Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Átlátszó, sárgás színű, idegen részecskéktől mentes oldatos injekció. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPharmacenter Europe Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg folinsavat tartalmaz milliliterenként (kalcium-folinát-hidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-klorid nátrium-hidroxid injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok * a folsav-antagonisták, mint például a metotrexát toxicitásának kivédésére és hatásának semlegesítésére citosztatikus kezelésekben, továbbá folsav-antagonista túladagolása esetén felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél. A citosztatikus kezelés során ezt kalcium-folinát rescue-terápiának nevezik. * 5-fluorouracillal (5-FU) kombinálva citosztatikus kezelésben. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az injekció kizárólag intravénásan vagy intramuscularisan alkalmazható. Intravénás alkalmazás esetén percenként legfeljebb 160 mg kalcium-folinát adható be az oldat kalciumtartalma miatt. Intravénás infúzió készítésekor a kalcium-folinát felhígítható 0,9%-os nátrium-klorid- vagy 5%-os glükózoldattal az alkalmazás előtt. Lásd a 6.3 és a 6.6 pontot. Kalcium-folinát rescue-kezelés metotrexát-terápiában: Mivel a kalcium-folinát rescue-kezelés adagolási sémája erősen függ a közepes vagy nagy dózisú metotrexát adagolásától és alkalmazásának módjától, a metotrexát adagolási protokollja fogja meghatározni a kalcium-folinát rescue-kezelés adagolási sémáját. Ezért a kalcium-folinát adagolásával és alkalmazásának módjával kapcsolatban kövesse az alkalmazott - közepes vagy nagy dózisú - metotrexát adagolási protokollját. A következő irányelvek példaként szolgálnak a felnőtteknél, időseknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél alkalmazandó kezelési sémákhoz: A kalcium-folinát rescue-kezelést parenteralis úton kell végezni azoknál a betegeknél, akiknél malabszorpciós szindróma vagy más emésztőrendszeri betegség van jelen, mely miatt az enteralis felszívódás nem biztosított. A 25-50 mg feletti dózisokat parenteralisan kell alkalmazni a kalcium-folinát telíthető enteralis felszívódása miatt. Kalcium-folinát rescue-kezelés 500 mg/m2-t meghaladó metotrexát-dózis esetén szükséges, 100-500 mg/m2-es dózisnál mérlegelendő. A kalcium-folinát dózisa és az alkalmazás ideje elsősorban a metotrexát-terápia típusától és adagjától, a toxicitási tünetek előfordulásától, és a beteg egyéni metotrexát-kiválasztó kapacitásától függ. A kalcium-folinát első adagja rendszerint 15 mg (6-12 mg/m2) és a metotrexát-infúziót követő 12-24 órában (legkésőbb 24 óra múlva) kell beadni. Ugyanezt az adagot kell beadni 6 óránként, 72 órán keresztül. Több parenteralis kezelést követően át lehet váltani orális adagolásra. A kalcium-folinát alkalmazásán kívül, az azonnali metotrexát-kiválasztást biztosító intézkedések (a vizeletkiválasztás fokozása és a vizelet alkalizálása) a kalcium-folinát rescue-kezelés szerves részei. A vesefunkciót rendszeresen ellenőrizni kell a szérum-kreatininszint naponkénti mérésével. A metotrexát-infúziót követő 48. órában ellenőrizni kell a reziduális metotrexát-szintet. Ha a reziduális metotrexát-szint > 0,5 mikromol/l, akkor a kalcium-folinát adagját a következő táblázatnak megfelelően kell módosítani: A metotrexát adásának kezdetét követően 48 óra múlva a maradék szérum-metotrexátszint A kiegészítő kalcium-folinát adagja 6 óránként, 48 órán át, vagy amíg a metotrexátszint 0,05 mikromol/l alá csökken ? 0,5 mikromol/l 15 mg/m2 ? 1,0 mikromol/l 100 mg/m2 ? 2,0 mikromol/l 200 mg/m2 5-fluorouracillal kombinálva citosztatikus kezelésben: Előrehaladott vagy metasztázisos colorectalis daganatnál: Különböző kezelési sémákat és dózisokat szoktak alkalmazni, az optimális adagolás módját még nem állapították meg. A következő kezelési sémák felnőttek és idős betegek előrehaladott vagy áttétet adó colorectalis daganatának kezelésére szolgálnak példaként. Ezen kombinációk gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Kéthavonkénti adagolási rend: Kalcium-folinát 200 mg/m2-es dózisban, intravénás infúzió formájában két órán át, melyet 400 mg/m2-es dózisú, bolusban adott 5-FU, majd 22 órás (600 mg/m2-es) 5-FU-infúzió követ két egymást követő napon, kéthetente az 1. és 2. napon. Hetenkénti adagolási rend: Kalcium-folinát 20 mg/m2 dózisú intravénás bolus injekció formájában vagy 200-500 mg/m2-es intravénás infúzióban két órán át, plusz 500 mg/m2 dózisú 5-fluorouracil intravénás bolus injekcióban a kalcium-folinát-infúzió közepén vagy végén. Havonkénti adagolási rend: Kalcium-folinát 20 mg/m2 dózisú intravénás bolus injekcióban vagy 200-500 mg/m2-es intravénás infúzióban 2 óra alatt, melyet azonnal 425 mg/m2 vagy 370 mg/m2 dózisú 5-fluorouracil követ intravénás bolus injekcióban, 5 egymást követő napon keresztül. Az 5-fluorouracil adagjának módosítása: Az 5-fluorouracillal történő kombinációs kezelés során a beteg állapotától, a klinikai választól és a dózist korlátozó toxicitástól függően az 5-fluorouracil adagjának módosítására és kezelésmentes időszak közbeiktatására lehet szükség az 5-fluorouracil alkalmazási előírásában megadottak szerint. A kalcium-folinát dózisát nem szükséges csökkenteni. Az ismételt ciklusok számát a szakorvosnak kell meghatároznia. A folsav-antagonista trimetrexát, trimetoprim és pirimetamin antidotumaként: Trimetrexát-toxicitás: * Megelőzés: A kalcium-folinátot a trimetrexáttal történő kezelés minden napján, továbbá az utolsó trimetrexát-kezelést követő 72 óra folyamán kell alkalmazni. A kalcium-folinát alkalmazható intravénásan, 20 mg/m2-es dózisban 5-10 percig 6 óránként, a teljes napi 80 mg/m2-es adagig, vagy orálisan, egyenlő időintervallumokkal négy részre elosztva, 20 mg/m2-es adagokban. A kalcium-folinát napi adagja a trimetrexát hematológiai toxicitásától függően módosítandó. * Túladagolás (90 mg/m2-es trimetrexát-adag felett, kalcium-folinát egyidejű alkalmazása nélkül fordulhat elő): a trimetrexát adásának leállítását követően 3 napon keresztül 6 óránként 40 mg/m2-es dózisú kalcium-folinátot kell alkalmazni intravénásan. Trimetoprim-toxicitás: * A trimetoprim alkalmazásának abbahagyását követően a kalcium-folinát 3-10 mg/nap-os adagjának alkalmazása a normál vérsejtszám visszatéréséig. Pirimetamin-toxicitás: * Nagydózisú pirimetamin adása vagy tartós, alacsony dózisú kezelés esetében egyidejűleg kalcium-folinátot kell alkalmazni 5-50 mg/nap-os adagban, a perifériás vérsejtszám alakulásának függvényében. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Anaemia perniciosa vagy más, B12-vitamin-hiány következtében létrejövő vérszegénység. A kalcium-folinát terhesség és szoptatás alatt, metotrexáttal vagy 5-fluorouracillal együtt történő alkalmazását illetően lásd a 4.6 pontot, illetve a metotrexát- és 5-fluorouracil-tartalmú gyógyszerek alkalmazási előírását. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kalcium-folinát csak intramuscularis vagy intravénás injekcióban adható, nem alkalmazható intrathecalisan! Metotrexát intrathecalis túladagolását követő intrathecalis folsav-alkalmazással kapcsolatban halálos kimenetelről számoltak be. Általános megjegyzések: A kalcium-folinát metotrexáttal vagy 5-fluorouracillal történő alkalmazása csak a daganatellenes kemoterápiában jártas orvos közvetlen felügyelete alatt történhet. A kalcium-folinát-kezelés elfedheti az anaemia perniciosa és más, B12-vitamin hiányából eredő anaemia tüneteit. Sok citotoxikus - direkt vagy indirekt DNS-szintézis-gátló - gyógyszer (pl. hidroxikarbamid, citarabin, merkaptopurin, tioguanin) macrocytosist okoz. Az ilyen típusú macrocytosist nem szabad folsavval kezelni. Fenobarbitállal, fenitoinnal, primidonnal és szukcinimiddel kezelt, epilepsziában szenvedő betegeknél az antiepileptikus gyógyszerek plazmakoncentrációinak csökkenése következtében fokozódhat a rohamok gyakorisága. Klinikai ellenőrzés, lehetőleg a plazmakoncentrációk ellenőrzése, és ha szükséges az antiepileptikum adagjának módosítása javasolt a kalcium-folinát alkalmazása során és a kezelés leállítása után (lásd 4.5 pont). Kalcium-folinát/5-fluorouracil A kalcium-folinát főként idős vagy legyengült betegeknél fokozhatja az 5-fluorouracil-toxicitás kockázatát. A leggyakoribb tünetek, amelyek miatt a dózis módosítására lehet szükség, a leukopenia, mucositis, stomatitis, és/vagy a hasmenés. A kalcium-folinát és az 5-fluorouracil kombinációban történő alkalmazásánál az 5-fluorouracil adagját toxicitás esetén jobban kell csökkenteni, mint az 5-fluorouracil önmagában történő alkalmazása esetén. A kombinált 5-fluorouracil/kalcium-folinát-kezelést se elkezdeni, se folytatni nem szabad olyan betegeknél, akiknél az emésztőrendszeri toxicitás tünetei vannak jelen, függetlenül azok súlyosságától, mindaddig, ameddig ezek a tünetek teljesen meg nem szűnnek. A hasmenés az emésztőrendszeri toxicitás egyik jele lehet, ezért a hasmenésben szenvedő betegeket a tünetek teljes megszűnéséig gondosan monitorozni kell, mivel gyors, halálhoz vezető klinikai állapotromlás következhet be. Hasmenés és/vagy stomatitis esetén ajánlatos az 5-fluorouracil adagját csökkenteni a tünetek teljes megszűnéséig. Elsősorban idős, és betegség miatt alacsony teherbíró-képességgel rendelkező betegek fogékonyak az ilyen toxikus hatásokra, ezért ezeknek a betegeknek a kezelése különös figyelmet igényel. Idős, illetve korábban sugárterápiás kezelésben részesülő betegeknél ajánlatos csökkentett 5-fluorouracil-dózissal kezdeni a kezelést. A kalcium-folinátot nem szabad 5-fluorouracillal keverni ugyanabban az intravénás injekcióban vagy infúzióban, mivel precipitátum képződhet. A kombinált 5-fluorouracil/kalcium-folinát-kezelésben részesülő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a kalciumszintet, illetve alacsony kalciumszint esetén a kalciumot pótolni kell. Kalcium-folinát/metotrexát Metotrexát-toxicitás esetén szükséges dózismódosítást illetően lásd a metotrexát alkalmazási előírását. A kalcium-folinát nem befolyásolja a metotrexát nem hematológiai toxikus hatásait, például a metotrexát és/vagy metabolitjainak vesében történő kicsapódása miatt létrejövő nephrotoxicitást sem. Azoknál a betegeknél, akiknél késleltetett, korai metotrexát-elimináció figyelhető meg, nagyobb a valószínűsége reverzibilis veseelégtelenség, továbbá minden, metotrexáttal társuló toxicitás kialakulásának (kérjük, olvassa el a metotrexát alkalmazási előírását). A korábban már fennálló vagy metotrexát-kiváltotta veseelégtelenség potenciálisan késleltetett metotrexát-kiválasztással társul, és nagyobb dózisú vagy hosszabb időtartamú kalcium-folinát-kezelést tehet szükségessé. A kalcium-folinát túlságosan nagy dózisban való alkalmazása kerülendő, mivel ez ronthatja a metotrexát tumorellenes hatását, különösképpen a központi idegrendszeri daganatok esetén, mert a kalcium-folinát az ismételt kezelési ciklusok során felhalmozódik. A csökkent membrántranszport eredményeképpen kialakuló metotrexát-rezisztencia a folsav rescue-terápiával szembeni rezisztenciával jár együtt, mivel mindkét gyógyszer ugyanazt a transzportrendszert használja. Folsav-antagonista, mint például a metotrexát, véletlenszerű túladagolása sürgősségi ellátást igényel. Minél több idő telik el a metotrexát alkalmazása és a kalcium-folinát rescue-terápia között, annál kevésbé hatékony a kalcium-folinát a toxicitás semlegesítésében. Laboratóriumi eltérések vagy klinikai toxicitások esetén mindig figyelembe kell venni azt a lehetőséget is, hogy a beteg esetleg más, a metotrexáttal kölcsönhatásba lépő gyógyszereket szed (például olyan gyógyszereket, melyek befolyásolják a metotrexát eliminációját vagy a szérumalbuminhoz való kötődését). Ez a gyógyszer 3,15 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,16%-ának felnőtteknél. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik alacsony nátriumtartalmú diétán vannak. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A kalcium-folinát gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás Nem számoltak be súlyos következményekről azoknál a betegeknél, akik az ajánlott dózisnál lényegesen több kalcium-folinátot kaptak. A túlzott mennyiségű kalcium-folinát azonban teljesen semlegesítheti a folsav-antagonisták kemoterápiás hatását. 5-fluorouracil és kalcium-folinát kombinációjának túladagolása esetén az 5-fluorouracil túladagolására vonatkozó utasításokat kell követni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Ha a kalcium-folinát folsav-antagonistával együtt kerül alkalmazásra (például: ko-trimoxazol, pirimetamin) akkor a folsav-antagonista hatása csökkenhet, vagy teljesen megszűnhet. A kalcium-folinát csökkentheti az antiepileptikumok: a fenobarbitál, a primidon, a fenitoin, valamint a szukcinimidek hatását, és fokozhatja a rohamok gyakoriságát (az enziminduktor hatású görcsoldó szerek plazmaszintjének csökkenése figyelhető meg, mivel a folátok kofaktorok, s így a májban történő metabolizáció fokozódik) (lásd a 4.4 és 4.8 pontot). A kalcium-folinát és 5-fluorouracil együttes alkalmazásáról kimutatták, hogy fokozza az 5-fluorouracil hatásosságát és toxicitását (lásd a 4.2, 4.4 és 4.8 pontot). 6.2 Inkompatibilitások A kalcium-folinát injekciós formájával és a droperidol, az 5-fluorouracil, a foszkarnet, valamint a metotrexát injekciós formájával kapcsolatban összeférhetetlenségről számoltak be. Droperidol 1. A 0,5 ml-es, 1,25 mg droperidolt tartalmazó ampulla, valamint a 0,5 ml-es, 5 mg kalcium-folinátot tartalmazó ampulla tartalmát egy fecskendőbe felszívva, 25oC-on, 5 perc inkubációt, majd 8 perces centrifugálást követően azonnali kicsapódás észlelhető a fecskendőben. 2. A 0,5 ml-es, 2,5 mg droperidolt tartalmazó ampulla, valamint a 0,5 ml-es, 10 mg kalcium-folinátot tartalmazó ampulla tartalmát összekeverve azonnali kicsapódást észleltek, ha a gyógyszereket egymás után az Y-helyre injektálták, az Y-hely két injekció közötti kimosása nélkül. Foszkarnet A 24 mg/ml-es foszkarnet-injekciót 20 mg/ml-es kalcium-folináttal vegyítve csapadékos, sárga oldat megjelenését tapasztalták. 5-fluorouracil A 10 mg/ml kalcium-folinát oldatos injekciót nem szabad ugyanabban az infúzióban vagy intravénás injekcióban keverni 5-fluorouracillal, mivel precipitátum képződhet. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az összes terápiás indikációban fellépő lehetséges mellékhatások: Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka (<1/10 000): allergiás reakciók, beleértve az anafilaxiás reakciókat és az urticariát is. Pszichiátriai kórképek Ritka (?1/10 000 - <1/1000): álmatlanság, nyugtalanság, és depresszió - nagy dózisok alkalmazása után. Idegrendszeri betegségek és tünetek Ritka (?1/10 000 - <1/1000): epilepsziás rohamok gyakoriságának fokozódása (lásd a 4.5 pontban is). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Ritka (?1/10 000 - <1/1000): nagy dózist követően emésztőrendszeri rendellenességek. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori (?1/1000 - <1/100): a kalcium-folinát injekciós oldat formájában történő alkalmazása esetén lázat figyeltek meg. 5-fluorouracillal történő kombinációs kezelés: Általánosságban, a biztonságossági profil az alkalmazott 5-fluorouracil terápiás rendjén múlik, az 5-fluorouracil-kiváltotta toxicitás fokozódása miatt. Havonkénti adagolás esetén: Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori (> 1/10): hányinger és hányás. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori (> 1/10): (súlyos) nyálkahártya-toxicitás. Az 5-fluorouracil-kiváltotta egyéb toxikus hatás nem fokozódik (például a neurotoxicitás). Hetenkénti adagolás esetén: Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori (> 1/10): Hasmenés magas fokú toxicitással és dehidrációval, mely kórházi kezelést indokol, és akár halált is okozhat. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Detoxikáló szerek daganatellenes kezeléskor. ATC-kód: V03AF03 A kalcium-folinát az 5-formil-tetrahidrofolsav kalciumsója. Ez a folsav aktív metabolitja és a nukleinsav-szintézis alapvető koenzime a citotoxikus kezelés során. A kalcium-folinátot általában a folát-antagonisták, pl. a metotrexát toxicitásának csökkentésére és hatásának semlegesítésére használják. A kalcium-folinát és a folát-antagonisták kompetitív módon ugyanazt a transzportrendszert használják a sejtbe történő bejutáshoz, fokozva ezáltal a folát-antagonista kiáramlását. A csökkent folát-"pool" feltöltésével megvédi a sejteket a folát-antagonisták hatásaitól. A kalcium-folinát a H4-folát preredukált forrásaként szolgál, ezért ki tudja kerülni a folát-antagonista-blokádot, és folsav-forrást biztosít számos koenzim számára. A kalcium-folinátot szintén gyakran alkalmazzák fluoropirimidin (5-FU) biokémiai modulálásához, annak citotoxikus hatásának fokozására. Az 5-FU gátolja a timidilát-szintázt (TS), a pirimidin-bioszintézis egyik kulcsenzimét, és a kalcium-folinát fokozza a TS-gátlást az intracellularis folát-"pool" növelésével, így stabilizálva az 5-FU-TS komplexet, és erősítve a hatást. Végezetül, intravénás kalcium-folinát alkalmazható a folát-hiány kezelésére és megelőzésére is, ha ez orálisan alkalmazott folsav adásával nem megoldható. Ez teljes parenteralis táplálás és súlyos malabszorpciós rendellenességek során fordulhat elő. A folsav-hiány miatt kialakult megaloblastos anaemia kezelésére szintén alkalmazható, ha az orális adagolás nem kivitelezhető. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A vizes oldat intramuscularis alkalmazását követően a szisztémás hozzáférhetőség hasonló az intravénás alkalmazásnál tapasztaltakhoz. A csúcs-szérumszint (Cmax) azonban alacsonyabb. Biotranszformáció A kalcium-folinát racemát, melyben az L-forma (L-5-formil-tetrahidrofolsav, L-5-formil-THF) az aktív enantiomer. A folsav legjelentősebb metabolitja az 5-metil-tetrahidrofolsav (5-metil-THF), mely elsősorban a májban és a bél nyálkahártyájában termelődik. Eloszlás A folsav eloszlási térfogata nem ismert. Az anyavegyület (D/L-formil-tetrahidrofolsav, folsav) a csúcs-szérumkoncentrációt az intravénás alkalmazást követően 10 perc múlva éri el. Az L-5-formil-THF és az 5-metil-THF AUC-értéke 28,4±3,5 mg·perc/l és 129±112 mg·perc/l volt 25 mg-os adagot követően. Az inaktív D-izomer nagyobb koncentrációban van jelen, mint az L-5-formil-tetrahidrofolát. Elimináció Az aktív L-forma eliminációs felezési ideje 32-35 perc, az inaktív D-formáé pedig 352-485 perc. Az aktív metabolitok teljes felezési ideje körülbelül 6 óra (intravénás és intramuscularis alkalmazást követően). Kiválasztódás 80-90% a vizelettel (5- és 10-formil-tetrahidrofolát - inaktív metabolitok), 5-8% a széklettel választódik ki. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A klinikai biztonságosságra vonatkozó egyéb preklinikai adat az alkalmazási előírás más részeiben közölt adatokon kívül nem áll rendelkezésre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 ml, 20 ml, 35 ml, 50 ml vagy 100 ml injekciós oldat barna, alumíniumkupakkal és brómbutil gumidugóval, valamint műanyag, lepattintható védőlappal lezárt, I-es típusú injekciós üvegben. Kiszerelések: Az eredeti csomagolás 1 darab vagy 5 darab, 10 ml-es, 20 ml-es, 35 ml-es, 50 ml-es vagy 100 ml-es injekciós üveget tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk. Felhasználás előtt a kalcium-folinátot vizuálisan meg kell vizsgálni. Az injekcióhoz vagy infúzióhoz való oldatnak világossárgás színű, tiszta oldatnak kell lennie. Ha zavaros, vagy szemcsék láthatók benne, akkor az oldatot ki kell dobni. A Leufolic 10 mg/ml oldatos injekció csak egyszeri adagban használható fel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 oC - 8 oC) tárolandó. Az injekciós üveg a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A felbontás után fel nem használt készítményt meg kell semmisíteni. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan csomagolásban: 30 hónap. Felbontás után: A készítményt felbontás után azonnal fel kell használni, vagy tovább kell hígítani. Hígítás után: A hígított oldatot azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pharmacenter Europe Kft. 2089 Telki, Zápor u. 1. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23842/01 1 × 10 ml OGYI-T-23842/02 5 × 10 ml OGYI-T-23842/03 1 × 20 ml OGYI-T-23842/04 5 × 20 ml OGYI-T-23842/05 1 × 35 ml OGYI-T-23842/06 5 × 35 ml OGYI-T-23842/07 1 × 50 ml OGYI-T-23842/08 5 × 50 ml OGYI-T-23842/09 1 × 100 ml OGYI-T-23842/10 5 × 100 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. március 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. március 22. 9 OGYÉI/33435/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Megfelelő, jól kontrollált klinikai vizsgálatot terhes, illetve szoptató nőknél nem végeztek. Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok kalcium-folináttal nem történtek. Semmi nem utal arra, hogy terhesség alatt alkalmazva a folsav káros hatást idézne elő. Terhesség alatt a metotrexát csak szigorú indikációban alkalmazható, a gyógyszer alkalmazásából származó, az anyára váró előnyök és a magzatra gyakorolt lehetséges károsító hatások mérlegelését követően. Ha a terhesség vagy szoptatás ellenére metotrexát- vagy más folát-antagonista-kezelést indítanak el, a toxicitás kivédése és a hatás semlegesítésére adott kalcium-folinát alkalmazásával kapcsolatban nincsenek korlátozások. 5-fluorouracil adása terhesség és szoptatás ideje alatt általában ellenjavallt, ez vonatkozik a kalcium-folinát/5-fluorouracil kombinációs kezelésre is. Kérjük, olvassa el a metotrexát, más folát-antagonista és az 5-fluorouracil-tartalmú gyógyszerek alkalmazási előírását is. Szoptatás Nem ismert, hogy a kalcium-folinát kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A kalcium-folinát alkalmazható szoptatás során, ha a terápiás indikációk szerint szükséges az alkalmazása. | 
