Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb haematologiai anyagok, örökletes angiooedema gyógyszerei, ATC kód: B06AC05

Hatásmechanizmus

A lanadelumab teljes mértékben humán monoklonális antitest (IgG1/?-könnyűlánc). A lanadelumab gátolja az aktív plazmakallikrein proteolitikus hatását. A fokozott plazmakallikrein-aktivitás a nagy molekulatömegű kininogén (HMWK) proteolízisén keresztül, hasított HMWK (cHMWK) és bradikinin képződése révén vezet angioödémás rohamhoz a HAE-ben szenvedő betegeknél. A lanadelumab tartós kontroll alatt tartja a plazmakallikrein-aktivitást, és így korlátozza a bradikinin képződését a HAE-ben szenvedő betegeknél.

Farmakodinámiás hatások

Felnőttek és serdülők (12 éves és 18 évesnél fiatalabb kor között) 4 hetente 150 mg, 4 hetente 300 mg, illetve 2 hetente 300 mg TAKHZYRO subcutan alkalmazása után a plazmakallikrein koncentrációfüggő gátlását igazolták - a cHMWK-szint csökkenése alapján - HAE-ben szenvedő vizsgálati alanyoknál.

A TAKHZYRO és a cHMWK közötti farmakokinetikai-farmakodinámiás kapcsolatot indirekt expozíció-válasz farmakológiai modell írja le. A cHMWK-képződés sebessége maximálisan 53,7%-kal csökkent, 5705 ng/ml-es IC50 mellett.

2 éves és 6 évesnél fiatalabb kor közötti (4 hetente 150 mg), illetve 6 éves és 12 évesnél fiatalabb kor közötti (2 hetente 150 mg) gyermekeknél a cHMWK-szinteknek a kiindulástól megfigyelt átlagos százalékos változása hasonló volt a felnőtt és serdülő (12 éves és 18 évesnél fiatalabb kor között) betegeknél megfigyelt változásokhoz.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

HELP vizsgálat

A HELP vizsgálat multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálat volt, amelybe 125 (115 felnőtt és 10 serdülő), tüneteket mutató, I-es vagy II-es típusú HAE-ben szenvedő vizsgálati alanyt választottak be. A vizsgálati alanyokat 3:2:2:2 arányban randomizálták, a kiindulási rohamgyakoriság szerint rétegezve, a 4 párhuzamos kezelési karra (placebo, 4 hetente 150 mg lanadelumab, 4 hetente 300 mg lanadelumab, illetve 2 hetente 300 mg lanadelumab subcutan injekcióban beadva), a 26 hetes kezelési szakaszra.

A vizsgálati populáció medián (tartomány) életkora 42 (12-73) év volt, és a vizsgálati alanyok közül 88 (70%) volt nő. A vizsgálati alanyok 65%-ának (81/125) anamnesisében szerepelt laryngealis angiooedemás roham, és 56%-a (70/125) kapott korábban hosszú távú prophylaxist (LTP-t). A vizsgálat bevezető szakaszában az átlagos rohamgyakoriság 3,7 roham/hónap volt, és a vizsgálati alanyok 52%-a (65/125) tapasztalt havonta 3 vagy több rohamot.

A beválasztás szerinti (ITT) populációban minden TAKHZYRO-kezeléses karon statisztikailag szignifikánsan csökkent az átlagos HAE-rohamgyakoriság a placebokarhoz képest, minden elsődleges és másodlagos végpont szempontjából (3. táblázat).

3. táblázat: Az elsődleges és másodlagos hatásossági mutatók eredményei - ITT-populáció

Végpontmutatóa
Placebo (N = 41)
Lanadelumab

4 hetente
150 mg
(N = 28)
4 hetente
300 mg
(N = 29)
2 hetente
300 mg
(N = 27)
Elsődleges végpont - HAE-rohamok száma a 0. naptól a 182. napig
A havi rohamgyakoriság LS-átlaga
(95%-os CI)b
1,97 (1,64, 2,36)
0,48 (0,31, 0,73)
0,53 (0,36, 0,77)
0,26 (0,14, 0,46)
%-os csökkenés a placebóhoz viszonyítva
(95%-os CI)c

76 (61, 85)
73 (59, 82)
87 (76, 93)
Korrigált p-értékd

< 0,001
< 0,001
< 0,001
Másodlagos végpont - az akut kezelést igénylő HAE-rohamok száma a 0. naptól a 182. napig
A havi rohamgyakoriság LS-átlaga
(95%-os CI)b
1,64 (1,34, 2,00)
0,31 (0,18, 0,53)
0,42 (0,28, 0,65)
0,21 (0,11, 0,40)
%-os csökkenés a placebóhoz viszonyítva
(95%-os CI)c

81 (66, 89)
74 (59, 84)
87 (75, 93)
Korrigált p-értékd

< 0,001
< 0,001
< 0,001
Másodlagos végpont - a közepes vagy súlyos fokú HAE-rohamok száma a 0. naptól a 182. napig
A havi rohamgyakoriság LS-átlaga
(95%-os CI)b
1,22 (0,97, 1,52)
0,36 (0,22, 0,58)
0,32 (0,20, 0,53)
0,20 (0,11, 0,39)
%-os csökkenés a placebóhoz viszonyítva
(95%-os CI)c

70 (50, 83)
73 (54, 84)
83 (67, 92)
Korrigált p-értékd

< 0,001
< 0,001
< 0,001
Megjegyzés: CI = konfidencia-intervallum; LS = legkisebb négyzetek.
a Az eredmények olyan Poisson-regressziós modellből származnak, amely figyelembe vette a túlszóródást, és amelyben a kezelési csoport (kategorikus) és a normalizált kiindulási rohamgyakoriság (folytonos) szerepelt rögzített hatásként, együttható nélküli kiegyensúlyozó (offset) változóként pedig azt az időtartamot vették figyelembe (a napok számának logaritmusában megadva), ameddig az egyes vizsgálati alanyokat a kezelési szakasz során megfigyelték.
b A kezelési szakaszban megfigyelt, modell alapján számított HAE-rohamgyakoriság (roham/4 hét). c A placebóhoz viszonyított százalékos csökkenés = 100% × (1 - gyakorisági hányados). A gyakorisági hányados a kezelési idő alatt az összehasonlított csoportokban megfigyelt, modell alapján számított HAE-rohamgyakoriságok hányadosa. d Többszörös próbára korrigált p-érték.

A HAE-rohamgyakoriság átlagos csökkenése következetesen nagyobb volt a TAKHZYRO-kezeléses karokon a placebokarhoz képest, függetlenül a kiinduláskor az anamnesisben szereplő LTP-től és laryngealis rohamoktól, illetve a bevezető szakaszban megfigyelt rohamgyakoriságtól. A rohammentes vizsgálati alanyok százalékos arányát lásd a 4. táblázatban.

4. táblázat: Azon vizsgálati alanyok százalékos aránya, akik rohammentesek voltak a kezelési szakaszban*

Kritériumok
Placebo

Lanadelumab

4 hetente 150 mg
4 hetente 300 mg
2 hetente 300 mg
Kezelési szakasz (0-182. nap, 26 hét)

n
41
28
29
27
Rohammentes
2%
39%
31%
44%

Azoknak a betegeknek az aránya, akik a vizsgálat utolsó 16 hetében (a 70. naptól a 182. napig) rohammentesek voltak, 77% volt a 2 hetente 300 mg-ot kapó csoportban, míg a placebocsoport betegeinél ez az érték 3% volt.

A 2 hetente, illetve 4 hetente 300 mg-ot kapó vizsgálati alanyok 100%-ánál, míg a 4 hetente 150 mg-ot kapók 89%-ánál legalább 50%-kal csökkent a HAE-rohamok gyakorisága a bevezető szakaszhoz képest.

Egészséggel kapcsolatos életminőség

Minden TAKHZYRO-val kezelt csoportban javulást figyeltek meg a placebocsoporthoz képest az angiooedemás életminőségi kérdőív (AE-QoL) összpontszámában és doménpontszámaiban (fizikai és szociális funkciók, kimerültség/hangulat, félelem/szégyen és táplálkozás). A legnagyobb mértékű javulást a fizikai és szociális funkciók pontszámban észlelték, lásd a 5. táblázatot. Hat (6) pontos csökkenés minősül klinikailag jelentős javulásnak. Az AE-QoL összpontszámának klinikailag jelentős javulását elérő betegek százalékos aránya 65% (esélyhányados a placebóval szemben, [95%-os
CI] = 3,2 [1,1, 9,2]), 63% (2,9 [1,1, 8,1]), illetve 81% (7,2 [2,2, 23,4]) volt a 4 hetente 150 mg, 4 hetente 300 mg, illetve 2 hetente 300 mg TAKHZYRO-val kezelt csoportokban, míg a placebocsoport betegeinél ugyanez az arány 37% volt.

5. táblázat: Az AE-QoL pontszámánaka változása placebo, illetve TAKHZYRO esetén a HELP vizsgálat 26. hetén.

LS-átlagos változás (SD) a kiindulástól a 26. hétig
Placebo
TAKHZYRO
összes
AE-QoL összpontszám
-4,7 (18,8)
-19,5 (18,6)
Fizikai és szociális funkciók pontszám
-5,4 (22,7)
-29,3 (22,9)
Kimerültség/hangulat pontszám
-1,8 (23,3)
-13,0 (23,1)
Félelem-/szégyen pontszám
-9,0 (24,0)
-18,8 (23,7)
Táplálkozási pontszám
0,5 (22,5)
-17,0 (22,3)
Megjegyzés: AE-QoL = angioödémás életminőség; LS = legkisebb négyzetekkel számított; SD = szórás.
a A kisebb pontszám kisebb károsodást (vagy jobb egészséggel kapcsolatos életminőséget) jelez.

A HELP vizsgálat meghosszabbítása

A HAE-rohamok megelőzésére alkalmazott TAKHZYRO hosszú távú biztonságosságát, hatásosságát, farmakokinetikáját (PK) és az egészséggel kapcsolatos életminőségre (health-related quality of life - HRQoL) gyakorolt hatását a HELP vizsgálat nyílt elrendezésű, nem kontrollos meghosszabbításában tanulmányozták.

Ebben a vizsgálatban összesen 212 felnőtt vagy serdülő (? 12 éves), tünetekkel járó I-es vagy II-es típusú herediter angioödémában (HAE-ben) szenvedő vizsgálati alany kapott legalább egy adag lanadelumabot (kéthetente 300 mg), köztük 109 olyan vizsgálati alany, aki a HELP vizsgálatból érkezett. A HELP vizsgálatból átvett alanyok - függetlenül attól, hogy ott melyik csoportba randomizálták őket - egy 300 mg-os lanadelumab-dózist kaptak a vizsgálatba való belépéskor, és addig nem kaptak további kezelést, amíg egy HAE-roham be nem következett. Az első HAE-roham után minden alany kéthetente 300 mg lanadelumabot kapott nyílt elrendezésben. A vizsgálatba bevontak 103 új, nem a HELP vizsgálatból átvett vizsgálati alanyt (köztük az I.b fázisú vizsgálatból érkező 19 vizsgálati alanyt), akiknél az anamnézis szerint a kiindulási rohamgyakoriság legalább 1 roham/12 hét volt. Az újonnan bevont alanyok a vizsgálat kezdetétől kéthetente 300 mg lanadelumabot kaptak. A vizsgálati alanyok saját maguknak is beadhatták a gyógyszert, miután az első 2 adagot egy egészségügyi szakember adta be, és megfelelő oktatásban részesültek.

A vizsgálatban kezelt alanyok többsége (173/212; 81,6%) legalább 30 hónapos kezelést kapott (az újonnan bevont és az alapvizsgálatból átvett alanyok egyaránt). A HELP-vizsgálat
meghosszabbításában töltött átlagos idő 29,6 (8,20) hónap volt. Az alanyok többsége saját magának adta be a lanadelumabot (a 8018 injekció 60,6%-át).

A kiinduláshoz képest a HELP vizsgálat meghosszabbításában tartósan csökkent a rohamok gyakorisága a kiindulási értékhez képest, és a TAKHZYRO-ra adott válasz hasonló volt az átvett (92,4%-os csökkenés) és az újonnan bevont alanyoknál (82,0%-os csökkenés), így összességében 87,4%-kal csökkent a rohamok gyakorisága. Annak ellenére, hogy a HELP vizsgálatban elért rohamgyakoriság-csökkenés mértéke korlátozta a további csökkenés lehetőségét a meghosszabbításban, az eredeti vizsgálatból átvett alanyoknál az átlagos rohamgyakoriság tovább csökkent a végső elemzés idejére: havi 0,08-0,26 rohamra. Emellett a rohammentes napok átlagos aránya 97,7% (6,0) volt, a rohammentes időszakok átlagos hossza pedig elérte a 415,0 (346,1) napot. A lehosszabb rohammentes időszak a betegek 81,8%-ánál 6 hónap vagy hosszabb, a betegek 68,9%-ánál pedig 12 hónap vagy hosszabb volt.

Gyermekek és serdülők

SPRING vizsgálat

A HAE-rohamok megelőzésére profilaktikusan alkalmazott TAKHZYRO biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél a nyílt, multicentrikus, 3. fázisú SPRING vizsgálatban értékelték. Az adagolási rend a következő előre meghatározott életkori csoportokon alapult: 2 éves és 6 évesnél fiatalabb kor közötti gyermekek 4 hetente 150 mg lanadelumabot kaptak; a 6 éves és 12 évesnél fiatalabb kor közötti gyermekek 2 hetente 150 mg lanadelumabot kaptak. A teljes kezelési időszak 52 hét volt, egyenlően elosztva A és B kezelési időszakra. A vizsgálatba 21 gyermek beteget vontak be, akiknél a kiindulási rohamgyakoriság ?1 roham volt 3 hónapra (12 hétre), megerősített I. vagy II. típusú HAE-diagnózissal.

Az A kezelési időszakban a 2-<6 éves (n = 4) vizsgálati alanyok 4 hetente 150 mg lanadelumabot, a 6-<12 éves (n = 17) vizsgálati alanyok 2 hetente 150 mg lanadelumabot kaptak. A vizsgálatba bevont legfiatalabb beteg 3,5 éves volt.

A B kezelési időszakban a 2 hetente 150 mg lanadelumabot kapó vizsgálati alanyoknál (vagyis a 6 éves és 12 évesnél fiatalabb kor közötti vizsgálati alanyoknál) csökkenthették az adagolást 4 hetente 150 mg-ra, ha betegségük jól kontrollált (pl. rohammentes) volt 26 hetes lanadelumab-kezelés mellett. A 6 éves és 12 évesnél fiatalabb kor közötti csoportban hét vizsgálati alany váltott a 4 hetente 150 mgos adagra a B kezelési időszak során, egy vizsgálati alany pedig (akit a 2 éves és 6 évesnél fiatalabb kor közötti csoportba vontak be) betöltötte a 6 évet az A kezelési időszak során, és 2 hetente 150 mgra váltott a B kezelési időszak során, miután kiújuló rohamokat tapasztalt.

A "4 hetente" adagolási rendű csoportban (életkori tartomány: 3,5-10,4 év) a teljes expozíció 5,5 betegév volt, a "2 hetente" adagolási rendű csoportban (életkori tartomány 6-10,9 év) 14,47 betegév.

A TAKHZYRO adagolási rendje mindkét korcsoportban a HAE-rohamok átlagos arányának csökkenését eredményezte a kiinduláshoz képest, és növelte a rohammentes alanyok százalékos arányát az A kezelési időszakban (6. táblázat). Hasonló eredményeket figyeltek meg a teljes 52 hetes kezelési időszakban.

6. táblázat: A hatásossági vizsgálatok eredményei
Kritérium
TAKHZYRO

4 hetente 150 mga
2 hetente 150 mga
Összesen
A kezelési időszak (26 hét)

N
4
17
21
Kiindulási
rohamgyakoriság, átlag (SD)
1,9 (1,0)
1,8 (1,6)
1,8 (1,5)
Rohamarány
(roham/hónapb)
0,2 (0,3)
0,1 (0,2)
0,1 (0,2)
Rohammentes
vizsgálati alanyok, N (%)
3 (75,0%)
14 (82,4%)
17 (81,0%)
a Az adott vizsgálati időszak során ténylegesen kapott kezelés.
b A hónap meghatározása: 28 nap. A 26 hetes kezelési időszakra számolva.

Immunogenitás

Gyógyszer elleni antitestek (ADA-k) képződését nagyon gyakran kimutatták. Nem találták bizonyítékokat az ADA-k farmakokinetikára, hatásosságra vagy biztonságosságra gyakorolt hatásával kapcsolatban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A lanadelumab egyszeri- és ismételt adagolásának farmakokinetikáját tanulmányozták HAE-ben szenvedő betegeknél. A lanadelumab farmakokinetikája lineáris dózis-expozíció választ mutatott 400 mg-os adagokig, valamint reprodukálható expozíciót az akár 12 hónapos subcutan alkalmazás után. A subcutan beadott lanadelumab abszolút biohasznosulását nem határozták meg. A HELP vizsgálatban a 2 hetente 300 mg-mal kezelt betegeknél az átlagos (SD) görbe alatti terület az adagolási intervallumban, dinamikus egyensúlyi állapotban (AUCtau,ss) 408 ľg×nap/ml (138), az átlagos (SD) maximális koncentráció dinamikus egyensúlyi állapotban (Cmax,ss) 34,4 ľg/ml (11,2), az átlagos (SD) minimális koncentráció egyensúlyi állapotban (Cmin,ss) pedig 25,4 ľg/ml (9,18) volt. A dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció eléréséig várhatóan mintegy 70 napnak kellett eltelnie.

Felszívódás

Subcutan alkalmazást követően a maximális koncentráció eléréséig körülbelül 5 nap telik el. A subcutan injekció helye (comb, kar vagy has) és az önbeadás nem befolyásolta a lanadelumab felszívódását.

Eloszlás

A lanadelumab átlagos (SD) eloszlási térfogata HAE-ben szenvedő betegeknél 14,5 liter (4,53). A lanadelumab terápiás monoklonális antitest, és várhatóan nem kötődik plazmafehérjékhez.

Elimináció

A lanadelumab átlagos (SD) teljes test clearance-e 0,0297 l/h (0,0124), terminális eliminációs felezési ideje pedig körülbelül 14 nap.

Különleges betegcsoportok

Nem végeztek vizsgálatokat a lanadelumab farmakokinetikájának értékelésére speciális betegpopulációkban, ideértve a nemek szerinti csoportokat vagy a terhes nőket.

Populáció-farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy az életkor, a nem és a rassz nem befolyásolta jelentősen a lanadelumab farmakokinetikáját. A testtömeget mint a clearance és a lanadelumab eloszlási térfogatának variabilitását leíró fontos kovariánst azonosították.

Gyermekek és serdülők

4 hetente 150 mg (2 éves és 6 évesnél fiatalabb kor között) és 2 hetente 150 mg (6 éves és 12 évesnél fiatalabb kor között) subcutan adagolását követően a teljes lanadelumab-expozíció (vagyis Cátl.,ss) hasonló volt a felnőtt és serdülő (12 éves és 18 évesnél fiatalabb kor közötti) betegekéhez, akik 2 hetente kaptak 300 mg TAKHZYRO-t (a felnőttekhez képest az arány 0,8-1,11 között volt).

Vese- és májkárosodás

Mivel az IgG monoklonális antitestek eliminációja főleg intracellularis katabolizmussal történik, a vese-, illetve májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a lanadelumab clearance-ét.

Ennek megfelelően egy populáció-farmakokinetikai elemzésben a vesekárosodás (becsült GFR: 60- 89 ml/perc/1,73 m2 [enyhe, N = 98] és 30-59 ml/perc/1,73 m2 [közepesen súlyos, N = 9]) nem befolyásolta a lanadelumab clearance-ét, illetve eloszlási térfogatát.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagolással végzett vizsgálatokban, amelyekben heti egyszeri subcutan injekciót értékeltek mind patkányoknál (legfeljebb 28 napig), mind közönséges makákóknál (legfeljebb 6 hónapig), a lanadelumab 50 mg/kg-os adagig (a legnagyobb vizsgált adagig, ezt is beleértve) jól tolerálható volt, és nem észleltek szervtoxikus hatásokat. Az expozíciók a közönséges makákóknál, 6 hónap alkalmazást követően, az AUC alapján körülbelül 23-szor nagyobbak voltak, mint a 2 hetente 300 mg-os adag esetén.

A lanadelumab várhatóan nem lép közvetlen kölcsönhatásba a DNS-sel vagy más kromoszomális anyaggal, mivel teljes mértékben a természetben előforduló aminosavakból áll, és nem tartalmaz szervetlen vagy szintetikus összekötő régiókat vagy egyéb, nem fehérjéből álló részeket. Ezért nem végeztek genotoxicitási vizsgálatot.
A karcinogenitást állatoknál nem értékelték, mivel az evidencia súlya szerinti megközelítés alapján a lanadelumabot alacsony karcinogenitási kockázatúnak tekintik.

A lanadelumab termékenységre kifejtett hatásait ivarérett közönséges makákókon tanulmányozták. Egy 13 hetes vizsgálatban a lanadelumab heti egyszeri subcutan alkalmazása nem befolyásolta a hímek és nőstények termékenységét 10 vagy 50 mg/kg-os adag (a legnagyobb vizsgált adag) mellett. A termékenységi vizsgálat ivarérett közönséges makákóinak expozíciója a Cmax, illetve az AUC alapján mintegy 20-szor, illetve 22-szer nagyobb volt, mint a 2 hetente 300 mg-os adagnál megfigyelt expozíció.

Az ePPND-vizsgálatban, amelyet vemhes közönséges makákókkal végeztek, heti egyszer 10 vagy 50 mg/kg (a legnagyobb vizsgált adag) alkalmazásával, nem észleltek a lanadelumabbal kapcsolatos, a terhességre és az ellésre, az embryofoetalis fejlődésre, a túlélésre, a növekedésre és/vagy az utódok postnatalis fejlődésre gyakorolt hatásokat. Az ePPND-vizsgálatban az expozíciók az AUC alapján körülbelül 32-szer nagyobbak voltak, mint a 2 hetente 300 mg-os adag esetén.