Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok, ATC kód: L01XE51.

Hatásmechanizmus
Az akalabrutinib a Bruton-féle tirozin-kináz (BTK) egy szelektív inhibitora. A BTK jelátviteli molekulája
a B-sejt antigén receptornak (BCR), valamint a cytokin-receptor útvonalnak. A B-sejtekben a Bruton-féle
tirozin-kináz szignalizációja a B-sejtek túlélését és proliferációját eredményezi, és szükséges a cellularis
adhaesióhoz, a sejtek mozgásához és a chemotaxishoz.
Az akalabrutinib és aktív metabolitja, az ACP-5862 kovalens kötést képez a Bruton-féle tirozin-kináz
aktív centrumában lévő cisztein gyökkel, ami a BTK irreverzibilis inaktiválódásához vezet, minimális
célponton kívüli interakcióval.

Farmakodinámiás hatások
A B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél napi kétszeri, 100 mg-os akalabrutinib adagolás mellett a
Bruton-féle tirozin-kináz medián lekötöttsége dinamikus egyensúlyi állapotban a perifériás vérben
? 95%-os volt, és 12 órán keresztül fennmaradt, ami az adagolási intervallum teljes ideje alatt a BTK
inaktiválódását eredményezi.

Cardialis elektrofiziológia
Az akalabrutinibnak a QTc-távolságra gyakorolt hatását 46 egészséges, férfi és nő vizsgálati alanynál
placebóval és pozitív kontrollokkal értékelték egy randomizált, kettős vak, részletes QT-vizsgálatban. A
szupraterápiás dózis, a maximális javasolt dózis 4-szerese mellett a Calquence nem nyújtotta meg
klinikailag jelentős mértékben a QT/QTc-távolságot (például legfeljebb 10 ms-al) (lásd 4.4, 4.8 és
5.3 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Korábban nem kezelt, CLL-ben szenvedő betegek
A Calquence korábban nem kezelt CLL-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált,
multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (ELEVATE-TN) értékelték, 535 betegnél. A
betegek Calquence-et plusz obinutuzumabot, Calquence monoterápiát vagy obinutuzumabot plusz
klórambucilt kaptak. A vizsgálatba 65 éves vagy idősebb betegeket vagy 18 és 65 év közötti,
kísérőbetegségekben szenvedő betegeket vontak be. A betegek 27,9%-ánál a kreatinin-clearance
< 60 ml/perc volt. A < 65 éves betegek 16,1%-ánál volt a medián CIRS-G-pontszám 8. A vizsgálatban
megengedett volt, hogy a betegek antithromboticus szereket kapjanak. Azokat a betegeket, akiknél az
antikoaguláláshoz warfarinra vagy azzal ekvivalens K-vitamin antagonistákra volt szükség, kizárták a
vizsgálatból.

A betegeket három karon 1:1:1 arányban randomizálták a következő kezelésekre:
? Calquence plusz obinutuzumab (Calquence+G): a 100 mg Calquence-et naponta kétszer adták, az 1.
ciklus 1. napján kezdve, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. Az
obinutuzumabot a 2. ciklus 1. napján kezdve adták, maximum 6 terápiás cikluson keresztül.
1000 mg obinutuzumabot adtak a 2. ciklus 1. és a 2. napján (100 mg az 1. nap és 900 mg a 2. nap),
valamint a 8. és15. napján, amit 1000 mg követett a 3. ciklus 1. napjától legfeljebb a 7. ciklus
1. napjáig. Minden egyes ciklus 28 napos volt.
? Calquence monoterápia: a 100 mg Calquence-et naponta kétszer adták a betegség progressziójáig
vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig.
? Obinutuzumab plusz klórambucil (GClb): az obinutuzumabot és a klórambucilt maximum 6
terápiás cikluson keresztül adták. 1000 mg obinutuzumabot adtak az 1. ciklus 1. és a 2. napján
(100 mg az 1. nap és 900 mg a 2. nap), valamint a 8. és15. napján, amit 1000 mg követett a 2. ciklus
1. napjától legfeljebb a 6. ciklus 1. napjáig. 0,5 mg/ttkg klórambucilt adtak az 1. ciklus 1. és
15. napján, legfeljebb a 6. ciklusig. Minden egyes ciklus 28 napos volt.
A betegeket a 17p deléciós mutációs státusz (jelen van vagy hiányzik), az ECOG teljesítmény státusz (0
vagy 1, illetve 2) és a földrajzi régió (Észak-Amerika és Nyugat-Európa, illetve egyéb) szerint
stratifikálták. A betegség igazolt progressziója után 45, a GClb-karra randomizált beteg tért át Calquence
monoterápiára. Az 5. táblázat a vizsgálati populáció demográfiai jellemzőit és jellemző tulajdonságait
foglalja össze a vizsgálat megkezdésekor.
5. táblázat A korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat
megkezdésekor (ELEVATE-TN)
Jellemző tulajdonságok Calquence plusz
obinutuzumab
N=179
Calquence
monoterápia
N=179
Obinutuzumab
plusz
klórambucil
N=177
Életkor, év; medián (tartomány) 70 (41-88) 70 (44-87) 71 (46-91)
Férfiak, % 62 62 59,9
Fehér bőrűek, % 91,6 95 93,2
ECOG teljesítmény státusz 01; % 94,4 92,2 94,4
A diagnózis óta eltelt medián időtartam
(hónap)
30,5 24,4 30,7
Nagyméretű betegség, ? 5 cm-es
nyirokcsomókkal; %
25,7 38 31,1
Citogenetikai tulajdonságok/FISH
kategória; %
17p deléció 9,5 8,9 9
11q deléció 17,3 17,3 18,6
TP53 mutáció 11,7 10,6 11,9
Nem mutálódott IGHV 57,5 66,5 65,5
Komplex karyotípus (? 3
rendellenesség)
16,2 17,3 18,1
Rai stádium; %
0 1,7 0 0,616
I 30,2 26,8 28,2
II 20,1 24,6 27,1
III 26,8 27,9 22,6
IV 21,2 20,7 21,5
Az elsődleges végpont a független felülvizsgáló bizottság által a kezeléssel összefüggő lymphocytosis
tisztázását (Cheson 2012) is magában foglaló, az International Workshop on Chronic Lymphocytic
Leukaemia (IWCLL) 2008-as kritériumai alapján a Calquence+G-karon, illetve a GClb-karon észlelt
progressziómentes túlélés (PFS) volt. A 28,3 hónapos medián követési időtartam mellett a független
felülvizsgáló bizottság által jelzett progressziómentes túlélés a Calquence+G-karon a GClb-karhoz képest
a betegség progressziója vagy halál kockázatának 90%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta
a korábban nem kezelt, CLL-ben szenvedő betegeknél. A hatásossági eredményeket a 6. táblázat mutatja
be. A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéit a 1. ábra mutatja.
6. táblázat A CLL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei a független felülvizsgáló bizottság
értékelése alapján (ELEVATE-TN)
Calquence plusz
obinutuzumab
N=179
Calquence
monoterápia
N=179
Obinutuzumab
plusz
klórambucil
N=177
Progressziómentes túlélés
*
Események száma (%) 14 (7,8) 26 (14,5) 93 (52,5)
PD, n (%) 9 (5) 20 (11,2) 82 (46,3)
Halálozási események (%) 5 (2,8) 6 (3,4) 11 (6,2)
Medián (95%-os CI) hónap NR NR (34,2, NR) 22,6 (20,2, 27,6)
HR
(95%-os CI) 0,10 (0,06, 0,17) 0,20 (0,13, 0,30) -
P-érték < 0,0001 < 0,0001 -
24 hónapos becslés, %
(95%-os CI)
92,7 (87,4, 95,8) 87,3 (80,9, 91,7) 46,7 (38,5, 54,6)
Teljes túlélés
a
Halálozási események (%) 9 (5) 11 (6,1) 17 (9,6)
Relatív hazárd (95%-os
CI)

0,47 (0,21, 1,06) 0,60 (0,28, 1,27) -
Legjobb teljes válaszadási arány*
(CR + CRi + nPR + PR)
ORR, n (%)
(95%-os CI)
168 (93,9)
(89.,3, 96,5)
153 (85,5)
(79,6, 89,9)
139 (78,5)
(71,9, 83,9)
P-érték < 0,0001 0,0763 -
CR, n (%) 23 (12,8) 1 (0,6) 8 (4,5)
CRi, n (%) 1 (0,6) 0 0
nPR, n (%) 1 (0,6) 2 (1,1) 3 (1,7)
PR, n (%) 143 (79,9) 150 (83,8) 128 (72,3)
CI=konfidencia intervallum; HR=relatív hazárd; NR=nem került elérésre; CR=teljes remisszió; CRi=a
vérkép inkomplett rendeződésével járó teljes remisszió; nPR=nodularis részleges remisszió;
PR=részleges remisszió;
*
A független felülvizsgáló bizottság értékelés alapján

A stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján
a
A medián OS nem került elérésre egyik karon sem.
1. ábra A független felülvizsgáló bizottság által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle
görbéje a CLL-ben szenvedő betegeknél (ELEVATE-TN vizsgálat) (ITT populáció)
A randomizáció óta eltelt idő (hónapok)
A kockázatnak kitett betegek száma
Hónap 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Calquence 179 166 161 157 153 150 148 147 103 94 43 40 4 3
Calquence+G 179 176 170 168 163 160 159 155 109 104 46 41 4 2
GClb 177 162 157 151 136 113 102 86 46 41 13 13 3 2
Az obinutuzumabbal vagy anélkül adott Calquence esetén a progressziómentes túlélés konzisztens volt az
alcsoportok között, beleértve a nagy kockázatúakat is. A nagy kockázatú CLL-populációban (17p deléció,
11q deléció, TP53 mutáció vagy nem mutálódott IGHV) az obinutuzumabbal vagy anélkül adott
Calquence, illetve az obinutuzumab plusz klórambucil progressziómentes túlélésének relatív hazárdja
sorrendben 0,08 [95%-os CI (0,04, 0,15)] és 0,13 [95%-os CI (0,08, 0,21)] volt.
7. táblázat A progressziómentes túlélés alcsoport-analízise (ELEVATE-TN vizsgálat)
Calquence monoterápia Calquence+G
N Relatív
hazárd
95%-os CI N Relatív
hazárd
95%-os CI
Minden
vizsgálati
alany
179 0,20 (0,13, 0,30) 179 0,10 (0,06,
0,17)
17P del
Igen
Nem
19
160
0,20
0,20
(0,06, 0,64)
(0,12, 0,31)
21
158
0,13
0,09
(0,04,
0,46)
(0,05,
0,17)
TP53
mutáció
Igen
Nem
19
160
0,15
0,20
(0,05, 0,46)
(0,12, 0,32)
21
158
0,04
0,11
(0,01,
0,22)
Calquence+G
Calquence
GClb
Progressziómentes túlélés (%)18
(0,06,
0,20)
17P del
és/vagy
TP53
mutáció
Igen
Nem
23
156
0,10
0,10
(0,03, 0,34)
(0,05, 0,18)
25
154
(0,03,
0,34)
(0,05,
0,18)
(0,09,
0,48)
(0,21,
0,61)
IGHV
mutáció
Mutálódott
Nem
mutálódott
58
119
0,69
0,11
(0,31, 1,56)
(0,07, 0,19)
74
103
0,15
0,08
(0,04,
0,52)
(0,04,
0,16)
11q del
Igen
Nem
31
148
0,07
0,26
(0,02, 0,22)
(0,16, 0,41)
31
148
0,09
0,10
(0,03,
0,26)
(0,05,
0,20)
Komplex
karyotípus
Igen
Nem
31
117
0,10
0,27
(0,03, 0,33)
(0,16, 0,46)
29
126
0,09
0,11
(0,03,
0,29)
(0,05,
0,21)
Olyan, CLL-ben szenvedő betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak
A Calquence relapszáló vagy refrakter CLL-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy
randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban (ASCEND) értékelték 310 olyan
betegnél, akik korábban legalább egy kezelést kaptak, ami nem tartalmazott BCL-2-inhibitorokat vagy
B-sejt-receptor inhibitorokat. A betegek Calquence monoterápiát vagy a vizsgálatot vezető választása
szerint vagy idelalizibet plusz rituximabot vagy bendamusztint plusz rituximabot kaptak. A vizsgálatban
megengedett volt, hogy a betegek antithromboticus szereket kapjanak. Azokat a betegeket, akiknél az
antikoaguláláshoz warfarinra vagy azzal ekvivalens K-vitamin antagonistákra volt szükség, kizárták a
vizsgálatból.

A betegeket 1:1 arányban randomizálták az alábbiak valamelyikére:
? 100 mg Calquence naponta kétszer a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű
toxicitásig, vagy a vizsgálatot vezető választása:
o az első ciklus 1. napján naponta kétszer 150 mg idelalizib 375 mg/m2
intravénás
rituximabbal kombinálva, majd kéthetente 4 adag 500 mg/m2
intravénásan, majd
négyhetente 3 adag, összesen 8 infúzió,
o 70 mg/m2
bendamusztin (minden egyes 28 napos ciklus 1. és 2. napján) rituximabbal
kombinálva (375 mg/m2
/500 mg/m2
) minden egyes 28 napos ciklus 1. napján, legfeljebb 6
cikluson keresztül.
A betegeket a 17p deléciós mutációs státusz (jelen van vagy hiányzik), az ECOG teljesítmény státusz (0
vagy 1, illetve 2) és a korábbi kezelések száma (13, illetve ? 4) szerint stratifikálták. A betegség igazolt
progressziója után a vizsgálatot vezető választása alapján vagy idelalizibre plusz rituximabra vagy
bendamusztinra plusz rituximabra randomizált 35 beteg tért át Calquence-re. A 8. táblázat a vizsgálati
populáció demográfiai jellemzőit és jellemző tulajdonságait foglalja össze a vizsgálat megkezdésekor.
8. táblázat A CLL-ben szenvedő betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor
(ASCEND)
Jellemző tulajdonságok Calquence
monoterápia
N=155
A vizsgálatot vezető
választása szerint
idelalizib + rituximab
vagy bendamusztin +
rituximab
N=155
Életkor, év; medián (tartomány) 68 (32-89) 67 (34-90)
Férfiak, % 69,7 64,5
Fehér bőrűek, % 93,5 91,0
ECOG teljesítmény státusz, %
0 37,4 35,5
1 50,3 51,0
2 12,3 13,5
A diagnózis óta eltelt medián időtartam (hónap) 85,3 79,0
Nagyméretű betegség, ? 5 cm-es
nyirokcsomókkal; %
49,0 48,4
A korábbi CLL-kezelések medián száma
(tartomány)
1 (18) 2 (110)
A korábbi CLL-kezelések száma; %
1 52,9 43,2
2 25,8 29,7
3 11,0 15,5
? 4 10,3 11,6
Citogenetikai tulajdonságok/FISH kategória; %
17p deléció 18,1 13,5
11q deléció 25,2 28,4
TP53 mutáció 25,2 21,9
Nem mutálódott IGHV 76,1 80,6
Komplex karyotípus (? 3 rendellenesség) 32,3 29,7
Rai stádium; %
0 1,3 2,6
I 25,2 20,6
II 31,6 34,8
III 13,5 11,6
IV 28,4 29,7
Az elsődleges végpont a független felülvizsgáló bizottság által a kezeléssel összefüggő lymphocytosis
tisztázását (Cheson 2012) is magában foglaló, IWCLL 2008-as kritériumai alapján észlelt
progressziómentes túlélés volt. 16,1 hónapos medián követési időtartam mellett a PFS a halál vagy a
progresszió a kockázatának 69%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenését jelezte a Calquence-karon
lévő betegeknél. A hatásossági eredményeket az 9. táblázat mutatja be. A progressziómentes túlélés
Kaplan-Meier-féle görbéjét az 2. ábra mutatja be.20
9. táblázat A CLL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei a független felülvizsgáló bizottság
értékelése alapján (ASCEND)
Calquence monoterápia
N=155
A vizsgálatot vezető
választása szerint idelalizib +
rituximab vagy bendamusztin
+ rituximab
N=155
Progressziómentes túlélés
*
Események száma (%) 27 (17,4) 68 (43,9)
PD, n (%) 19 (12,3) 59 (38,1)
Halálozási események (%) 8 (5,2) 9 (5,8)
Medián (95%-os CI) hónap NR 16,5 (14,0, 17,1)
HR
(95%-os CI) 0,31 (0,20, 0,49)
P-érték < 0,0001
15 hónapos becslés, % (95%-os CI) 82,6 (75,0, 88,1) 54,9 (45,4, 63,5)
Teljes túlélés
a
Halálozási események (%) 15 (9,7) 18 (11,6)
Relatív hazárd (95%-os CI)

0,84 (0,42, 1,66) -
Legjobb teljes válaszadási arány*
(CR + CRi + nPR + PR)**
ORR, n (%)
(95%-os CI)
126 (81,3)
(74,4, 86,6)
117 (75,5)
(68,1, 81,6)
P-érték 0,2248 -
CR, n (%) 0 2 (1,3)
PR, n (%) 126 (81,3) 115 (74,2)
A válaszreakció időtartama (DoR)
Medián (95%-os CI) hónap NR 13,6 (11,9, NR)
CI=konfidencia intervallum; HR=relatív hazárd; NR=nem került elérésre; CR=teljes remisszió; CRi=teljes
remisszió hiányos vérkép-helyreállással; nPR= részleges nodularis remisszió; PR=részleges remisszió;
PD=progresszív betegség
*
A független felülvizsgáló bizottság értékelés alapján
a
A medián OS nem került elérésre egyik karon sem. A teljes túlélésre vonatkozó P < 0,6089
**A CRi- és az nPR-értéke 0

A stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján
Hosszú távú adatokkal a medián követés 22,1 hónap volt a Calquence esetében és 21,9 hónap az
idelalizib+rituximab (IR) illetve bendamusztin+rituximab (BR) esetében. A Calquence esetében a medián
PFS nem került elérésre és 16,8 hónap volt az IR/BR esetében. A vizsgáló által értékelt PFS relatív
hazárdja a Calquence-et összehasonlítva az IR/BR-el 0,27 volt [95%-os CI, 0,18-0,40], mely a halál vagy
a progresszió kockázatának 73%-os csökkenését jelentette a Calquence-karon lévő betegeknél. A vizsgáló
értékelése szerinti hatásossági eredményeket a 10. táblázat mutatja be.
10. táblázat A CLL-ben szenvedő betegek hosszú távú hatásossági eredményei a vizsgáló értékelése
alapján (ASCEND)
Calquence monoterápia
N=155
A vizsgálatot vezető
választása szerint idelalizib +
rituximab vagy bendamusztin
+ rituximab
N=155
Progressziómentes túlélés
*
Események száma (%) 35 (22,6) 90 (58,1)21
PD, n (%) 23 (14,8) 79 (51)
Halálozási események (%) 12 (7,7) 11 (7,1)
Medián (95%-os CI), hónap NR 16,8 (14,1, 22,4)
HR
(95%-os CI) 0,27 (0,18, 0,40)
21 hónapos becslés, % (95%-os CI) 79,1 (71,5, 84,8) 45,3 (36,9, 53,4)
Teljes túlélés
a
Halálozási események (%) 21 (13,5) 26 (16,8)
Relatív hazárd (95%-os CI)

0,78 (0,44, 1,40) -
Legjobb teljes válaszadási arány*
(CR + CRi + nPR + PR)**
ORR, n (%)
(95%-os CI)
124 (80)
(73, 85,5)
130 (83,9)
(77,3, 88,8)
P-érték 0,3516 -
CR, n (%) 5 (3,2) 6 (3,9)
PR, n (%) 114 (73,5) 122 (78,7)
A válaszreakció időtartama (DoR)
Medián (95%-os CI), hónap NR 18 (11,9, 19,8)
CI=konfidencia intervallum; HR=relatív hazárd; NR=nem került elérésre; CR=teljes remisszió; CRi=teljes
remisszió hiányos vérkép-helyreállással; nPR= részleges nodularis remisszió; PR=részleges remisszió;
PD=progresszív betegség
*
A vizsgáló értékelése alapján
a
A medián OS nem került elérésre egyik karon sem. A teljes túlélésre vonatkozó P < 0,4094
**A CRi- és az nPR-értéke 2 illetve 5.

A stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján
2. ábra A független felülvizsgáló bizottság által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle
görbéje a CLL-ben szenvedő betegeknél (ASCEND vizsgálat) (ITT populáció)
A randomizáció óta eltelt idő (hónapok)
A kockázatnak kitett betegek száma
Hónap 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Calquence 155 153 153 149 147 146 145 143 143 139 139 137 118 116 73 61 60 25 21 21 1 1 1 0
A vizsgálatot
vezető
választása
155 150 150 146 144 142 136 130 129 112 105 101 82 77 56 44 39 18 10 8 0
Calquence
Progressziómentes túlélés (%)
A vizsgálatot vezető választása22
A Calquence esetén a progressziómentes túlélés konzisztens volt az alcsoportok között, beleértve a nagy
kockázatúakat is. A nagy kockázatú CLL-populációban (17p deléció, 11q deléció, TP53 mutáció és nem
mutálódott IGHV) a progressziómentes túlélés relatív hazárdja 0,25 volt [95%-os CI (0,16, 0,38)].
11. táblázat A progressziómentes túlélés alcsoport-analízise (ASCEND vizsgálat)
Calquence monoterápia
N Relatív hazárd 95%-os CI
Minden vizsgálati alany 155 0,27 (0,18, 0,40)
17P del
Igen
Nem
28
127
0,18
0,30
(0,07, 0,43)
(0,19, 0,47)
TP53 mutáció
Igen
Nem
39
113
0,17
0,33
(0,08, 0,37)
(0,21, 0,52)
17P del vagy TP53 mutáció
Igen
Nem
45
108
0,16
0,34
(0,08, 0,34)
(0,22, 0,55)
IGHV mutáció
Mutálódott
Nem mutálódott
33
118
0,30
0,28
(0,12, 0,76)
(0,18, 0,43)
11q del
Igen
Nem
39
116
0,35
0,26
(0,16, 0,75)
(0,16, 0,41)
Komplex karyotípus
Igen
Nem
50
97
0,28
0,25
(0,15, 0,53)
(0,15, 0,44)

Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Calquence
vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől CLL-ben (gyermekgyógyászati információkkal
kapcsolatban lásd a 4.2 pontot).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az akalabrutinib és aktív metabolitjának, az ACP-5862-nek a farmakokinetikai tulajdonságait egészséges
vizsgálati alanyoknál és B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél vizsgálták. Az akalabrutinib
dózis-arányosságot mutat, és mind az akalabrutinib, mind az ACP-5862 majdnem lineáris
farmakokinetikát mutat a 75250 mg-os dózistartományban. A populációs farmakokinetikai modellezés
arra utal, hogy a különböző B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél az akalabrutinib és az
ACP-5862 farmakokinetikája hasonló. A javasolt, naponta kétszer 100 mg-os dózisban a B-sejtes
malignitásokban szenvedő betegeknél (beleértve a CLL-t is) az akalabrutinib esetén a dinamikus
egyensúlyi állapotú, napi plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület geometriai átlaga (AUC24h) és a
maximális plazmakoncentráció (cmax) sorrendben 1679 ngh/ml és 438 ng/ml, az ACP-5862 esetén pedig
sorrendben 4166 ngh/ml és 446 ng/ml volt.

Felszívódás
A plazma csúcskoncentrációig eltelt medián időtartam (tmax) 0,5-1,5 óra volt az akalabrutinib, és 1,0 óra
volt az ACP-5862 esetén. A Calquence abszolút biohasznosulása megközelítőleg 25% volt.
A táplálék akalabrutinibra gyakorolt hatása
Egészséges vizsgálati alanyoknál egyszeri 75 mg-os adag akalabrutinib nagy zsírtartalmú, magas kalóriájú
étellel (megközelítőleg 918 kalória, 59 gramm szénhidrát, 59 gramm zsír és 39 gramm fehérje) történő
adása az éhomra történő adagoláshoz képest nem befolyásolta az átlagos AUC-t. A cmax 69%-kal csökkent,
és a tmax 12 órát késett.

Eloszlás
A humán plazmaproteinhez való reverzíbilis kötődés 97,5% volt az akalabrutinib, és 98,6% volt az
ACP-5862 esetén. Az in vitro átlagos vér-plazma arány 0,8 volt az akalabrutinib, és 0,7 volt az ACP-5862
esetén. Az akalabrutinib átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata (vss) megközelítőleg
34 liter volt.

Biotranszformáció/Metabolizmus
In vitro az akalabrutinib elsősorban a CYP3A-enzimek által metabolizálódik, kisebb mértékben pedig
glutation-konjugáció és amid-hidrolízis útján. Az ACP-5862-t fő metabolitként azonosították a
plazmában, ami elsősorban CYP3A-mediált oxidáción keresztül tovább metabolizálódott, olyan
geometriai átlag-expozíció (AUC) mellett, ami megközelítőleg 23-szor magasabb volt, mint az
akalabrutinib expozíciója. Az ACP-5862 a Bruton-féle tirozin-kináz gátlása tekintetében megközelítőleg
50%-kal kevésbé potens, mint az akalabrutinib.
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az akalabrutinib klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja
a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et, a CYP2C19-et, a CYP2D6-ot, az UGT1A1-et
vagy az UGT2B7-et, és nem valószínű, hogy befolyásolja ezeknek a CYP-szubsztrátoknak a clearance-ét.
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az ACP-5862 klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a
CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et, a CYP2C19-et, a CYP2D6-ot, a CYP3A4/5-öt, az
UGT1A1-et vagy az UGT2B7-et, és nem valószínű, hogy befolyásolja ezeknek a CYP-szubsztrátoknak a
clearance-ét.

Kölcsönhatás transzport proteinekkel
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az akalabrutinib és az ACP-5862 P-gp- és BCRP-szubsztrátok.
Ugyanakkor a BCRP-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás valószínűleg nem eredményez
klinikailag releváns gyógyszerinterakciót. Egy OATP1B1/1B3-inhibitor (egyszeri adag 600 mg rifampin)
egyidejű alkalmazása az akalabrutinib cmax 1,2-szeres és az AUC 1,4-szeres emelkedését eredményezte
(N=24, egészséges vizsgálati alanyok), ami klinikailag nem jelentős.
Az akalabrutinib és az ACP-5862 klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a P-gp-t, az
OAT1-et, az OAT3-at, az OCT2-t, az OATP1B1-et, az OATP1B3-at és a MATE2-K-t. Az akalabrutinib
gátolhatja az intestinalis BCRP-t, miközben a klinikailag releváns koncentrációkban az ACP-5862
gátolhatja a MATE1-et (lásd 4.5 pont). Klinikailag releváns koncentrációkban az akalabrutinib nem
gátolja a MATE1-et, miközben az ACP-5862 nem gátolja a BCRP-t.
Elimináció
100 mg akalabrutinib egyetlen per os adagja után az akalabrutinib terminális eliminációs felezési ideje
(t1/2) 1-2 óra volt. Az aktív metabolit, az ACP-5862 t1/2-je megközelítőleg 7 óra volt.
Az átlagos látszólagos oralis clearance (CL/F) 134 l/óra volt az akalabrutinib, és 22 l/óra volt az
ACP-5862 esetén B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél.
Egyszeri 100 mg, izotóppal jelölt [14C]-akalabrutinib dózis egészséges vizsgálati alanyoknak történő
beadása után a dózis 84%-a volt visszanyerhető a székletből, és 12%-a volt visszanyerhető a vizeletből, és
a dózis kevesebb mint 2%-a választódott ki változatlan akalabrutinib formájában.
Különleges betegcsoportok
Populációs farmakokinetikai analízis alapján az életkornak (> 18 éves kor), a nemnek, a rassznak (fehér
bőrű, afro-amerikai) és a testtömegnek nem volt klinikailag jelentős hatása az akalabrutinib és aktív
metabolitja, az ACP-5862 farmakokinetikájára.

Gyermekek és serdülők
A Calquence-szel nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat 18 évesnél fiatalabb betegeknél.

Vesekárosodás
Az akalabrutinib minimális renalis elimináción megy keresztül. Vesekárosodásban szenvedő betegekre
vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek.
Populációs farmakokinetikai analízis alapján nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai
különbséget a 408, enyhe vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanynál (a vesebetegségben módosított
étrend alapján becsült eGFR 6089 ml/perc/1,73m2
), valamint a 109, közepesen súlyos vesekárosodásban
szenvedő vizsgálati alanynál (eGFR 3059 ml/perc/1,73m2
), a 192, egészséges veseműködésű vizsgálati
alanyhoz képest (eGFR nagyobb vagy egyenlő 90 ml/perc/1,73m2
). Az akalabrutinib farmakokinetikai
tulajdonságait súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR kevesebb mint 29 ml/perc/1,73m2)
vagy dialízist igénylő vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem jellemezték. Azok a betegek, akiknél a
kreatininszint az intézeti normálérték felső határánál 2,5-szer magasabb volt, nem vettek részt a klinikai
vizsgálatokban (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás
Az akalabrutinib a májban metabolizálódik. A májkárosodásban végzett dedikált vizsgálatokban az
egészséges májműködésű betegekhez képest (n=6) az akalabrutinib-expozíció (AUC) sorrendben
1,9-szeresére emelkedett a Child-Pugh A stádiumú (n=6), 1,5-szeresére a Child-Pugh B stádiumú (n=6),
és 5,3-szeresére a Child-Pugh C stádiumú (n=8) betegeknél. Ugyanakkor a közepes mértékű
májkárosodásos csoportban a vizsgálati alanyoknál a gyógyszereliminációs kapacitás markerei nem
módosultak szignifikánsan, így a közepesen súlyos májkárosodás hatásai valószínűleg ebben a
vizsgálatban alábecsültek voltak. Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján nem észleltek
klinikailag jelentős különbséget az enyhe (n=79) vagy közepesen súlyos (n=6) májkárosodásban szenvedő
betegeknél (összbilirubinszint a normálérték felső határának 1,53-szorosa és bármilyen SGOT), az
egészséges májműködésű betegekhez képest (n=613) (összbilirubinszint és SGOT a normálérték felső
határa alatt) (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Karcinogenitás
Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek az akalabrutinibbel.
Genotoxicitás/Mutagenitás/Fototoxicitás
Az akalabrutinib nem volt mutagén egy bakteriális reverz mutációs vizsgálatban, egy in vitro kromoszóma
aberrációs vizsgálatban vagy egy in vivo egér csontvelő mikronukleusz vizsgálatban.
Egy in vitro 3T3 sejtvonalas fototoxicitási vizsgálatban az akalabrutinib potenciálisan fototoxikusnak
bizonyult (lásd 4.4 pont).

Ismételt adagolású dózistoxicitás
Patkányoknál minden dózisszint mellett minimális vagy enyhe súlyosságú mikroszkopikus eltéréseket
figyeltek meg a hasnyálmirigyben (haemorrhagia/pigment/gyulladás/fibrosis a szigetsejtekben).
Patkányoknál 30 mg/kg/nap, mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level
NOAEL) mellett a legfeljebb 6 hónapos időtartamú vizsgálatokban a vesék minimális vagy enyhe
súlyosságú, nem mellékhatásnak minősített eltéréseit észlelték (tubularis basophilia, tubular regeneratio és
inflammatio). Hím és nőstény patkányoknál a mellékhatást még nem okozó szint melletti átlagos
expozíció (AUC) a napi kétszeri 100 mg-os, javasolt dózis melletti klinikai expozíció 0,6-szeresének,
illetve 1-szeresének felel meg. A legalacsonyabb szint, amely mellett mellékhatás figyelhető meg (lowest
adverse observed effect level LOAEL), ami mellett reverzíbilis renalis (közepesen súlyos tubularis
degeneratio) és hepaticus (individuális hepatocyta necrosis) eltéréseket észleltek egy patkányokkal végzett
vizsgálatban, napi 100 mg/kg volt, ami a javasolt naponta kétszer 100 mg-os dózis melletti klinikai
expozíciónál 4,2-szer magasabb expozíciós határt biztosított. 9 hónapig tartó, kutyákkal végzett
vizsgálatokban a NOAEL 10 mg/kg/nap volt, mely a javasolt klinikai adagban a klinikai AUC 3-
szorosának felelt meg. A vesékben minimális tubularis degeneratio, a lép súlyának kismértékű
csökkenése, a vörösvértestek tömegének átmeneti minimális-enyhe csökkenése illetve az SGPT és ALP
emelkedése volt megfigyelhető 30 mg/kg/nap dózisnál (a klinikai AUC 9-szerese) kutyáknál. Cardialis
toxicitásokat (myocardialis bevérzés, gyulladás, necrosis) észleltek patkányoknál és kutyáknál
(perivascularis/ érrendszeri gyulladást) azoknál az állatoknál, amelyek a maximális tolerált dózisnál
(MTD) magasabb adagok mellett elpusztultak. A cardialis eltéréseket mutató patkányoknál és kutyáknál
az expozíció a klinikai AUC legalább 6,8-szerese illetve 25-szerese volt. A cardialis eltérések
reverzibilitását nem lehetett felmérni, mivel az eltéréseket kizárólag a maximálisan tolerálható dózisnál
magasabb adagoknál figyelték meg

Reprodukciós toxicitás
Hím vagy nőstény patkányoknál a javasolt adag melletti klinikai AUC 10-szeres vagy 9-szeres expozíciója
mellett nem észleltek a termékenységre gyakorolt hatásokat.
Vemhes patkányoknál nem észleltek az embryofoetalis fejlődésre és a túlélésre gyakorolt hatásokat a
javasolt, naponta kétszer 100 mg-os adag melletti humán expozíció megközelítőleg 9-szeres AUC mellett.
Két patkányokkal végzett reprodukciós vizsgálatban dsytociát (elhúzódó/nehéz ellést) figyeltek meg a
naponta kétszer 100 mg-os klinikai expozíció >2,3-szorosa mellett. Patkányoknál az akalabrutinib és aktív
metabolitjának foetalis plazmában való jelenlétét megerősítették. Szoptató patkányoknál az akalabrutinib
és annak aktív metabolitja jelen volt az anyatejben.
Egy vemhes nyulakkal végzett embryofoetalis vizsgálatban csökkent foetalis testtömeget és késői
elcsontosodást észleltek a maternalis toxicitást okozó szint mellett, ami 2,4-szer magasabb volt, mint a
javasolt adag melletti humán AUC.