Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a hyperoxaluria kezelésében jártas orvosnak kell elkezdeni és felügyelni.
Adagolás
Az Oxlumo-t subcutan injekcióként kell beadni. Az Oxlumo javasolt adagja telítő dózisokból áll, amelyeket havonta egyszer, 3 dózis beadásáig kell adni, ezeket az 1. táblázatban feltüntetettek szerinti fenntartó dózisok követik az utolsó telítő dózis után egy hónappal kezdve. Az adagolást a testtömeg alapján kell meghatározni.
A betegnek adandó dózist (mg-ban) és térfogatot (ml-ben) az alábbiak szerint kell kiszámítani:
A beteg testtömege (kg) × dózis (mg/ttkg) = a gyógyszer teljes beadandó mennyisége (mg).
A teljes mennyiség (mg) elosztva a koncentrációval (189 mg/ml) = a gyógyszer teljes befecskendezendő térfogata (ml).
1. táblázat: Az Oxlumo testtömegalapú adagolási rendje
Testtömeg
Telítő dózis
Fenntartó dózis
(az utolsó telítő dózis után egy hónappal kezdve)
10 kg alatt
6 mg/ttkg havonta egyszer, 3 dózisig
3 mg/ttkg havonta egyszer, az utolsó telítő dózis után egy hónappal kezdve
10 kg-tól 20 kg-ig
6 mg/ttkg havonta egyszer, 3 dózisig
6 mg/ttkg 3 havonta egyszer
(negyedévenként), az utolsó telítő dózis után egy hónappal kezdve
20 kg-tól
3 mg/ttkg havonta egyszer, 3 dózisig
3 mg/ttkg 3 havonta egyszer
(negyedévenként), az utolsó telítő dózis után egy hónappal kezdve
Haemodialízis-kezelésben részesülő betegek
Ha haemodialízis alkalmazásának napján adják be, az Oxlumo-t a haemodialízis-kezelés után kell alkalmazni.
Kihagyott dózis
Egy dózis késleltetése vagy kihagyása esetén a gyógyszert a lehető leghamarabb be kell adni. A legutóbb beadott adaghoz képest kell folytatni a havonta vagy negyedévenként végzett beadást.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A ? 65 éves betegek körében nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Az Oxlumo-t nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Nincs szükség dózismódosításra olyan betegeknél, akiknél az összbilirubin átmeneti emelkedése tapasztalható (összbilirubin >1,0- 1,5 × ULN; ULN= upper limit of normal, a normálérték felső határa). Közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség dózismódosításra vesekárosodás (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR]
< 90 ml/min/1,73 m2), ideértve a végstádiumú vesebetegséget (end-stage renal disease, ESRD) vagy dialíziskezelés esetén (lásd 5.2 pont). Korlátozott számú adat áll rendelkezésre ESRD-ben szenvedő és dialíziskezelésben részesülő betegek esetében, és ezeket a betegeket körültekintően kell kezelni (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
1 év alatti életkorú betegeknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Ezek a betegek kellő körültekintéssel kezelendők (lásd 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
Kizárólag subcutan alkalmazásra.
Ez a gyógyszer beadásra kész oldat formájában, egyszer használatos injekciós üvegben kerül forgalomba.
• Az Oxlumo szükséges térfogatát a javasolt testtömegalapú dózis szerint kell kiszámítani az
1. táblázatban bemutatottak szerint.
• 0,5 ml-nél (94,5 mg-nál) nagyobb dózis esetében egynél több injekciós üvegre lesz szükség.
• Az egyetlen injekcióban beadható maximális megengedett térfogat 1,5 ml. Az 1,5 ml-nél nagyobb mennyiséget igénylő dózisokat több injekcióban kell beadni (az összesített dózist egyenlően kell elosztani a fecskendőkben, hogy minden egyes injekció térfogata körülbelül ugyanannyi legyen), az injekció beadásának helyén az injektált volumen miatt potenciálisan kialakuló kellemetlen érzés minimalizálása érdekében.
• A gyógyszer ne érje el a tű csúcsát az előtt, hogy a tű bejutna a subcutan térbe.
• A gyógyszert subcutan injekcióban kell beadni a has, felkar vagy a comb területén.
• Az egymást követő injekciók vagy dózisok között javasolt a beadási helyek váltogatása.
• Ezt a gyógyszert nem szabad hegszövetbe, illetve kipirosodott, gyulladt vagy duzzadt bőrterületre injektálni.
Az Oxlumo-t egészségügyi szakembernek kell beadnia. A gyógyszer beadása előtti utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: A tápcsatorna és az anyagcsere egyéb gyógyszerei, ATC kód: A16AX18.
Hatásmechanizmus
A lumaszirán egy kétszálú kis interferáló ribonukleinsav (siRNS), amely csökkenti a glikolát-oxidáz (GO) enzim szintjét úgy, hogy a hepatocytákban RNS-interferencia révén megcélozza a hidroxisavoxidáz 1 (HAO1) gén messenger ribonukleinsavát (mRNS). A csökkent GO enzimszint csökkenti az elérhető glioxilát mennyiségét, ami az oxaláttermelés egyik szubsztrátja. Ez a vizelet és a plazma oxalátszintjének csökkenését eredményezi, ami a PH1-betegeknél a betegség megnyilvánulása mögött húzódó ok. Mivel a GO enzim upstream irányban található a hibás alanin-glioxilát-aminotranszferáz (AGT) enzimhez képest, ami a PH1 betegséget okozza, a lumaszirán hatásmechanizmusa nem függ a betegséget okozó AGXT gén mutációjától.
Klinikai hatásosság
A lumaszirán hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták 6 éves és idősebb, PH1-ben szenvedő betegeknél (ILLUMINATE-A), egy egykaros klinikai vizsgálatban PH1-ben szenvedő, 6 évesnél fiatalabb betegeknél (ILLUMINATE-B), valamint egy egykaros klinikai vizsgálatban PH1-ben szenvedő gyermek és felnőtt betegeknél, akik előrehaladott vesebetegségben szenvedtek, közöttük olyan betegekkel, akik haemodialízis-kezelésben részesültek (ILLUMINATE-C).
ILLUMINATE-A
Összesen 39 PH1-beteget randomizáltak 2:1 arányban, hogy subcutan lumasziránt vagy placebót kapjanak a 6 hónapos, kettős vak, placebokontrollos időszakban. Legalább 30 ml/min/1,73 m2 becsült glomerulusfiltrációs rátával (eGFR) rendelkező, 6 éves és idősebb betegeket vontak be, akik 3 adag 3 mg/ttkg-os telítő dózis lumasziránt vagy placebót kaptak havonta egyszer, amit negyedévente 3 mg/ttkg-os fenntartó lumaszirán vagy placebo dózisok követtek (lásd 4.2 pont). A 6 hónapos kettős vak kezelési időszak után a betegek - beleértve az eredetileg placebót kapó betegek is - beléptek a kiterjesztett időszakba, amelyben lumasziránt kaptak.
A 6 hónapos kettős vak, placebokontrollos időszakban 26 beteg kapott lumasziránt és 13 beteg kapott placebót. Az első adag idején a betegek medián életkora 14,9 év volt (tartomány: 6,1-61,0 év); a betegek 66,7%-a volt férfi és 76,9%-a volt fehér bőrű. A 24 óra alatt a vizelettel kiválasztott oxalátszint mediánja, testfelszín (body surface area, BSA) szerint korrigálva 1,72 mmol/24 h/1,73 m2 volt, az egyszeri vizeletből való méréskor a medián oxalát:kreatinin arány a kiinduláskor 0,21 mmol/mmol volt, és a plazma medián oxalátszintje a kiinduláskor 13,1 mikromol/l volt.
Összességében a betegek 33,3%-ának normál volt a vesefunkciója (eGFR ? 90 ml/min/1,73 m2), 48,7%-ának volt enyhe vesekárosodása (eGFR 60 - < 90 ml/min/1,73 m2) és 18%-ának volt közepesen súlyos vesekárosodása (eGFR 30 - < 60 ml/min/1,73 m2). Kiinduláskor a vizsgálatba bevont betegek közül 84,6% jelentett tünetekkel jelentkező vesekövet és 53,8% nephrocalcinosist a kórtörténetéből. A kezelési karok kiegyenlítettek voltak a kiinduláskor az életkor, a vizelet oxalátszint és az eGFR tekintetében.
Az elsődleges végpont a kiinduláshoz képest a 24 órás vizelettel kiválasztott oxalát szintjében tapasztalt százalékos csökkenés volt a 3. és a 6. hónap között, amit a testfelszín szerint korrigáltak. A lumaszirán esetében statisztikailag szignifikánsan, 65,4%-kal csökkent a testfelszín szerint korrigált
24 órás vizelet-oxalátszint, miközben a placebo esetében 11,8%-kal, ami 53,5%-os különbséget jelent (95%-os CI: 44,8-62,3; p < 0,0001). Az elsődleges végponttal konzisztensen 60,5%-os csökkenést figyeltek meg a 6. hónapban az egyszeri vizeletből mért oxalát:kreatinin arányban a lumaszirán-karon, míg a placebokaron 8,5%-os emelkedést tapasztaltak. Továbbá a lumasziránnal kezelt betegeknél gyors és tartós csökkenést tapasztaltak a 24 órás, testfelszín szerint korrigált vizelet-oxalátszintben, amint azt az 1. ábra mutatja.
1. ábra: ILLUMINATE-A: A 24 órás vizelet-oxalátszint százalékos változása a kiinduláshoz képest, testfelszín szerint korrigálva, havonta
Rövidítések: K = kiindulás; H = hónap; SEM = átlag standard hibája.
Az eredményeket a kiinduláshoz viszonyított százalékos változás átlagaként (± SEM) ábrázoltuk.
A 6. hónapban a lumasziránnal kezelt betegek körében nagyobb arányú volt normális vagy közel normális érték a testfelszín szerint korrigált 24 órás vizelet-oxalátszint tekintetében (? 1,5 × ULN), mint a placebóval kezelt betegek körében, amint a 3. táblázat mutatja.
3. táblázat: ILLUMINATE-A: Másodlagos végponti eredmények a 6 hónapos kettős vak, placebokontrollos időszak végére
Végpontok
Lumaszirán (N = 26)
Placebo (N = 13)
Kezelési különbség (95%-os Cl)
p-érték
Azon betegek aránya, akiknél a 24 órás vizelet-oxalátszint a normálérték felső határa alatti vagy azzal egyenlő‡
0,52 (0,31-0,72)§
0 (0; 0,25)§
0,52 (0,23-0,70)¶
0,001#M
Azon betegek aránya, akiknél a
24 órás vizelet-oxalátszint
1,5 × ULN vagy az alatti‡
0,84 (0,64-0,95)§
0 (0-0,25)§
0,84 (0,55-0,94)¶
< 0,0001#M
A plazma oxalátszintjének százalékos csökkenése a kiinduláshoz képest*?
39,8 (2,9)†
0,3 (4,3)†
39,5 (28,9-50,1)
< 0,0001
Rövidítések: ULN = normálérték felső határa; SEM = átlag standard hibája
Az eredmények folyadékkromatográfiával kapcsolt tandem tömegspektrometria assay-n alapulnak.
* A becslés a százalékos csökkenés legkisebb négyzetek (LS) átlagán alapul a 3., 4., 5. és 6. hónapban, ismételt mérések kevert modelljét alkalmazva.
† Legkisebb négyzetek átlaga (SEM).
‡ ULN = 0,514 mmol/24 h/1,73 m2 a testfelszín szerint korrigált, 24 órás vizelet oxalátszintre.
§ 95%-os CI a Clopper-Pearson egzakt konfidenciaintervallumon alapul.
¶ A Newcombe-módszer segítségével, a Wilson-pontszám alapján került kiszámításra.
#M A p-érték a testfelszín szerint korrigált (? 1,70 vagy > 1,70 mmol/24 h/1,73 m2), 24 órás vizelet oxalátszinttel rétegzett Cochran-Mantel-Haenszel-teszten alapul. ? 23 lumasziránnal és 10 placebóval kezelt betegnél elemezve, akik kiindulási szintje lehetővé tette a csökkenést.
A 24 órás vizelet-oxalátszint (testfelszín szerint korrigált érték) csökkenése a lumasziránt kapó PH1-betegeknél a placebót kapókkal összehasonlítva hasonló volt az összes előzetesen meghatározott alcsoportban, így az életkor, nem, rassz, vesekárosodás, piridoxin (B6-vitamin) induláskori alkalmazása szerinti alcsoportokban, valamint az anamnézisben vesekő okozta tünetekkel rendelkezők alcsoportjában (2. ábra).
2. ábra: ILLUMINATE-A: A 24 órás vizelet-oxalátszint százalékos változása a kiinduláshoz képest, testfelszín szerint korrigálva, alcsoportelemzés
A kettős vak időszakban megfigyelt oxalátszint-csökkenés fennmaradt a folyamatos lumaszirán-kezelés mellett a vizsgálat kiterjesztett időszakának 24 hónapja alatt. Az eGFR és vesekőesemények (esemény betegévenként egységben jelentve) felmérése a 6 hónapos kettős vak és a kiterjesztett időszakban történt, összesen 24 hónapon át. Az eGFR stabil maradt a lumasziránt kapó betegeknél.
Az ILLUMINATE-A vizsgálatban lumasziránnal kezelt betegeknél közölt vesekőesemények betegévenkénti arányát a 4. táblázat mutatja be.
4. táblázat: A lumaszirán csoportban közölt vesekőesemények betegévenkénti aránya
Kezelés
Időszak
Arány (95%-os CI)
Kezelés nélkül
12 hónappal a beleegyezést megelőzően
3,19 (2,57-3,96)
Lumaszirán
6 hónapos kettős vak időszak
1,09 (0,63-1,88)
6. hónap-12. hónap
0,87 (0,47-1,62)
12. hónap-18. hónap
0,56 (0,25-1,24)
18. hónap-24. hónap
0,63 (0,30-1,33)
Az ILLUMINATE-A vizsgálatban placebóval kezelt betegeknél közölt vesekőesemények betegévenkénti arányát az 5. táblázat mutatja be. A placebocsoportban lévő betegeket kezdetben placebóra randomizálták a 6 hónapos kettős vak időszakra, majd azt követően lumasziránnal kezelték a kiterjesztett időszakban a 6. hónaptól a 12. hónapig, a 12. hónaptól a 18. hónapig, illetve a 18. hónaptól a 24. hónapig.
5. táblázat: A placebocsoportban közölt vesekőesemények betegévenkénti aránya
Kezelés
Időszak
Arány (95%-os CI)
Kezelés nélkül
12 hónappal a beleegyezést megelőzően
0,54 (0,26-1,13)
Placebo
6 hónapos kettős vak időszak
0,66 (0,25-1,76)
Lumaszirán
6. hónap-12. hónap
0,16 (0,02-1,17)
12. hónap-18. hónap
0,67 (0,25-1,78)
18. hónap-24. hónap
0,00 (0,00-0,62)
A kiinduláshoz képest a 6. hónapban és a 12. hónapban a veseultrahanggal értékelt medullaris nephrocalcinosis eredményeket a 6. táblázat mutatja be.
6. táblázat: ILLUMINATE-A: Medullaris nephrocalcinosisban szenvedő betegek a kiinduláshoz képest a 6. hónapban és a 12. hónapban*
Időpont
Kezelés (n)
Javulás
Nincs változás
Romlás
6. hónap
Lumaszirán (n = 23)
3
20
0
Placebo (n = 12)
0
11
1
12. hónap
Lumaszirán (n = 18)
11
4
3
Placebo/Lumaszirán** (n = 11)
1
9
1
* A kiinduláskor és a megfelelő időpontban veseultrahanggal rendelkező betegeket értékelték. ** A betegek 6 hónapig placebót kaptak, amit lumaszirán-kezelés követett 6 hónapig.
ILLUMINATE-B
Összesen 18 beteget vontak be és kezeltek lumasziránnal egy folyamatban lévő, multicentrikus, egykaros, PH1-betegek körében végzett vizsgálatban (ILLUMINATE-B). A vizsgálatba 6 évesnél fiatalabb betegeket vontak be, ahol a 12 hónapos és idősebb betegek
eGFR-értéke > 45 ml/min/1,73 m2 volt és a 12 hónaposnál fiatalabb betegek szérum kreatininszintje normál volt. A 6. havi elsődleges elemzésben az első adag idején 3 beteg volt 10 kg alatt, 12 volt a
10 kg - 20 kg alatti tartományban, illetve 3 volt 20 kg vagy több. Az első adag idején a betegek medián életkora 51,4 hónap volt (tartomány: 4,0-74,0 hónap); a betegek 55,6%-a volt lány és 88,9%-a volt fehér bőrű. Az egyszeri vizeletből vizsgált oxalát:kreatinin arány mediánja a kiinduláskor 0,47 mmol/mmol volt.
A 6. hónapra a lumasziránnal kezelt betegek 72,0% (95%-os CI: 66,4-77,5) csökkenést értek el az egyszeri vizeletből mért oxalát:kreatinin arányban a kiinduláshoz képest (a 3. hónaptól a 6. hónapig átlagolva), ami az elsődleges végpont volt. A lumasziránt összefüggésbe hozták az egyszeri vizeletből mért oxalát:kreatinin arány gyors és tartós csökkenésével (3. ábra), ami a testtömeg szerinti összes rétegnél hasonló volt. A vizelet oxalátkiválasztásának százalékos csökkenése fennmaradt a folyamatos lumaszirán-kezelés mellett a 12. hónapig, és konzisztens volt az ILLUMINATE-A vizsgálatban tapasztalt adatokkal.
3. ábra: ILLUMINATE-B: Az egyszeri vizeletből vizsgált oxalát:kreatinin arány százalékos változása a kiinduláshoz képest, havonta
A 6. hónapra a 18 betegből kilenc beteg ért el az egyszeri vizeletből mért oxalát:kreatinin arányban közel normál szintet (? 1,5 × ULN), beleértve 1 beteget, aki elérte a normál szintet (? ULN). A
12. hónapra a 18 betegből tíz ért el az egyszeri vizeletből mért oxalát:kreatinin arányban közel normál szintet (? 1,5 × ULN), beleértve 2 beteget, aki elérte a normál szintet (? ULN).
Továbbá a kiindulástól a 6. hónapra (a 3. hónaptól a 6. hónapig tartó időszak átlaga) a plazma megfigyelt átlagos oxalátszint-csökkenése 31,7% (95%-os CI: 23,9-39,5) volt. Az elsődleges elemzési időszakban megfigyelt csökkent plazma oxalátszint fennmaradt a folytatódó lumaszirán-kezelés mellett. Az eGFR stabil maradt az összes betegnél a folytatódó adagolással.
A beleegyezés adása előtti 12 hónapos időszakban közölt vesekőesemények betegévenkénti aránya 0,24 (95%-os CI: 0,09-0,63), a 6 hónapos elsődleges elemzési időszakban 0,24 (95%-os CI: 0,06- 0,96) volt. Az események aránya a 6. hónaptól a 12. hónapig 0,12 volt (95%-os CI: 0,02-0,84).
A kiinduláshoz képest a 6. hónapban és a 12. hónapban a veseultrahanggal értékelt medullaris nephrocalcinosis eredményeket a 7. táblázat mutatja be.
7. táblázat: ILLUMINATE-B: Medullaris nephrocalcinosisban szenvedő betegek a kiinduláshoz képest a 6. hónapban és a 12. hónapban*
Időpont
Javulás
Nincs változás
Romlás
6. hónap
(n = 18)
8
10
0
12. hónap
(n = 17)
11
6
0
* A kiinduláskor és a megfelelő időpontban veseultrahanggal rendelkező betegeket értékelték.
ILLUMINATE-C
Összesen 21 beteget vontak be és kezeltek lumasziránnal egy folyamatban lévő, multicentrikus, egykaros vizsgálatban, amelyet PH1-ben és előrehaladott vesebetegségben
(eGFR ? 45 ml/min/1,73 m2 a 12 hónapos és idősebb betegek esetében, emelkedett szérum kreatininszint a 12 hónaposnál fiatalabb betegek esetében) szenvedő betegeknél végeztek, ideértve olyan betegeket is, akik haemodialízis-kezelésben részesültek. Az ILLUMINATE-C vizsgálatban 2 kohorsz van: az A. kohorsz 6 olyan betegből áll, akiknek a vizsgálatba való bevonáskor nem volt szükségük dialíziskezelésre, a B. kohorsz 15 olyan betegből áll, akik stabil haemodialízis kezelési rendet kaptak. A betegek a javasolt, testtömeg alapján meghatározott lumaszirám adagolási rendet kapták (lásd 4.2 pont).
Az első dózis idején a betegek medián életkora 8,9 év volt (tartomány: 0-59 év), 57,1%-uk férfi, 76,2%-uk fehér bőrű volt. Az A. kohorsz betegei esetén a medián plazma oxalátszint 57,94 µmol/l, a B. kohorsz betegei esetén a medián plazma oxalátszint 103,65 µmol/l volt.
A vizsgálat elsődleges végpontja a plazma oxalátszint százalékos változása volt a kiindulástól a
6. hónapig (a 3. hónap és a 6. hónap közötti átlag) az A. kohorsz (N = 6) esetén, illetve a dialízis előtti plazma oxalátszint százalékos változása a kiindulástól a 6. hónapig (a 3. hónap és a 6. hónap közötti átlag) a B. kohorsz (N = 15) esetén.
A 6. hónapos elsődleges elemzési időszak során mindkét kohorszban a betegek már az 1. hónapban a plazma oxalátszint csökkenését mutatták. A plazma oxalátszint százalékos változása a kiindulástól a 6. hónapig (a 3. hónap és a 6. hónap közötti átlag) az A. kohorsz esetén -33,3%-os LS átlagos különbség volt (95%-os CI: -81,82-15,16), a B. kohorsz esetén az LS átlagos különbség -42,4% (95%-os CI: -50,71-tól -34,15-ig) volt.
4. ábra: ILLUMINATE-C: A plazma oxalátszint százalékos változása (µmol/l) a kiindulástól
az egyes vizitek során az elsődleges elemzési időszakban
Az eredményeket a kiinduláshoz viszonyított százalékos változás átlagaként (± SEM) ábrázoltuk. Rövidítések: K = kiindulás; H = hónap; SEM = átlag standard hibája.
Az A. kohorsz esetén a kiindulás meghatározása: a lumaszirán első dózisa előtt levett összes plazma oxalátminta átlaga; a
B. kohorsz esetén a kiindulás meghatározása: a lumaszirán első dózisa előtt levett utolsó négy dialíziskezelés előtti plazma oxalátminta. A B. kohorszban kizárólag dialíziskezelés előtti mintákat alkalmaztak.
Az A. kohorszban az átlag (SD) eGFR érték 19,85 (9,6) ml/min/1,73 m2 volt a kiinduláskor, és 16,43 (9,8) ml/min/1,73 m2 a 6. hónapban.
A beleegyezést megelőző 12 hónapban közölt vesekőesemények aránya betegévenként az A. kohorszban 3,20 (95%-os CI: 1,96-5,22), a 6 hónapos elsődleges elemzési időszakban 1,48 (95%-os CI: 0,55-3,92) volt.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Oxlumo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően hyperoxaluriában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A subcutan beadást követően a lumaszirán gyorsan felszívódik, és 4,0 (0,5-12,0) óra medián időtartam (tartomány) alatt (tmax) eléri a maximális plazmakoncentrációt. PH1-ben szenvedő, ? 20 kg testtömegű gyermekek és felnőttek esetén, a javasolt 3 mg/ttkg-os lumaszirán adag alkalmazásakor a lumaszirán csúcs plazmakoncentrációja (Cmax) 529 (205-1130) ng/ml, illetve a koncentrációs görbe alatti terület nulla és a beadás utáni utolsó mérhető koncentráció időpontja között (AUC0-utolsó) 7400 (2890-10 700) ng×h/ml volt. A 20 kg testtömeg alatti gyermekeknél a javasolt 6 mg/ttkg-os lumaszirán adag alkalmazásakor a Cmax 912 (523-1760) ng/ml és az AUC0-utolsó 7960 (5920-13 300) ng×h/ml volt.
A lumaszirán koncentrációja a beadást követően akár 24-48 óráig mérhető volt.
Eloszlás
Egészséges felnőttek plazmamintáiban, a klinikailag releváns koncentrációk esetén a lumaszirán fehérjekötése mérsékelt vagy magas (77-85%). A PH1-ben szenvedő felnőtt betegeknél a lumaszirán látszólagos centrális eloszlási térfogatának (Vd/F) populációs becsült értéke 4,9 liter. A lumaszirán elsődlegesen a májban oszlik el a subcutan beadás után.
Biotranszformáció
A lumasziránt endo- és exonukleázok metabolizálják rövidebb oligonukleotidokká. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a lumasziránt nem metabolizálják a CYP450 enzimek.
Elimináció
A lumaszirán elsődlegesen a máj általi felvétel során eliminálódik a plazmából, és az egészséges felnőtt alanyok és > 6 éves PH1-betegek összesített adatai alapján beadott dózisnak mindössze 7-26%-a jut a vizeletbe lumaszirán formájában. A lumaszirán átlagos (%CV) terminális felezési ideje a plazmában 5,2 (47,0%) óra. A becsült populációs látszólagos plazmaclearance egy átlagos 70 kg-os felnőtt esetében 26,5 l/h. A lumaszirán átlagos renalis clearance-e kis mértékű volt, és a gyermekgyógyászati és felnőtt PH1-betegek esetében 2,0 és 3,4 l/h között volt.
Linearitás/nonlinearitás
A lumaszirán lineáris-enyhén nem-lineáris, időtől független farmakokinetikát mutatott a plazmában, egyetlen, 0,3-6 mg/ttkg subcutan adott dózis után, valamint több dózis után, amelyeket havonta egyszer 1 és 3 mg/ttkg vagy negyedévente egyszer 3 mg/ttkg adtak be. A lumaszirán nem halmozódott fel a plazmában a havonta egyszer vagy negyedévente adott, ismételt dózisok után.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)
A lumaszirán plazmakoncentrációja nem tükrözi lumaszirán farmakodinámiás aktivitásának mértékét és időtartamát. A lumasziránt a máj gyorsan és célzottan felveszi, ezért a plazmakoncentráció gyorsan lecsökken. A májban a lumaszirán hosszú felezési idővel rendelkezik, ami fenntartja a farmakodinámiás hatást a havi vagy negyedéves adagolási intervallum során.
Interakciók
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a lumaszirán nem szubsztrátja és nem inhibitora a citokróm P450 (CYP) enzimeknek. Nem várható, hogy a lumaszirán gátolja vagy serkenti a CYP enzimeket, illetve hogy modulálja a gyógyszertranszporterek aktivitását.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nem végeztek vizsgálatokat ? 65 éves betegek körében. Az életkor nem volt szignifikáns kovariáns a lumaszirán farmakokinetikájában.
Nem és rassz
A klinikai vizsgálatokban nem volt különbség a lumaszirán plazmaexpozíciójában és farmakodinámiájában a nemek és a rasszok között.
Májkárosodás
Nem végeztek vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Az összbilirubin enyhe és átmeneti emelkedését (> 1,0-1,5 × ULN) tapasztaló betegektől rendelkezésre álló, korlátozott farmakokinetikai adatok a lumaszirán összemérhető plazmaexpozícióját és hasonló farmakokinetikát mutattak, mint amit a normál májfunkciójú betegeknél tapasztaltak. A szakirodalomban közölt adatok a májban az asialoglikoprotein-receptorok csökkent expresszálódását mutatják a májkárosodásban szenvedő betegeknél - ez a receptor felelős a lumaszirán felvételéért. A nem klinikai adatok arra utalnak, hogy ez feltehetően nem befolyásolja a máj általi felvételt és a farmakodinámiás tulajdonságokat terápiás dózisoknál. Ezen adatok klinikai relevanciája nem ismert.
Vesekárosodás
Az enyhe vesekárosodással (eGFR 60 - < 90 ml/min/1,73 m2) rendelkező betegeknél a lumaszirán összemérhető plazmaexpozíciót mutatott, mint a normál (eGFR ? 90 ml/min/1,73 m2) vesefunkciójú betegeknél. A közepesen súlyos vesekárosodással (eGFR 30 - < 60 ml/min/1,73 m2) rendelkező betegeknél a Cmax értéke hasonló volt mint a normál vesefunkciójú betegeknél; az AUC 25%-kal magasabb volt korlátozott adatok alapján. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek
(eGFR 15 -< 30 ml/min/1,73 m2), ESRD-ben szenvedő betegek (eGFR <15 ml/min/1.73 m2), illetve dialíziskezelésben részesülő betegek esetében (lásd 4.2 pont), az azonos testtömeg-kategóriába tartozó betegeknél egy átmeneti, 1,8-3,6-szor magasabb Cmax értéket és 1,6-3,1-szer magasabb AUC0-utolsó értéket figyeltek meg (lásd 5.2 pont). Ezek az emelkedések átmenetiek voltak, mivel a plazmakoncentrációk a kimutathatósági határ alá csökkentek 24-48 órán belül, hasonlóan a vesekárosodásban nem szenvedő betegekben tapasztaltakhoz képest (lásd 5.2 pont
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)). A farmakodinámia vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR < 90 ml/min/1.73 m2), ideértve az ESRD-ben szenvedő betegeket
(eGFR < 15 ml/min/1.73 m2) és azokat, akik dialíziskezelésben részesülnek, hasonló volt a normál vesefunkciójú (eGFR ? 90 ml/min/1,73 m2) betegekéhez (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az adatok 1 évesnél fiatalabb korú gyermekeknél korlátozottak. A < 20 kg alatti testtömegű gyermekeknél a lumaszirán Cmax-értéke 2-szer magasabb volt a névlegesen magasabb, 6 mg/ttkg dózis és a gyorsabb abszorpciós ráta miatt. A lumaszirán farmakodinámiás jellemzői összemérhetők voltak a gyermekgyógyászati betegeknél (4 hónapos és betöltött 18. életév között) és felnőtteknél is a < 20 kg testtömegű gyermekeknél átmenetileg megfigyelhető magasabb plazmakoncentráció ellenére, mivel a lumaszirán túlnyomó része gyorsan bejut a májba.
Testtömeg
Az ajánlott adagolási rendek legfeljebb 2-szer magasabb Cmax értékeket eredményeztek 20 kg-nál kisebb tömegű gyermekeknél, míg az AUC hasonló volt az összes vizsgált testtömeg (6,2-110 kg) esetében.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Patkányoknál (de majmoknál nem) mikroszkópikus májelváltozásokat (pl. hepatocelluláris vakuolizáció, mitózis és kariomegália) figyeltek meg, amelyeket a plazma fibrinogénszintjének csökkenése és más laboratóriumi változások kísértek. A látszólagos rágcsálóspecificitás oka nem ismert és humán relevanciája nem tisztázott.
A lumaszirán nem gyakorolt semmilyen hatást a patkányok hím és női termékenységére, és a prenatális és postnatális fejlődésre sem. Az embryo-foetalis fejlődési vizsgálatokban, patkányoknál és nyulaknál skeletalis rendellenességeket figyeltek meg, ám csak a humán terápiás expozíció többszörösének megfelelő expozíció esetén. A NOAEL értékek körülbelül 20-70-szer magasabbak voltak (a havi expozíció értékei alapján).
Egy újszülött patkányokkal végzett dóziskereső toxicitási vizsgálatban nem tapasztalták a fejlődő patkányok fokozott érzékenységét a lumaszirán toxikológiájával vagy farmakológiájával szemben a humán terápiás expozíció kétszeresének megfelelő expozíció esetében (a havi expozíció értékei alapján).
