Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: lipidszintet módosító anyagok, egyéb lipidszintet módosító anyagok, ATCkód: C10AX16

Hatásmechanizmus

Az inklizirán koleszterinszint-csökkentő hatású, kétszálú rövid interferáló ribonukleinsav (siRNS), amely a kódoló szálon triantennáris N-acetil-galaktózaminnal (GalNAc) konjugált annak érdekében, hogy a májsejtek könnyebben felvehessék. A májsejtekben az inklizirán RNS-interferencia révén a proprotein-konvertáz szubtilizin/kexin 9 enzimet kódoló mRNS katalitikus lebomlását okozza. Ennek hatására fokozódik az LDL-C-receptorok reciklizálása és kifejeződése a májsejtek felszínén, ami növeli az LDL-C felvételét és csökkenti a keringő LDL-C szintjét.

Farmakodinámiás hatások

Az inklizirán 284 mg-os dózisának egyszeri subcutan alkalmazása után a beadást követő 14 napon belül vált megfigyelhetővé az LDL-C szintjének csökkenése. Az LDL-C szintjének 49-51%-os átlagos csökkenését figyelték meg 30-60 nappal a beadást követően. Az LDL-C szintje még a 180. napon is körülbelül 53%-kal alacsonyabb volt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Klinikai vizsgálatokban és egyes közleményekben az inklizirán 284 mg-os dózisa helyett az azzal egyenértékű 300 mg inklizirán-nátrium só szerepel.

Az inklizirán hatásosságát három, III. fázisú vizsgálatban értékelték atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegségben (ASCVD) (koszorúérbetegség, cerebrovascularis betegség vagy perifériás artériás betegség) szenvedő, ASCVD-vel egyenértékű kockázatnak kitett (2-es típusú cukorbetegség, familiáris hypercholesterinaemia, vagy a Framingham ill. azzal egyenértékű kockázati pontszám alapján legalább 20% valamilyen cardiovascularis történés 10 éven belüli bekövetkezésének kockázata) és/vagy familiáris hypercholesterinaemiában (FH) szenvedő betegeknél. A betegek sztatint szedtek a maximális tolerált dózisban, a lipidszintet módosító egyéb kezeléssel vagy anélkül, azonban további LDL-C-szint-csökkentésre volt szükségük (nem érték el a kezelési céljukat). A betegek hozzávetőlegesen 17%-a nem tolerálta a sztatinokat. A betegeknek 284 mg inkliziránt vagy placebót adtak be subcutan injekcióban az 1. napon, a 90. napon, a 270. napon és a 450. napon. A betegeket az 540. napig követték.

Az inklizirán szív- és érrendszeri morbiditásra és mortalitásra kifejtett hatását még nem állapították meg.

A III. fázisú összevont elemzésben a subcutan alkalmazott inklizirán már a 90. napon 50% és 55% közötti mértékben csökkentette az LDL-C-szintet (1. ábra), és ez a hatás fennmaradt a hosszú távú kezelés során. Az LDL-C szintjének maximális csökkenését a 150. napon, egy második alkalmazást követően érték el. Az LDL-C szintjének csekély mértékű, de statisztikailag szignifikánsan fokozott, 65%-ig terjedő csökkenését összefüggésbe hozták az alacsonyabb kiindulási LDL-C-szintekkel
(hozzávetőlegesen <2 mmol/l [77 mg/dl]), a PCSK9 magasabb kiindulási értékével, valamint a nagyobb sztatindózisokkal és sztatinintenzitással.

1. ábra Az LDL-C-szint százalékban kifejezett változásának átlaga inkliziránnal kezelt primer hypercholesterinaemiás és kevert dyslipidaemiás betegeknél, placebóval összehasonlítva (összevont elemzés)

A betegek száma

ASCVD és ASCVD-vel egyenértékű kockázat
Két vizsgálatot végeztek ASCVD és ASCVD-vel egyenértékű kockázat esetén (ORION-10 és ORION-11). A betegek sztatinokat szedtek a maximális tolerált dózisban, a lipidszintet módosító egyéb kezeléssel (például ezetimibbel) vagy anélkül, azonban további LDL-C-szint csökkentésre volt szükségük. Az LDL-C-szint csökkenése várhatólag javítja a szív- és érrendszeri kimeneteleket, így az elsődleges összetett végpontok mindegyik vizsgálatban a következők voltak: az LDL-C-szint százalékos változása a kiindulástól az 510. napig placebóval összehasonlítva, valamint az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált százalékos változása a kiinduláshoz képest a 90. nap és az 540. nap között, hogy megbecsülhető legyen az LDL-C-szintre az idő függvényében kifejtett összesített hatás.

Az ORION-10 multicentrikus, kettős vak, véletlen besorolásos, placebokontrollos, 18 hónapos vizsgálat volt, amelyet 1561 ASCVD-ben szenvedő beteg részvételével végeztek.

Az átlag életkor kiinduláskor 66 év volt (tartomány: 35-90 év), a résztvevők 60%-a volt ?65 éves,
31%-a volt nő, 86%-a fehér bőrű, 13%-a fekete bőrű, 1%-a ázsiai és 14%-a spanyol/latino etnikumú. Az LDL-C-szintek kiindulási átlaga 2,7 mmol/l (105 mg/dl) volt. A résztvevők 69%-a szedett nagy intenzitású sztatinokat, 19%-uk szedett közepes intenzitású sztatinokat, 1%-uk szedett kis intenzitású sztatinokat, 11%-uk pedig nem szedett sztatint. A leggyakrabban alkalmazott sztatinok az atorvasztatin és a rozuvasztatin voltak.

Az inklizirán szignifikánsan, 52%-kal csökkentette az LDL-C-szint (százalékban kifejezett) átlagát a kiindulástól az 510. napig (95%-os CI: -56%, -49%; p<0,0001) (2. táblázat).

Az inklizirán ezen kívül szignifikánsan, 54%-kal csökkentette az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált változásának átlagát a placebóhoz képest a 90. nap és az 540. nap között (95%-os CI: -56%, -51%; p<0,0001). A további eredményeket lásd a 2. táblázatban.

2. táblázat A lipidparaméterek kiinduláshoz képest bekövetkezett változása és eltérése a placebótól az ORION-10 vizsgálat 510. napján

Kezelési csoport
LDL-C
Összkoleszterin
Non-
HDL-C
Apo-B
Lp(a)*
Kiindulási átlagérték mg/dl-ben**
105
181
134
94
122
510. nap (a kiinduláshoz képest bekövetkezett változás átlaga, %)

Placebo (n=780)
1
0
0
-2
4
Inklizirán (n=781)
-51
-34
-47
-45
-22
Különbség a placebóhoz képest
(LS átlaga)
(95%-os CI)
-52
(-56, -49)
-33 (-35, -31)
-47
(-50, -44)
-43
(-46, -41)
-26
(-29, -22)
*Az 540. napon; az Lp(a) értékei százalékos változásának mediánja
**Az Lp(a) kiindulási átlagértéke nmol/l-ben

Az 510. napon az inkliziránnal kezelt ASCVD-s betegek 84%-a érte el az LDL-C-szint <1,8 mmol/l (70 mg/dl) célértékét, míg ez az arány csak 18% volt a placebóval kezelt betegeknél.

Az összes alcsoportban megfigyelték az LDL-C-szint kiindulástól az 510. napig bekövetkezett százalékos változásának, valamint az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált, a kiinduláshoz képest a 90. nap és az 540. nap között bekövetkezett százalékos változásának állandó és statisztikailag szignifikáns (p<0,0001) csökkenését, amely független volt a kiindulási demográfiai jellemzőktől, a betegség kiindulási jellemzőitől (beleértve a nemet, az életkort, a testtömegindexet, a rasszt és a kiindulási sztatin-kezelést), a társbetegségektől és a földrajzi régióktól.

Az ORION-11 nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, véletlen besorolásos, placebokontrollos, 18 hónapos vizsgálat volt, amelyet 1617 ASCVD-s vagy ASCVD-vel egyenértékű kockázatnak kitett beteg részvételével végeztek. A betegek több mint 75%-a kapott nagy intenzitású sztatin alapkezelést, 87%-uk szenvedett ASCVD-ben és 13%-uknál állt fenn ASCVD-vel egyenértékű kockázat.

Az átlag életkor kiinduláskor 65 év volt (tartomány: 20-88 év), a résztvevők 55%-a volt ?65 éves,
28%-a volt nő, 98%-a fehér bőrű, 1%-a fekete bőrű, 1%-a ázsiai és 1%-a spanyol/latino etnikumú. Az LDL-C-szint kiindulási átlaga 2,7 mmol/l (105 mg/dl) volt. A résztvevők 78%-a szedett nagy intenzitású sztatinokat, 16%-uk szedett közepes intenzitású sztatinokat, 0,4%-uk szedett kis intenzitású sztatinokat, 5%-uk pedig nem alkalmazott sztatint. A leggyakrabban alkalmazott sztatinok az atorvasztatin és a rozuvasztatin voltak.

Az inklizirán szignifikánsan, 50%-kal csökkentette az LDL-C-szint (százalékban kifejezett) átlagát a kiindulástól az 510. napig (95%-os CI: -53%, -47%; p<0,0001) (3. táblázat).

Az inklizirán ezen kívül szignifikánsan, 49%-kal csökkentette az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált változásának átlagát a placebóhoz képest a 90. nap és az 540. nap között ig bekövetkezett, eltelt idő szerint korrigált, a kiinduláshoz viszonyított százalékos változásának átlagát (95%-os CI: - 52%, -47%; p<0,0001). A további eredményeket lásd a 3. táblázatban.

3. táblázat A lipidparaméterek kiinduláshoz képest bekövetkezett, százalékos változása és eltérése a placebótól az ORION-11 vizsgálat 510. napján

Kezelési csoport
LDL-C
Összkoleszterin
Non-
HDL-C
Apo-B
Lp(a)*
Kiindulási átlagérték mg/dl-ben**
105
185
136
96
107
510. nap (a kiinduláshoz képest bekövetkezett változás átlaga, %)

Placebo (n=807)
4
2
2
1
0
Inklizirán (n=810)
-46
-28
-41
-38
-19
Különbség a placebóhoz képest
(LS átlaga)
(95%-os CI)
-50
(-53, -47)
-30 (-32, -28)
-43
(-46, -41)
-39
(-41, -37)
-19
(-21, -16)
*Az 540. napon; az Lp(a) értékei százalékos változásának mediánja
**Az Lp(a) kiindulási átlagértéke nmol/l-ben

Az 510. napon az inkliziránnal kezelt ASCVD-ben szenvedő betegek 82%-a érte el az LDL-C-szint
<1,8 mmol/l (70 mg/dl) célértékét, míg ez az arány csak 16% volt a placebóval kezelt betegeknél. Az
ASCVD-vel egyenértékű kockázatnak kitett betegeknél az inkliziránnal kezeltek 78%-a érte el az LDL-C-szint <2,6 mmol/l (100 mg/dl) célértékét, míg ez az arány csak 31% volt a placebóval kezelt betegeknél.

Az összes alcsoportban megfigyelték az LDL-C-szint kiindulástól az 510. napig bekövetkezett százalékos változásának, valamint az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált, a kiinduláshoz képest a 90. nap és az 540. nap között bekövetkezett százalékos változásának állandó és statisztikailag szignifikáns (p<0,05) változását, amely független volt a kiindulási demográfiai jellemzőktől, a betegség kiindulási jellemzőitől (beleértve a nemet, az életkort, a testtömegindexet, a rasszt és a kiindulási sztatin-kezelést), a társbetegségektől és a földrajzi régióktól.

Heterozigóta familiáris hypercholesterinaemia
Az ORION-9 nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, véletlen besorolásos, placebokontrollos, 18 hónapos vizsgálat volt, amelyet 482 heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiás (HeFH) beteg részvételével végeztek. Az összes beteg sztatinokat szedett a maximális tolerált dózisban, a lipidszintet módosító egyéb kezeléssel (például ezetimibbel) vagy anélkül, azonban további LDL-C-szintcsökkentésre volt szükségük. A HeFH diagnózisát vagy genotípus-meghatározással, vagy klinikai kritériumok alapján ("biztos FH" a Simon Broome vagy a WHO/Dutch Lipid Network kritériumok szerint) állították fel.

Az elsődleges összetett végpontok a következők voltak: az LDL-C-szint százalékos változása a kiindulástól az 510. napig placebóval összehasonlítva, valamint az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált százalékos változása a kiinduláshoz képest a 90. nap és az 540. nap között, hogy megbecsülhető legyen az LDL-C-szintre az idő függvényében kifejtett összesített hatás. A másodlagos kulcsfontosságú végpontok a következők voltak: az LDL-C-szint abszolút változása a kiindulástól az 510. napig, az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált százalékos változása a kiinduláshoz képest a 90. nap és az 540. nap között, valamint a PCSK9, az összkoleszterinszint, az Apo-B és a non-HDL-C koleszterin százalékos változása a kiindulástól az 510. napig. További másodlagos végpontok voltak az inkliziránra adott egyéni válasz, valamint azon betegek százalékos aránya, akik elérték az ASCVD náluk fennálló kockázatának megfelelő általános lipidcélértéket.

Az átlag életkor kiinduláskor 55 év volt (tartomány: 21-80 év), a résztvevők 22%-a volt ?65 éves,
53%-a volt nő, 94%-a fehér bőrű, 3%-a fekete bőrű, 3%-a ázsiai és 3%-a spanyol/latino etnikumú. Az LDL-C-szintek kiindulási átlaga 4,0 mmol/l (153 mg/dl) volt. A résztvevők 74%-a szedett nagy intenzitású sztatinokat, 15%-uk szedett közepes intenzitású sztatinokat, 10%-uk pedig nem alkalmazott sztatint. A betegek 52%-át kezelték ezetimibbel. A leggyakrabban alkalmazott sztatinok az atorvasztatin és a rozuvasztatin voltak.

Az inklizirán szignifikánsan, 48%-kal csökkentette az LDL-C-szint (százalékban kifejezett) átlagát a kiindulástól az 510. napig (95%-os CI: -54%, -42%; p<0,0001) (4. táblázat).

Az inklizirán ezen kívül szignifikánsan, 44%-kal csökkentette az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált változásának átlagát a 90. nap és az 540. nap között (95%-os CI: -48%, -40%; p<0,0001). A további eredményeket lásd a 4. táblázatban.

4. táblázat A lipidparaméterek kiinduláshoz képest bekövetkezett átlagos, százalékos változása és eltérése a placebocsoport értékeitől az ORION-9 vizsgálat 510. napján

Kezelési csoport
LDL-C
Összkoleszterin
Non-
HDL-C
Apo-B
Lp(a)*
Kiindulási átlagérték mg/dl-ben**
153
231
180
124
121
510. nap (a kiinduláshoz képest bekövetkezett változás átlaga, %)

Placebo (n=240)
8
7
7
3
4
Inklizirán (n=242)
-40
-25
-35
-33
-13
Különbség a placebóhoz képest
(LS átlaga)
(95%-os CI)
-48
(-54, -42)
-32
(-36, -28)
-42
(-47, -37)
-36
(-40, -32)
-17
(-22, -12)
*Az 540. napon; az Lp(a) értékei százalékos változásának mediánja
**Az Lp(a) kiindulási átlagértéke nmol/l-ben

Az 510. napon az inkliziránnal kezelt ASCVD-s betegek 52,5%-a érte el az LDL-C-szint <1,8 mmol/l (70 mg/dl) alatti célértékét, míg ez az arány a placebóval kezelt ASCVD-s betegeknél csak 1,4% volt. Mindemellett az ASCVD-vel egyenértékű kockázattal érintett betegek csoportjában az inkliziránnal kezelt betegek 66,9%-a érte el az LDL-C-szint <2,6 mmol/l (100 mg/dl) alatti célértékét, míg ez az arány a placebóval kezelt betegeknél csak 8,9% volt.

Az összes alcsoportban megfigyelték az LDL-C-szint kiindulástól az 510. napig bekövetkezett százalékos változásának, valamint az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált, a kiinduláshoz képest a 90. nap és az 540. nap között bekövetkezett százalékos változásának konzisztens és statisztikailag szignifikáns (p<0,05) változását, amely független volt a kiindulási demográfiai jellemzőktől, a betegség kiindulási jellemzőitől (beleértve a nemet, az életkort, a testtömegindexet, a rasszt és a kiindulási sztatin-kezelést), a társbetegségektől és a földrajzi régióktól.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az inklizirán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően emelkedett koleszterinszint kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Egyszeri subcutan alkalmazást követően az inklizirán szisztémás expozíciója körülbelül a dózissal arányosan nőtt a 24 mg és 756 mg közötti tartományban. A 284 mg-os javasolt adagolás mellett a plazmakoncentráció körülbelül 4 órával az adagolást követően érte el a csúcsértékét, a Cmax átlaga 509 ng/ml volt. A koncentráció az adagolás utáni 48 órán belül érte el a ki nem mutatható szintet. A plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének átlaga a végtelenbe extrapolált adagolásból számítva 7980 ng×h/ml volt. Az inklizirán többszörös subcutan alkalmazása utáni farmakokinetikai eredmények hasonlóak voltak az egyszeri adag beadása után meghatározottakhoz.

Eloszlás

Az inklizirán 87%-ban kötődik fehérjékhez in vitro a klinikailag releváns plazmakoncentráció esetén. Az inklizirán egészséges felnőtteknek beadott egyszeri 284 mg-os subcutan dózisát követően a látszólagos megoszlási térfogat hozzávetőlegesen 500 liter. Nem klinikai adatok alapján az inkliziránt igazoltan nagy mértékben veszi fel a máj és igen szelektív erre a szervre, amely a koleszterinszintcsökkentés célszerve.

Biotranszformáció

Az inkliziránt elsősorban nukleázok bontják kisebb, változó hosszúságú inaktív nukleotidokká. Bár nem végeztek in vitro vizsgálatokat, mivel az inklizirán nem szubsztrátja a gyakori gyógyszertranszportereknek, így várhatólag nem szubsztrátja a citokróm P450-nek sem.

Elimináció

Az inklizirán terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 9 óra, többszörös adagolás esetén nem halmozódik fel. Az inklizirán 16%-a ürül a vesén át.

Linearitás/nem-linearitás

Az I. fázisú klinikai vizsgálatban azt figyelték meg, hogy az inklizirán expozíciója hozzávetőlegesen a dózissal arányosan nőtt az inklizirán 24 mg és 756 mg közötti dózisainak subcutan beadását követően. Nem észleltek sem felhalmozódást, sem az idő függvényében bekövetkező változásokat az inklizirán többszöri subcutan adagjait követően.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)

Az I. fázisú klinikai vizsgálatban nem figyeltek meg összefüggést az inklizirán farmakokinetikai paraméterei és az LDL-C-re vonatkozó farmakodinámiás hatások között. Az inklizirán szelektív bejutása a májsejtekbe - ahol beépül az RNS indukált csendesítő komplexbe (RNA-induced silencing complex, RISC) - hosszan tartó hatást eredményez, amely meghaladja a 9 órás plazma eliminációs felezési idő alapján várható hatástartamot. A maximális LDL-C-szintet csökkentő hatást a 284 mg-os dózissal figyelték meg, az ezt meghaladó dózisok nem produkáltak nagyobb hatást.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás
Egy kifejezetten a vesekárosodás tanulmányozására végzett vizsgálat adatainak farmakokinetikai elemzése alapján az inklizirán Cmax értéke sorrendben hozzávetőlegesen 2,3-szorosára, 2,0-szorosára és 3,3-szorosára nőtt, az inklizirán AUC-je pedig sorrendben hozzávetőlegesen 1,6-szorosára, 1,8-szorosára és 2,3-szeresére nőtt az enyhe (kreatinin-clearance [CrCl]: 60 ml/perc-89 ml/perc), közepesen súlyos (CrCl: 30 ml/perc-59 ml/perc) és súlyos (CrCl: 15 ml/perc-29 ml/perc) vesekárosodásoban szenvedő betegeknél a normál veseműködésű betegekkel összehasonlítva. A magasabb 48 óra alatti átmeneti plazmaexpozíció dacára az LDL-C-szint csökkenése hasonló volt a vesefunkció szerint kialakított összes csoportban. Populációs farmakodinámiás modellezés alapján nem javasolt a dózis módosítása végstádiumú vesebetegeknél. Farmakokinetikai, farmakodinámiás és biztonságossági értékelések alapján nincs szükség a dózis módosítására enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásos betegeknél. Nem vizsgálták, hogy a haemodialyisis hogyan befolyásolja az inklizirán farmakokinetikáját. Figyelembe véve azt, hogy az inklizirán a vesén keresztül eliminálódik a szervezetből, a Leqvio adagolása után legalább 72 óráig nem szabad haemodialysist végezni.

Májkárosodás
Egy kifejezetten a májkárosodás tanulmányozására végzett vizsgálat adatainak farmakokinetikai elemzése alapján az inklizirán Cmax értéke sorrendben hozzávetőlegesen 1,1-szeresére és 2,1-szeresére nőtt, az inklizirán AUC-je pedig sorrendben hozzávetőlegesen 1,3-szorosára és 2,0-szorosára nőtt az enyhe (Child-Pugh A osztályú) és közepesen súlyos (Child-Pugh B osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél a normál májműködésű betegekkel összehasonlítva. Az inklizirán átmenetileg magasabb plazmaexpozíciója ellenére az LDL-C-szint csökkenése hasonló volt az inkliziránt alkalmazó, normális májműködésű betegek és az enyhe májkárosodásban szenvedő betegek csoportjában. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a PCSK9 kiindulási értéke számottevően alacsonyabb volt, továbbá az LDL-C-szint csökkenése is elmaradt a normál májműködésű betegeknél megfigyelttől. Nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepesen súlyos (Child-Pugh A és B osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Leqvio-t nem vizsgálták súlyos (Child-Pugh C osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél.

További különleges betegcsoportok
Populáció farmakodinámiás elemzést végeztek 4328 beteg adatain. Az eredmények alapján az életkor, a testtömeg, a nem, a rassz és a kreatinin-clearance sem befolyásolja szignifikánsan az inklizirán farmakodinámiáját. Nincs szükség a dózis módosítására az ilyen jellemzők alapján.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A patkányokkal és majmokkal végzett ismételt adagolású toxikológiai vizsgálatokban a megfigyelhető nemkívánatos hatást nem okozó szintet (no observed adverse effect levels, NOAEL) a legnagyobb subcutan alkalmazott dózisokként határozták meg, amelyek a maximális humán expozíciót számottevően meghaladó expozíciót eredményeztek. Toxikológiai vizsgálatokban a következő mikroszkopikus elváltozásokat figyelték meg: a hepatociták vacuolisatiója patkányoknál és a nyirokcsomóban található makrofágok vacuolisatiója majmoknál, valamint bazofil granulumok jelenléte majmok hepatocitáiban, továbbá patkányok és majmok veséjében. Ezek az észlelések nem társultak klinikai laborparaméterek változásaival és nem minősülnek nemkívánatosnak.

Az inklizirán nem bizonyult karcinogénnek olyan Sprague-Dawley patkányoknál vagy TgRasH2 egereknél, amelyek bőven a klinikai dózist meghaladó adagokban kaptak inkliziránt.

Nem tapasztalták azt, hogy az inklizirán mutagén vagy klasztogén potenciállal rendelkezne egy olyan kísérletsorozatban, amelynek része volt egy bakteriális mutagenitásvizsgálat, humán perifériás vér limfocitákon végzett in vitro kromoszómaaberrációs vizsgálat, valamint egy patkány csontvelővel végzett in vivo mikronukleusz-vizsgálat.

A patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós vizsgálatokban nem jeleztek arra utaló bizonyítékot, hogy az inklizirán magzatkárosító hatással rendelkezne a legnagyobb beadott dózisokban (amelyek a maximális humán expozíciót jelentősen meghaladó expozíciót váltottak ki).

Az inklizirán nem befolyásolta a hím patkányok, valamint a gesztáció előtt és a gesztáció során inklizirán-expozíciónak kitett nőstény patkányok termékenységét. Az alkalmazott dózisok olyan szisztémás expozíciót eredményeztek, amely sokszorosan meghaladta a klinikai dózisok alkalmazásakor kialakuló humán expozíciót.

Az inkliziránt kimutatták szoptató patkányok anyatejében, azonban nincs arra utaló bizonyíték, hogy szisztémásan felszívódna az anyatejjel táplálkozó újszülött patkányok szervezetébe.