Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz). Fehér vagy szürkésfehér liofilizált korong. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRoche Registration GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Polivy 30 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Injekciós üvegenként mindegyik por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 30 mg polatuzumab- vedotint tartalmaz. A feloldást követően milliliterenként 20 mg polatuzumab-vedotint tartalmaz. Polivy 140 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Injekciós üvegenként mindegyik por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 140 mg polatuzumab- vedotint tartalmaz. A feloldást követően milliliterenként 20 mg polatuzumab-vedotint tartalmaz. A polatuzumab-vedotin egy antitest-gyógyszer konjugátum, amely egy mitózisgátló hatóanyag, a monometil-aurisztatin E (MMAE) és az ahhoz kovalens kötéssel célzottan a CD79b-hez kötődő monoklonális antitest (rekombináns DNS technológiával, kínai hörcsög ováriumsejtekben termelt rekombináns humanizált G1 immunglobulin [IgG1]) kombinációjából áll. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása borostyánkősav nátrium-hidroxid (a PH-érték beállításához) szacharóz poliszorbát 20 (E 432) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Polivy bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban alkalmazva a relapszusos/refrakter diffúz nagy B-sejtes lymphomában (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) szenvedő olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak hemopoetikus őssejt-transzplantációra. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Polivy kizárólag daganatos betegek diagnosztizálásában és kezelésében jártas egészségügyi szakember felügyelete mellett adható. Adagolás A Polivy ajánlott dózisa 1,8 mg/ttkg, 21 naponta, intravénás infúzió formájában, bendamusztinnal és rituximabbal kombinációban alkalmazva, 6 cikluson keresztül. A Polivy, a bendamusztin és a rituximab az egyes ciklusok 1. napján tetszőleges sorrendben beadható. Polivy-vel együtt adva a bendamusztin ajánlott adagja 90 mg/m2 /nap az egyes ciklusok 1. és 2. napján, a rituximab ajánlott adagja 375 mg/m2 az egyes ciklusok 1. napján. Mivel kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre azokra a betegekre vonatkozóan, akiknél 1,8 mg/ttkg Polivy adagolása mellett az összdózis meghaladta a 240 mg-ot, ezért nem ajánlott ciklusonként a 240 mg-os dózis túllépése. Ha még nem került sor premedikációra, a Polivy alkalmazását megelőzően antihisztaminnal és lázcsillapítóval történő premedikációt kell adni a betegnek. Későn beadott vagy kihagyott adagok Ha a Polivy egy tervezett adagja kimaradt, akkor ezt a lehető leghamarabb be kell adni, és az adagolás ütemezését úgy kell módosítani, hogy az adagok közötti 21 napos intervallumok megmaradjanak. Dózismódosítás A Polivy infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy beadását meg kell szakítani, ha a betegnél infúziós reakció lép fel. A Polivy-kezelést azonnal és véglegesen le kell állítani, ha a betegnél életet veszélyeztető reakció lép fel. A perifériás neuropathia (4.4 pont) miatt szükséges dózismódosításokat lásd alább az 1. táblázatban. 1. táblázat A Polivy dózismódosítása perifériás neuropathia (PN) esetén A PN súlyossági fokozata bármelyik ciklus 1. napján Dózismódosítás 2-es - 3-as súlyossági fokozat Függessze fel a Polivy-kezelést, amíg 1-es vagy annál enyhébb súlyossági fokozatúra csökken. Ha visszatér 1-es vagy ennél enyhébb súlyossági fokozatúra legkésőbb a 14. napig, a Polivy-kezelést tartósan 1,4 mg/ttkgra csökkentett adaggal kezdje újra. Ha az 1,4 mg/ttkg-ra történő dóziscsökkentés korábban már megtörtént, hagyja abba a Polivy-kezelést. Ha legkésőbb a 14. napra nem áll vissza 1-es vagy ennél enyhébb súlyossági fokozatúra, állítsa le a Polivy-kezelést. 4-es fokozat Állítsa le a Polivy-kezelést. A myelosuppressio esetén szükséges dózismódosításokat lásd a 2. táblázatban. 2. táblázat A Polivy, bendamusztin és rituximab dózismódosításai myelosuppressio esetén A myelosuppressio súlyossági fokozata bármely ciklus 1. napján Dózismódosítás 1 3-as – 4-es fokozatú neutropenia Függessze fel mindegyik kezelést, amíg az ANC > 1000/mikroliterre vissza nem áll. Ha legkésőbb a 7. napra visszaáll az ANC > 1000/mikroliterre, folytassa mindegyik kezelést további dóziscsökkentés nélkül. Ha a 7. nap után áll vissza az ANC > 1000/mikroliterre: • kezdje el újra mindegyik kezelést a bendamusztin adagjának 90 mg/m2 -ről 70 mg/m2 -re vagy 70 mg/m2 -ről 50 mg/m2 -re történő csökkentésével. • ha a bendamusztin adagjának 50 mg/m2 -re történő csökkentése már megtörtént, mindegyik kezelést állítsa le. 3-as – 4-es fokozatú thrombocytopenia Függessze fel mindegyik kezelést, amíg a thrombocytaszám > 75 000/mikroliterre vissza nem áll. Ha legkésőbb a 7. napra visszaáll a thrombocytaszám > 75 000/mikroliterre, folytassa mindegyik kezelést dóziscsökkentés nélkül. Ha a 7. nap után áll vissza a thrombocytaszám > 75 000/mikroliterre: • kezdje el újra mindegyik kezelést a bendamusztin adagjának 90 mg/m2 -ről 70 mg/m2 -re vagy 70 mg/m2 -ről 50 mg/m2 -re történő csökkentésével. • ha a bendamusztin adagjának 50 mg/m2 -re történő csökkentése már megtörtént, mindegyik kezelést állítsa le. 1 Ha az elsődleges ok a lymphoma, a bendamusztin dózisát nem feltétlenül szükséges csökkenteni. Az infúzióval összefüggő reakciókkal kapcsolatos dózismódosításokat lásd a 3. táblázatban. 3. táblázat: Polivy infúziós reakciókkal (IRR) kapcsolatos dózismódosításai Infúziós reakció súlyossága bármely ciklus 1. napján Dózismódosítás 1-es – 3-as fokozatú infúzióval összefüggő reakció (IRR) Szakítsa meg a Polivy infúziót és adjon szupportív kezelést. A 3-as fokozatú zihálás, bronchospasmus vagy generalizált urticaria első megjelenésekor állítsa le véglegesen a Polivy-kezelést. Visszatérő 2-es fokozatú zihálás vagy urticaria illetve bármely 3-as fokozatú tünet visszatérése esetén állítsa le véglegesen a Polivy-kezelést. A tünetek teljes rendeződése esetén az infúzió adagolását újra lehet kezdeni a megszakítást megelőzően elért sebesség 50%-ával. Az infúziós reakció tüneteinek elmaradása esetén az infúzió sebessége 30 percenként 50 mg/óra egységekkel növelhető. A következő ciklusban a Polivy-t 90 perces infúzióban adja be. Ha nem fordul elő infúziós reakció, a következő infúziók 30 perc alatt beadhatók. Minden ciklusban alkalmazzon premedikációt. 4-es fokozatú infúzióval összefüggő reakció (IRR) Azonnal állítsa le a Polivy infúziót. Adjon szupportív kezelést. Állítsa le a Polivy-kezelést. Különleges betegcsoportok Idősek A 65 éves vagy annál idősebb betegeknél nem szükséges a Polivy adagjának módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A 30 ml/perc és annál magasabb kreatinin-clearance-szel (KrCL) rendelkező betegeknél nem szükséges a Polivy adagjának módosítása. A 30 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance-szel (KrCL) rendelkező betegeknél a korlátozottan rendelkezésre álló adatok miatt nem határozták meg az ajánlott adagot. Májkárosodás A Polivy alkalmazása kerülendő közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (a normálérték felső határának [ULN] 1,5-szeresét meghaladó bilirubinszint). Nem szükséges a Polivy kezdő adagjának módosítása enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazás esetén (bilirubinszint magasabb mint az ULN, de alacsonyabb vagy egyenlő az ULN 1,5-szeresével; vagy az aszpartát-transzamináz [SGOT{ASAT}] értéke magasabb mint az ULN értéke). Az enyhe májkárosodásban szenvedő betegek (meghatározás szerint az SGOT vagy az SGPT{ALAT} érték magasabb mint az ULN 1,0-2,5-szerese vagy az összbilirubin szintje magasabb mint az ULN 1,0-1,5-szerese) vizsgált populációjában a nem konjugált MMAE expozíciója 40%-kal növekedett, melyet nem tartottak klinikailag jelentősnek. Gyermekek és serdülők A biztonságosságot és hatásosságot gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Polivy intravénásan alkalmazandó. A Polivy kezdő adagját 90 perces intravénás infúzióként kell beadni. A betegeket az infúzió beadása alatt és a kezdő adag beadását követően még legalább 90 percig monitorozni kell az infúziós/túlérzékenységi reakciók megfigyelésére. Amennyiben az előző infúziót a beteg jól tolerálta, a Polivy következő adagját már 30 perces infúzióként is be lehet adni és a betegeket az infúzió beadása alatt és az infúzió befejezését követően még legalább 30 percig megfigyelés alatt kell tartani. A Polivy feloldását és hígítását aszeptikus körülmények között, egészségügyi szakember felügyelete mellett kell végezni. A Polivy-t intravénás infúzió formájában kell beadni, steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötő-képességű, beépített vagy kiegészítő (0,2 vagy 0,22 mikrométeres pórusméretű) szűrővel és katéterrel ellátott, kizárólag erre a célra használt infúziós szereléken keresztül. A Polivy-t intravénás lökés- vagy bolus-injekció formájában tilos beadni! A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A készítmény kezelése és beadása során betartandó óvintézkedések A Polivy egy citotoxikus komponenst tartalmaz amely kovalens kötéssel kapcsolódik a monoklonális antitesthez. A megfelelő gyógyszerkezelésre és megsemmisítésre vonatkozó utasítások szerint kell eljárni (lásd 6.6 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos aktív fertőzések (lásd 4.4-es pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát a beteg orvosi dokumentációjában egyértelműen kell feltüntetni. Myelosuppressio A Polivy-val kezelt betegeknél már a kezelés első ciklusa alatt súlyos neutropeniáról, valamint lázas neutropeniáról számoltak be. A klinikai fejlesztés során szükség volt profilaktikus granulocyta kolónia-stimuláló faktor (G-CSF) alkalmazására, ezért ennek alkalmazása megfontolandó. 3-as vagy 4-es fokozatú thrombocytopenia vagy anaemia is előfordulhat a Polivy-kezelés során. A Polivy minden egyes adagjának beadása előtt szükséges a teljes vérkép ellenőrzése. Azoknál a betegeknél, akiknél 3-as vagy 4-es fokozatú neutropenia és/vagy thrombocytopenia fordul elő, megfontolandó a laboratóriumi ellenőrző vizsgálatok gyakoribb elvégzése és/vagy a Polivy-kezelés elhalasztása vagy leállítása (lásd 4.2 pont). Perifériás neuropathia (PN) A Polivy-vel kezelt betegeknél már a kezelés első ciklusa alatt PN-ről számoltak be, további dózisok alkalmazásával a kockázat fokozódik. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés előtt már fennáll a PN, ennek az állapotnak a romlását tapasztalhatják. A Polivy-kezeléssel összefüggésben jelentett PN többnyire perifériás szenzoros neuropathia. Azonban jelentettek motoros és szenzomotoros PN eseteket is. A betegeket figyelemmel kell kísérni, hogy jelentkeznek-e náluk a PN tünetei, mint például a hypaesthesia, hyperesthesia, paraesthesia, dysaesthesia, neuropathiás fájdalom, égő érzés, izomgyengeség vagy járászavar. Azoknál a betegeknél, akiknél PN alakul ki vagy meglévő neuropathiájuk romlik, szükség lehet a Polivy-kezelés elhalasztására, adagjának csökkentésére vagy leállítására (lásd 4.2 pont). Fertőzések Súlyos, életveszélyes vagy halálos kimenetelű fertőzéseket, köztük opportunista fertőzéseket, például tüdőgyulladást (beleértve a pneumocystis jirovecii és más gombás fertőzések által okozott tüdőgyulladást), bacteraemiát, sepsist, herpes fertőzést és cytomegalovírus-fertőzést jelentettek a Polivy-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A látens fertőzések reaktivációját is jelentették. A kezelés során a betegek szoros megfigyelése szükséges a bakteriális, gombás vagy vírusfertőzések jeleinek felismerésére, és annak érdekében, hogy a betegek a jelek és a tünetek megjelenése esetén forduljanak orvoshoz. Meg kell fontolni anti-infektív gyógyszerek profilaktikus adását a Polivy-kezelés teljes időtartamára. A Polivy nem alkalmazható súlyos, aktív fertőzés esetén. A Polivy-kezelést és bármilyen egyidejűleg alkalmazott kemoterápiás kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél súlyos fertőzések alakulnak ki. Humán immundeficiencia-vírus (HIV) HIV fertőzött betegeknél a Polivy-t nem értékelték. A CYP3A-inhibitorokkal való együttes alkalmazásról lásd a 4.5-ös pontot. Immunizálás A kezeléssel egyidejűleg élő vagy attenuált kórokozót tartalmazó oltóanyag nem adható. Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegekkel, akik a kezelést megelőzően élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat kaptak. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) A Polivy-kezelés során PML előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegek szoros monitorozása szükséges a PML-re utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli változás megfigyelése céljából. A Polivy-kezelést és bármilyen egyidejűleg alkalmazott kemoterápiás kezelést fel kell függeszteni, ha fennáll a PML gyanúja, és a kezeléseket véglegesen le kell állítani, ha a diagnózis megerősítést nyer. Tumor lízis szindróma (TLS) A TLS fokozott kockázata áll fenn azoknál a betegnél, akiknél nagy a tumor tömege és gyorsan proliferál a daganat. A Polivy-kezelés megkezdése előtt a helyi irányelveknek megfelelően meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket/profilaxist. A betegek szoros monitorozása szükséges a Polivy- kezelés során a TLS tüneteire vonatkozóan. Infúziós reakciók (IRRs) A Polivy IRR-eket okoz, beleértve súlyos eseteket is. Késői IRR-ek fordultak elő Polvy-kezelés után, az infúzió beadását követő 24 óra múlva. Antihisztamint és lázcsillapítót kell alkalmazni a Polivy adagolása előtt, és szorosan monitorozni a beteg állapotát az infúzió teljes ideje során. Ha IRR jelentkezik, az infúziót le kell állítani a megfelelő orvosi ellátást biztosítani a beteg számára (lásd 4.2 pont). Embryofoetalis toxicitás Hatásmechanizmusa és a nem-klinikai vizsgálatok alapján a Polivy terhes nőknél alkalmazva károsíthatja a magzatot (lásd 5.3 pont). A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő kockázatról. A fogamzóképes korú nőbetegeknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a Polivy-kezelés ideje alatt és a Polivy utolsó adagjának beadását követően még legalább 9 hónapig (lásd 4.6 pont). Azoknak a férfi betegeknek, akiknek fogamzóképes korú női partnerei vannak, azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a Polivy-kezelés ideje alatt és a Polivy utolsó adagjának beadását követően még legalább 6 hónapig (lásd 4.6 pont). Termékenység Nem-klinikai vizsgálatokban a polatuzumab-vedotin heretoxicitása igazolódott, illetve a férfi reprodukciós funkciót és termékenységet károsíthatta (lásd 5.3 pont). Ezért a Polivy-vel kezelt férfiaknak azt kell tanácsolni, hogy a kezelés előtt vetessenek le spermamintát, melyet megfelelően/szakszerűen kell eltárolni. Ezért a Polivy-vel kezelt férfiak figyelmét fel kell hívni arra, hogy gondoskodjanak a kezelés előtt spermaminta levételéről és tárolásáról. Idősek A GO29365 vizsgálatban a korábban már kezelt 151 DLBCL-ben szenvedő betegből a Polivy-t kombinációban bendamusztinnal és rituximabbal (BR) kapók közül 103 (68%) volt 65 éves vagy annál idősebb korú. A 65 éves vagy annál idősebb betegeknél hasonló volt a súlyos mellékhatások incidenciája (55%), mint a 65 év alatti betegeknél (56%). A Polivy klinikai vizsgálataiba nem vontak be elegendő számú 65 éves és annál idősebb beteget ahhoz, hogy meghatározható legyen, hogy máshogy reagálnak-e, mint a fiatalabb betegek. Hepatotoxicitás A Polivy-vel kezelt betegeknél hepatotoxicitás súlyos esetei fordultak elő, melyek összefüggésben voltak a hepatocellularis károsodással, beleértve a transzaminázszint- és/vagy bilirubinszint- emelkedést (lásd 4.8 pont). A már fennálló májbetegség, az emelkedett kiindulási májenzimszintek és más gyógyszerek egyidejű alkalmazása fokozhatja ennek kockázatát. A májenzim- és bilirubinszinteket ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). Segédanyagok Ez a gyógyszer adagonként kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz, azaz lényegében „nátriummentes”. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Polivy kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Polivy-kezelés során IRR-ek, PN, fáradtság és szédülés fordulhatnak elő (lásd 4.4 és 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Nincsenek tapasztalatok humán klinikai vizsgálatokból a túladagolásra vonatkozóan. Az eddig vizsgált legmagasabb dózis 2,4 mg/ttkg volt intravénás infúzió formájában beadva, amely a perifériás neuropathia esetek nagyobb gyakoriságával és súlyosságával járt együtt. Túladagolás esetén azonnal le kell állítani az infúzió adását és a beteget szorosan monitorozni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A polatuzumab-vedotin-nal nem végeztek humán, célzott, gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatokat. Gyógyszerkölcsönhatások egyidejűleg alkalmazott CYP3A4-inhibitor-, szubsztrát-, vagy-induktor- gyógyszerekkel illetve egyidejűleg alkalmazott P-gp-inhibitorokkal A MMAE polatuzumab-vedotinból történő felszabadulásának fiziológiai alapú farmakokinetikai (PBPK) modell szimulációi alapján az erős CYP3A4- és P-gp-inhibitorok (pl. ketokonazol) 48%-kal növelhetik a nem konjugált MMAE koncentráció-idő görbe alatti területét (AUC). Elővigyázatosság szükséges a CYP3A4-inhibitorokkal való egyidejű alkalmazás esetén. Az erős CYP3A-inhibitorokkal (pl. boceprevir, klaritromicin, kobicisztát, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, ritonavir, szakinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) egyidejűleg kezelt betegek szorosabb ellenőrzése szükséges a toxicitás jeleinek megfigyelésére. A nem konjugált MMAE várhatóan nem befolyásolja az egyidejűleg alkalmazott CYP3A4-szubsztrát gyógyszerek (pl. midazolám) AUC értékét. Az erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) csökkenthetik a nem konjugált MMAE expozícióját. Gyógyszerkölcsönhatások a polatuzumab-vedotinnal kombinációban alkalmazott bendamusztin-nal és rituximab-bal A rituximab és bendamusztin farmakokinetikáját (PK) nem befolyásolja az egyidejűleg alkalmazott polatuzumab-vedotin. Populációs farmakokinetikai analízis alapján a rituximab egyidejű alkalmazása összefüggésben van az antitest-konjugált MMAE (acMMAE) plazma AUC értékének 24%-os emelkedésével és a nem konjugált MMAE plazma AUC értékének 37%-os csökkenésével. Az adag módosítása nem szükséges. A bendamusztin nem befolyásolja az acMMAE és a nem konjugált MMAE plazma AUC értékét. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy hígítható. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Polivy teljes klinikai fejlesztési programja során összesen körülbelül 1429 beteg kapott Polivy-t. Az alábbiakban leírt mellékhatásokat a GO29365 pivotális klinikai vizsgálatban történt kezelés és az előzőleg már kezelésben részesült DLBCL-ben szenvedő betegek (n=151) utánkövetése során azonosították. Ez magában foglalja a run-in fázisban lévő betegeket (n=6), a randomizált betegeket (n=39) és a kiterjesztett kohorsz betegeket (n=106) akik Polivy + BR-t kaptak, összehasonlítva a csak BR kezelésben részesülő, randomizált betegekkel (n=39). A kezelési karokon a betegeknél a medián ciklusszám 5 volt, míg a komparátor karon a randomizált betegeknél a medián ciklusszám 3 volt. A leggyakrabban (? 30%) jelentett mellékhatások a Polivy és BR kombinációjával kezelt betegeknél az anaemia (31,8%), a thrombocytopenia (32,5%), a neutropenia (45,7%), a hasmenés (35,8%), a hányinger (33,1%) és a perifériás neuropathia (30,5%) voltak. A Polivy és BR kombinációjával kezelt betegek 42,4%-ánál súlyos nemkívánt reakciókat jelentettek. A leggyakoribb súlyos mellékhatásokat a betegek több mint 5%-ánál jelentettek, amik a lázas neutropenia (10,6%), sepsis (9,9%), IRR-ek (11,3%), tüdőgyulladás (8,6%) és láz (7,9%) voltak. A betegek több mint 5%-ánál a thrombocytopenia (6,0%) volt a kezelés leállításához vezető mellékhatás. A klinikai vizsgálatokban megfigyelt gyógyszermellékhatások (ADRs) táblázatos listája A gyógyszermellékhatások az alábbi táblázatban MedDRA szervrendszer (System Organ Class – SOC) és gyakorisági kategóriák szerint csoportosítva kerülnek felsorolásra. Az egyes gyógyszermellékhatások esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megállapodás szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 – < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 4. táblázat A Polivy és BR kombinációjával kezelt, relapszusos vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegeknél előforduló gyógyszermellékhatások (ADRs) összefoglalása Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori sepsis, tüdőgyulladás a , felső légúti fertőzés Gyakori herpes vírus fertőzés a , cytomegalovírus fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori lázas neutropenia, neutropenia, thrombocytopenia, anaemia, leukopenia, lymphopenia Gyakori pancytopenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori hypokalaemia, étvágycsökkenés Gyakori hypocalcaemia, hypalbuminaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori perifériás neuropathia, szédülés Gyakori járászavar, paraesthesia, hypaesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori homályos látás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori köhögés Gyakori pneumonitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés, hányinger, székrekedés, hányás, hasi fájdalom Gyakori gyomortáji fájdalom A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori viszketés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori fáradtság, láz, asthenia Gyakori hidegrázás Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori testtömegcsökkenés Gyakori transzamináz-szint emelkedés, lipáz-szint növekedés, hypophosphataemia Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nagyon gyakori infúziós reakciók a Halálos kimenetelű esetekkel összefüggő mellékhatás Nem gyakori, ritka és nagyon ritka gyógyszermellékhatások nem voltak. 12 A kiválasztott gyógyszer-mellékhatások leírása A Polivy + BR karokon 3-as vagy magasabb fokozatú neutropeniát, thrombocytopeniát és anaemiát jelentettek a betegek 40,4%-ában, 25,8%-ában és 12,6%-ánál. Myelosuppressio Neutropenia miatt a Polivy + BR karokon a betegek 4%-ánál állították le a Polivy-kezelést, míg a BR karon a betegek 2,6%-ánál állították le a BR-kezelést. Thrombocytopenia esetei a Polivy + BR karokon a betegek 7,9%-ánál, míg a BR karon a betegek 5,1%-ánál vezettek a kezelés leállításához. Anaemia miatt egy betegnél sem állították le a kezelést sem a Polivy + BR karokon, sem a BR karon. Perifériás neuropathia (PN) A Polivy + BR karokon 1-es fokozatú PN előfordulását a betegek 15,9%-ánál, illetve 2-es fokozatú PN előfordulását a betegek 12,6%-ánál jelentették. A BR karon 1-es fokozatú PN események előfordulását a betegek 2,6%-ánál, illetve 2-es fokozatú PN események előfordulását a betegek 5,1%- ánál jelentették. A Polivy + BR karokon egy 3-as fokozatú PN eseményt jelentettek, míg a BR karon nem jelentettek PN eseményt. Sem a Polivy + BR karokon, sem a BR karon nem jelentettek 4-5-ös fokozatú PN eseményeket. PN előfordulása miatt a betegek 2,6%-ánál állították le a Polivy-kezelést, és a betegek 2,0%-ánál csökkentették a Polivy adagját. A BR karon egyetlen betegnél sem állították le a kezelést, vagy csökkentették a gyógyszer adagját PN előfordulása miatt. A Polivy + BR karokon az első PN-es esemény megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,6 hónap volt, és a PN-es eseményeket mutató betegek 39,1%-ánál jelentették az állapot rendeződését. Fertőzések Fertőzéseket, beleértve a tüdőgyulladást és egyéb fertőzéseket jelentettek a Polivy + BR karokon a betegek 48,3%-ánál, míg a BR karon a betegek 51,3%-ánál. A Polivy + BR karokon súlyos fertőzéseket a betegek 27,2%-ánál, halálos kimenetelű fertőzéseket pedig a betegek 6,6%-ánál jelentettek. A BR karon súlyos fertőzéseket a betegek 30,8%-ánál, halálos kimenetelű fertőzéseket pedig a betegek 10,3%-ánál jelentettek. Fertőzés miatt a Polivy + BR karokon négy betegnél (2,6%), míg a BR karon két betegnél (5,1%) kellett a kezelést leállítani. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) Egy PML eset fordult elő, egy Polivy, bendamusztin és obinutuzumab kombinációjával kezelt betegnél, amely halálos kimenetelű volt. Ez a beteg korábban már három más terápiában részesült, beleértve az anti-CD20 antitest-kezelést is. Hepatotoxicitás Egy másik vizsgálatban két esetben súlyos májkárosodást (hepatocellularis károsodás és steatosis hepatis) jelentettek, melyek reverzíbilisek voltak. Emésztőrendszeri toxicitás Gastrointestinalis toxicitással kapcsolatos eseményeket a Polivy + BR karokon a betegek 72,8%-ánál, míg a BR karon a betegek 66,7%-ánál jelentettek. A legtöbb esemény 1-es - 2-es fokozatú volt, illetve 3-as - 4-es fokozatú eseményeket a Polivy + BR karokon a betegek 16,5%-ánál, míg a BR karon a betegek 12,9%-ánál jelentettek. A leggyakoribb emésztőrendszeri toxicitási események a hasmenés és a hányinger voltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek; egyéb daganatellenes szerek; monoklonális antitestek ATC kód: L01XC37 Hatásmechanizmus A polatuzumab-vedotin egy célzottan a CD79b-hez kötődő antitest-gyógyszer konjugátum, amely egy potens mitózisgátló anyagot (monometil-aurisztatin E vagy MMAE) szállít elsősorban a B-sejtekhez, melynek eredményeként a malignus B-sejtek pusztulását okozza. A polatuzumab-vedotin molekula MMAE-ből és hozzá egy hasítható kovalens kötéssel kapcsolódó humanizált G1 immunglobulin monoklonális antitestből áll. A monoklonális antitest erős affinitással és nagy szelektivitással kötődik a CD79b-hez, amely a B-sejt receptor sejtfelületi komponense. A CD79b expressziója a B-sejtvonal normál sejtjeire (a plazmasejtek kivételével) és a malignus B-sejtekre korlátozódik; a diffúz nagy B- sejtes lymphomasejtek >95%-ában expresszálódik. A CD79b-hez való kötődést követően a polatuzumab-vedotin gyorsan internalizálódik a sejtbe, és a kötés lizoszomális proteázok által történő hasításával lehetővé válik az MMAE intracelluláris felszabadulása. Az MMAE a mikrotubulusokhoz kötődve a sejtosztódás gátlásával és az apoptózis indukciójával az osztódó sejtek pusztulását idézi elő. Farmakodinámiás hatások Szív-elektrofiziológia A polatuzumab-vedotin nem nyújtotta meg az átlag QTc intervallumot klinikailag releváns mértékben két olyan nyílt vizsgálat EKG adatai alapján, melyben olyan betegek vettek részt, akik korábban, az ajánlott adagolás szerinti kezelést kaptak B-sejtes malignus betegségükre. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Polivy hatásosságát egy nemzetközi, multicentrikus, nyílt vizsgálatban (GO29365) értékelték, amely egy 80, korábban már kezelésben részesült DLBCL-ben szenvedő betegből álló randomizált kohorszot foglalt magában. A betegeket 1:1 arányban randomizálták a Polivy és BR kombinációs kezelésre vagy önmagában adott BR kezelésre, hat 21 napos cikluson keresztül. A betegeket az utolsó korábbi kezelésre adott terápiás válasz időtartama (?12 hónap vagy >12 hónap) alapján stratifikálták. Azok a betegek voltak beválaszthatóak a vizsgálatba, akik nem voltak alkalmasak autológ hemopoetikus őssejt-transzplantációra (HSCT), és legalább egy korábbi szisztémás kemoterápiás kezelést követően betegségükben relapszus következett be vagy betegségük a kezelésre nem reagált. Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akik a kezelés megkezdése előtt allogén HSCT-n estek át, vagy akiknél korábban központi idegrendszeri lymphoma, transzformált indolens lymphoma , 3b stádiumú follicularis lymphoma, jelentős kardiovaszkuláris vagy tüdőbetegség, aktív fertőzések, 2,5 × ULN-t meghaladó SGOT (ASAT) vagy alanin-transzamináz (SGPT [ALAT]) szint vagy 1,5 × ULN értékű vagy azt meghaladó összbillirubin szint, 1,5 × ULN-nél magasabb értékű kreatinin szint (vagy CrCl < 40 ml/min) fordult elő, kivéve, ha ezek a lymphoma alapbetegséggel függtek össze. A Polivy-t intravénásan alkalmazták az 1. ciklus 2. napján és a 2.-6. ciklusok 1. napján, 1,8 mg/ttkg dózisban. A bendamusztint intravénásan alkalmazták naponta, az 1. ciklus 2. és 3. napján és a 14 2.-6. ciklusok 1. és 2. napján, 90 mg/m2 dózisban. A rituximabot az 1.-6. ciklusok 1. napján, 375 mg/m2 dózisban alkalmazták. A 80, Polivy + BR-kezelésre (n=40) vagy önmagában adott BR kezelésre (n=40) randomizált beteg többsége fehér bőrű (71%) és férfi (66%) volt. A medián életkor 69 év (tartomány: 30-86 év) volt. A 80 betegből 64 betegnek (80%) az ECOG teljesítménystátusz (PS) pontszáma 0-1 közötti volt, és 14 betegnek (18%) az ECOG PS pontszáma 2 volt. A betegek többsége (98%) az ún. tovább nem osztályozható (not otherwise specified - NOS) DLBCL-ben szenvedett. Összességében a betegek 48%-ánál aktivált B-sejtes (activated B-cell – ABC) DLBCL és 40%-uknál germinatív centrum B- sejtes (germinal center B-cell like – GCB) DLBCL állt fenn. Az életkor (40%), a mentő (salvage) terápiára adott nem kielégítő válasz (26%) és a korábbi autolog őssejt transzplantáció sikertelensége (20%) voltak azok az elsődleges okok, amelyek miatt a betegek nem voltak alkalmasak a HSCT-re. A korábbi kezelések medián száma 2 (tartomány: 1–7) volt; a betegek 29%-a (n=23) egy korábbi kezelésben, 25%-a (n=20) 2 korábbi kezelésben, 46%-a (n=37) pedig 3 vagy több korábbi kezelésben részesült. A randomizált fázis II vizsgálat polatuzumab-vedotin + BR-kezelési karján egy beteg kivételével senki sem kapott korábban bendamusztin-kezelést. A betegek 80%-ának volt refrakter betegsége. Azoknál a betegeknél, akik polatuzumab-vedotin + BR-t kaptak és a CD3+ limfocitaszámot értékelték, az abszolút CD3+ limfocitaszám nagyobb volt 200 sejt/mikroliternél a kezelés előtt vizsgált betegek 95%-ánál (n=134), a kezelés végén a betegek 79%-ánál (n=72), illetve 6 hónappal a kezelés vége után vizsgált betegek 83%-ánál (n=18). A vizsgálat elsődleges végpontja a független értékelő bizottság (Independent Review Committee – IRC) által értékelt PET-CT alapján adott teljes válaszreakció (complete response – CR) aránya volt a kezelés végén (6-8 héttel a 6. ciklus 1. napja vagy az utolsó vizsgálati kezelés után). 15 5. táblázat A GO29365 vizsgálatból származó, korábban már kezelésben részesült DLBCL- ben szenvedő betegekre vonatkozó hatásossági adatok összefoglalása Polivy + bendamusztin + rituximab N = 40 Bendamusztin + rituximab N = 40 Medián megfigyelési időszak 22 hónap Elsődleges végpont Teljes válaszarány* (IRC által értékelt) a kezelés végén** Válaszadók (%) 16 (40,0) 7 (17,5) Különbség a válaszarány tekintetében (%) [95%-os CI] 22,5 [2,6; 40,2] p-érték (CMH khí-négyzet próba***) 0,0261 Fő másodlagos és feltáró végpontok Terápiás válasz időtartama (INV által értékelt) Az analízisbe bevont betegek száma Eseményt mutató betegek száma (%) 28 17 (60,7) 13 11 (84,6) Medián DOR (95%-os CI), hónap HR [95%-os CI] 10,3 (5,6; NÉ) 4,1 (2,6; 12,7) 0,44 [0,20; 0,95] p-érték (log-rang próba, rétegzett***) 0,0321 Összesített válaszarány* (INV által értékelt) a kezelés végén** Válaszadók (%) (CR, PR) 19 (47,5) 7 (17,5) Különbség a válaszarány tekintetében (%) [95%-os CI] 30,0 [9,5; 47,4] p-érték (CMH khí-négyzet próba***) 0,0036 Teljes válasz (%) (CR) 17 (42,5) 6 (15,0) Különbség a válaszarány tekintetében (%) [95%-os CI] 27,5 [7,7; 44,7] p-érték (CMH khí-négyzet próba***) 0,0061 Részleges válasz (%) (PR) 95%-os CI Clopper-Pearson 2 (5,0) [0,6; 16,9] 1 (2,5) [0,06; 13,2] Legjobb összesített válaszarány* (INV által értékelt) Kezelésre reagálók (%) (CR, PR) 28 (70,0) 13 (32,5) Különbség a válaszarány tekintetében (%) [95%-os CI] 37,5 [15,6; 54,7] Teljes válasz (%) (CR) 23 (57,5) 8 (20,0) 95%-os CI Clopper-Pearson [40,9; 73,0] [9,1; 35,7] Részleges válasz (%) (PR) 95%-os CI Clopper-Pearson 5 (12,5) [4,2; 26,8] 5 (12,5) [4,2; 26,8] CI: konfidenciaintervallum; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel; CR: teljes válasz; DOR: válasz hossza; HR: relatív hazárd; INV: vizsgálóorvos; IRC: független értékelő bizottság; NE: nem értékelhető; PR: részleges válasz * A módosított 2014-es Lugano kritériumoknak megfelelően: A PET-CT CR igazolásához a csontvelő vizsgálata szükséges. A PET-CT kritériumoknak és CT kritériumoknak egyaránt megfelelő PET-CT PR szükséges. ** 6-8 héttel a 6. ciklus 1. napja vagy az utolsó vizsgálati kezelés után *** A korábbi kezelésre adott terápiás válasz időtartama alapján stratifikálva (?12 hónap vagy >12 hónap) alapján A teljes túlélés (OS) egy olyan feltáró végpont volt, melyben az 1-es típusú hibát nem ellenőrizték. A medián teljes túlélés a Polivy + BR karon 12,4 hónap (95%-os CI: 9,0, nem értékelhető), míg a kontroll karon 4,7 hónap (95%-os CI: 3,7; 8,3) volt. A korrigálatlan becslés a teljes túlélés relatív hazárdra 0,42 volt. Amikor az alap kovariánsok befolyásoló hatásai is beszámításra kerültek, a teljes túlélés relatív hazárd korrigálásra került, így értéke 0,59. A kovariánsok között volt az elsődleges refrakter státusz, a megelőző kezelések száma, a Nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index), és a korábbi őssejt transzplantáció. A vizsgálók által értékelt progresszió mentes túlélés (PFS) egy feltáró végpont volt, melyben az 1-es típusú hibát nem ellenőrizték. A progresszió mentes túlélés medián értéke a Polivy + BR karon 7,6 hónap (95%-os CI: 6,0; 17,0), míg a kontroll karon 2,0 hónap (95%-os CI: 1,5; 3,7) volt. A progresszió mentes túlélés relatív hazárd korrigálatlan becsült értéke 0,34 volt. Immunogenitás Ahogy minden terápiás fehérjével, úgy a polatuzumab-vedotinnal szemben is kialakulhat immunválasz. A GO29365 vizsgálat összes karján levő 134 beteg közül 8 (6,0%) esetében anti- polatuzumab-vedotin antitest pozitivitást mutattak ki a kiindulást követő egy vagy több időpontban. Hét klinikai vizsgálatban összesen 536 beteg közül 14 (2,6%) esetében anti-polatuzumab-vedotin antitest pozitivitást mutattak ki a kiindulást követő egy vagy több időpontban. Az anti-polatuzumab- vedotin antitest pozitivást mutató betegek korlátozott száma miatt nem lehet következtetéseket levonni az immunogenitás hatásosságra vagy biztonságosságra gyakorolt potenciális hatását illetően. Az immunogenitási vizsgálatok eredményei nagymértékben függnek számos különböző tényezőtől, így többek között a vizsgálat érzékenységétől és specificitásától, a vizsgálat módszertanától, a minta kezelésének módjától, a mintavétel időzítésétől, az egyidejűleg adott gyógyszerektől és az alapbetegségtől. Mindezek miatt félrevezető lehet összehasonlítani a polatuzumab-vedotin-ellenes antitestek előfordulásának gyakoriságát a más gyógyszerekkel szembeni ellenanyagok megjelenésének incidenciájával. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Polivy vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az érett B-sejtes neoplasmák indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az antitest-konjugált MMAE (acMMAE) plazmaexpozíciója 0,1-2,4 mg/ttkg dózistartományban a polatuzumab-vedotin adagjával arányosan növekedett. Az első 1,8 mg/ttkg-os polatuzumab-vedotin adag beadását követően az acMMAE átlagos maximális koncentrációja (Cmax) 803 (± 233) ng/ml, a koncentráció-idő görbe alatti terület nulla időponttól a végtelenig (AUCinf) pedig 1860 (± 966) nap • ng/ml volt. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az acMMAE AUC értéke a 3. ciklusban körülbelül 30%-kal nőtt az 1. ciklus AUC értékéhez képest, és a 6. ciklus AUC értékének több mint 90%-át érte el. Az acMMAE terminális felezési ideje a 6. ciklusban körülbelül 12 nap volt (95%-os CI 8,1-19,5 nap). A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a 6. ciklus végére előrejelzett acMMAE koncentráció körülbelül az elméleti dinamikus egyensúlyi állapot értékének 80%-a volt. A polatuzumab-vedotin citotoxikus komponensének, a nem konjugált MMAE-nek az expozíciója a 0,1-2,4 mg/ttkg dózistartományban a polatuzumab-vedotin adagjával arányosan növekedett. Az MMAE plazmakoncentrációja a képződési sebesség által behatárolt kinetikát követte. Az első 1,8 mg/ttkg-os polatuzumab-vedotin adag beadását követően a Cmax 6,82 (± 4,73) ng/ml, a maximális plazmakoncentráció eléréséig eltelt idő körülbelül 2,5 nap, a terminális felezési idő pedig körülbelül 4 nap. A nem konjugált MMAE plazmaexpozíciója az acMMAE expozíció <3%-át teszi ki. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nem konjugált MMAE plazmaexpozíciója (AUC) a háromhetente ismételt adagolást követően csökken. A populációs farmakokinetikai szimulációk alapján egy érzékenységi analízis azt jelezte, hogy a 100 kg feletti testtömegű betegeknél a nem konjugált MMAE expozíció 27%-kal emelkedik. Felszívódás A Polivy intravénás infúzióban kerül beadásra. Más alkalmazási módokkal nem végeztek vizsgálatokat. Eloszlás Az acMMAE centrális megoszlási térfogatának populációs becsült értéke 3,15 liter volt, amely megközelíti a plazma térfogatát. In vitro az MMAE közepes mértékben (71-77%-ban) kötődik a humán plazmafehérjékhez. Az MMAE in vitro a humán vörösvértestekben nem oszlik meg szignifikáns mértékben; a vérben található mennyiség aránya a plazmában lévő mennyiséghez viszonyítva 0,79 és 0,98 között van. In vitro adatok alapján az MMAE egy P-gp szubsztrát, de klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a P-gp-t. Biotranszformáció A polatuzumab-vedotin feltehetően lebomlik a szervezetben, melynek eredményeként kisméretű peptidek, aminosavak, nem konjugált MMAE és nem konjugált MMAE-katabolitok képződnek. Az MMAE metabolitok szintjét a humán plazmában nem mérték. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az MMAE a CYP3A4/5 szubsztrátja, de nem indukálja a fő CYP enzimeket. Az MMAE a CYP3A4/5 gyenge időfüggő inhibitora, de klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja kompetitív módon a CYP3A4/5-et. Az MMAE nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, illetve CYP2D6 enzimeket. Elimináció A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a konjugátum (acMMAE) elsősorban nem specifikus lineáris clearance útján eliminálódik, 0,9 l/nap sebességgel. A (radioaktív izotóppal jelzett MMAE-t tartalmazó) polatuzumab-vedotinnal kezelt patkányokon végzett in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a radioaktivitás nagyobb része a széklettel, kisebb része pedig a vizelettel ürül. Gyermekek és serdülők Nem végeztek a polatuzumab-vedotin farmakokinetikáját tanulmányozó vizsgálatokat (18 évesnél fiatalabb) gyermekeknél és serdülőknél. Idősek A 20-89 éves korú betegek bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor nem befolyásolta az acMMAE és a nem konjugált MMAE farmakokinetikáját. Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget az acMMAE és a nem konjugált MMAE farmakokinetikájában a 65 évesnél fiatalabb (n = 187) és a 65 éves vagy idősebb betegek (n = 273) között. Vesekárosodás A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az acMMAE és a nem konjugált MMAE expozíciója az enyhe (KrCL 60-89 ml/perc, n = 161), illetve közepesen súlyos vesekárosodásban (KrCL 30-59 ml/perc, n = 109) szenvedő betegeknél hasonló a normál vesefunkciójú (KrCL ? 90 ml/perc, n = 185) betegeknél tapasztalthoz. Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy a súlyos vesekárosodás (KrCL 15-29 ml/perc, n = 3) farmakokinetikára gyakorolt hatását értékelni lehessen. Nem állnak rendelkezésre adatok a végstádiumú vesebetegségben szenvedő és/vagy dialíziskezelésben részesülő betegekre vonatkozóan. 18 Májkárosodás A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél [SGOT (ASAT) vagy SGPT (ALAT) értéke magasabb mint az ULN 1,0-2,5-szerese vagy az összbilirubinszint magasabb mint az ULN 1,0-1,5-szerese, n = 54] az acMMAE expozíciója hasonló, míg a nem konjugált MMAE AUC-ja 40%-kal magasabb a normál májfunkciójú (n = 399) betegeknél tapasztalthoz viszonyítva. Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy a közepesen súlyos májkárosodás (összbilirubin > 1,5-3×ULN, n = 2) farmakokinetikára gyakorolt hatását értékelni lehessen. Nem állnak rendelkezésre adatok a súlyos májkárosodásban szenvedő vagy májtranszplantált betegekre vonatkozóan. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Szisztémás toxicitás Mind patkányoknál, mind makákó majmoknál az MMAE és polatuzumab-vedotin alkalmazásával összefüggő szisztémás toxicitások túlnyomó részben a reverzíbilis csontvelő toxicitás és a perifériás vérsejtekre kifejtett hatások voltak. Genotoxicitás A polatuzumab-vedotinnal nem végeztek célzott mutagenitási vizsgálatokat. Az MMAE a bakteriális reverz mutációs teszt (Ames-teszt), illetve az L5178Y egér lymphoma sejt forward mutációs teszt során nem volt mutagén hatású. Az MMAE genotoxikusnak bizonyult a patkány csontvelő mikronukleusz vizsgálatban, valószínűleg az aneugenikus mechanizmuson keresztül. Ez a mechanizmus összhangban áll az MMAE mikrotubulusok működését károsító farmakológiai hatásával. Karcinogenitás A polatuzumab-vedotinnal és/vagy az MMAE-vel nem végeztek célzott karcinogenitási vizsgálatokat. Termékenység károsodása A polatuzumab-vedotinnal nem végeztek célzott termékenységi vizsgálatokat állatokon. Egy patkányokon végzett 4 hetes toxicitási vizsgálat eredményei azonban arra utalnak, hogy a polatuzumab-vedotin potenciálisan károsíthatja a férfi reproduktív funkciót és a termékenységet. A herecsatornácskák degenerációja nem volt visszafordítható 6 hetes kezelésmentes periódust követően és ez korrelált a herék tömegének csökkenésével, valamint a ? 2 mg/ttkg adaggal kezelt hím állatok boncolásakor megfigyelt kisméretű és/vagy lágy herékkel. Reprodukciós toxicitás A polatuzumab-vedotinnal nem végeztek célzott teratogenitási vizsgálatokat állatokon. Azonban vemhes patkányoknál az MMAE-kezelés 0,2 mg/ttkg-os adagban embrioletalitást és magzati fejlődési rendellenességeket (többek között kilógó nyelvet, végtagi malrotációt, gastroschisist és agnathiát) okozott. A 0,2 mg/ttkg-os adagban MMAE-vel kezelt patkányoknál mért szisztémás expozíció (AUC) az ajánlott, 21 naponta 1,8 mg/ttkg-os Polivy adaggal kezelt betegeknél mért AUC körülbelül 50%-ának felel meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Polivy 30 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Dugóval (fluorgyantával laminált), alumínium zárókupakkal és műanyag lepattintható védőkupakkal lezárt, 6 ml-es injekciós üveg (színtelen 1-es típusú üvegből készült), amely 30 mg polatuzumab-vedotint tartalmaz. Egy darab injekciós üveget tartalmaz csomagolási egységenként. Polivy 140 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Dugóval (fluorgyantával laminált), alumínium zárókupakkal és műanyag lepattintható védőkupakkal lezárt, 20 ml-es injekciós üveg (színtelen 1-es típusú üvegből készült), amely 140 mg polatuzumab- vedotint tartalmaz. Egy darab injekciós üveget tartalmaz csomagolási egységenként. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Általános óvintézkedések A Polivy egy citotoxikus összetevőt tartalmaz. A készítmény alkalmazását citotoxikus anyagok kezelésében jártas orvosnak kell felügyelnie. A daganatellenes és citotoxikus készítmények megfelelő kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó szabályokat be kell tartani. Az elkészített készítmény nem tartalmaz tartósítószert és kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. A gyógyszer kezelése során megfelelő aszeptikus technikát kell követni. A Polivy-t alkalmazás előtt steril, injekcióhoz való vízzel kell feloldani, majd hígítani kell egy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót vagy 4,5 mg/ml-es (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót vagy 5%-os glükózoldatot tartalmazó intravénás infúziós zsákban. Az elkészített oldatot és az infúziós oldatot nem szabad fagyasztani és nem szabad kitenni közvetlen napfény hatásának. A feloldásra vonatkozó utasítások • Polivy 30 mg: Steril fecskendővel lassan fecskendezzen 1,8 ml steril injekcióhoz való vizet a 30 mg-os Polivy injekciós üvegbe, az így kapott egyadagos oldat 20 mg/ml polatuzumab-vedotint tartalmaz. A vízsugarat az injekciós üveg falára, és ne közvetlenül a liofilizált korongra irányítsa. • Polivy 140 mg: Steril fecskendővel lassan fecskendezzen 7,2 ml steril injekcióhoz való vizet a 140 mg-os Polivy injekciós üvegbe, az így kapott egyadagos oldat 20 mg/ml polatuzumab- vedotint tartalmaz. A vízsugarat az injekciós üveg falára, és ne közvetlenül a liofilizált korongra irányítsa. • Óvatosan forgassa az üveget addig, amíg a tartalma tökéletesen fel nem oldódik. Ne rázza fel! 21 • Ellenőrizze az elkészített oldatot, hogy nem szineződött-e el vagy nem tartalmaz-e szilárd részecskéket. Az elkészített oldatnak színtelennek vagy kissé barnásnak, tisztának vagy enyhén opálosnak és látható részecskéktől mentesnek kell lennie. Az elkészített oldatot nem szabad felhasználni, ha elszíneződött, zavaros vagy látható részecskéket tartalmaz. A hígításra vonatkozó utasítások 1. A Polivy-t egy intravénás infúziós zsákban legalább 50 ml térfogatú, 9 mg/ml koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval, vagy 4,5 mg/ml koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval, vagy 5%-os glükózoldattal kell 0,72-2,7 mg/ml végkoncentrációra hígítani. 2. Az előírt adag alapján határozza meg a 20 mg/ml koncentrációjú elkészített oldat szükséges mennyiségét (lásd alább): Tovább hígítandó teljes Polivy adag (ml) = Polivy adagja (mg/ttkg) X beteg testtömege (kg) Elkészített oldat koncentrációja (20 mg/ml) 3. A Polivy injekciós üvegéből steril fecskendővel szívja fel a szükséges mennyiségű elkészített oldatot és hígítsa fel úgy, hogy bejuttatja az intravénás infúziós zsákba. Az injekciós üvegben maradt, fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. 4. Óvatosan keverje össze az intravénás zsák tartalmát a zsák lassú megfordításával. Ne rázza fel! 5. Ellenőrizze, hogy az intravénás zsák tartalmaz-e szilárd részecskéket, és ha igen, semmisítse meg az oldatot. Kerülje az elkészített infúziós oldat szállítását, mivel a rázkódással járó hatások aggregátumok képződését eredményezhetik. Ha az elkészített infúziós oldat szállítása szükséges, távolítsa el a levegőt az infúziós zsákból és a szállítási idő ne haladja meg a 30 percet szobahőmérsékleten (9 °C és 25 °C között), vagy a 24 órát hűtve, 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten. Ha a levegőt eltávolították, akkor az infúzió beadásakor a pontos adagolás biztosítása érdekében szellőztető szeleppel ellátott infúziós szerelék használata szükséges. A hígított készítmény teljes tárolási és szállítási ideje nem haladhatja meg az 6. táblázatban előírt tárolási időtartamokat (lásd 6.3 pont). A Polivy-t steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötő képességű, beépített vagy kiegészítő (0,2 vagy 0,22 µm-es pórusméretű) szűrővel és katéterrel ellátott, kizárólag erre a célra használt infúziós szereléken keresztül kell beadni. A Polivy kompatibilis a polivinil-klorid (PVC)-, vagy poliolefin-, így például polietilén (PE)-, és polipropilén-tartalmú felszínekkel rendelkező, intravénás gyógyszereket tartalmazó tasakokkal. Ezenkívül nem találtak inkompatibilitást a PVC, PE, poliuretán, polibutadién, akrilnitril-butadién- sztirol, polikarbonát, poliéter-uretán, fluorozott etilén-propilén vagy politetrafluoroetilén anyagból készült infúziós szerelékekkel vagy infúziós kellékekkel, illetve poliéter-szulfon vagy poliszulfon anyagból készült szűrőmembránokkal. Megsemmisítés A Polivy kizárólag egyszeri adag beadásához használható fel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg 2 év Az elkészített oldat Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás közbeni tárolás idejéért és a felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez normál esetben nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C–8 °C-on hűtőszekrényben, kivéve, ha a feloldás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. Az elkészített infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitása a felhasználás közben 2 °C-8 °C-ra hűtve legfeljebb 72 órán át, szobahőmérsékleten (9 °C-25 °C-on) legfeljebb 24 órán át igazolt. Hígított oldat Mikrobiológiai szempontból az elkészített infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás közbeni tárolás idejéért és a felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez normál esetben nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C-8 °C-on hűtőszekrényben, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. Az elkészített infúziós oldat megfelelő kémiai és fizikai stabilitása az 6. táblázatban felsorolt időtartamokon át igazolt. Ha a tárolási idő meghaladja az 6. táblázatban megadott határértékeket, a hígított oldatot meg kell semmisíteni. 6. táblázat Az elkészített infúziós oldat igazolt kémiai és fizikai stabilitásának időtartama Az infúziós oldat elkészítéséhez használt oldószer Infúziós oldatra vonatkozó tárolási előírások1 Nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%) Legfeljebb 72 órán át 2 °C-8 °C-on tárolva vagy legfeljebb 4 órán át szobahőmérsékleten (9 °C-25 °C-on) tárolva Nátrium-klorid 4,5 mg/ml (0,45%) Legfeljebb 72 órán át 2 °C-8 °C-on tárolva vagy legfeljebb 8 órán át szobahőmérsékleten (9 °C-25 °C-on) tárolva 5%-os glükóz Legfeljebb 72 órán át 2 °C-8 °C-on tárolva vagy legfeljebb 8 órán át szobahőmérsékleten (9 °C-25 °C-on) tárolva 1 A készítmény stabilitásának biztosítása érdekében ne lépje túl a megadott tárolási időtartamokat. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/19/1388/001 EU/1/19/1388/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. január 16. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Nők A fogamzóképes korú nőbetegeknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a polatuzumab-vedotin-kezelés alatt és az utolsó adag beadását követően még legalább 9 hónapig. Férfiak Azoknak a férfi betegeknek, akiknek fogamzóképes korú női partnere van, azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a polatuzumab-vedotin-kezelés alatt és az utolsó adag beadását követően még legalább 6 hónapig. Terhesség A Polivy terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A hatásmechanizmus és a nem-klinikai vizsgálatok alapján a polatuzumab-vedotin ártalmas lehet a magzatra terhes nőknél történő alkalmazás esetén. A fogamzóképes korú nőbetegeknél a terhességi státuszt ellenőrizni kell a kezelés megkezdése előtt. A Polivy alkalmazása terhesség alatt és fogamzóképes korú, de fogamzásgátlást nem alkalmazó nőknél nem javasolt, kivéve, ha az anyára vonatkozó várható előny nagyobb, mint a magzatot érintő várható kockázat. Szoptatás Nem ismert, hogy a polatuzumab-vedotin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált gyermekekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Polivy-kezelés ideje alatt és az utolsó dózis beadását követően még legalább 3 hónapig a nőknek abba kell hagyniuk a szoptatást. Termékenység Nem-klinikai vizsgálatokban a polatuzumab-vedotin heretoxicitása igazolódott, illetve a férfi reprodukciós funkciót és termékenységet károsíthatta (lásd 5.3 pont). Ezért azoknak a férfiaknak, akiket ezzel a gyógyszerrel kezelnek, azt kell tanácsolni, hogy a kezelés előtt vetessenek le spermamintát, melyet megfelelően/szakszerűen kell eltárolni. A Polivy-kezelésben részesülő férfiaknak azt kell tanácsolni, hogy tartózkodjanak a gyermeknemzéstől a kezelés ideje alatt illetve az utolsó dózis beadását követően még legalább 6 hónapig. | 
