Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Világossárga, kerek, mindkét oldalán domború, 7,6 mm-es filmtabletta, egyik oldalán "AVA", másik oldalán "20" mélynyomású bevéséssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSwedish Orphan International AB Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg avatrombopagot tartalmaz filmtablettánként, avatrombopag-maleát formájában. Ismert hatású segédanyag 120,8 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz (E460(i)) Kroszpovidon (B-típusú) (E1202) Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) Magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat Poli(vinil-alkohol) (E1203) Talkum (E553b) Makrogol 3350 (E1521) Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Doptelet a súlyos thrombocytopenia kezelésére javallott súlyos májbetegségben szenvedő felnőtt betegek számára, akiknél invazív beavatkozás elvégzését tervezik. A Doptelet a primer krónikus immunthrombocytopenia (ITP) kezelésére javallott más kezelésekre (pl. kortikoszteroidok, immunglobulinok) refrakter felnőtt betegek számára. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A kezelést a hematológiai betegségek kezelésében jártas orvosnak szabad elkezdenie és felügyelnie. A Dopteletet ugyanabban a napszakban kell szedni (pl. reggel vagy este), étkezés közben, akkor is, ha az adagot a napi egyszeri alkalmazásnál ritkábban kell szedni. Krónikus májbetegség A Doptelet-kezelés megkezdése előtt és a beavatkozás napján ellenőrizni kell a trombocitaszámot, egyrészt a trombocitaszám megfelelő emelkedésének igazolására, másrészt a trombocitaszám váratlan megemelkedésének kizárására a 4.4 és 4.5 pontokban meghatározott betegcsoportoknál. Az avatrombopag ajánlott napi dózisa a beteg trombocitaszámától függ (lásd 1. táblázat). Az adagolást a tervezett beavatkozás előtt 10-13 nappal kell elkezdeni. A beavatkozást 5-8 nappal az utolsó avatrombopag-dózis után kell elvégezni. 1. táblázat: Az avatrombopag ajánlott napi dózisai Trombocitaszám (× 109/l) Napi egyszeri dózis Adagolás időtartama < 40 60 mg (három darab 20 mg-os tabletta) 5 nap ? 40 - < 50 40 mg (két darab 20 mg-os tabletta) 5 nap A kezelés időtartama Az információk korlátozottsága miatt az avatrombogapot nem szabad 5 napnál tovább alkalmazni. Kihagyott adagok Ha kihagy egy adagot, amint eszébe jut, pótolja a kihagyott adagot. Nem szabad egyszerre két adagot bevenni a kihagyott adag pótlására. A következő adagot a következő napon, a szokásos időben kell bevenni. Krónikus immunthrombocytopenia A legalacsonyabb Doptelet dózist kell alkalmazni a megfelelő trombocitaszám ? 50 × 109/l eléréséhez és fenntartásához, a vérzés kockázatának csökkentése érdekében. Nem szabad az avatrombopagot a trombocitaszám normalizálására alkalmazni. A klinikai vizsgálatokban a trombocitaszám az avatrombopag-kezelés kezdete után általában 1 héten belül emelkedett meg, és annak abbahagyását követően 1-2 héten belül csökkent le. Kezdeti adagolási rend A Doptelet ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer 20 mg (1 tabletta) étkezés közben bevéve. Monitorozás és dózismódosítás A kezelés megkezdése után a trombocitaszámot a ? 50 × 109/l és ? 150 × 109/l értékű stabil trombocitaszám eléréséig legalább hetente egyszer kell mérni. Az avatrombopagot csak hetente egyszer vagy kétszer kapó betegeknél a kezelés első heteiben hetente kétszer kell monitorozni a trombocitaszámot. A kezelés során történő dózismódosítások után szintén heti kétszeri monitorozás szükséges. A 400 × 109/l feletti trombocitaszám lehetséges kockázata miatt a kezelés első heteiben gondosan monitorozni kell a betegeknél a trombocitózis jeleit és tüneteit. A stabil trombocitaszám elérése után legalább havonta kell mérni a trombocitaszámot. Az avatrombopag abbahagyása után legalább 4 hétig hetente mérni kell a trombocitaszámot. A dózismódosítások (lásd 2. és 3. táblázat) alapja a trombocitaszámra kifejtett hatás. Nem szabad túllépni a 40 mg-os napi dózist (2 tabletta). 2. táblázat: Avatrombopag dózismódosításai primer krónikus immunthrombocytopeniában szenvedő betegeknél Trombocitaszám (× 109/l) Dózismódosítás vagy teendő < 50 legalább 2 hetes avatrombopag-kezelés után • A 3. táblázat szerinti egy dózisszinttel történő emelés. • Várjon 2 hetet az adagolási rend hatásainak értékelésével és a további dózismódosításokkal. > 150 és ? 250 • A 3. táblázat szerinti egy dózisszinttel történő csökkentés. • Várjon 2 hetet az adagolási rend hatásainak értékelésével és a további dózismódosításokkal. > 250 • Az avatrombopag abbahagyása. • A trombocitaszám monitorozási gyakoriságát emelje heti két alkalomra. • Ha a trombocitaszám alacsonyabb mint 100 × 109/l, a 3. táblázat szerint csökkentse az adagot egy dózisszinttel és kezdje újra a terápiát. < 50 4 hetes, napi egyszer 40 mg-os avatrombopag-kezelés után • Az avatrombopag abbahagyása. > 250 2 hetes, heti 20 mg-os avatrombopag-kezelés után • Az avatrombopag abbahagyása. 3. táblázat: Avatrombopag dózisszintjei a primer krónikus immunthrombocytopeniában szenvedő betegek titrálásához Dózis? Dózisszint 40 mg naponta egyszer 6 40 mg hetente háromszor ÉS 20 mg a hét többi négy napján minden héten 5 20 mg naponta egyszer* 4 20 mg hetente háromszor 3 20 mg hetente kétszer VAGY 40 mg hetente egyszer 2 20 mg hetente egyszer 1 *Kezdő adagolási rend minden betegnél, kivéve a CYP2C9 és CYP3A4/5 enzimek, vagy csak önmagában a CYP2C9 enzim közepesen erős vagy erős kettős induktorait, illetve közepesen erős vagy erős kettős inhibitorait szedő betegeket. ? Az avatrombopagot a naponta egy alkalomnál ritkábban szedő betegeknek a gyógyszert hétről hétre következetesen kell szedniük. 3. dózisszint: A hét három nem egymást követő napja, pl. hétfő, szerda és péntek. 2. dózisszint: A hét két nem egymást követő napja, pl. hétfő és péntek. 1. dózisszint: Minden héten ugyanaz a nap, pl. hétfő. Ha kimarad egy adag, a beteg vegye be a kihagyott avatrombopag adagot, amint eszébe jut. Tilos egyszerre két adagot bevenni a kihagyott adag pótlására, és a következő adagot az aktuális adagolási rend szerint kell bevenni. Az avatrombopag alkalmazható más ITP-gyógyszerek mellett is. Ha az avatrombopagot más gyógyszerrel együtt alkalmazzák a primer ITP kezelésére, a trombocitaszámot monitorozni kell annak érdekében, hogy az ne kerüljön az ajánlott tartományon kívülre, és hogy meg lehessen állapítani, szükséges-e bármely gyógyszer dózisának csökkentése. Kezelés leállítása Állítsa le az avatrombopag alkalmazását, ha a trombocitaszám nem emelkedik ? 50 × 109/l értékre 4 hetes adagolást követően a napi egyszer 40 mg-os maximális dózis esetén. Állítsa le a Doptelet alkalmazását, ha a trombocitaszám magasabb mint 250 × 109/l 2 hetes adagolást követően hetente egyszer 20 mg-os dózis esetén. A CYP2C9 és CYP3A4/5 enzimek, vagy csak önmagában a CYP2C9 enzim közepesen erős vagy erős kettős induktoraival vagy inhibitoraival történő együttadáskor ajánlott dózis krónikus immunthrombocytopeniában szenvedő betegeknél Az avatrombopag ajánlott kezdő dózisainak összefoglalója egyidejűleg más gyógyszereket is alkalmazó, krónikus immunthrombocytopeniában szenvedő betegek esetén a 4. táblázatban található. 4. táblázat: Az avatrombopag ajánlott kezdő adagja primer krónikus immunthrombocytopeniában szenvedő betegek számára az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek alapján Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek Ajánlott kezdő adag A CYP2C9 és CYP3A4/5 közepesen erős vagy erős kettős inhibitorai, vagy csak önmagában a CYP2C9 közepesen erős vagy erős inhibitorai (pl. flukonazol) 20 mg (1 tabletta) hetente háromszor A CYP2C9 és CYP3A4/5 közepesen erős vagy erős kettős induktorai, vagy csak önmagában a CYP2C9 közepesen erős vagy erős induktorai (pl. rifampicin, enzalutamid) 40 mg (2 tabletta) naponta egyszer Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség dózismódosításra a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Az avatrombopag nem a veséken keresztül választódik ki, ezért nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az avatrombopagot súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhétől (Child-Pugh A stádium) a közepesen súlyosig (Child-Pugh B stádium) terjedő májkárosodásban szenvedő betegeknél. A rendelkezésre álló információk korlátozottsága miatt az avatrombopag biztonságosságát és hatásosságát a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium, MELD pontszám > 24) nem igazolták (lásd 4.4 pont). Ezen betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. Az avatrombopag kezelést súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél kizárólag abban az esetben szabad elrendelni, amennyiben a kezelés várható előnye felülmúlja a várt kockázatokat (lásd 4.4 és 5.2 pont). Egyidejűleg fennálló betegségek A rendelkezésre álló információk korlátozottsága vagy azok hiánya miatt az avatrombopag biztonságosságát és hatásosságát krónikus ITP-ben és humán immundeficiencia vírussal (HIV) vagy hepatitis C vírussal (HCV) fertőzött, vagy ismerten szisztémás lupus erythematosusban, akut hepatitisben, aktív krónikus hepatitisben, cirrhosisban, lymphoproliferatív betegségben, myeloproliferatív rendellenességben, leukémiában szenvedő, myelodysplasiás (MDS), egyidejűleg fennálló rosszindulatú betegségben, és jelentős kardiovaszkuláris betegségben (III/IV. fokozatú pangásos szívelégtelenség, pitvarfibrilláció, coronaria artéria bypass vagy stent beültetése utáni állapot) szenvedő felnőtt betegeknél nem igazolták. Gyermekek és serdülők Az avatrombopag biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A CYP2C9 funkcióvesztéssel járó polimorfizmusa Az avatrombopag-expozíció szintje megemelkedhet a CYP2C9*2 és a CYP2C9*3 funkcióvesztessel járó genetikai polimorfizmusát hordozó betegeknél. Olyan egészséges alanyoknál (n = 2), akik homozigóták voltak ezekre a mutációkra (gyenge metabolizálók), körülbelül 2-szer magasabb expozíciós szintet mértek, mint a vad típusú CYP2C9 enzimmel rendelkező alanyok esetén. Az alkalmazás módja A Doptelet orális alkalmazásra szolgál, a tablettákat étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Thromboticus/thromboemboliás események A krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél magasabb a thromboemboliás események kockázata. A vena portae-thrombosis gyakoribb előfordulásáról számoltak be azoknál a krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél a trombocitaszám > 200 × 109/l volt és trombopoetinreceptor-agonista kezelésben részesültek (lásd 4.8 pont). A krónikus immunthrombocytopeniában szenvedő betegeknél thromboemboliás (artériás vagy vénás) események fordultak elő az avatrombopagot kapó betegek 7%ánál (9/128) (lásd 4.8 pont). A Doptelet-et nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében thromboemboliás esemény szerepelt. Mérlegelni kell a fokozott trombózisveszély lehetőségét a thromboembolisatio ismert kockázati tényezőivel rendelkező betegek Doptelet-tel való kezelése esetén, beleértve többek között a genetikai prothromboticus állapotokat (pl. V. faktor Leiden-mutációja, prothrombin 20210A, antithrombin-hiány vagy protein C-, illetve protein S-hiány), a szerzett kockázati tényezőket (pl. antifoszfolipid szindróma), idős kort, a tartósan immobilizált, rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő, fogamzásgátlót szedő vagy hormonpótló kezelésben részesülő betegeket, műtétet/traumát, elhízást és dohányzást is. A Doptelet nem javasolt krónikus májbetegségben vagy krónikus immunthrombocytopeniában szenvedő betegeknek a trombocitaszám helyreállításának megkísérlésére. QTc megnyúlás egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén A 40 mg-os és 60 mg-os dózis esetén elért expozíciókhoz hasonló expozíciós szintek esetén a Doptelet nem nyújtotta meg a QT-intervallumot klinikailag releváns mértékben. A krónikus májbetegségben szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatok összesített adatainak elemzése alapján nem várható 20 ms-nál nagyobb mértékű átlagos QTc-megnyúlás a legnagyobb ajánlott terápiás adagolási rend esetén. Óvatosan kell azonban eljárni, ha a Dopteletet a CYP3A4/5 és CYP2C9 enzim közepesen erős vagy erős kettős inhibitoraival, vagy a CYP2C9 enzim közepesen erős vagy erős inhibitoraival együtt alkalmazzák, mivel ezek a gyógyszerek emelni tudják az avatrombopag-expozíció szintjét. Körültekintően kell eljárni a CYP2C9 funkcióvesztéssel járó polimorfizmusait hordozó betegeknél is, mivel ezek növelhetik az avatrombopag-expozíció szintjét. A thrombocytopenia és a vérzés kiújulása a kezelés leállításakor krónikus immunthrombocytopeniában szenvedő betegeknél Lehetséges, hogy az avatrombopaggal történő kezelés leállításakor a thrombocytopenia kiújul az ITPbetegeknél. Az avatrombopag leállítását követően a trombocitaszám a betegek többségénél 2 héten belül visszaáll a kiindulási értékre, ami növeli a vérzés kockázatát, és bizonyos esetekben vérzéshez vezethet. Ha az avatrombopag-kezelést antikoagulánsok vagy antithrombotikus szerek jelenlétében állítják le, a vérzés fokozott kockázata áll fenn. Az avatrombopag-kezelés leállítását követően a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a trombocitaszám csökkenése miatt és a vérzés elkerülése érdekében orvosi kezelésben kell részesíteni. Javasolt az avatrombopag-kezelés leállításakor az ITP-kezelést újraindítani a hatályos terápiás irányelvek szerint. A kiegészítő orvosi kezelés magában foglalhatja az antikoaguláns és az antithrombotikus terápia leállítását, az antikoaguláció felfüggesztését vagy a trombocitapótlást. A csontvelőben lévő retikulin szintjének emelkedése A csontvelőben lévő retikulin szintjének emelkedését vélhetően a thrombopoietin (TPO)-receptor stimulációja okozza, ami a csontvelőben lévő megakaryocyták számának emelkedéséhez vezet, melynek eredményeképpen citokinek szabadulnak fel. A retikulinszám emelkedését előidézhetik a perifériás vérsejtek morfológiai változásai, ami csontvelő-biopsziával mutatható ki. Ezért az avatrombopag-kezelés előtt és a kezelés alatt javasolt a morfológiai sejteltéréseket ellenőrizni perifériás vérkenettel és teljes vérképpel. Ha hatásvesztés tapasztalható és a perifériás vérkenet eltérést mutat a betegeknél, az avatrombopag alkalmazását le kell állítani, fizikális vizsgálatot kell végezni, és mérlegelni kell csontvelő-biopszia megfelelő retikulinfestéssel történő elvégzését. Ha rendelkezésre áll, összehasonlítást kell végezni egy korábbi csontvelő-biopsziával. Ha a hatás nem változik, és a perifériás vérkenet eltérést mutat a betegeknél, a kezelőorvosnak a megfelelő klinikai döntéshozatalt kell követnie, köztük a csontvelőbiopszia mérlegelését, és újra kell értékelni az avatrombopag kockázat-előny arányát és az ITP alternatív kezelési lehetőségeit. A jelenleg fennálló myelodysplasiás szindróma (MDS) progressziója A Doptelet hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták az MDS miatt kialakuló thrombocytopenia kezelése során. A Dopteletet nem szabad klinikai vizsgálatok keretén kívül alkalmazni MDS miatt kialakuló thrombocytopenia kezelésére. Elméleti probléma, hogy a thrombopoietin-receptor (TPO-R) agonistái stimulálhatják a fennálló rosszindulatú hematológiai megbetegedések progresszióját, így az MDS-t is. A TPO-R agonistái olyan növekedési faktorok, melyek a thrombopoietikus progenitor sejtek terjedéséhez, differenciálódásához és trombocitaképződéshez vezetnek. A TPO-R predominánsan a myeloid eredetű sejtek felszínén expresszálódik. Az ITP felnőtteknél és idős betegeknél történő diagnosztizálásához más thrombocytopeniával járó klinikai állapotokat - különösképpen az MDS diagnózisát - ki kell zárni. Mérlegelni kell a csontvelőaspirátum és -biopszia elvégzését a betegség és a kezelés folyamán, különösen azon 60 év feletti betegeknél, akiknél szisztémás tünetek vagy olyan rendellenes jelek jelentkeznek, mint az emelkedett perifériás blastocytaszám. Súlyos májkárosodás Az avatrombopag súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium, MELD pontszám > 24) szenvedő betegeknél való alkalmazására vonatkozóan korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az avatrombopagot kizárólag olyan betegeknél szabad elrendelni, akiknél a kezelés várható előnye felülmúlja a várt kockázatokat (lásd 4.2 és 5.2 pont). A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket a klinikai gyakorlatnak megfelelően támogatni kell a hepatikus encephalopathia, az ascites, valamint a trombózis- vagy vérzéshajlam súlyosbodása vagy újonnan kialakuló korai jeleinek felismerése érdekében, szükség szerint májfunkció-vizsgálatok, véralvadási vizsgálatok, illetve a portális érrendszer képalkotó vizsgálatának elvégzésével. A Child-Pugh szerinti C stádiumba sorolt májbetegségben szenvedő betegeknél, akik invazív beavatkozás előtt avatrombopagot szednek, a beavatkozás napján ellenőrizni kell a trombocitaszámot, hogy annak váratlanul nagymértékű megemelkedését kizárjuk. Alkalmazás invazív beavatkozáson áteső, krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél A Doptelet kezelés célja a trombocitaszám növelése. Bár azon beavatkozások esetében, amelyekre nem terjedtek ki a klinikai vizsgálatok, az előny-kockázat profil várhatóan hasonló, az avatrombopag hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg az olyan nagyobb műtétek esetében, mint a laparotomia, a thoracotomia, a nyitott szívműtét, a craniotomia vagy a szervek excisiója. Ismételt kezelés invazív beavatkozáson áteső, krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél Korlátozott információ áll rendelkezésre az avatrombopag alkalmazására vonatkozóan olyan betegeknél, akik korábban már részesültek avatrombopag-kezelésben. Együttadás interferon-készítményekkel Az interferon-készítményekről ismert, hogy csökkentik a trombocitaszámot, ezért ezt figyelembe kell venni az avatrombopag interferon-készítményekkel való együttes alkalmazásakor. Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem alkalmazható. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Doptelet nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az avatrombopag túladagolásának nincs speciális antidotuma. Amennyiben túladagolás következik be vagy gyanítható, le kell állítani a Doptelet alkalmazását, majd a trombocitaszámot gondosan monitorozni kell, mivel az avatrombopag dózisfüggően növeli a trombocitaszámot. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók P-gp inhibitorok Az avatrombopag P-gp inhibitorokkal való együttadásakor az expozíció klinikailag nem szignifikáns eltéréseit tapasztalták. Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). CYP3A4/5- és CYP2C9-inhibitorok Az avatrombopag együttadása a CYP3A4/5 és CYP2C9 közepesen erős vagy erős kettős inhibitoraival (pl. flukonazol) megnöveli az avatrombopag-expozíciót. Az avatrombopag és a CYP2C9 közepesen erős vagy erős inhibitorainak egyidejű alkalmazása várhatóan növeli az avatrombopag-expozíció szintjét. Krónikus májbetegség Az avatrombopag-expozíció megnövekedése várhatóan nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a trombocitaszámra a kezelés 5 napos időtartama miatt, ezért dózismódosításra nincs szükség. Ennek ellenére a betegeket a beavatkozás napján meg kell vizsgálni, hogy váratlanul nem emelkedett-e túl magasra a trombocitaszámuk (lásd 4.2 és 5.2 pont). Krónikus immunthrombocytopenia Az avatrombopag kezdő adagját csökkenteni kell a CYP3A4/5 és CYP2C9 közepesen erős vagy erős kettős inhibitoraival történő együttadás során (lásd 4. táblázat és 4.2 pont). A CYP2C9 közepesen erős vagy erős inhibitorait kapó betegeknél is mérlegelni kell a kezdő adag csökkentését. Az avatrombopag alkalmazása során a CYP3A4/5 és CYP2C9 közepesen erős vagy erős kettős inhibitorainak, vagy a CYP2C9 közepesen erős vagy erős inhibitorainak alkalmazását elkezdő betegeknél monitorozni kell a trombocitaszámot, és szükség szerint módosítani kell az avatrombopagdózist (lásd 2. táblázat, 3. táblázat és 4.2 pont). CYP3A4/5- és CYP2C9-induktorok Az avatrombopag együttadása a CYP3A4/5 és CYP2C9 közepesen erős vagy erős kettős induktoraival (pl. rifampicin, enzalutamid) csökkenti az avatrombopag-expozíciót, és csökkentheti a vérlemezkékre kifejtett hatást. Az avatrombopag és a CYP2C9 közepesen erős vagy erős induktorainak egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti az avatrombopag-expozíció szintjét. Krónikus májbetegség Az avatrombopag-expozíció csökkenése várhatóan nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a trombocitaszámra a kezelés 5 napos időtartama miatt. Dózismódosítás nem javasolt (lásd 5.2 pont). Krónikus immunthrombocytopenia A Doptelet ajánlott kezdő adagját növelni kell a CYP2C9 és CYP3A4/5 közepesen erős vagy erős kettős induktoraival történő együttadás során (lásd 4. táblázat és 4.2 pont). A CYP2C9 közepesen erős vagy erős induktorait kapó betegeknél is mérlegelni kell a kezdő adag növelését. Az avatrombopag alkalmazása során a CYP2C9 és CYP3A4/5 közepesen erős vagy erős kettős induktorainak, vagy a CYP2C9 közepesen erős vagy erős induktorainak alkalmazását elkezdő betegeknél monitorozni kell a trombocitaszámot, és szükség szerint módosítani kell a dózist (lásd 2. táblázat, 3. táblázat és 4.2 pont). Az ITP kezelésére használt gyógyszerek Klinikai vizsgálatokban az ITP kezelésére avatrombopaggal kombinációban használt gyógyszerek közé tartoztak a kortikoszteroidok, a danazol, a dapszon és az intravénás immunglobulin (IVIg). Ha az avatrombopagot más gyógyszerrel kombinálják az ITP kezelése során, a trombocitaszámot monitorozni kell annak érdekében, hogy az ne kerüljön az ajánlott tartományon kívülre. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Krónikus májbetegség Az avatrombopag biztonságosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, az ADAPT-1 és ADAPT-2 vizsgálatban értékelték ki, amelyben 430, krónikus májbetegségben szenvedő, thrombocytopeniás beteget kezeltek avatrombopaggal (n = 274) vagy placebóval (n = 156), ezen kívül a beadást követően 1 biztonságossági kiértékelést végeztek. Krónikus immunthrombocytopenia Az avatrombopag biztonságosságát három kontrollos és egy nem kontrollos vizsgálatban értékelték ki, melyekbe 161, krónikus immunthrombocytopeniában szenvedő beteget vontak be. Ennek a négy vizsgálatnak az összesített biztonságossági adatai 128 beteget tartalmaznak, akik átlagosan 29 hétig kaptak avatrombopagot. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat a MedDRA által javasolt nomenklatúra, a szervrendszerenkénti besorolás és a gyakoriság alapján osztályozták. A gyakoriság definíciói: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Krónikus májbetegségben szenvedő vizsgálati populáció Szervrendszerenkénti besorolás (MedDRA terminológia*) Gyakori Nem gyakori Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Érbetegségek és tünetek Vena portaethrombosis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Csontfájdalom Izomfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság Láz * A MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) 19.1-es verziója. Krónikus primer immunthrombocytopeniában szenvedő vizsgálati populáció Szervrendszeri besorolás MedDRA terminológia* Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori Furunculus, szeptikus thrombophlebitis, felső légúti fertőzés Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori Myelofibrosis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Thrombocytopenia, anaemia, splenomegalia Nem gyakori Leukocytosis Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hyperlipidaemia, étvágycsökkenés Nem gyakori Kiszáradás, hypertriglyceridaemia, fokozott étvágy, vashiány Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Hangulatingadozások Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Szédülés, feji kellemetlenség, migrén, paraesthesia Nem gyakori Cerebrovascularis esemény, kognitív zavar, dysgeusia, hypoaesthesia, szenzoros zavar, átmeneti agyi keringészavar Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori Rendellenes érzékelés a szemben, szemirritáció, szemviszketés, szemduzzanat, fokozott könnytermelődés, ocularis kellemetlenség, photophobia, retinalis artériaelzáródás, homályos látás, látásromlás A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Fülfájás, hyperacusis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertonia Nem gyakori Mélyvénás thrombosis, vena jugularis thrombosisa, vasoconstrictio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Epistaxis, dyspnoe Nem gyakori Hemoptysis, orrdugulás, pulmonalis embolisatio Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Émelygés, hasmenés, hányás, felhasi fájdalom, flatulentia Nem gyakori Hasi diszkomfort, haspuffadás, alhasi fájdalom, anorectalis visszértágulatok, obstipatio, eructatio, gastrooesophagialis reflux betegség, nyelvfájdalom, aranyér, oralis paraesthesia, nyelvduzzanat, nyelvi rendellenesség Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori Vena portae-thrombosis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrkiütés, akne, petechiák, pruritus Nem gyakori Alopecia, bőrszárazság, ecchymosis, hyperhidrosis, pigmentációs zavar, pruritusos bőrkiütés, bőrvérzés, bőrirritáció Szervrendszeri besorolás MedDRA terminológia* Gyakoriság Mellékhatás A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Arthralgia, hátfájás, végtagfájdalom, myalgia, musculoskeletalis fájdalom Nem gyakori Arthropathia, kellemetlenség a végtagokban, izomgörcsök, izomgyengeség, musculoskeletalis mellkasi fájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Haematuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Menorrhagia, mellbimbófájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Kimerültség Gyakori Asthenia Nem gyakori Mellkasi diszkomfort, éhség, fájdalom, perifériás duzzanat Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Emelkedett vércukorszint, emelkedett trombocitaszám, csökkent vércukorszint, emelkedett trigliceridszint a vérben, emelkedett laktát-dehidrogenáz-szint a vérben, csökkent trombocitaszám, emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint, emelkedett gasztrinszint a vérben Nem gyakori Emelkedett glutamát-oxálacetát transzaminázszint, emelkedett vérnyomás, szabálytalan pulzus, emelkedett májenzimszint * A MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) 19.1-es verziója. Kiemelt mellékhatások leírása Thromboemboliás események A thrombocytopeniában és a krónikus májbetegségben szenvedő betegek körében végzett ADAPT-1 és ADAPT-2 klinikai vizsgálatokban 1 alkalommal fordult elő kezelés alatt kialakuló vena portae-thrombosis (n = 1/274 avatrombopagot kapó beteg közül) egy betegnél, amelyről 14 nappal a Doptelet-kezelés befejezését követően számoltak be. Ezt a mellékhatást a nem súlyos kategóriába sorolták. A krónikus immunthrombocytopeniában szenvedő betegek körében végzett négy összesített klinikai vizsgálatban a betegek 7%-ánál (9/128) fordultak elő thromboemboliás események. Az egyetlen olyan thromboemboliás esemény, ami 1-nél több betegnél fordult elő, a cerebrovascularis esemény volt, ami a betegek 1,6%-ánál (2/128) fordult elő. A krónikus immunthrombocytopeniában szenvedő betegek kezelésének leállítását követő thrombocytopenia A krónikus immunthrombocytopeniában szenvedő betegek körében végzett 4 összesített klinikai vizsgálatban a kezelés abbahagyását követően az avatrombopaggal kezelt betegek 8,6%-ánál (11/128) csökkent a trombocitszám átmenetileg a kiindulási értéknél alacsonyabb szintre. Túlérzékenységi reakciók Túlérzékenységi reakciók, beleértve a viszketést, kiütést, az arc duzzanatát és a megduzzadt nyelvet. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vérzés elleni szerek, egyéb szisztémás vérzéscsillapítók, ATC kód: B02BX08 Hatásmechanizmus Az avatrombopag egy szájon át alkalmazott, kis molekulájú trombopoetin- (TPO-) receptor-agonista, amely stimulálja a csontvelői progenitor sejtek megakaryocytáinak sejtproliferációját és differenciálódását, és ezáltal fokozott trombocitatermelődést eredményez. Az avatrombopag nem kompetítora a TPO-nak a TPO-receptorhoz való kötődésében, és a TPO-val additív hatást fejti ki a trombocitatermelődésre. Klinikai hatásosság és biztonságosság Krónikus májbetegség vizsgálatok Az avatrombopag hatásosságát és biztonságosságát a krónikus májbetegségben szenvedő és ? 50 × 109/l trombocitaszámú felnőttek kezelésében, akiknél beavatkozások elvégzését tervezik, két azonos elrendezésű, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (ADAPT-1 és ADAPT-2) tanulmányozták. A betegeket mindkét vizsgálatban alacsony (? 40 × 109/l) vagy magas (? 40 - ? 50 × 109/l) kiindulási trombocitaszámú kohorszba sorolták be kezdeti trombocitaszámuk alapján. A betegeket ezt követően 2:1 arányban randomizálták az avatrombopag-, illetve a placebocsoportba. Az alacsony kiindulási trombocitaszámú kohorszban lévő betegek 60 mg avatrombopagot vagy placebót kaptak naponta egyszer, 5 napon keresztül, a magas kiindulási trombocitaszámú kohorszban lévő betegek pedig 40 mg avatrombopagot vagy placebót kaptak naponta egyszer, 5 napon keresztül. A beválasztott betegeknél a tervezett eljárást (kis vérzési kockázattal járó eljárások, úgymint endoszkópia vagy kolonoszkópia (60,8%); közepes vérzési kockázattal járó eljárások, úgymint májbiopszia vagy hepatocellularis carcinoma (HCC) kemoembolizációja (17,2%); illetve a nagy vérzési kockázattal járó eljárások, úgymint fogászati beavatkozások és radiofrekvenciás abláció (22,1%)) 5-8 nappal a kezelés utolsó dózisa után ütemezték be. A betegcsoportok hasonlóak voltak az alacsony és a magas kiindulási trombocitaszámú kohorszokban, 66%-uk férfi, 35%-uk nő volt; az átlagos életkor 58 év volt, 61%-uk fehér bőrű, 34%-uk ázsiai, 3%-uk pedig afroamerikai. A betegek összesen 24,8%-a 65 éves vagy annál idősebb volt, 4,6%-a 75 éves vagy annál idősebb volt, és mindössze 1 (0,2%) beteg volt 85 éves vagy annál idősebb. A betegek MELD-pontszáma < 10 (37,5%), 10-14 (46,3%) és > 14- < 24 (16,2%) közötti volt, a Child--Turcotte-Pugh (CTP) besorolás szerint pedig A stádiumba (56,4%), B stádiumba (38,1%) vagy C stádiumba (5,6%) tartoztak. Az ADAPT-1 vizsgálatban összesen 231 beteget randomizáltak: 149 beteget az avatrombopag kezelési csoportba, illetve 82 beteget a placebocsoportba. Az alacsony kiindulási trombocitaszámú kohorszban az átlagos kiindulási trombocitaszám az avatrombopaggal kezelt csoportban 31,1 × 109/l, a placebóval kezelt betegeknél pedig 30,7 × 109/l volt. A magas kiindulási trombocitaszámú kohorszban az átlagos kiindulási trombocitaszám az avatrombopaggal kezelt betegeknél 44,3 × 109/l, a placebóval kezelt betegeknél pedig 44,9 × 109/l volt. Az ADAPT-2 vizsgálatban összesen 204 beteget randomizáltak: 128 beteget az avatrombopag kezelési csoportba, illetve 76 beteget a placebocsoportba. Az alacsony kiindulási trombocitaszámú kohorszban az átlagos kiindulási trombocitaszám az avatrombopaggal kezelt csoportban 32,7 × 109/l, a placebóval kezelt betegeknél pedig 32,5 × 109/l volt. A magas kiindulási trombocitaszámú kohorszban az átlagos kiindulási trombocitaszám az avatrombopaggal kezelt betegeknél 44,3 × 109/l, a placebóval kezelt betegeknél pedig 44,5 × 109/l volt. A kezelésre reagáló betegnek tekintették azokat a betegeket, akiknek vérzés miatt nem volt szükségük trombocitatranszfúzióra vagy bármilyen egyéb életmentő beavatkozásra a randomizálást vagy legfeljebb 7 nappal a tervezett beavatkozást követően. Az eredményeket az 5. táblázat ismerteti. 5. táblázat: Hatásossági eredmények a kiindulási trombocitaszámú kohorsz és a kezelési csoport szerint - ADAPT-1 és ADAPT-2 Alacsony kiindulási trombocitaszámú kohorsz (< 40 × 109/l) Kategória ADAPT-1 ADAPT-2 Placebo (n = 48) Avatrombopag 60 mg (n = 90) Placebo (n = 43) Avatrombopag 60 mg (n = 70) Azon vizsgálati alanyok aránya, akiknek vérzés miatt nem volt szükségük trombocitatranszfúzióra vagy életmentő beavatkozásra Kezelésre reagáló betegek 95%-os CIa 23% (11, 35) 66% (56, 75) 35% (21, 49) 69% (58, 79) p-értékb ? 0,0001 0,0006 Azon vizsgálati alanyok aránya, akik a beavatkozás napján értek el Kezelésre reagáló betegek 95%-os CIa 4% (0, 10) 69% (59, 79) 7% (0, 15) 67% (56, 78) p-értékb ? 0,0001 ? 0,0001 A trombocitaszám változása a kiindulási értéktől a beavatkozás napján mért értékig Átlag (SD) × 109/l 0,8 (6,4) 32,0 (25,5) 3,0 (10,0) 31,3 (24,1) Medián × 109/l 0,5 28,3 0,5 28,0 p-értékc ? 0,0001 ? 0,0001 Magas kiindulási trombocitaszám (? 40- < 50 × 109/l) Kategória ADAPT-1 ADAPT-2 Placebo (n = 34) Avatrombopag 40 mg (n = 59) Placebo (n = 33) Avatrombopag 40 mg (n = 58) Azon vizsgálati alanyok aránya, akiknek vérzés miatt nem volt szükségük trombocitatranszfúzióra vagy életmentő beavatkozásra Kezelésre reagáló betegek 95%-os CIa 38% (22, 55) 88% (80, 96) 33% (17, 49) 88% (80, 96) P-értékb ? 0,0001 ? 0,0001 Azon vizsgálati alanyok aránya, akik a beavatkozás napján értek el Kezelésre reagáló betegek 95%-os CIa 21% (7, 34) 88% (80, 96) 39% (23, 56) 93% (87, 100) p-értékb ? 0,0001 ? 0,0001 A trombocitaszám változása a kiindulási értéktől a beavatkozás napján mért értékig Átlag (SD) × 109/l 1,0 (9,3) 37,1 (27,4) 5,9 (14,9) 44,9 (33,0) Medián × 109/l 0,0 33,0 3,3 41,3 p-értékc ? 0,0001 ? 0,0001 a Kétoldalas, 95%-os konfidenciaintervallum normál közelítés alapján. b Cochran-Mantel-Haenszel-teszt. c Wilcoxon-féle rangpróba. A trombocitaszám mérhető megemelkedését figyelték meg idővel mindkét avatrombopag-kezelési csoportban az adagolást követő 4. naptól, ami csúcsértékét a 10-13. napokon érte el, majd a 35. napon állt vissza a kiindulási értéket megközelítő értékre (1. ábra); az átlagos trombocitaszám egyenlő vagy nagyobb volt, mint 50 × 109/l a 17. napon (5. vizit). 1. ábra: Átlagos trombocitaszám (+/- standard hiba) az adagolás megkezdésének napja, a kiindulási trombocitaszámú kohorsz és a kezelési csoport szerint - ADAPT1 és ADAPT-2 összesítve Az avatrombopag hatásossága a különböző alcsoportokban hasonló volt az összesített III. fázisú vizsgálati populációban (ADAPT-1 és ADAPT-2). A vérzés miatt trombocitatranszfúziót, illetve életmentő beavatkozást nem igénylő vizsgálati alanyok aránya általában hasonló volt a különböző alcsoportokban. Krónikus immunthrombocytopenia vizsgálatok A Doptelet hatásosságát krónikus immunthrombocytopeniában szenvedő felnőtt betegeknél egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (302-es vizsgálat) értékelték. A betegek korábban egy vagy több megelőző kezelést kaptak a krónikus immunthrombocytopeniára, és a szűréskori, illetve kiindulási trombocitaszámuk átlagosan < 30 × 109/l volt. A betegeket központilag stratifikálták splenectomia státuszuk, kiindulási trombocitaszámuk (? 15 vagy > 15 × 109/l), és a krónikus immunthrombocytopeniára egyidejűleg használt gyógyszerek szerint, majd 6 hónapos avatrombopag- vagy placebokezelésre randomizálták őket (2:1 arányban). A betegek napi egyszer 20 mg-os kezdő dózist kaptak, és a dózisokat ezt követően titrálták a trombocitaválasz alapján. Ezenkívül a betegeknél csökkenteni lehetett az egyidejűleg alkalmazott ITP-gyógyszerek dózisát, és sürgősségi kezelést kaphattak a szokásos helyi gyakorlat szerint. Minden kezelési csoportban a betegek több mint fele részesült ? 3 korábbi ITP-terápiában, és a placebót kapó betegek 29%-ánál, valamint az avatrombopaggal kezelt betegek 34%-ánál végeztek korábban splenectomiát. Negyvenkilenc beteget randomizáltak, 32-t avatrombopag- és 17-et placebokezelésre, hasonló átlagos (SD) kiindulási trombocitaszámmal a 2 kezelési csoportban (14,1 [8,6] × 109/l és 12,7 [7,8] × 109/l). Az átlagos életkor 44 év volt, 63%-uk volt nő, illetve 94%-uk kaukázusi, 4%-uk ázsiai és 2%-uk fekete bőrű. A betegek összesen 8,2%-a volt ? 65 éves, közülük egy beteg sem volt ? 75 éves. Az expozíció átlagos időtartama 26 hét volt az avatrombopaggal kezelt betegeknél és 6 hét a placebóval kezelt betegeknél. Ebben a vizsgálatban az elsődleges hatásossági kimenetel azon hetek összesített száma volt, amikor a trombocitaszám értéke ? 50 × 109/l volt a 6 hónapos kezelési időszak alatt sürgősségi terápia nélkül. Az avatrombopaggal kezelt betegeknél hosszabb ideig volt a trombocitaszám ? 50 × 109/l sürgősségi terápia nélkül, mint azoknál, akik placebót kaptak (medián 12,4 [0, 25] vs. 0 [0, 2] hét, p < 0,0001) (lásd 6. táblázat). 6. táblázat: A trombocitaválasz heteinek összesített száma - 302-es vizsgálat Elsődleges hatásossági kimenetel Avatrombopag (n = 32) Placebo (n = 17) A trombocitaválasz heteinek teljes száma* Átlag (SD) 12,0 (8,75) 0,1 (0,49) Medián 12,4 0,0 Min, Max 0, 25 0, 2 A Wilcoxon-féle rangpróba p-értéke < 0,0001 * Meghatározás szerint a trombocitaválasz heteinek összesített száma az az összes hétszám, amikor a trombocitaszám értéke ? 50 × 109/l volt a 6 hónapos kezelés alatt sürgősségi terápia nélkül. Ezenkívül az avatrombopag kezelési csoportban a betegek nagyobb arányának volt ? 50 × 109/l a trombocitaszáma a 8. napon a placebóhoz képest (21/32; 66% vs. 0/17; 0,0%; 95% CI [47, 86]; p < 0,0001). Ugyan kevés beteg kapott kiinduláskor egyidejűleg alkalmazott ITP-gyógyszereket, az avatrombopag kezelési csoportban a betegek nagyobb arányánál csökkent az egyidejűleg alkalmazott ITP-gyógyszerek alkalmazása a kiindulástól számítva a placebocsoporthoz képest (5/15; 33% vs. 0/7; 0.0%; 95% CI [12, 62]; p = 0,1348). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Doptelet vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a májbetegség miatt kialakult thrombocytopenia indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A plazma koncentráció-idő profilokat az avatrombopag orális adagolását követően rövid válaszidő (0,5-0,75 óra) jellemezte, a dózis beadását követő 6-8 óra elteltével bekövetkező csúcskoncentrációval. Egy egészséges önkéntesek bevonásával, többszöri dózissal végzett farmakokinetikai vizsgálatban az egyensúlyi állapotot az adagolás 5. napján érték el. Nyílt, randomizált, keresztezett, ismétlő klinikai vizsgálatokat végeztek egészséges vizsgálati alanyoknál, hogy felmérjék, milyen hatással vannak a magas és az alacsony zsírtartalmú ételek az avatrombopag biológiai hozzáférhetőségére és farmakokinetikai variabilitására. Egyik típusú étellel való együttes alkalmazása sem befolyásolta klinikai szempontból jelentősen az avatrombopag expozíció mértékét (Cmax), illetve időtartamát (AUC). Azonban jelentős (hozzávetőlegesen 50%-os) csökkenés volt megfigyelhető az avatrombopag AUC és Cmax-értékeinek az egyének közötti és egyéneken belüli variabilitásában étellel való bevétel esetén (lásd 4.2 és 4.5 pont). Étellel való kölcsönhatás Az avatrombopag magas vagy alacsony zsírtartalmú étellel történő bevétele nem okozott klinikailag jelentős eltéréseket az avatrombopag felszívódási sebességében és mértékében. Azonban az avatrombopag magas vagy alacsony zsírtartalmú étellel való együttadása hozzávetőlegesen 50%-kal csökkentette az avatrombopag egyéni és egyének közötti farmakokinetikai varibilitását. Ezért az avatrombopagot javasolt étkezés közben bevenni (lásd 4.2 pont). Eloszlás Az elvégzett in vitro vizsgálatok alapján az avatrombopag nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjéhez (> 96%). Az avatrombopag látszólagos megoszlási térfogata thrombocytopeniában és kónikus májbetegségben szenvedő betegeknél a populációs farmakokinetikai analízis alapján hozzávetőlegesen 180 l, és a látszólagos megoszlási térfogata krónikus immunthrombocytopeniában szenvedő betegeknél hozzávetőlegesen 235 l, ami az avatrombopag nagymértékű eloszlására utal. Biotranszformáció Az avatrombopag oxidatív metabolizmusát elsősorban a CYP2C9 és a CYP3A4 mediálja. Az avatrombopag a p-glikoprotein (P-gp) közvetítette transzportnak a szubsztrátja, bár a trombocitaszám emelkedésében klinikailag jelentős különbségek nem várhatók az avatrombopag erős P-gp-inhibitorokkal való együttadása esetén. Az in vitro vizsgálatok alapján egyéb transzportfehérjék (OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 és OAT3) várhatóan nem játszanak jelentős szerepet az avatrombopag eloszlásában. 7. táblázat: Gyógyszerkölcsönhatások: Változások az avatrombopag farmakokinetikájában az együtt adott gyógyszer jelenlétében Együtt adott gyógyszer* Az avatrombopag farmakokinetikájának mértani középaránya [90%-os CI] együtt adott gyógyszerrel vagy a nélkül (nincs hatás = 1,00) AUC0-inf Cmax Erős CYP3A-inhibitor Itrakonazol 1,37 (1,10, 1,72) 1,07 (0,86, 1,35) Közepes erősségű CYP3A- és CYP2C9-inhibitor Flukonazol 2,16 (1,71, 2,72) 1,17 (0,96, 1,42) Közepes erősségű CYP2C9- és erős CYP3A-indukálók Rifampin 0,57 (0,47, 0,62) 1,04 (0,88, 1,23) P-gp-inhibitor Ciklosporin 0,83 (0,65, 1,04) 0,66 (0,54, 0,82) P-gp- és közepes erősségű CYP3A-inhibitor Verapamil 1,61 (1,21, 2,15) 1,26 (0,96, 1,66) * dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban, a ciklosporin kivételével, amelyet egyszeri dózisban alkalmaztak Az avatrombopag hatása Az avatrombopag in vitro nem gátolja a CYP1A-t, a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et, a CYP2C19-et, a CYP2D6-ot, a CYP2E1-et és a CYP3A-t, nem indukálja a CYP1A-t, a CYP2B6-ot, a CYP2C-t és a CYP3A-t, valamint gyengén indukálja a CYP2C8-at és a CYP2C9-et. Az avatrombopag in vitro gátolja az organikus anion transzporter (OAT) 1-et és 3-at, illetve az emlő carcinoma rezisztencia fehérjét (breast cancer resistance protein, röv. BCRP), azonban az organikus anion transzporter polipeptid (OATP) 1B-t és 1B3-at, illetve az organikus kation transzporter (organic cation transporter, röv. OCT) 2-t nem. A transzportfehérjék hatása Az avatrombopag a P-glikoprotein (P-gp) közvetítette transzport (lásd 7. táblázat) szubsztrátja. Az avatrombopag nem szubsztrátja az OATP1B1-nek, az OATP1B3-nak, az OCT2-nek, az OAT1-nek és az OAT3-nak. Elimináció Az avatrombopag elsődlegesen a széklettel választódik ki. Egyszeri 20 mg-os 14C-avatrombopag-dózis egészséges férfi önkéntes vizsgálati alanyoknak való beadását követően a dózis 88%-a volt kimutatható a székletben és 6%-a a vizeletben. A széklettel kiválasztódott 88%-nyi gyógyszeranyagok 77%-át anyavegyületként (34%) és 4-hidroxi anyagcseretermékként (44%) azonosították. A plazmában az avatrombopag metabolitjai nem voltak kimutathatók. Az avatrombopag átlagos plazma eliminációs felezési ideje (CV%) hozzávetőlegesen 19 óra (19%). Az avatrombopag-clearance átlaga (CV%) 6,9 l/h-ra (29%) becsülhető. Linearitás Az avatrombopag dózisarányos farmakokinetikáját figyelték meg 10 mg-os egyszeri dózisoktól (a legalacsonyabb elfogadott dózis 0,5-szöröse) 80 mg-os egyszeri dózisokig (a legmagasabb elfogadott dózis 1,3-szorosa). Különleges betegcsoportok Idősek Az egészséges alanyok és krónikus májbetegségük miatt thrombocytopeniás alanyok, illetve egészséges alanyok és ITP-ben szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokból származó avatrombopag-plazmakoncentrációk farmakokinetikai elemzésével, amely a 65 éves vagy annál idősebb vizsgálati populáció rendre 11%-át (84/787) és 4%-át (24/577) foglalta magában, azt állapították meg, hogy az életkor nem befolyásolja az avatrombopag-expozíciót (lásd 4.2 pont). Etnikai csoportok Az egészséges alanyok, krónikus májbetegségük miatt thrombocytopeniás alanyok és ITP-ben szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokból származó avatrombopag-plazmakoncentrációk farmakokinetikai elemzése azt jelezte, hogy az avatrombopag-expozíciók a különböző vizsgált rasszoknál hasonlóak. Vesekárosodás A humán vizsgálatok kimutatták, hogy a vese nem elsődleges útja az avatrombopag anyavegyülete és annak metabolitjai kiválasztódásának. Az avatrombopag ismert metabolikus profilja és azon tény alapján, hogy a dózis mindössze 6%-a választódik ki a vizelettel, a vesekárosodás az avatrombopag farmakokinetikáját nagy valószínűséggel nem befolyásolja (lásd 4.2 és 4.8 pont). Az egészséges alanyok és krónikus májbetegségük miatt thrombocytopeniás alanyok bevonásával végzett klinikai vizsgálatokból származó avatrombopag-plazmakoncentrációk farmakokinetikai elemzése azt jelezte, hogy az egészséges alanyok és az enyhétől a közepes fokúig terjedő vesekárosodásban (CrCL ? 30 ml/perc, Cockcroft--Gault) szenvedő alanyok esetében az expozíciók hasonlók. Az avatrombopag farmakokinetikáját és farmakodinámiáját nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban (CrCL < 30 ml/perc, Cockcroft-Gault) szenvedő betegeknél, ideértve a hemodialízist igénylő betegeket is. Májkárosodás Egy populációszintű farmakokinetikai elemzésben az avatrombopag-plazmaexpozíciót értékelték ki, enyhétől a közepes fokúig terjedő májkárosodásban szenvedő betegeknél a MELD-pontszám (Model for End-Stage Liver Disease) és a Child--Turcotte-Pugh-pontszámaik alapján. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget az avatrombopag-expozíciókban a Child--Turcotte-Pugh pontszámokkal (tartomány = 5 - 12) és a MELD pontszámokkal (tartomány = 4 - 23) rendelkező és az egészséges alanyok között. A pivotális III. fázisú vizsgálatokban az avatrombopag plazmaexpozíciója hasonló volt a vírusos hepatitist követő krónikus májbetegségben (n = 242), a nem alkoholos eredetű steatohepatitisben (n = 45) és az alkoholos májbetegségben (n = 49) szenvedő betegeknél, illetve az egészséges vizsgálati alanyoknál is (n = 391). A rendelkezésre álló információk korlátozott volta miatt az avatrombopag a Child-Pugh szerinti C stádiumba sorolt betegeknél kizárólag abban az esetben alkalmazható, ha a várt előny felülmúlja a várt kockázatokat. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az avatrombopag nem stimulálja a trombocitatermelődést egereknél, patkányoknál, majmoknál és kutyáknál az egyedi TPO-receptor-specificitás miatt. Ennélfogva az ezekből az állatkísérletekből származó adatok nem teljes mértékben modellezik az avatrombopag által a humán alanyoknál okozott trombocitaszám emelkedésével összefüggő lehetséges mellékhatásokat. A nem- klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Pivotális ismételt dózisú vizsgálatok szerint, az avatrombopag nagy, de az ajánlott maximális human dózis általi expozícióhoz képest biztonságos határok közötti dózisa elsődleges toxicitását a gyomorban fejti ki; ezek a hatások még a krónikus toxicitási vizsgálatokban is visszafordíthatók voltak. Karcinogenezis Az egereken és patkányokon végzett kétéves karcinogenitási vizsgálatok során a neuroendokrin sejtes (enterokromaffinszerű, ECL-sejtes) gyomordaganatok (carcinoidok) fordultak elő magas dózisok esetén. A toxicitási vizsgálatokban megfigyelt tartós hypergasztrinaemia miatt a gyomor-carcinoidok jelenlétét valószínűnek tekintették. A hypergasztrinaemiával összefüggő gyomor-carcinoidok jelenléte rágcsálóknál általában alacsony kockázatúnak minősül, és az emberre kevésbé vonatkoztatható. Az avatrombopag nem volt mutagén egy in vitro bakteriális reverz mutagenitás (AMES) vizsgálatban, illetve nem volt klasztogén egy in vitro humán lymphocyta kromoszóma-aberrációs vizsgálatban, valamint egy in vivo patkány csontvelő mikronukleus-vizsgálatban sem. Toxikológiai és/vagy farmakológiai állatkísérletek A négyhetes vagy hosszabb ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban, a kezeléssel összefüggő gyomor-laesiókat figyeltek meg egereknél, patkányoknál és cynomolgus majmoknál. Ezeknél a fajoknál az avatrombopag kórszövettani elváltozásokat okozott a mirigyes gyomor fundusnyálkahártyájában, amelyet az érett parietális sejtek csökkenése mellett a glandularis epithelium degenerációja jellemez. Ez a hatás gyulladásos válasszal vagy erózióval, illetve fekélyképződéssel nem társult. A gyomor-laesiók súlyossága az avatrombopag alkalmazott dózisától és az alkalmazás időtartamától függött, és a felépülési időszakban egyértelműen reverzibilis tendenciát mutatott. A gyomor-laesiókat nem okozó dózissal történt expozíciók (AUC) minden fajnál egyaránt 3-szorostól 33-szorosig terjedően volt nagyobb, mint az ajánlott maximális humán dózissal (angolul maximum recommended human dose, röv. MRHD) történt humán expozíció. Reprodukciós és fejlődési toxicitás Az avatrombopag nem befolyásolta a termékenységet és a korai embrionális fejlődést hím patkányoknál, a betegeknél a 60 mg-os ajánlott napi dózisnál megfigyelt AUC 22-szeresének megfelelő expozíció esetén, illetve nőstény patkányoknál a 114-szeresének megfelelő expozíció esetén. Kiválasztódás az anyatejbe Az izotóppal jelzett avatrombopag orális alkalmazását követően kimutatható volt a laktáló patkányok tejében. A tejben lévő avatrombopag farmakokinetikai paraméterei hasonlóak voltak a plazmában lévőéhez, az izotóppal jelzett radioaktív avatrombopag (tej per plazma) expozíciós aránya pedig 0,94 volt. Állatkísérletek fiatal állatoknál Egy fiatal patkányokkal végzett 10 hetes toxikológiai vizsgálatban az avatrombopagot 20- 300 mg/kg/nap dózisban adták. A legfeljebb 300 mg/kg/nap dózisok mellett nem volt megfigyelhető vizsgálati szerrel összefüggő mortalitás vagy klinikai tünetek. A gyomorban dózisfüggő degeneráció, regeneratív hyperplasia és a mirigyes epithelium atrophiája jelentkezett 100 és 300 mg/kg/nap dózisoknál; hím patkányoknál a 100 mg/kg/nap dózisú expozíciók 14-szer nagyobbak voltak, mint a napi egyszer 60 mg-os legnagyobb ajánlott napi adagot kapó betegek AUC értéke. Az avatrombopag nem váltott ki gyomorelváltozásokat fiatal hím patkányoknál a napi egyszer 60 mg-os legnagyobb ajánlott napi adagot kapó betegek AUC értékének 7-szeresével történő expozícióknál. A nőstények veséjében fokális háttérmineralizáció előfordulási gyakoriságának növekedését figyeltek meg 300 mg/kg/nap dózis esetén (a nőstény patkányok expozíciója 50-szerese volt a humán expozíciónak a napi 60 mg-os napi dózis AUC-je alapján). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A buborékcsomagolás (poliamiddal és poli(vinil-klorid)-dal laminált alumíniumbevonat, kinyomható alumínium és polietilén-tereftalát fóliával) 10 vagy 15 filmtablettát tartalmaz. Kartondobozonként egy darab 10 vagy 15 filmtablettát vagy két darab 15 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolást tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Svédország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/19/1373/001 EU/1/19/1373/002 EU/1/19/1373/003 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. június 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. február 09. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az avatrombopag terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). A Doptelet alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy az avatrombopag, illetve annak metabolitjai bekerülnek-e az anyatejbe, továbbá, hogy az milyen hatással van a szoptatott gyermekre, illetve a tejtermelődésre. Nem ismert, hogy az avatrombopag vagy az avatrombopag metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az avatrombopag kimutatható volt laktáló patkányok tejében, lásd 5.3 pont. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Doptelet alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Az avatrombopag emberi termékenységre kifejtett hatását nem állapították meg, és ennek kockázata nem zárható ki. Az elvégzett állatkísérletekben az avatrombopag patkányoknál nem befolyásolta a hímek és a nőstények termékenységét, illetve a korai embriogenezist (lásd 5.3 pont). | 
