Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein-kináz-inhibitorok, ATC kód: L01EB01

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A normális és daganatos sejtek növekedési és proliferációs folyamatában kulcsfontosságú szerepet játszik az epidermális növekedési faktor (EGF) és annak receptora (EGFR [HER1; ErbB1]). Egy daganatos sejtben az EGFR-aktiváló mutáció fontos faktor a tumorsejt növekedésének elősegítésében, mivel blokkolja az apoptózist, növeli az angiogén faktorok termelődését és segíti a metasztázis-képződés folyamatát.

A gefitinib az epidermális növekedési faktorreceptor-tirozin-kináz szelektív, kis molekulájú inhibitora, és bármely terápiás vonalban hatékony kezelést biztosít olyan betegek számára, akiknél az EGFR-tirozin-kináz-aktiváló mutáció kimutatható a tumorban. Az ismert EGFR-mutáció-negatív tumorban szenvedő betegeknél nem mutatkozott klinikailag releváns hatás.

A gyakori EGFR-aktiváló mutációk (19-es exon deléció; L858R) esetében a gefitinibre mutatott érzékenységet alátámasztó robusztus terápiás válaszadatok állnak rendelkezésre. Például a progressziómentes túlélés relatív hazárdja 0,489 (95%-os CI: 0,336-0,710) a gefitinib esetén, szemben a kettős kemoterápiás kombinációval [WJTOG3405]. Azoknál a betegeknél, akik kevésbé gyakori mutációt hordoznak, kevesebb adat áll rendelkezésre a gefitinibre adott terápiás válasz tekintetében. Az elérhető adatok azt mutatják, hogy a G719X, L861Q és S7681 mutációk szenzitizáló mutációk, a T790M mutáció önmagában, vagy a 20-as exon inzerciók önmagukban rezisztenciamechanizmusok.

Rezisztencia
A legtöbb, szenzitizáló EGFR-kináz-mutációt hordozó NSCLC tumor végül a gefitinib-kezeléssel szemben rezisztenciát fejleszt ki, a betegség progressziójáig eltelt 1 éves medián időtartammal. Az esetek 60%-ában ez a rezisztencia a T790M nevű másodlagos mutációhoz kapcsolódik, melyekre a T790M mutációra specifikus TKI-k (tirozin-kináz-inhibitorok) tekinthetők következő vonalbeli kezelésnek. Az EGFR-szignált gátló hatóanyagokkal történő kezelést követően kialakuló egyéb, potenciális rezisztenciamechanizmusok: a jelátvivő út megkerülése a HER2 és MET gének megsokszorozódása, illetve a PIK3CA gén mutációja. Kissejtes tüdőkarcinómára változó fenotípusról az esetek 5-10%-ában számoltak be.

Keringő tumor-DNS
Az IFUM vizsgálatban a tumorszövet minta és a plazmából nyert keringő tumor-DNS mutációstátuszát határozták meg, Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen) felhasználásával. Az 1060 szűrt betegből 652 beteg esetében volt értékelhető a keringő tumor DNS és a tumorminta is. Az objektív válaszarány (ORR) 77% (95%-os CI: 66%-86%) volt azoknál a betegeknél, akiknél a tumor és a keringő tumor-DNS is mutáció-pozitív volt, és 60% (95%-os CI: 44%-74%) azoknál a betegeknél, akiknél csak a tumor volt mutáció-pozitív.

2. táblázat: A tumorminták és a keringő tumor-DNS-minták kiindulási mutációstátuszának összefoglalása minden olyan beteg vonatkozásában, akinek mindkét mintája értékelhető volt.

Mérték
Definíció
IFUM arány
% (CI)
IFUM N
Szenzitivitás
Azon tumor M+ esetek aránya, amelyek M+-nak bizonyultak a keringő tumor-DNS-ből is
65,7 (55,8-74,7)
105
Specificitás
Azon tumor M- esetek aránya, amelyek M--nak bizonyultak a keringő tumor-DNS-ből is
99,8 (99,0-100,0)
547

Ezek az adatok megegyeznek az IPASS vizsgálatban előre tervezett, feltáró, japán alcsoport-analízis adataival (Goto 2012). A vizsgálatban a szérumból, nem pedig a plazmából nyert keringő tumor-DNS-t használtak az EGFR-mutáció meghatározáshoz, amelyet EGFR Mutáció Teszt Kit-tel végeztek (DxS) (N = 86). Ebben a vizsgálatban a szenzitivitás 43,1%, a specificitás pedig 100% volt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Első vonalbeli kezelés
Az első vonalbeli, randomizált, III. fázisú IPASS vizsgálatot olyan előrehaladott (IIIB- vagy IV-es stádiumú), adenocarcinoma szövettani típusú, nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő ázsiai1 betegek bevonásával végezték, akik korábban enyhe dohányosok voltak (a dohányzást 15, vagy több mint 15 éve abbahagyták és a csomag év (Pack years, PY) indexük ? 10 volt) vagy egyáltalán nem dohányoztak (lásd 3. táblázat).

1Kína, Hongkong, Indonézia, Japán, Malajzia, Fülöp-szigetek, Szingapúr, Tajvan, Thaiföld

3. táblázat Hatásossági mutatók a gefitinib vs. karboplatin/paklitaxel IPASS vizsgálatban
Populáció
N
Objektív válaszarányok és 95%-os CI a kezelések közötti különbségrea
Elsődleges végpont Progressziómentes túlélés (PFS) a,b
Össztúlélésab
Összesített
1217
43,0% vs. 32,2%
[5,3%-16,1%]
HR 0,74
[0,65-0,85]
5,7 m vs. 5,8 m
p < 0,0001
HR 0,90
[0,79-1,02]
18,8 m vs. 17,4 m
p = 0,1087
EGFR-mutáció-pozitív
261
71,2% vs. 47,3%
[12,0%-34,9%]
HR 0,48
[0,36-0,64]
9,5 m vs. 6,3 m
p < 0,0001
HR 1,00
[0,76-1,33]
21,6 m vs. 21,9 m
EGFR-mutáció-negatív
176
1,1% vs. 23,5%
[-32,5% - -13,3%]
HR 2,85
[2,05-3,98]
1,5 m vs. 5,5 m
p < 0,0001
HR 1,18
[0,86-1,63]
11,2 m vs. 12,7 m
EGFR-mutáció-pozitív
780
43,3% vs. 29,2%
[7,3%, 20,6%]
HR 0,68
[0,58-0,81]
6,6 m vs. 5,8 m
p < 0,0001
HR 0,82
[0,70-0,96]
18,9 m vs., 17,2 m
a Gefitinib- vs. karboplatin/paklitaxel-értékek.
b Az "m" a medián értékek hónapban kifejezve. A szögletes zárójelben lévő számok 95%-os konfidencia-intervallumok a kockázati arányra (HR).
NR "Not reached" -Nem sikerült elérni
N Randomizált betegek száma.
HR Hazard ratio - (relatív hazárd < 1 a gefitinib javára)

Az életminőségi eredmények az EGFR-mutáció-státusznak megfelelően különbözőek voltak. Az EGFR-mutáció-pozitív betegek közül szignifikánsan több gefitinibbel kezelt beteg tapasztalt javulást az életminőségben és a tüdőkarcinóma tüneteiben a karboplatin/paktitaxel-csoporttal összehasonlítva (lásd 4. táblázat).

4. táblázat Életminőségi adatok a gefitinib vs. karboplatin/paklitaxel IPASS vizsgálatban
Populáció
N
FACT-L QoL
javulási aránya
%
LCS tünetek
javulási arányaa
%
Összesített
1151
(48,0% vs. 40,8%)
p = 0,0148

(51,5% vs. 48,5%)
p = 0,3037
EGFR-mutáció-pozitív
259
(70,2% vs. 44,5%)
p < 0,0001

(75,6% vs. 53,9%)
p = 0,0003
EGFR-mutáció-negatív
169
(14,6% vs. 36,3%)
p = 0,0021
(20,2% vs. 47,5%)
p = 0,0002
A "trial outcome index" eredményei alátámasztották a FACT-L és LCS eredményeket
a gefitinib- vs. karboplatin/paklitaxel-értékek
N Életminőségi analízisre alkalmas betegek száma
QoL Quality of Life -Életminőség
FACT-L (Functional assessment of cancer therapy-lung) - Daganatellenes terápia funkcionális mérése-Tüdő
LCS (Lung cancer subscale) - Tüdőkarcinóma alskála

Az IPASS vizsgálatban a gefitinib jobbnak bizonyult a progressziómentes túlélés, az objektív válaszarány, az életminőség és a tünetenyhítés tekintetében, de nem volt jelentős különbség az össz-túlélésben a karboplatin/paklitaxel-kezeléshez képest azoknál a korábban nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiknél a daganat EGFR-tirozin-kináz-aktiváló mutációt hordozott.

Korábban már kezelésben részesült betegek
A randomizált, III. fázisú, INTEREST vizsgálatban olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló, nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeket vizsgáltak, akik korábban platina alapú kemoterápiát kaptak. A teljes populációra nézve nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a gefitinib és a docetaxel (75 mg/m2) között a teljes túlélés, a progressziómentes túlélés és az objektív válaszarány szempontjából (lásd 5. táblázat).

5. táblázat Hatásossági mutatók az INTEREST vizsgálatban, gefitinib vs. docetaxel
Populáció
N
Objektív válaszarányok és 95%-os CI a kezelések közötti különbségrea
Progressziómentes túlélésab
Elsődleges végpont, össztúlélésab
Összesített
1466
9,1% vs. 7,6%
[-1,5%-4,5%]
HR 1,04
[0,93-1,18]
2,2 m vs. 2,7 m
p = 0,4658
HR 1,020
[0,905-1,150]c
7,6 m vs. 8,0 m
p = 0,7332
EGFR-mutáció-pozitív
44
42,1% vs. 21,1%
[-8,2%-46,0%]
HR 0,16
[0,05-0,49]
7,0 m vs. 4,1 m
p = 0,0012
HR 0,83
[0,41-1,67]
14,2 m vs. 16,6 m
p = 0,6043
EGFR-mutáció-negatív
253
6,6% vs. 9,8%
[-10,5%-4,4%]
HR 1,24
[0,94-1,64]
1,7 m vs. 2,6 m
p = 0,1353
HR 1,02
[0,78-1,33]
6,4 m vs. 6,0 m
p = 0,9131
Ázsiaiakc
323
19,7% vs. 8,7%
[3,1%-19,2%]
HR 0,83
[0,64-1,08]
2,9 m vs. 2,8 m
p = 0,1746
HR 1,04
[0,80-1,35]
10,4 m vs. 12,2 m
p = 0,7711
Nem-ázsiaiak
1143
6,2% vs. 7,3%
[-4,3%-2,0%]
HR 1,12
[0,98-1,28]
2,0 m vs. 2,7 m
p = 0,1041
HR 1,01
[0,89-1,14]
6,9 m vs. 6,9 m
p = 0,9259
a Gefitinib- vs. docetaxel-értékek.
b "m" = medián értékek hónapban. A szögletes zárójelben lévő számok 96%-os konfidencia-intervallumok a teljes túlélési kockázati arányra vonatkozóan a teljes populációban, vagy másképp a HR 95%-os konfidencia-intervallumai.
c Konfidencia-intervallum az 1,154-es non-inferioritási határ alatt.
N A randomizált betegek száma.
HR Hazard ratio (relatív hazárd < 1 a gefitinib javára)

1. és 2. ábra: Hatásossági mutatók az INTEREST vizsgálat nem-ázsiai alcsoportjaiban
(N betegszám = randomizált betegek száma)

Össztúlélés

N beteg

1143
Összes

27
EGFR mutáció+

222
EGFR mutáció-

133
Soha nem dohányzó

1010
Valaha dohányzó

600
Adenocarcinoma

543
Nem-adenocarcinoma

369
Nő

774
Férfi

0,5
1,0
1,5
2,0

relatív hazárd (gefitinib vs docetaxel) és 95%-os CI

Nem korrigált analízis
Protokoll szerinti populáció klinikai faktorai
Kezelésbe bevont populáció biomarker faktorai

Progressziómentes túlélés
Objektív válaszarány (%)
N beteg gefitinib v. docetaxel
1143
6,2 v. 7,3
Összes
27
42,9 v. 20,0
EGFR mutáció+

222
5,5 v. 9,1
EGFR mutáció-

133
23,7 v. 13,3
Soha nem dohányzó

1010
3,9 v. 6,5
Valaha dohányzó

600
9,4 v. 9,4
Adenocarcinoma

543
2,8 v. 5,0
Nem-adenocarcinoma

369
9,8 v. 13,1
Nő

774
4,4 v. 4,6
Férfi

0
0,5
1,0
1,5
2,0
relatív hazárd (gefitinib vs docetaxel) és 95%-os CI
Nem korrigált analízis Epidermális faktor receptor populáció

A randomizált, III. fázisú, ISEL vizsgálatban olyan előrehaladott nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek vettek részt, akik korábban már részesültek egy vagy két gyógyszeres kemoterápiás kezelésben, és az utolsó gyógyszeres terápia sem mutatkozott hatásosnak, vagy nem tolerálták. A vizsgálatban a gefitinib + teljes támogató kezelés hatását hasonlították össze a placebo + teljes támogató kezelés hatásával. A gefitinib nem növelte a túlélési időt a populáció egészét tekintve. A túlélési eredmények a dohányzási szokás és az etnikum függvényében különböztek (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: Hatásossági mutatók az ISEL vizsgálatban, gefitinib vs. placebo
Populáció
N
Objektív válaszarányok és 95%-os CI a kezelések közötti különbségrea
A kezelés hatástalan
Elsődleges végpont Teljes túlélésa,b,c
Összesített
1692
8,0% vs. 1,3%
[4,7%-8,8%]
HR 0,82
[0,73-0,92]
3,0 m vs. 2,6 m
p = 0,0006
HR 0,89
[0,77-,02]
5,6 m vs. 5,1 m
p = 0,0871
EGFR-mutáció-pozitív
26
37,5% vs. 0%
[-15,1%-61,4%]
HR 0,79
[0,20-3,12]
10,8 m vs. 3,8 m
p = 0,7382
HR NC

NR vs. 4,3 m
EGFR mutáció negatív
189
2,6% vs. 0%
[-5,6%-7,3%]
HR 1,10
[0,78-1,56]
2,0 m vs. 2,6 m
p = 0,5771
HR 1,16
[0,79-1,72]
3,7 m vs. 5,9 m
p = 0,4449
Soha nem dohányzó
375
18,1% vs. 0%
[12,3%-24,0%]
HR 0,55
[0,42-0,72]
5,6 m vs. 2,8 m
p < 0,0001
HR 0,67
[0,49-0,92]
8,9 m vs. 6,1 m
p = 0,0124
Valaha dohányzó
1317
5,3% vs. 1,6%
[1,4%-5,7%]
HR 0,89
[0,78-1,01]
2,7 m vs. 2,6 m
p = 0,0707
HR 0,92
[0,79-1,06]
5,0 m vs. 4,9 m
p = 0,2420
Ázsiaid
342
12,4% vs. 2,1%
[4,0%-15,8%]
HR 0,69
[0,52-0,91]
4,4 m vs. 2,2 m
p = 0,0084
HR 0,66
[0,48-0,91]
9,5 m vs. 5,5 m
p = 0,0100
Nem-ázsiai
1350
6,8% vs 1,0%
[3,5%-7,9%]
HR 0,86
[0,76-0,98]
2,9 m vs. 2,7 m
p = 0,0197
HR 0,92
[0,80-1,07]
5,2 m vs. 5,1 m
p = 0,2942
a Gefitinib- vs. placeboértékek.
b Az "m" a medián értékek hónapban. A szögletes zárójelben lévő számok 95%-os konfidencia-intervallumok a kockázati arányra.
c Sávos log-rank próba a teljes populációra; a többinél Cox-féle arányos kockázati modell
d Az ázsiai etnikum megnevezés nem foglalja magába az indiai származású betegeket, egy betegcsoport rasszbeli hovatartozására, és nem feltétlenül a születési helyre vonatkozik.
N Randomizált betegek száma
NC "Not calculated" - Nem számolt teljes túlélés-kockázati arány érték, mivel az események száma túl kevés
NR "Not reached" - Nem sikerült elérni
HR Hazard ratio (relatív hazárd < 1 a gefitinib javára)

Az IFUM vizsgálat egy egykarú, multicentrikus vizsgálat volt, amelyet EGFR-aktiváló, -szenzitizáló mutáció pozitív NSCLC-ben szenvedő, fehér bőrű betegek (N = 106) körében végeztek annak igazolására, hogy a gefitinib hatása hasonló a fehérbőrű és az ázsiai populációban. Az objektív válaszarány a vizsgálók értékelése alapján 70% volt, a progressziómentes túlélés medián értéke pedig 9,7 hónap. Ezek az adatok hasonlóak az IPASS vizsgálatban jelentett adatokhoz.

EGFR-mutáció-státusz és klinikai jellemzők
Gefitinib vizsgálatokban részt vett 786, kaukázusi beteg többvariációs analízise alapján kimutatták, hogy a soha nem dohányzó, az adenocarcinoma szövettani típus, és a nőnem, mint klinikai jellemzők, az EGFR-mutáció-pozitív státusz független előrejelzői* (lásd 7. táblázat). Az ázsiai betegek körében szintén magasabb az EGFR-mutáció-pozitív tumorok incidenciája.

7. táblázat: Többvariációs logisztikus regressziós analízis eredményeinek összefoglalása azon faktorok meghatározásához, melyek függetlenül előre jelezték az EGFR-mutációk fennállását 786 kaukázusi betegnél*
Az EGFR-mutáció jelenlétét előre jelző faktorok
p-érték
Az EGFR-mutáció valószínűsége
Pozitív előrejelzési érték (a teljes populáció 9,5%-a EGFR-mutáció-pozitív (M+))
Dohányzási státusz
< 0,0001
6,5-ször nagyobb azoknál, akik soha nem dohányoztak, mint azoknál, akik dohányoznak vagy korábban dohányoztak
Azoknál, akik soha nem dohányoztak 70-ből 28 (40%) M+ A dohányzók vagy korábban dohányzók esetében 716-ból 47 (7%) M+
Szövettan
< 0,0001
4,4-szer nagyobb az adenocarcinoma szövettani típusúaknál, mint a nem adenocarcinoma típusúaknál
A szövettan szerint adenocarcinomában szenvedő 396 betegekből 63 (16%) M+
A szövettan szerint nem adenocarcinomában szenvedő 390 betegekből 12 (3%) M+
Nem
0,0397
1,7-szer nagyobb nők esetében, mint férfiaknál
235 nő közül 40 (17%) M+
551 férfi közül 35 (6%) M+

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A gefitinib orális alkalmazását követően a felszívódás mérsékelten lassú, a gefitinib plazma-csúcskoncentrációja jellemzően az alkalmazás után 3-7 óra múlva alakul ki. Az abszolút biohasznosulás átlaga karcinómában szenvedő betegeknél 59%. A gefitinib-expozíciót az étkezés nem befolyásolja jelentős mértékben. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban, amelyben a gyomor pH-t 5 feletti értéken tartották, a gefitinib-expozíció 47%-kal csökkent, melynek valószínű oka, a gefitinib csökkent oldhatósága a gyomorban (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Eloszlás
A gefitinib dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogatának középértéke 1400 l, ami kiterjedt szöveti eloszlásra utal. A plazmafehérje-kötődés megközelítőleg 90%. A gefitinib a szérum albuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez kötődik.

In vitro adatok szerint a gefitinib a Pg-p membrán-transzportfehérje szubsztrátja.

Biotranszformáció
In vitro adatok alapján a gefitinib oxidatív metabolizmusában főbb szerepet játszó P450 izoenzim a CYP3A4 és CYP2D6.

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a gefitinib a CYP2D6 működését csak korlátozott mértékben képes gátolni. A gefitinib állatokkal végzett kísérletekben nem mutat enzim indukáló vagy más citokróm P450 enzimre kifejtett jelentős gátló hatást (in vitro).

Embernél a gefitinib nagymértékben metabolizálódik. A salakanyagokban öt, a plazmában nyolc metabolitot azonosítottak teljes mértékben. Fő metabolitként az O-dezmetil-gefitinibet azonosították, amely a gefitinibnél 14-szer kevésbé hatékony az EGFR-stimulált sejtnövekedés gátlásában, és egerekben sem mutat tumorsejt-növekedést gátló hatást. Ezért nem valószínű, hogy a gefitinib klinikai hatását erősíti.

In vitro kimutatták, hogy az O-dezmetil-gefitinib képződése a CYP2D6 közvetítésével történik. A CYP2D6 gefitinib metabolikus clearance-ében játszott szerepét egy klinikai vizsgálatban értékelték, CYP2D6 genotípusú egészséges önkéntesek bevonásával. A lassú metabolizálókban képződött O-dezmetil-gefitinib szintje nem érte el a mérhető mennyiséget. A gefitinib expozíciós szintek a gyors és a lassú metabolizálók csoportjaiban is széles értékhatárok között mozogtak és átfedést mutattak, azonban a lassú metabolizálók csoportjában a gefitinib-expozíció átlaga 2-szer magasabb volt. Azoknál az egyéneknél, akiknél fennáll a CYP2D6-aktivitás hiánya, az elérhető legmagasabb átlagexpozíció klinikai jelentőséggel bírhat, mivel a mellékhatások dózis- és expozíciófüggők.

Elimináció
A gefitinib főleg a széklettel ürül metabolitok formájában, a vesén keresztül ürülő gefitinib és metabolitjai az alkalmazott dózis kevesebb mint 4%-át teszik ki.

A gefitinib teljes plazma-clearance-e megközelítőleg 500 ml/perc és daganatos betegeknél az átlagos terminális felezési idő 41 óra. A 7-10 dózis után kialakult dinamikus egyensúlyi expozícióban, a gefitinib napi egyszeri alkalmazása 2-8-szoros akkummulációt eredményez. Dinamikus egyensúlyi állapotban a 24 órás adagolási intervallum alatt a keringő plazmakoncentráció legtöbbször a 2-3-szoros értéktartományban marad.

Különleges betegcsoportok
Daganatos betegek populációs farmakokinetikai adatainak elemzése során nem mutattak ki összefüggést a várható legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció és a beteg kora, testtömege, neme, etnikai hovatartozása vagy a kreatinin-clearance (20 ml/perc felett) között.

Májkárosodás
Egy I. fázisú, nyílt vizsgálatban, amiben egyszeri 250 mg gefitinib hatását vizsgálták cirrhosis következtében (Child-Pugh osztályozás szerint) enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, az egészséges kontrollcsoporthoz viszonyítva mindegyik betegcsoportban megemelkedett az expozíciós érték. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a gefitinib-expozíció átlag 3,1-szeres növekedését figyelték meg. Egyik betegnél sem állt fenn daganatos megbetegedés, viszont mindegyikük szenvedett cirrhosisban, néhányuk hepatitisben is. Ez az expozíció-növekedés klinikai jelentőséggel bírhat, mivel a mellékhatások összefüggésben állnak a dózissal és a gefitinib-expozícióval.

A gefitinibet 41, szolid tumoros és normál májfunkciójú, illetve májmetasztázis miatt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (a kiindulási ponton mért glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT), alkalikus-foszfatáz-, és bilirubinszint CTC fokozatai szerint osztályozva) szenvedő beteg bevonásával vizsgálták egy klinikai vizsgálatban. Kimutatták, hogy napi 250 mg gefitinib adagolását követően a dinamikus egyensúlyi állapot kialakulásáig eltelt idő, a teljes plazma-clearance (CmaxSS), és a dinamikus egyensúlyi állapotban mért expozíció (AUC24SS) a normál májműködésű és a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegcsoportokban hasonló volt. A májmetasztázis miatt súlyos májkárosodásban szenvedő 4 beteg adatai szerint dinamikus egyensúlyi állapotban az expozíció ezeknél a betegeknél is hasonló a normál májfunkciójú betegekéhez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatban nem tapasztalták, de a klinikai expozíciós szintnek megfelelő expozíció mellett állatoknál észlelték, és a klinikai alkalmazásra nézve jelentőséggel bírhatnak:

- A cornea epithelium atrophiája, cornea-elhomályosodás,
- Renalis papillaris necrosis,
- Hepatocellularis necrosis, és eosinophil sinusoid macrophag-infiltratio.

Nem klinikai (in vitro) vizsgálatok szerint a gefitinib képes gátolni a cardialis akciós potenciál repolarizációs folyamatot (pl. QT-szakasz). A klinikai tapasztalat nem mutat ok-okozati összefüggést a QT-szakasz megnyúlása és a gefitinib között.

A nőstény patkányok fogamzóképességének csökkenését figyelték meg 20 mg/kg/nap adagolás mellett.

Publikált vizsgálatokban kimutatták, hogy genetikailag módosult génállományú, EGFR-t nem expresszáló egereknél, a hám fejlődésének elmaradásával összefüggő, különböző szervrendszereket, pl. a bőrt, a gastrointestinalis traktust és a tüdőt érintő fejlődési rendellenességek jelentkeztek. Patkányoknál, a szervek kialakulásának ideje alatt, a legmagasabb dózisban (30 mg/kg/nap) alkalmazott gefitinib nem volt hatással az embriofoetalis fejlődésre. Ugyanakkor nyulaknál, a 20 mg/kg/nap és annál magasabb dózisok a magzati testtömeg-gyarapodás csökkenését okozták. Egyik állatfajnál sem tapasztalták a vegyület okozta testi deformitást. Patkányoknál a vemhesség és az ellés időszaka alatt alkalmazva, 20 mg/kg/nap dózis mellett, a kölykök életképességének csökkenését figyelték meg.

Szoptató patkányoknál az ellés utáni 14. napon, a 14C-izotóppal jelölt gefitinib orális alkalmazását követően, a tejben 11-19-szer volt magasabb a radioaktivitás-koncentráció, mint a vérben.

A gefitinib nem mutatott genotoxikus hatást.

Egy, patkányokkal végzett kétéves karcinogenitási vizsgálat eredményei szerint, kizárólag a legmagasabb dózis (10 mg/kg/nap) alkalmazásakor, kismértékű, de statisztikailag szignifikáns növekedés mutatkozott a hím és nőstény egyedeknél a hepatocellularis adenomák, valamint a nőstény egyedeknél a mesenterialis nyirokmirigy-haemangiosarcomák incidenciájában. Hepatocellularis adenomák kialakulását egy egereknél végzett kétéves karcinogenitási vizsgálatban is tapasztalták, a vizsgálat ezen elváltozás incidenciájának kismértékű emelkedését mutatta ki közepes dózis alkalmazása mellett hím egereknél, a legmagasabb dózis adása mellett pedig mind a hím, mind a nőstény egereknél. A nőstény egerek érintettsége elérte a statisztikailag szignifikáns mértéket, míg a hímeké nem. A hatástalansági szinteken, sem egereknél, sem patkányoknál, a klinikai expozícióban nem mutatkozott különbség. Ezen eredmények klinikai jelenősége nem ismert.

Egy in vitro fototoxicitási vizsgálat eredményei szerint a gefitinibnek lehet fototoxikus hatása.