| ENHERTU 100MG POR OLD INFÚZIÓHOZ VALÓ KONC 1X INJ ÜV |  |
Forgalombahozatali engedély jogosultja: | Daiichi Sancyo Europe Gmbh | Hatástani csoport: | L01FD | Törzskönyvi szám: | EU/1/20/1508/001 | Hatóanyagok: | | | Hatáserősség: | Nincs jelzése, nem erőshatású () | Fogy. ár: | 0 Ft | Kiadhatóság: | | I Az egészségügyi szolgáltatást nyújtók számára rendelhető | | illetve kiadható gyógyszerkészítmények. |
| | Kiadhatóság jogcíme: | | Jogcím | Támogatás (Ft) | Térítési díj (Ft) | | Általános | 0,00 | 0,00 | | Teljes | 0,00 | 0,00 | | Egyedi engedélyes | 0,00 | 0,00 |
| | Tárolás: | | +2 és +8 °c között | | Fagymentes helyen | | Felbontás után 24 óráig felhasználandó |
| | Főbb veszélyeztetett
csoportok: | | Szoptatás során alkalmazása ellenjavallt | | Terhesség esetén alkalmazása ellenjavallt | | 18 éves kor alatt nem adható | | Járművet vezetni és balesetveszélyes munkát végezni ellenjavallt | | Fokozottan ellenőrzött készítmények!!! |
| | |
Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy sárgásfehér liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóDaiichi Sancyo Europe GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg trasztuzumab deruxtekánt tartalmaz injekciós üvegenként, por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz formában. 20 mg/ml trasztuzumab deruxtekánt tartalmaz feloldást követően az 5 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg (lásd 6.6 pont). A trasztuzumab deruxtekán egy antitest-gyógyszer-konjugátum (antibody-drug conjugate, ADC), ami emlőssejtek (kínaihörcsög-ovarium) által előállított, a trasztuzumabéval megegyező aminosavsorrendű, humanizált anti-HER2 IgG1 monoklonális antitestet (monoclonal antibody, mAb) tartalmaz egy tetrapeptid alapú, hasítható kötőmolekulán keresztül kovalensen a DXd nevű exatekán-származék topoizomeráz I-inhibitorhoz kötve. Mindegyik antitest-molekulához körülbelül 8 deruxtekán-molekula kapcsolódik. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása L-hisztidin L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát Szacharóz Poliszorbát 80 Javallat4.1 Terápiás javallatok Emlőrák HER2-pozitív emlőrák Az Enhertu monoterápia formájában nem reszekálható vagy metasztatikus HER2-pozitív emlőcarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiket korábban egy vagy több antiHER2 alapú protokollal kezeltek. Alacsony HER2-expressziót mutató emlőrák Az Enhertu monoterápia formájában nem reszekálható vagy metasztatikus, alacsony HER2- expressziót mutató emlőcarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban metasztázis miatt kemoterápiában részesültek, vagy akiknél az adjuváns kemoterápia alatt vagy annak befejezése után 6 hónapon belül kiújult a betegség (lásd 4.2 pont). Nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) Az Enhertu monoterápia formájában olyan előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknek a daganata aktiváló HER2 (ERBB2) mutációval rendelkezik, és akiknek szisztémás kezelésre van szükségük platinaalapú kemoterápiát követően, immunterápiával vagy anélkül. Gyomorrák Az Enhertu monoterápia formájában előrehaladott HER2-pozitív gyomor- vagy gastrooesophagealis junctio- (GEJ) adenocarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiket megelőzően trasztuzumab alapú protokollal kezeltek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Enhertu-t kizárólag a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos rendelheti, és kizárólag ilyen egészségügyi szakember felügyelete mellett adható be. A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, és megbizonyosodni arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer az Enhertu (trasztuzumab deruxtekán), és nem trasztuzumab vagy trasztuzumab emtanzin. Az Enhertu nem helyettesíthető trasztuzumabbal vagy trasztuzumab emtanzinnal. A betegek kiválasztása HER2-pozitív emlőrák A trasztuzumab deruxtekánnal emlőrák miatt kezelt betegeknél dokumentált HER2-pozitív tumorstátusznak kell fennállnia, ami meghatározás szerint CE-jelöléssel rendelkező in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel végzett immunhisztokémiai vizsgálattal (immunohistochemistry, IHC) kapott 3+ pontszámot vagy in situ hibridizációval (ISH) vagy fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) kapott ?2,0 arányt jelent. Amennyiben CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, a HER2-státuszt más validált teszttel kell meghatározni. Alacsony HER2-expressziót mutató emlőrák A trasztuzumab deruxtekánnal kezelt betegeknél dokumentált alacsony HER2-tumorstátusznak kell fennállnia, ami meghatározás szerint CE-jelöléssel rendelkező IVD eszközzel kapott IHC 1+ vagy IHC 2+/ISH- pontszámot jelent. Amennyiben CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, a HER2-státuszt más validált teszttel kell meghatározni (lásd 5.1 pont). NSCLC Azoknak a betegeknek, akiket előrehaladott NSCLC miatt trasztuzumab deruxtekánnal kezelnek, CEjelöléssel ellátott in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel kimutatott aktiváló HER2 (ERBB2) mutációval kell rendelkezniük. Amennyiben CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, a HER2 mutációs státuszt egy másik validált teszttel kell megállapítani. Gyomorrák A trasztuzumab deruxtekánnal gyomorrák vagy a gastrooesophagealis junctio rákja miatt kezelt betegeknél dokumentált HER2-pozitív tumorstátusznak kell fennállnia, ami meghatározás szerint CEjelöléssel rendelkező in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel végzett immunhisztokémiai vizsgálattal (immunohistochemistry, IHC) kapott 3+ pontszámot vagy in situ hibridizációval (ISH) vagy fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) kapott ?2 arányt jelent. Amennyiben CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, a HER2-státuszt más validált teszttel kell meghatározni. Adagolás Emlőrák Az Enhertu ajánlott dózisa 5,4 mg/ttkg, intravénás infúzióban, háromhetente (21 napos ciklusban) adva, amíg betegségprogresszió vagy elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik. NSCLC Az Enhertu ajánlott dózisa 5,4 mg/ttkg, intravénás infúzióban, háromhetente (21 napos ciklusban) adva, amíg betegségprogresszió vagy elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik. Gyomorrák Az Enhertu ajánlott dózisa 6,4 mg/ttkg, intravénás infúzióban, háromhetente (21 napos ciklusban) adva, amíg betegségprogresszió vagy elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik. A kezdő dózist 90 perces intravénás infúzióban kell beadni. Amennyiben az előző infúziót a beteg jól tolerálta, a további Enhertu dózisokat 30 perces infúzióban be lehet adni. Ha a betegnél infúziós reakció tünetei jelentkeznek, az Enhertu infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy az infúziót meg kell szakítani (lásd 4.8 pont). Életveszélyes infúziós reakció esetén az Enhertu alkalmazását végleg le kell állítani. Premedikáció Az Enhertu emetogén hatású (lásd 4.8 pont), amibe a késői hányinger és/vagy hányás is beletartozik. A betegeket a kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzése érdekében az Enhertu valamennyi dózisának beadása előtt premedikációban kell részesíteni két vagy három gyógyszerből álló kombinációval (pl. dexametazon 5-HT3-receptorantagonistával és/vagy egy NK1receptorantagonistával, valamint szükség szerint más gyógyszerek). Dózismódosítások Mellékhatások esetén a kezelés átmeneti felfüggesztése, a dózis csökkentése vagy az Enhertu-kezelés leállítása válhat szükségessé az 1. és 2. táblázatban megadott irányelvek szerint. Dóziscsökkentést követően az Enhertu dózisát nem szabad újra emelni. 1. táblázat: A dóziscsökkentés menete A dóziscsökkentés menete Emlőrák és NSCLC Gyomorrák Ajánlott kezdő dózis 5,4 mg/ttkg 6,4 mg/ttkg Első dóziscsökkentés 4,4 mg/ttkg 5,4 mg/ttkg Második dóziscsökkentés 3,2 mg/ttkg 4,4 mg/ttkg További szükséges dóziscsökkentés A kezelés leállítása A kezelés leállítása 2. táblázat Mellékhatások esetén javasolt dózismódosítások Mellékhatás Súlyosság A kezelés módosítása Interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitis Tünetmentes ILD/pneumonitis (1. fokozat) Fel kell függeszteni az Enhertu alkalmazását, amíg 0. fokozatúra nem rendeződik, majd: • ha a jelentkezésének dátumától számított 28 vagy kevesebb napon belül rendeződik, változatlan dózist kell alkalmazni. • ha a jelentkezésének dátumától számított 28 napon túl rendeződik, egy szinttel csökkenteni kell a dózist (lásd 1. táblázat). • amint felmerül az ILD/pneumonitis gyanúja, megfontolandó a kortikoszteroidkezelés (lásd 4.4 pont). Tünetekkel járó ILD/pneumonitis (2. vagy magasabb fokozat) • Végleg abba kell hagyni az Enhertu alkalmazását. • Amint felmerül az ILD/pneumonitis gyanúja, azonnal Mellékhatás Súlyosság A kezelés módosítása kortikoszteroid-kezelést kell megkezdeni (lásd 4.4 pont). Neutropenia 3. fokozatú (kevesebb, mint 1,0- 0,5×109/l) • Fel kell függeszteni az Enhertu alkalmazását, amíg 2. vagy alacsonyabb fokozatúra nem rendeződik, majd változatlan dózist kell alkalmazni. 4. fokozatú (kevesebb, mint 0,5×109/l) • Fel kell függeszteni az Enhertu alkalmazását, amíg 2. vagy alacsonyabb fokozatúra nem rendeződik. • Csökkenteni kell a dózist egy szinttel (lásd 1. táblázat). Lázas neutropenia 1,0×109/l-nél alacsonyabb abszolút neutrofilszám, és 38,3 °C-ot meghaladó testhőmérséklet vagy több mint egy órán át tartó 38 °Cos vagy magasabb testhőmérséklet. • • Fel kell függeszteni az Enhertu alkalmazását, amíg nem rendeződik. Csökkenteni kell a dózist egy szinttel (lásd 1. táblázat). Csökkent bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) Az LVEF nagyobb mint 45%, és a kiindulási értékhez képest bekövetkezett abszolút csökkenés 10-20%. • Folytatni kell az Enhertu-kezelést. Az LVEF 40-45% és a kiindulási értékhez képest bekövetkezett abszolút csökkenés kevesebb mint 10%. • • Folytatni kell az Enhertu-kezelést. Az LVEF mérését 3 héten belül meg kell ismételni. és a kiindulási értékhez képest bekövetkezett abszolút csökkenés 10-20%. • • • Fel kell függeszteni az Enhertu alkalmazását. Az LVEF mérését 3 héten belül meg kell ismételni. Ha az LVEF nem rendeződött a kiindulási értéktől kevesebb, mint 10%-kal eltérő értékre, végleg le kell állítani az Enhertu alkalmazását. • Ha az LVEF a kiindulási értéktől kevesebb, mint 10%-kal eltérő értékre rendeződött, folytatni kell az Enhertu-kezelést változatlan dózissal. Az LVEF kevesebb mint 40%, vagy a kiindulási értékhez képest bekövetkezett abszolút csökkenés nagyobb mint 20%. • • Fel kell függeszteni az Enhertu alkalmazását. Az LVEF mérését 3 héten belül meg kell ismételni. • Ha az LVEF kevesebb, mint 40%, vagy a kiindulási értékhez képest bekövetkezett abszolút csökkenés nagyobb, mint 20%, végleg abba kell hagyni az Enhertu alkalmazását. Mellékhatás Súlyosság A kezelés módosítása Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (congestive heart failure, CHF) • Végleg abba kell hagyni az Enhertu alkalmazását. A toxicitási fokozat besorolása az NCI-CTCAE (a National Cancer Institute nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai) 5.0-ás változata szerint történt. Későn beadott vagy kihagyott dózis Tervezett dózis elhalasztása vagy kihagyása esetén a lehető leghamarabb be kell adni a dózist, anélkül, hogy a következő tervezett ciklust megvárnák. Az adagolás ütemezését úgy kell módosítani, hogy a dózisok közötti 3 hetes intervallum megmaradjon. Az infúziót olyan dózisban és sebességgel kell beadni, amelyet a beteg a legutóbbi infúzió alkalmával tolerált. Különleges betegcsoportok Idősek 65 éves és idősebb betegek esetében az Enhertu dózisának módosítása nem szükséges. 75 éves és idősebb betegekre vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Vesekárosodás Enyhe (kreatinin-clearance [CLcr] ?60 és <90 ml/perc) vagy közepesen súlyos (CLcr ?30 és <60 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Nem állapítható meg, hogy súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél szükség van-e dózismódosításra, mivel a súlyos vesekárosodás a klinikai vizsgálatokban kizárási kritérium volt. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az 1. és 2. fokozatú ILD/a terápia megszakításának gyakoribbá válásához vezető pneumonitis magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. A súlyos mellékhatások magasabb incidenciáját figyelték meg a kiinduláskor közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, 6,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegeknél, a normális veseműködésű betegekhez képest. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket mellékhatások, többek között ILD/pneumonitis szempontjából gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Májkárosodás A normál tartomány felső határának (upper limit of normal, ULN) 1,5-szeresét meg nem haladó összbilirubinszintű betegeknél nincs szükség dózismódosításra, tekintet nélkül a glutamát-oxálacetáttranszamináz- [GOT/ASAT] értékre. Azoknál a betegeknél, akiknél az összbilirubinszint meghaladja az ULN 1,5-szeresét - tekintet nélkül a GOT-értékre - az esetlegesen szükséges dózismódosítás nem határozható meg, mivel nincs elegendő adat, ezért ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Enhertu biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Enhertu-t intravénásan kell alkalmazni. Feloldását és hígítását kizárólag egészségügyi szakember végezheti, és a gyógyszert intravénás infúzióban kell beadni. Az Enhertu-t intravénás lökés vagy bolus formájában tilos beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, és megbizonyosodni arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer az Enhertu (trasztuzumab deruxtekán), és nem trasztuzumab vagy trasztuzumab emtanzin. Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis Az Enhertu alkalmazása kapcsán interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD) és/vagy pneumonitis eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Végzetes kimenetelű eseteket figyeltek meg. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy azonnal számoljanak be arról, ha köhögést, dyspnoét, lázat és/vagy bármilyen új keletű vagy rosszabbodó légzőrendszeri tünetet tapasztalnak. A betegeknél az ILD-re/pneumonitisre jellemző tünetek és panaszok előfordulását ellenőrizni kell. ILD/pneumonitis jelei esetén azonnal kivizsgálást kell kezdeni. ILD/pneumonitis gyanúja esetén a betegnél képalkotó vizsgálatot, lehetőleg komputertomográfiás (CT) vizsgálatot kell végezni. A pulmonológussal történő konzultáció megfontolandó. Tünetmentes (1. fokozatú) ILD/pneumonitis esetén megfontolandó a kortikoszteroid-kezelés (például ?0,5 mg/ttkg/nap prednizolon vagy ezzel egyenértékű kortikoszteroid). Az Enhertu alkalmazását fel kell függeszteni, amíg az ILD/pneumonitis 0. fokozatúra nem rendeződik, majd a 2. táblázatban foglaltak szerint lehet újraindítani (lásd 4.2 pont). Tünetekkel járó ILD/pneumonitis (2. vagy magasabb fokozat) esetén azonnal kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni (például ?1 mg/ttkg/nap prednizolon vagy ezzel egyenértékű kortikoszteroid), amelyet legalább 14 napon át kell folytatni, majd fokozatosan, legalább 4 hét alatt kell leépíteni. Az Enhertu alkalmazását végleg le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél tünetekkel járó (2. vagy magasabb fokozatú) ILD-t/pneumonitist diagnosztizálnak (lásd 4.2 pont). Magasabb lehet az ILD/pneumonitis kialakulásának kockázata azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében ILD/pneumonitis szerepel, vagy akik közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvednek, ezért ezeket a betegeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2 pont). Neutropenia Az Enhertu klinikai vizsgálatai során neutropeniáról, ezen belül halálos kimenetelű lázas neutropeniáról számoltak be. A teljes vérképet ellenőrizni kell az Enhertu-kezelés megkezdése előtt, mindegyik dózis beadása előtt, illetve ha klinikailag indokolt. A neutropenia súlyosságától függően szükség lehet az Enhertu adagolásának felfüggesztésére vagy dózisának csökkentésére (lásd 4.2 pont). A bal kamrai ejekciós frakció csökkenése Anti-HER2-terápiák alkalmazásakor a bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) csökkenését észlelték. Az LVEF meghatározására szokásos kardiológiai kivizsgálást kell végezni (echokardiográfia vagy szívizom-szcintigráfiás [MUGA, multigated acquisition] vizsgálat) az Enhertu-kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés alatt rendszeres időközönként, a klinikai helyzetnek megfelelően. Az LVEF csökkenését a kezelés felfüggesztésével kell kezelni. Ha az LVEF 40% alatti értéke vagy a kiindulási értékhez képest bekövetkezett több mint 20%-os abszolút csökkenése igazolódik, az Enhertu alkalmazását abba kell hagyni. Az Enhertu alkalmazását tünetekkel járó pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végleg le kell állítani (lásd a 2. táblázatot a 4.2 pontban). Embriofötális toxicitás Az Enhertu terhes nőknél történő alkalmazása esetén magzatkárosodást okozhat. A forgalomba hozatalt követően a HER2-receptor-antagonista trasztuzumab terhesség alatti alkalmazása kapcsán oligohydramnion eseteiről számoltak be, amely halálos kimenetelű pulmonalis hypoplasiában, skeletalis rendellenességekben és újszülöttkori halálesetek formájában nyilvánult meg. Állatkísérletek eredményei, valamint hatásmechanizmusa alapján az Enhertu topoizomeráz I-gátló összetevője, a DXd is okozhat embriofötális károsodást terhes nőknél alkalmazva (lásd 4.6 pont). Fogamzóképes nőknél az Enhertu alkalmazásának megkezdése előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét. A beteget tájékoztatni kell a magzatra nézve fennálló lehetséges kockázatokról. A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kezelés alatt és az Enhertu utolsó dózisának alkalmazása után még legalább 7 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. A fogamzóképes nőpartnerrel rendelkező férfibetegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az Enhertu-kezelés alatt és az Enhertu utolsó dózisának alkalmazása után még legalább 4 hónapig (lásd 4.6 pont). Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre, súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan pedig nincs adat. Mivel a topoizomeráz I-gátló DXd eliminációjának fő útja a metabolizmus és az epével történő kiválasztódás, az Enhertu közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan alkalmazandó (lásd 4.2 és 5.2 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Enhertu kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy a gépjárművezetés és a gépek kezelése során legyenek óvatosak, amennyiben az Enhertu-kezelés alatt fáradékonyságot, fejfájást vagy szédülést tapasztalnak (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A trasztuzumab deruxtekán maximális tolerálható dózisát nem határozták meg. Klinikai vizsgálatokban 8,0 mg/ttkg-ot meghaladó egyszeri dózisokat nem vizsgáltak. Túladagolás esetén a betegnél szorosan monitorozni kell a mellékhatásokra utaló panaszok és tünetek előfordulását, valamint megfelelő tüneti kezelést kell megkezdeni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az OATP1B-, CYP3A- és P-gp-gátló ritonavirral vagy az erős CYP3A- és P-gp-gátló itrakonazollal történt együttes alkalmazás nem okozta a trasztuzumab deruxtekán vagy a felszabadult topoizomeráz I-gátló DXd expozíciójának klinikailag számottevő emelkedését (körülbelül 10-20%). Nincs szükség dózismódosításra a trasztuzumab deruxtekán olyan gyógyszerekkel történő együttes alkalmazásakor, amelyek a CYP3A- vagy az OATP1B- vagy a P-gp-transzporterek inhibitorai (lásd 5.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Nátriumklorid-oldatos infúziót tilos használni a feloldáshoz és a hígításhoz, mivel részecskeképződést idézhet elő. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Enhertu 5,4 mg/ttkg Az összesített biztonságossági betegcsoportot olyan betegeknél értékelték, akik legalább egy dózis, 5,4 mg/ttkg Enhertu-t kaptak (n=1449) klinikai vizsgálatok során, többféle tumortípusban. Ebben az összesítésben a kezelés medián időtartama 9,8 hónap volt (tartomány: 0,7-45,1 hónap). A leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hányinger (75,0%), fáradékonyság (57,3%), hányás (42,1%), alopecia (37,6%), neutropenia (35,2%), obstipatio (35,0%), anaemia (34,4 %), csökkent étvágy (33,1%), hasmenés (28,8%), emelkedett transzaminázszintek (26,5 %), musculoskeletalis fájdalom (26,2%), thrombocytopenia (24,5 %) és leukopenia (23,7%). Az NCI-CTCAE (a National Cancer Institute nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai) 5.0-ás változata szerinti 3. vagy 4. fokozatú leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: neutropenia (17,0%), anaemia (9,5%), fáradékonyság (8,4%), leukopenia (6,4%), hányinger (5,9%), thrombocytopenia (5,0%), lymphopenia (4,8%), hypokalaemia (3,8%), emelkedett transzaminázszintek (3,6%), hányás (2,7%), hasmenés (2,0%), csökkent étvágy (1,7%), pneumonia (1,4%) és csökkent ejekciós frakció (1,1%). 5. fokozatú mellékhatás a betegek 1,4%-ánál fordult elő, ideértve az ILD-t (1,0%) is. Az Enhertu-val kezelt betegek 34,3%-ánál fordult elő az adagolás mellékhatás miatti felfüggesztése. Az adagolás felfüggesztésével járó leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: neutropenia (13,3%), fáradékonyság (5,0%), anaemia (4,7%), leukopenia (3,7%), thrombocytopenia (3,0%), felső légúti fertőzés (2,7%) és ILD (2,6%). Az Enhertu-val kezelt betegek 20,6%-ánál fordult elő dóziscsökkentés. A dóziscsökkentést eredményező leggyakoribb mellékhatások a fáradékonyság (5,0%), a hányinger (4,9%), a neutropenia (3,5%) és a thrombocytopenia (2,1%) voltak. Az Enhertuval kezelt betegek 13,0%-ánál fordult elő a terápia mellékhatás miatti leállítása. Az adagolás végleges leállításával járó leggyakoribb mellékhatás az ILD (9,2%) volt. Enhertu 6,4 mg/ttkg Az összesített biztonságossági betegcsoportot olyan betegek alkották, akik legalább egy 6,4 mg/ttkg Enhertu dózist kaptak (n=669) a klinikai vizsgálatok során, többféle tumortípusban. Ebben az összesítésben a kezelés medián időtartama 5,7 hónap volt (tartomány: 0,7-41,0 hónap). A leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hányinger (72,2%), fáradékonyság (58,4%), csökkent étvágy (53,5%), anaemia (44,7%), neutropenia (43,5%), hányás (40,1%), hasmenés (35,9%), alopecia (35,4%), obstipatio (32,3%), thrombocytopenia (30,8%), leukopenia (29,3%) és emelkedett transzaminázszintek (24,2%). Az NCI-CTCAE (a National Cancer Institute nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai) 5.0-ás változata szerinti 3. vagy 4. fokozatú leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: neutropenia (28,7%), anaemia (22,6%), leukopenia (13,3%), thrombocytopenia (9,1%), fáradékonyság (8,4%), csökkent étvágy (7,8%), lymphopenia (6,9%), hányinger (5,8%), emelkedett transzaminázszintek (4,3%), hypokalaemia (4,3%), pneumonia (3,1%), lázas neutropenia (2,8%), hányás (2,4%), hasmenés (2,2%), testtömegcsökkenés (1,9%), emelkedett alkalikusfoszfatázvérszint (1,6%), interstitialis tüdőbetegség (ILD, 1,5%), dyspnoe (1,2%), csökkent ejekciós frakció (1,2%) és emelkedett bilirubinszint a vérben (1,2%). 5. fokozatú mellékhatás a betegek 2,7%-ánál fordult elő, ideértve az ILD-t (2,1%) is. Az Enhertu-val kezelt betegek 40,7%-ánál fordult elő az adagolás mellékhatás miatti felfüggesztése. Az adagolás felfüggesztésével járó leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: neutropenia (16,6%), anaemia (7,8%), fáradékonyság (5,7%), ILD (4,8%), leukopenia (4,2%), csökkent étvágy (3,7%), pneumonia (3,6%), felső légúti fertőzés (3,4%) és thrombocytopenia (3,1%). Az Enhertu-val kezelt betegek 31,1%-ánál fordult elő dóziscsökkentés. A dóziscsökkentéssel járó leggyakoribb mellékhatások a fáradékonyság (10,6%), a neutropenia (6,6%), a hányinger (6,4%), a csökkent étvágy (5,4%) és a thrombocytopenia (3,0%) voltak. Az Enhertu-val kezelt betegek 17,6%-ánál fordult elő a terápia mellékhatás miatti leállítása. Az adagolás végleges leállításával járó leggyakoribb mellékhatás az ILD (12,9%) volt. A gyomorrákban szenvedő és 6,4 mg/ttkg Enhertu dózissal kezelt betegek (n=229) 25,3%-a kapott vérátömlesztést anaemia vagy thrombocytopenia kialakulása után 28 napon belül. A vérátömlesztések elsődlegesen anaemia kezelésére szolgáltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során az Enhertu legalább egy dózisával kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatásokat a 3. táblázat mutatja be. A mellékhatások felsorolása MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategória szerint történt. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 3. táblázat: 5,4 mg/ttkg és 6,4 mg/ttkg trasztuzumab deruxtekánnal kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatások többféle tumortípusban Szervrendszer-kategória Gyakorisági kategória 5,4 mg/ttkg Mellékhatás 6,4 mg/ttkg Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Felső légúti fertőzésa Pneumonia, felső légúti fertőzésa Gyakori Pneumonia Szervrendszer-kategória Gyakorisági kategória 5,4 mg/ttkg Mellékhatás 6,4 mg/ttkg Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Anaemiab, neutropeniac, thrombocytopeniad, leukopeniae, lymphopeniaf Anaemiab, neutropeniac, thrombocytopeniad, leukopeniae, lymphopeniaf Gyakori Lázas neutropenia Nem gyakori Lázas neutropenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypokalaemiag, csökkent étvágy Hypokalaemiag, csökkent étvágy Gyakori Dehidráció Dehidráció Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájásh, szédülés Fejfájásh, dysgeusia Gyakori Dysgeusia Szédülés Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Szemszárazság, homályos látási Szemszárazság, homályos látási Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Interstitialis tüdőbetegségj, dyspnoe, köhögés, epistaxis Interstitialis tüdőbetegségj, dyspnoe, köhögés Gyakori Epistaxis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger, hányás, obstipatio, hasmenés, hasi fájdalomk, stomatitisl, dyspepsia Hányinger, hányás, hasmenés, obstipatio, hasi fájdalomk, stomatitisl Gyakori Abdominalis distensio, gastritis, flatulencia Dyspepsia, abdominalis distensio, gastritis, flatulencia Máj- és epebetegségek, illetve -tünetek Nagyon gyakori Emelkedett transzaminázértékekm Emelkedett transzaminázértékekm A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Alopecia Alopecia Gyakori Bőrkiütésn, viszketés, bőr- hyperpigmentatioo Bőrkiütésn, viszketés, bőr- hyperpigmentatioo A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Musculoskeletalis fájdalomp Musculoskeletalis fájdalomp Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradtságérzésq, láz Fáradtságérzésq, láz, perifériás oedema Gyakori Perifériás oedema Szervrendszer-kategória Gyakorisági kategória 5,4 mg/ttkg Mellékhatás 6,4 mg/ttkg Mellékhatás Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Csökkent ejekciós frakciór, csökkent testtömeg Csökkent ejekciós frakciór, csökkent testtömeg Gyakori Emelkedett alkalikusfoszfatázvérszint, emelkedett bilirubinvérszints, emelkedett kreatininvérszint Emelkedett alkalikusfoszfatázvérszint, emelkedett bilirubinvérszints, emelkedett kreatininvérszint Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori Infúzióval kapcsolatos reakciókt Infúzióval kapcsolatos reakciókt a Beletartozik az influenza, az influenzaszerű betegség, a nasopharyngitis, a pharyngitis, a sinusitis, a rhinitis, a laryngitis és a felső légúti fertőzés. b 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik az anaemia, a csökkent hemoglobinszint, a csökkent vörösvértestszám és a csökkent haematocrit. 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik az anaemia, a csökkent hemoglobinszint és a csökkent vörösvértestszám. c Beletartozik a neutropenia és a csökkent neutrofilszám. d Beletartozik a thrombocytopenia és a csökkent trombocitaszám. e Beletartozik a leukopenia és a csökkent fehérvérsejtszám. f Beletartozik a lymphopenia és a csökkent limfocitaszám. g Beletartozik a hypokalaemia és a vér káliumszintjének csökkenése. h 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik a fejfájás, az orrmelléküreg eredetű fejfájás és a migrén. 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik a fejfájás és a migrén. i Beletartozik a homályos látás és a látáskárosodás. j 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan az interstitialis tüdőbetegségbe ILD-nek minősített események tartoznak bele: pneumonitis (n=88), interstitialis tüdőbetegség (n=72), szervülő pneumonia (n=6), pneumonia (n=4), légzési elégtelenség (n=5), irradiatiós pneumonitis (n=2), alveolitis (n=2), pulmonalis toxicitás (n=2), gombás eredetű pneumonia (n=1), pulmonalis térfoglaló folyamat (n=1), akut légzési elégtelenség (n=1), tüdőinfiltráció (n=1), lymphangitis (n=1), pulmonalis fibrosis (n=1), idiopátiás interstitialis pneumonia (n=1), tüdőbetegség (n=1), túlérzékenység okozta pneumonitis (n=1) és a tüdő opacitása (n=1). 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan az interstitialis tüdőbetegségbe ILD-nek minősített események tartoznak: pneumonitis (n=75), interstitialis tüdőbetegség (n=39), szervülő pneumonia (n=4), légzési elégtelenség (n=4), a tüdő opacitása (n=2), pneumonia (n=1) és irradiatiós pneumonitis (n=1). k Beletartozik a hasi diszkomfortérzés, a gastrointestinalis fájdalom, a hasi fájdalom, az alhasi fájdalom és a felső hasi fájdalom. l 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik a stomatitis, az aphtosus fekély, a szájfekély, a szájnyálkahártya erosio és a szájnyálkahártya kiütése. 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan csak a stomatitis tartozik bele. m Beletartozik az emelkedett transzaminázszint, az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, az emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint, a rendellenes májfunkció, a rendellenes májfunkciós teszteredmények, az emelkedett májfunkciós teszteredmények és a hypertransaminasaemia. n 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik a bőrkiütés, a pustularis bőrkiütés, a maculopapularis bőrkiütés, a papularis bőrkiütés, a macularis bőrkiütés és a viszkető bőrkiütés. 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik a bőrkiütés, a pustularis bőrkiütés, a maculopapularis bőrkiütés és a viszkető bőrkiütés. o 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik a bőr hyperpigmentatiója, a bőr elszíneződése és a pigmentációs zavar. 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik a bőr hyperpigmentatiója és a pigmentációs zavar. p Beletartozik a hátfájás, a myalgia, a végtagfájdalom, a musculoskeletalis fájdalom, az izomgörcsök, a csontfájdalom, a nyakfájdalom, a musculoskeletalis mellkasi fájdalom és a kellemetlen érzés a végtagokban. q Beletartozik az asthenia, a fáradtságérzés, a rosszullét és a levertség. r 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan a csökkent ejekciós frakcióba beletartoznak az LVEF-csökkenés laboratóriumi paraméterei (n=214) és/vagy a következő preferált kifejezések: csökkent ejekciós frakció (n=52), szívelégtelenség (n=3), pangásos szívelégtelenség (n=1) és a bal kamrai diszfunkció (n=2). 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan a csökkent ejekciós frakcióba beletartoznak az LVEF-csökkenés laboratóriumi paraméterei (n=97) és/vagy a következő preferált kifejezések: csökkent ejekciós frakció (n=11) és bal kamrai dysfunctio (n=1). s 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik az emelkedett bilirubinszint a vérben, a hyperbilirubinaemia, az emelkedett konjugált bilirubinszint és a nem konjugált bilirubinszint emelkedése a vérben. 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan beletartozik az emelkedett bilirubinszint a vérben, a hyperbilirubinaemia és az emelkedett konjugált bilirubinszint. t 5,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan az infúziós reakciók esetei közé tartozik az infúziós reakció (n=16) és a túlérzékenység (n=2). 6,4 mg/ttkg dózis esetén az összes tumortípusra vonatkozóan az infúziós reakciók esetei közé tartozik az infúziós reakció (n=6) és a túlérzékenység (n=1). Az infúziós reakciók minden előfordulása 1. és 2. fokozatú volt. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis Klinikai vizsgálatokban többféle tumortípusban 5,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=1449) 12,5%-ánál fordult elő ILD. Az ILD legtöbbször 1. fokozatú (3,2%) és 2. fokozatú (7,4%) volt. 3. fokozatú ILD a betegek 0,8%-ánál fordult elő, 4. fokozatú pedig nem fordult elő. 5. fokozatú (halálos kimenetelű) esemény a betegek 1,0%-ánál fordult elő. Az első jelentkezésükig eltelt medián idő 5,5 hónap (tartomány: 26 nap-31,5 hónap) volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Klinikai vizsgálatokban, többféle tumortípusban 6,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=669) 17,9%-ánál fordult elő ILD. Az ILD legtöbbször 1. fokozatú (4,9%) és 2. fokozatú (9,4%) volt. 3. fokozatú ILD a betegek 1,3%-ánál fordult elő, 4. fokozatú pedig a betegek 0,1%-ánál. 5. fokozatú (halálos kimenetelű) esemény a betegek 2,1%-ánál fordult elő. Egy betegnél a már meglévő ILD a kezelést követően rosszabbodott, és 5. fokozatú (halálos kimenetelű) ILD alakult ki. Az első jelentkezésükig eltelt medián idő 4,2 hónap (tartomány: -0,5-től 21,0-ig) volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Neutropenia Klinikai vizsgálatokban többféle tumortípusban 5,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=1449) 35,2%-ánál neutropeniáról számoltak be, amely 17,0%-uknál 3. vagy 4. súlyossági fokozatú volt. A jelentkezéséig eltelt idő mediánja 43 nap (tartomány: 1 nap-31,9 hónap), az első esemény medián időtartama pedig 22 nap (tartomány: 1 nap-17,1 hónap) volt. Lázas neutropeniát a betegek 0,9%-ánál jelentettek, amelynek 0,1%-a volt 5. fokozatú (lásd 4.2 pont). Klinikai vizsgálatokban, többféle tumortípusban 6,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=669) 43,5%-ánál számoltak be neutropeniáról, és 28,7%-uknál fordult elő 3. vagy 4. fokozatú esemény. A kialakulásig eltelt idő mediánja 16 nap volt (tartomány: 1 naptól 24,8 hónapig), illetve az első esemény medián időtartama 9 nap volt (tartomány: 2 naptól 17,2 hónapig). Lázas neutropeniát a betegek 3,0%-ánál jelentettek, 0,1%-ban 5. fokozatút (lásd 4.2 pont). A bal kamrai ejekciós frakció csökkenése Klinikai vizsgálatokban többféle tumortípusban 5,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=1449) közül 57 betegnél (3,9%) számoltak be az LVEF csökkenéséről, ebből 10 (0,7%) 1. fokozatú, 40 (2,8%) 2. fokozatú és 7 (0,5%) 3. fokozatú volt. A laboratóriumi paraméterek (echokardiográfia vagy szívizom-szcintigráfia [MUGA-vizsgálat] alapján észlelt csökkent LVEF megfigyelt gyakorisága 202/1341 (15,1%) volt a 2. fokozat, és 12/1341 (0,9%) a 3. fokozat esetén. Az Enhertu alkalmazását a kezelés megkezdése előtt kevesebb mint 50%-os LVEF-val rendelkező betegek esetében nem tanulmányozták (lásd 4.2 pont). Klinikai vizsgálatokban, többféle tumortípusban 6,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=669) közül 12 betegnél (1,8%) számoltak be LVEF-csökkenésről, amelyek közül 1 eset (0,1%) volt 1. fokozatú, 8 eset (1,2%) volt 2. fokozatú, és 3 eset (0,4%) volt 3. fokozatú. A csökkent LVEF laboratóriumi paraméterek (echokardiográfia vagy MUGA-vizsgálat) alapján megfigyelt gyakorisága a 2. fokozatú eseteknél 89/597 (14,9%) volt, a 3. fokozatú eseteknél pedig 8/597 (1,3%). Infúzióval összefüggő reakciók Klinikai vizsgálatokban, többféle tumortípusban 5,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=1449) közül 18 betegnél (1,2%) számoltak be infúzióval összefüggő reakcióról, amelyek közül mindegyik 1. vagy 2. súlyossági fokozatú volt. Nem számoltak be 3. fokozatú eseményről. Három esetben (0,2%) az infúzióval összefüggő reakció miatt fel kellett függeszteni az adagolást, de egyik esemény miatt sem kellett abbahagyni a kezelést. Klinikai vizsgálatokban, többféle tumortípusban 6,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt betegek (n=669) közül 7 betegnél (1,0%) számoltak be infúzióval összefüggő reakcióról, amelyek közül mindegyik 1. vagy 2. súlyossági fokozatú volt. Nem számoltak be 3. fokozatú eseményről. Egy esetben (0,1%) az infúzióval összefüggő reakció miatt fel kellett függeszteni az adagolást, de egyik esemény miatt sem kellett abbahagyni a kezelést. Immunogenitás Mint minden terápiás protein esetében, úgy ennél is fennáll az immunogenitás lehetősége. A klinikai vizsgálatokban értékelt valamennyi dózist tekintve, az értékelhető betegek 2,1%-ánál (47/2213) alakultak ki trasztuzumab deruxtekán elleni antitestek az Enhertu-kezelést követően. A trasztuzumab deruxtekán elleni kezelésből eredő neutralizáló antitestek incidenciája 0,1% (2/2213) volt. Az antitestek kialakulása és az allergiás típusú reakciók között nem volt összefüggés. Gyermekek és serdülők A biztonságosságot ebben a betegcsoportban nem igazolták. Idősek Klinikai vizsgálatokban többféle tumortípusban 5,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt beteg (n=1449) 24,2%a volt 65 éves vagy idősebb, és 4,3%-a volt 75 éves vagy idősebb. A 65 éves vagy idősebb betegeknél magasabb előfordulási gyakorisággal (50,0%) figyeltek meg 3-4. fokozatú mellékhatásokat, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél (42,7%), ezért gyakrabban fordult elő az alkalmazás mellékhatások miatti megszakítása. Klinikai vizsgálatokban, többféle tumortípusban 6,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt 669 beteg 39,2%-a volt legalább 65 éves, és 7,6%-a volt legalább 75 éves. A 65 éves és annál idősebb betegeknél megfigyelt 3-4. fokozatú mellékhatások incidenciája 59,9% volt, fiatalabb betegeknél pedig 62,9%. A legalább 75 éves betegeknél megfigyelt 3-4. fokozatú mellékhatások incidenciája magasabb volt (64,7%), mint a 75 év alatti betegeknél észlelt (61,5%). A legalább 75 éves betegeknél a súlyos mellékhatások incidenciája (37,3%) és a halálos kimenetelű események incidenciája (7,8%) magasabb volt, mint a 75 évesnél fiatalabb betegeknél (20,7% és 2,3%). A biztonságosság megállapításának tekintetében az adatok 75 éves és annál idősebb betegek esetében korlátozottak. Etnikai különbségek Klinikai vizsgálatokban a különböző etnikai csoportokba tartozó betegek között nem figyeltek meg releváns különbségeket az expozícióban vagy a hatásosságban. A 6,4 mg/ttkg Enhertu-val kezelt ázsiai betegeknél nem ázsiai betegekkel összehasonlítva magasabb (legalább 10%-os különbség) volt a neutropenia (58,1% vs 18,6%), az anaemia (51,1% vs 32,4%), a leukopenia (42,7% vs 6,9%), a thrombocytopenia (40,5% vs 15,4%) és a lymphopenia (17,6% vs 7,3%) incidenciája. Az ázsiai betegek 4,3%-a tapasztalt vérzéses eseményt a thrombocytopenia fellépése utáni 14 napon belül, szemben a nem ázsiai betegeknél észlelt 1,6%-kal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, HER2- (humán epidermalis növekedési faktor receptor 2) inhibitorok, ATC-kód: L01FD04 Hatásmechanizmus A trasztuzumab deruxtekán hatóanyagú Enhertu egy HER2-receptor elleni antitest-gyógyszerkonjugátum. Az antitest egy humanizált anti-HER2 IgG1, ami a topoizomeráz I-gátló deruxtekánhoz (DXd) kapcsolódik egy tetrapeptid alapú hasítható kötőmolekulán keresztül. Az antitest-gyógyszerkonjugátum a plazmában stabil. Az antitestrész feladata, hogy kötődjön a bizonyos tumorsejtek felszínén expresszált HER2-receptorhoz. A kötődés után a trasztuzumab deruxtekán komplex internalizálódik, majd a kötőmolekula - a daganatos sejtekben felszabályozott - lizoszomális enzimek általi hasítása következik be. Felszabadulásakor a membránon átjutó DXd DNS-károsodást és apoptotikus sejthalált okoz. Az exatekán-származék DXd körülbelül tízszer erősebb, mint az irinotekán aktív metabolitja, az SN-38. In vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy a trasztuzumab deruxtekán antitestrésze - ami a trasztuzumabéval megegyező aminosav-szekvenciával rendelkezik - az Fc?RIIIa-hoz és a C1q komplementhez is kötődik. Az antitest mediálja az antitestfüggő celluláris citotoxicitást (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) a HER2-t túlexpresszáló humán emlőcarcinoma sejtekben. Az antitest a foszfatidil-inozitol 3-kináz (PI3-K) anyagcsereúton zajló jelátvitelt is gátolja a HER2-t túlexpresszáló humán emlőcarcinoma sejtekben. Klinikai hatásosság HER2-pozitív emlőrák DESTINY-Breast03 (NCT03529110) Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a DESTINY-Breast03 nevű multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, randomizált, kétkarú, III. fázisú vizsgálatban értékelték, amelybe HER2pozitív, nem reszekálható vagy metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeket vontak be, akik korábban trasztuzumab- és taxán-kezelést kaptak a metasztatikus betegségre, vagy akik az adjuváns terápia során vagy annak befejezésétől számított 6 hónapon belül a betegség kiújulását tapasztalták. A HER2 IHC 3+ vagy ISH-pozitivitásként meghatározott HER2-pozitivitás igazolására archivált emlőtumormintákra volt szükség. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek kórelőzményében szteroidokkal végzett kezelést szükségessé tevő ILD/pneumonitis szerepelt, vagy akiknél a szűréskor ILD/pneumonitis állt fenn; azokat a betegeket, akiknél kezeletlen és tünetekkel járó agyi metasztázis állt fenn; azokat a betegeket, akiknek klinikailag jelentős szívbetegség szerepelt a kórelőzményében; valamint azokat a betegeket, akiket korábban anti-HER2 antitest-gyógyszerkonjugátummal kezeltek metasztatikus betegségre. A betegeket 1:1 arányban randomizálták vagy 5,4 mg/ttkg Enhertu (n=261) vagy 3,6 mg/ttkg trasztuzumab emtanzin (n=263) adására, amelyet intravénás infúzióban adtak be háromhetente egyszer. A randomizálást hormonreceptor-státusz, pertuzumabbal végzett korábbi kezelés és a visceralis érintettség előzménye alapján stratifikálták. A kezelést a betegségprogresszióig, a halálozásig, a beleegyezés visszavonásáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig alkalmazták. Az elsődleges hatásossági kimenetel mutatója a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amit a solid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST]) 1.1 változata alapján értékelt a besorolást nem ismerő, független központi értékelő (blinded independent central review, BICR). A teljes túlélés (overall survival, OS) fő másodlagos hatásossági kimeneteli mutató volt. A vizsgáló értékelésén alapuló PFS, az igazolt objektív válaszarány (objective response rate, ORR) és a válasz időtartama (duration of response, DOR) másodlagos végpontok voltak. A betegek demográfiai adatai és betegségjellemzői a kiinduláskor kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. Az 524 randomizált beteg kiindulási demográfiai adatai és betegségjellemzői a következők voltak: medián életkor: 54 év (tartomány: 20-83); 65 éves vagy idősebb (20,2%); nőbeteg (99,6%); ázsiai (59,9%), fehérbőrű (27,3%), feketebőrű vagy afroamerikai (3,6%); ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz: 0 (62,8%) vagy 1 (36,8%); hormonreceptor-státusz (pozitív: 51,9%); visceralis érintettség (73,3%); agyi metasztázisok jelenléte kiinduláskor (15,6%); és a betegek 48,3%-a kapott a metasztatikus betegségére egy korábbi szisztémás terápiát. Azon betegek aránya, akik korábban nem kaptak kezelést a metasztatikus betegségre, 9,5% volt. Azon betegek aránya, akiket korábban pertuzumabbal kezeltek, 61,1% volt. A PFS előre meghatározott időközi elemzése során, amely 245 eseményen (a végleges elemzésre tervezett összes esemény 73%-án) alapult, a vizsgálat a progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását mutatta a BICR szerint az Enhertu-ra randomizált betegek körében, a trasztuzumab emtanzinnal kezeltekkel összehasonlítva. Az elsődleges elemzésből származó, BICRadatok szerinti PFS (az adatbázis lezárási dátuma: 2021. május 21.) és a 2022. július 25-i adatbázislezárásból származó frissített OS, ORR és DOR eredményei a 4. táblázatban találhatóak. 4. táblázat: A DESTINY-Breast03 vizsgálat hatásossági eredményei Hatásossági paraméter Enhertu n=261 trasztuzumab emtanzin n=263 Progressziómentes túlélés (PFS) a BICRa szerint Események száma (%) 87 (33,3) 158 (60,1) Medián, hónap (95%-os CI) NR (18,5; NE) 6,8 (5,6; 8,2) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,28 (0,22; 0,37) p-érték p < 0,000001† Teljes túlélés (OS)b Események száma (%) 72 (27,6) 97 (36,9) Medián, hónap (95%-os CI) NR (40,5; NE) NR (34,0; NE) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,64 (0,47; 0,87) p-értékc p=0,0037 PFS a BICR szerint (frissített)b Események száma (%) 117 (44,8) 171 (65,0) Medián, hónap (95%-os CI) 28,8 (22,4; 37,9) 6,8 (5,6; 8,2) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,33 (0,26; 0,43) Igazolt objektív válaszarány (ORR) a BICRb szerint n (%) 205 (78,5) 92 (35,0) 95%-os CI (73,1; 83,4) (29,2; 41,1) Teljes válasz n (%) 55 (21,1) 25 (9,5) Részleges válasz n (%) 150 (57,5) 67 (25,5) A válasz időtartama a BICRb szerint Medián, hónap (95%-os CI) 36,6 (22,4; NE) 23,8 (12,6; 34,7) CI=konfidenciaintervallum; NE=nem becsülhető meg (not estimable); NR=nem érték el (not reached) † 6 tizedesjegyes pontosságig bemutatva a Az adatbázis lezárási dátuma: 2021. május 21. b Az adatbázis lezárási dátuma az OS előretervezett időközi elemzéséhez: 2022. július 25. c A p-érték rétegzett logaritmikus rangpróbán alapul, és átlépte a 0,013-as hatásossági határt. 1. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-görbéje (az adatbázis lezárási dátuma: 2022. július 25.) 2. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje a BICR szerint (az adatbázis lezárási dátuma: 2022. július 25.) Hasonló PFS-eredményeket figyeltek meg a korábbi pertuzumab-terápia, a hormonreceptor-státusz és a visceralis betegség jelenléte alapján előre meghatározott, valamennyi alcsoportban. DESTINY-Breast02 (NCT03523585) Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a DESTINY-Breast02 nevű, III. fázisú, randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe olyan HER2pozitív, nem reszekálható vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeket vontak be, akik rezisztensek voltak vagy nem reagáltak a korábban alkalmazott T-DM1 terápiára. A HER2-pozitivitás igazolásához - ami meghatározás szerint a HER2 immunhisztokémiai vizsgálattal kapott 3+ eredményt vagy in situ hibridizációval kapott pozitív eredményt jelentett - megőrzött emlőkarcinómamintákra volt szükség. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél szteroidkezelést igénylő ILD/pneumonitis szerepelt a kórelőzményben vagy ILD/pneumonitis állt fenn a szűréskor, akiknél kezeletlen vagy tünetekkel járó agyi metasztázis állt fenn, valamint azokat a betegeket, akiknek klinikailag jelentős szívbetegség szerepelt a kórelőzményében. A betegeket 2:1 arányban randomizálták vagy intravénás infúzióban, háromhetente egyszer alkalmazott 5,4 mg/ttkg Enhertu adására (n=406) vagy az orvos által választott kezelés (n=202, trasztuzumab plusz kapecitabin vagy lapatinib plusz kapecitabin) adására. A randomizálást hormonreceptor-státusz, pertuzumabbal végzett korábbi kezelés és a visceralis érintettség előzménye alapján stratifikálták. A kezelést a betegségprogresszióig, halálozásig, a beleegyezés visszavonásáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig alkalmazták. Az elsődleges hatásossági kimenetel mutatója a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amit a RECIST v1.1 szerint értékelt a besorolást nem ismerő, független központi értékelő (blinded independent central review, BICR). A teljes túlélés (overall survival, OS) fő másodlagos hatásossági kimeneteli mutató volt. A vizsgáló értékelésén alapuló PFS, az igazolt objektív válaszarány (objective response rate, ORR) és a válasz időtartama (duration of response, DOR) másodlagos célkitűzések voltak. A betegek demográfiai adatai és betegségjellemzői a kiinduláskor hasonlóak voltak a kezelési karokban. A 608 randomizált beteg adatai: medián életkor 54 év (tartomány: 22-88) volt; nőbeteg (99,2%); fehérbőrű (63,2%), ázsiai (29,3%), feketebőrű vagy afroamerikai (2,8%); ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz: 0 (57,4%) vagy 1 (42,4%); hormonreceptor-státusz (pozitív: 58,6%); visceralis érintettség (78,3%); agyi metasztázisok jelenléte kiinduláskor (18,1%); és a betegek 4,9%-a kapott metasztatikus betegségére egy korábbi szisztémás terápiát. A hatásossági eredmények összefoglalása az 5. táblázatban, valamint a 3. és a 4. ábrán található. 5. táblázat: A DESTINY-Breast02 vizsgálat hatásossági eredményei Hatásossági paraméter Enhertu n=406 Az orvos által választott kezelés n=202 Progressziómentes túlélés (PFS) a BICR szerint Események száma (%) 200 (49,3) 125 (61,9) Medián, hónap (95%-os CI) 17,8 (14,3; 20,8) 6,9 (5,5; 8,4) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,36 (0,28; 0,45) p-érték p<0,000001† Teljes túlélés (OS) Események száma (%) 143 (35,2) 86 (42,6) Medián, hónap (95%-os CI) 39,2 (32,7; NE) 26,5 (21,0; NE) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,66 (0,50; 0,86) p-értéka p=0,0021 PFS a vizsgáló szerint Események száma (%) 206 (50,7) 152 (75,2) Medián, hónap (95%-os CI) 16,7 (14,3; 19,6) 5,5 (4,4; 7,0) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,28 (0,23; 0,35) Igazolt objektív válaszarány (ORR) a BICR szerint n (%) 283 (69,7) 59 (29,2) 95%-os CI (65,0; 74,1) (23,0; 36,0) Teljes válasz, n (%) 57 (14,0) 10 (5,0) Részleges válasz, n (%) 226 (55,7) 49 (24,3) A válasz időtartama a BICR szerint Medián, hónap (95%-os CI) 19,6 (15,9; NE) 8,3 (5,8; 9,5) CI=konfidenciaintervallum, NE=nem becsülhető meg (not estimable) † 6 tizedesjegyes pontosságig bemutatva a A p-érték rétegzett logaritmikus rangpróbán alapul, és átlépte a 0,004-es hatásossági határt. 3. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje a BICR szerint 4. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje DESTINY-Breast01 (NCT03248492) Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a DESTINY-Breast01 nevű multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú, II. fázisú vizsgálatban értékelték, amelybe HER2-pozitív, nem reszekálható és/vagy metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeket vontak be, akik korábban két vagy több anti-HER2 alapú kezelést kaptak, beleértve a trasztuzumab emtanzint (100%), a trasztuzumabot (100%) és a pertuzumabot (65,8%). A HER2-pozitivitás igazolásához - ami meghatározás szerint a HER2 immunhisztokémiai vizsgálattal kapott 3+ eredményt vagy in situ hibridizációval kapott pozitív eredményt jelentett - megőrzött emlőcarcinoma mintákra volt szükség. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél kezelt ILD szerepelt a kórelőzményben vagy ILD állt fenn a szűréskor, akiknél kezeletlen vagy tünetekkel járó agyi metasztázis állt fenn, valamint azokat a betegeket, akiknek klinikailag jelentős szívbetegség szerepelt a kórelőzményében. A bevont betegeknél legalább 1 mérhető laesio állt fenn a RECIST 1.1 változata alapján. Az Enhertu-t intravénás infúzióban, háromhetente egyszer 5,4 mg/ttkg dózisban alkalmazták a betegségprogresszióig, a beteg haláláig, a beleegyező nyilatkozat visszavonásáig vagy tűrhetetlen toxicitás jelentkezéséig. Az elsődleges hatásossági kimeneteli mutató a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban a RECIST v1.1 szerint, független központi értékelés (independent central review, ICR) alapján meghatározott igazolt objektív válaszarány (objective response rate, ORR) volt. A másodlagos hatásossági kimeneteli mutató a válasz időtartama (duration of response, DOR) volt. A DESTINY-Breast01 vizsgálatba bevont 184 beteg kiindulási demográfiai adatai és betegségjellemzői a következők voltak: medián életkor: 55 év (tartomány: 28-96); 65 éves vagy idősebb (23,9%); nőbeteg (100%); fehérbőrű (54,9%), ázsiai (38,0%), feketebőrű vagy afroamerikai (2,2%); ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz: 0 (55,4%) vagy 1 (44,0%); hormonreceptor státusz (pozitív: 52,7%); visceralis érintettség (91,8%); korábban kezelt és stabil agyi metasztázisok (13,0%); a metasztatikus betegségre alkalmazott korábbi terápiák medián száma: 5 (tartomány: 2-17); a target laesiók átmérőinek összege (< 5 cm: 42,4%, ? 5 cm: 50,0%). Egy korábbi elemzés (utánkövetés medián időtartama 11,1 hónap [tartomány: 0,7-19,9 hónap]) 60,9%-os igazolt objektív válaszarányt mutatott (95%-os CI: 53,4; 68,0); 6,0% esetében tapasztaltak teljes választ és 54,9% esetében részleges választ; 36,4%-nál állt fenn stabil betegség, 1,6%-nál progresszív betegség és 1,1% nem volt értékelhető. Ebben az időpontban a terápiás válasz medián időtartama 14,8 hónap volt (95%-os CI: 13,8; 16,9), és a terápiás válasz a választ mutatók 81,3%-ánál tartott 6 hónapig vagy hosszabb ideig (95%-os CI: 71,9; 87,8). A 6. táblázat mutatja be a 20,5 hónapos (tartomány: 0,7-31,4 hónap) medián utánkövetési idővel végzett újabb adatbázis-lezárási dátummal kapott hatásossági eredményeket. 6. táblázat: A DESTINY-Breast01 vizsgálat hatásossági eredményei (kezelésbe bevont [intentto-treat] elemzési csoport) DESTINY-Breast01 n=184 Igazolt objektív válaszarány (95%-os CI)*† 61,4% (54,0; 68,5)‡ Teljes válasz (complete response, CR) 6,5% Részleges válasz (partial response, PR) 54,9% A válasz időtartama‡ Medián, hónap (95%-os CI) 20,8 (15,0; NR) A legalább 6 hónap időtartamú választ mutatók%os aránya (95%-os CI)§ 81,5% (72,2; 88,0) ORR 95%-os CI a Clopper-Pearson-módszerrel számítva CI=konfidenciaintervallum 95%-os konfidenciaintervallumok a Brookmeyer-Crowley-módszerrel számítva *Az igazolt válasz (maszkolt adatokkal végzett független központi értékelés alapján) meghatározás szerint CR/PR típusú regisztrált terápiás választ jelentette, amelyet a vizit (a terápiás válasz első megfigyelése) után legalább 4 héttel ismételt képalkotó vizsgálatokkal megerősítettek. †A 184 beteg közül 35,9%-nak volt stabil betegsége, 1,6%-nak volt progresszív betegsége, és 1,1% nem volt értékelhető. ‡Beletartozik 73, részleges adatokkal rendelkező beteg §Kaplan-Meier-becslés alapján NR=nem érték el (not reached) Következetes tumorellenes hatást figyeltek meg a korábbi pertuzumab-terápia és a hormonreceptorstátusz alapján előre meghatározott alcsoportokban. Alacsony HER2-expressziót mutató emlőrák DESTINY-Breast04 (NCT03734029) Az Enhertu hatásosságát és biztonságosságát a DESTINY-Breast04 nevű, III. fázisú, randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, amelybe 557 alacsony HER2-expressziót mutató, nem reszekálható vagy metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vontak be. A vizsgálat két kohorszot tartalmazott: 494 hormonreceptor-pozitív (HR+) beteget és 63 hormonreceptor-negatív (HR-) beteget. Az alacsony HER-expressziót definíció szerint az IHC 1+ (definíció szerint halvány, részleges membránfestődés a tumorsejtek több mint 10%-ánál) vagy az IHC 2+/ISH- jelentette a PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) meghatározás alapján, központi laboratórium által értékelve. Olyan betegeket kellett bevonni, akik korábban metasztázis miatti kemoterápiát kaptak, vagy akik betegsége adjuváns kemoterápia alatt vagy annak befejezése után 6 hónapon belül kiújult. A beválasztási kritériumok szerint a HR+ betegeknek legalább egy endokrin terápiát kellett kapniuk, és a randomizáció időpontjában az újabb endokrin terápiára alkalmatlannak kellett lenniük. A betegeket 2:1 arányban randomizálták intravénás infúzióban háromhetente alkalmazott 5,4 mg/ttkg Enhertu-kezelésre (n=373) vagy a kezelőorvos választása szerinti kemoterápiára (n=184, eribulin 51,1%, capecitabin 20,1%, gemcitabin 10,3%, nab-paclitaxel 10,3% vagy paclitaxel 8,2%). A randomizációt a tumorminták HER2 IHC-státusza (IHC 1+ vagy IHC 2+/ISH-), a korábbi, metasztázis miatt alkalmazott kemoterápiás kezelések száma (1 vagy 2) és a HR-státusz/korábbi CDK4/6i-kezelés (HR+ korábbi CDK4/6-inhibitorkezeléssel, HR+ korábbi CDK4/6-inhibitorkezelés nélkül vagy HR-) alapján stratifikálták. A kezelést a betegségprogresszióig, a halálozásig, a beleegyezés visszavonásáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig alkalmazták. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik kórelőzményében szteroidokkal végzett kezelést szükségessé tevő ILD/pneumonitis szerepelt, vagy akiknél a szűréskor ILD/pneumonitis állt fenn, illetve azokat, akik klinikailag jelentős szívbetegségben szenvedtek. Azokat a betegeket is kizárták a vizsgálatból, akiknél kezeletlen, tünetekkel járó agyi metasztázis állt fenn vagy ECOG teljesítménystátuszuk > 1 volt. Az elsődleges hatásossági végpont a HR+ emlőrákban szenvedő betegeknél a RECIST v1.1 kritériumok alapján a BICR által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A fő másodlagos hatásossági végpontok a teljes populációban (összes randomizált HR+ és HR- beteg) a RECIST v1.1 kritériumok alapján a BICR által értékelt PFS, a HR+ betegeknél észlelt teljes túlélés (OS) és a teljes populációban észlelt teljes túlélés voltak. Az ORR, a DOR és a betegek által jelentett kimenetelek (patient-reported outcomes, PRO) másodlagos végpontok voltak. A betegek demográfiai adatai és betegségjellemzői a kiinduláskor kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. Az 557 randomizált beteg körében a medián életkor 57 év volt (tartomány: 28- 81), 23,5% volt legalább 65 éves, 99,6% volt nő és 0,4% volt férfi, 47,9% volt fehérbőrű, 40% volt ázsiai és 1,8% volt feketebőrű vagy afroamerikai. A betegek ECOG teljesítménystátusza a kiinduláskor 0 (54,8%) vagy 1 (45,2%) volt, 57,6% volt IHC 1+, 42,4% IHC 2+/ISH-, 88,7% volt HR+ és 11,3% HR-, 69,8% szenvedett májmetasztázisban, 32,9% tüdőmetasztázisban és 5,7% agyi metasztázisban. A korábban (neo)adjuváns kezelésként antraciklint kapott betegek aránya 46,3% volt, a lokálisan előrehaladott és/vagy metasztázis miatt antraciklinnel kezelt betegek aránya pedig 19,4% volt. A metasztázis miatt alkalmazott kezelések során a betegek medián 3 korábbi szisztémás kezelést kaptak (tartomány: 1-9), 57,6%-uk kapott előzőleg 1 kemoterápiás kezelést, 40,9%-uk pedig 2 kemoterápiás kezelést, 3,9% korai progrediáló volt (neo/adjuváns kezelés melletti progresszió). A HR+ betegeknél a korábbi endokrin kezelések medián száma 2 volt (tartomány: 0-9), és 70%-uk kapott korábban CDK4/6-inhibitorkezelést. A hatásossági eredmények összefoglalása a 7. táblázatban, valamint az 5. és a 6. ábrán található. 7. táblázat: Hatásossági eredmények a DESTINY-Breast04 vizsgálatban Hatásossági paraméter HR+ kohorsz Teljes populáció (HR+ és HR- kohorsz) Enhertu (n=331) Kemoterápia (n=163) Enhertu (n=373) Kemoterápia (n=184) Teljes túlélés Események száma (%) 126 (38,1) 73 (44,8) 149 (39,9) 90 (48,9) Medián, hónap (95%-os CI) 23,9 (20,8; 24,8) 17,5 (15,2; 22,4) 23,4 (20,0; 24,8) 16,8 (14,5; 20,0) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,64 (0,48; 0,86) 0,64 (0,49; 0,84) p-érték 0,0028 0,001 Progressziómentes túlélés (PFS) a BICR szerint Események száma (%) 211 (63,7) 110 (67,5) 243 (65,1) 127 (69,0) Medián, hónap (95%-os CI) 10,1 (9,5; 11,5) 5,4 (4,4; 7,1) 9,9 (9,0; 11,3) 5,1 (4,2; 6,8) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,51 (0,40; 0,64) 0,50 (0,40; 0,63) p-érték <0,0001 <0,0001 Igazolt objektív válaszarány (ORR) a BICR szerint* n (%) 175 (52,6) 27 (16,3) 195 (52,3) 30 (16,3) 95%-os CI 47,0; 58,0 11,0; 22,8 47,1; 57,4 11,3; 22,5 Teljes válasz, n (%) 12 (3,6) 1 (0,6) 13 (3,5) 2 (1,1) Részleges válasz, n (%) 164 (49,2) 26 (15,7) 183 (49,1) 28 (15,2) A válasz időtartama a BICR szerint* Medián, hónap (95%-os CI) 10,7 (8,5; 13,7) 6,8 (6,5; 9,9) 10,7 (8,5; 13,2) 6,8 (6,0; 9,9) CI=konfidenciaintervallum *Elektronikus esetjelentési nyomtatványból származó adatok alapján, a HR+ kohorsz esetében: n=333 az Enhertu-karon és n=166 a kemoterápiás karon. Az előre meghatározott alcsoportokban konzisztens OS- és PFS-előnyt figyeltek meg, beleértve a HRstátuszt, a korábbi CDK4/6i-kezelést, a korábbi kemoterápiás kezelések számát és az IHC 1+ és IHC 2+/ISH- státuszt. A HR-alcsoportban a medián OS 18,2 hónap volt (95%-os CI: 13,6; nem becsülhető) az Enhertu-kezelésre randomizált betegeknél, szemben a kemoterápiár |
|
