Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Cukorbetegség kezelésére való gyógyszerek, glükagonszerű peptid-1-analógok (GLP-1-analógok), ATC kód: A10BJ06
Hatásmechanizmus
A szemaglutid egy GLP-1-analóg, a humán GLP-1-hez viszonyított 94%-os szekvenciahomológiával. A szemaglutid GLP-1-receptor-agonistaként hat, amely szelektíven kötődik a GLP-1-receptorhoz, a natív GLP-1 célpontjához, és aktiválja azt.
A GLP-1 egy olyan fiziológiás hormon, amely többféle szerepet tölt be a glükóz- és étvágyszabályozásban, valamint a cardiovascularis rendszerben. A glükóz- és étvágyszabályozó hatásokat a hasnyálmirigyben és az agyban GLP-1-receptorok közvetítik specifikusan.
A szemaglutid glükózfüggő jelleggel csökkenti a vér glükózszintjét oly módon, hogy stimulálja az inzulinelválasztást és csökkenti a glükagonelválasztást, amikor magas a vér glükózszintje. A vércukorszint csökkentésének mechanizmusában szerepet játszik a gyomor ürülésének kismértékű késleltetése is a korai postprandialis fázisban. Hypoglykaemia alatt a szemaglutid csökkenti az inzulinelválasztást, de nem mérsékeli a glükagonelválasztást. A szemaglutid hatásmechanizmusa független az alkalmazás módjától.
A szemaglutid az étvágy általános csökkentésével mérsékli az energiabevitelt, ezáltal csökkenti a testtömeget és a testzsírtömeget. Emellett a szemaglutid csökkenti a magas zsírtartalmú ételekkel szembeni preferenciát.
GLP-1-receptorok a szívben, az érrendszerben, az immunrendszerben és a vesékben is expresszálódnak. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a szemaglutid előnyösen hat a plazmalipidekre, csökkenti a szisztolés vérnyomást és gyulladáscsökkentő is. Állatkísérletekben a szemaglutid azáltal csökkentette az atherosclerosis kialakulását, hogy megelőzte az aorta plakk progresszióját és a plakkon belül csökkentette a gyulladást.
Farmakodinámiás hatások
Az alábbiakban bemutatott farmakodinámiás kiértékeléseket oralisan alkalmazott szemaglutiddal végezték, 12 hétig tartó kezelést követően.
Éhomi és postprandialis glükózszint
A szemaglutid csökkenti az éhomi és a postprandialis glükózkoncentrációt. 2-es típusú diabeteses betegeknél a szemaglutid-kezeléssel a placebóhoz képest az éhomi glükózszint 22%-os [13; 30], a postprandialis glükózszint 29%-os [19; 37] relatív csökkenését érték el.
Glükagon-elválasztás
A szemaglutid csökkenti a postprandialis glükagonkoncentrációt. 2-es típusú diabeteses betegeknél a szemaglutid a placebóhoz képest a glükagonszint következő relatív csökkenését érte el: 29% a postprandialis glükagonválasz esetében [15; 41].
Gyomorürülés
A szemaglutid enyhén lassítja a korai postprandialis gyomorürülést, paracetamol expozícióval mérve (AUC0-1h) 31%-os [13, 46] csökkenést jelent az étkezést követő 1 óra alatt, ezáltal lassítva azt a sebességet, amellyel a glükóz postprandialisan megjelenik a keringésben.
Éhomi és postprandialis lipidek
A szemaglutid a placebóval összehasonlítva 19%-kal [8; 28] csökkentette az éhomi trigliceridek, illetve 20%-kal [5; 33] a VLDL (nagyon kis sűrűségű lipoprotein) koleszterin koncentrációját. A nagy zsírtartalmú étkezésre adott postprandialis triglicerid- és VLDL koleszterin-válasz 24%-kal [9; 36], illetve 21%-kal [7; 32] csökkent. Az apoB48 éhomi és postprandialis állapotban egyaránt csökkent, 25%-kal [2; 42], illetve 30%-kal [15; 43].
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A Rybelsus hatásosságát és biztonságosságát nyolc globális, randomizált, kontrollos, IIIa fázisú klinikai vizsgálatban értékelték. Hét klinikai vizsgálatnak a glykaemiás hatásosság felmérése volt az elsődleges célja, míg egy klinikai vizsgálatban az elsődleges cél a cardiovascularis kimenetelek értékelése volt.
A klinikai vizsgálatokba 8842 randomizált, 2-es típusú diabeteses beteget vontak be (5169 beteget kezeltek szemaglutiddal), és a résztvevők közül 1165 betegnek mérsékelt vesekárosodása volt. A betegek átlagéletkora 61 év volt (tartomány: 18 - 92 év), 40% 65 éves vagy idősebb, míg 8% 75 éves vagy annál idősebb volt. A szemaglutid hatásosságát placebóval és aktív kontrollkészítményekkel (szitagliptinnel, empagliflozinnal és liraglutiddal) hasonlították össze.
A szemaglutid hatásosságát nem befolyásolta, a vizsgálat kezdetekor meghatározott életkor, a nem, a rassz, az etnikum, a testtömeg, a testtömegindex (BMI), a diabetes fennállásának időtartama, valamely felső emésztőrendszeri betegség fennállása és a vesefunkció károsodásának mértéke sem.
PIONEER 1 - Monoterápia
Egy 26 hetes, kettős vak klinikai vizsgálatban 703 fő, diétával és testmozgással nem megfelelően kontrollált 2-es típusú diabeteses beteget randomizáltak napi egyszeri 3 mg szemaglutid-, 7 mg szemaglutid-, 14 mg szemaglutid- vagy placebo-kezelésre.
2. táblázat: Egy 26 hetes monoterápiás klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a szemaglutidot placebóval hasonlították össze (PIONEER 1)
Szemaglutid 7 mg
Szemaglutid 14 mg
Placebo
Teljes elemzési halmaz (N)
175
175
178
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték
8,0
8,0
7,9
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-1,2
-1,4
-0,3
Eltérés a placebóhoz képest1 [95%-os CI]
-0,9 [-1,1; -0,6]*
-1,1 [-1,3; -0,9]*
-
HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek
(%-os) aránya
69§
77§
31
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték
9,0
8,8
8,9
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-1,5
-1,8
-0,2
Eltérés a placebóhoz képest1 [95%-os CI]
-1,4 [-1,9; -0,8]§
-1,6 [-2,1; -1,2]§
-
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték
89,0
88,1
88,6
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-2,3
-3,7
-1,4
Eltérés a placebóhoz képest1 [95%-os CI]
-0,9 [-1,9; 0,1]
-2,3 [-3,1; -1,5]*
-
1 Független a kezelés leállításától, illetve a menekülő gyógyszerrel történő kezelés megkezdésétől (többszörös imputációt használó vegyes mintázatú modell). * p < 0,001 (nem korrigált, 2 oldalas) a szuperioritásra; kontrollálva a multiplicitásra. § p < 0,05, nem kontrollálva a multiplicitásra; a "HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya" esetében, a p-érték az esélyhányadosra vonatkozik.
PIONEER 2 - Szemaglutid vs. empagliflozin, mindkettő metforminnal kombinálva
Egy 52 hetes, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban 822, 2-es típusú diabeteses beteget randomizáltak napi egyszeri 14 mg szemaglutid- vagy napi egyszeri 25 mg empagliflozin-kezelésre, mindkettőt metforminnal kombinációban alkalmazva.
3. táblázat: Egy 52 hetes klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a szemaglutidot empagliflozinnal hasonlították össze (PIONEER 2)
Szemaglutid 14 mg
Empagliflozin 25 mg
Teljes elemzési halmaz (N)
411
410
26. hét
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték
8,1
8,1
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-1,3
-0,9
Eltérés az empagliflozinhoz képest1 [95%-os CI]
-0,4 [-0,6; -0,3]*
-
Szemaglutid 14 mg
Empagliflozin 25 mg
HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek
(%-os) aránya
67§
40
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték
9,5
9,7
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-2,0
-2,0
Eltérés az empagliflozinhoz képest1 [95%-os CI]
0,0 [-0,2; 0,3]
-
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték
91,9
91,3
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-3,8
-3,7
Eltérés az empagliflozinhoz képest1 [95%-os CI]
-0,1 [-0,7; 0,5]
-
52. hét
HbA1c (%)
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-1,3
-0,9
Eltérés az empagliflozinhoz képest1 [95%-os CI]
-0,4 [-0,5; -0,3]§
-
HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek
(%-os) aránya
66§
43
Testtömeg (kg)
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért
értékhez képest1
-3,8
-3,6
Eltérés az empagliflozinhoz képest1 [95%-os CI]
-0,2 [-0,9; 0,5]
-
1 Független a kezelés leállításától, illetve a menekülő gyógyszerrel történő kezelés megkezdésétől (többszörös imputációt használó vegyes mintázatú modell). * p < 0,001 (nem korrigált, 2 oldalas) a szuperioritásra; kontrollálva a multiplicitásra. § p < 0,05, nem kontrollálva a multiplicitásra; a "HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya" esetében, a p-érték az esélyhányadosra vonatkozik.
PIONEER 3 - Szemaglutid vs. szitagliptin, mindkettő metforminnal vagy metforminnal és szulfonilureával kombinálva
Egy 78 hetes, kettős vak, kettős vakkészítményes klinikai vizsgálatban 1864 fő, 2-es típusú diabeteses beteget randomizáltak napi egyszeri 3 mg szemaglutid-, 7 mg szemaglutid-, 14 mg szemaglutid- vagy 100 mg szitagliptin-kezelésre, melyek mindegyikét csupán metforminnal vagy pedig metforminnal és szulfonilureával kombinálva alkalmazták. A HbA1c és a testtömeg csökkenése a klinikai vizsgálat 78 hete alatt fennmaradt.
4. táblázat: Egy 78 hetes klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a szemaglutidot szitagliptinnel hasonlították össze (PIONEER 3)
Szemaglutid 7 mg
Szemaglutid 14 mg
Szitagliptin 100 mg
Teljes elemzési halmaz (N)
465
465
467
26. hét
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték
8,4
8,3
8,3
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-1,0
-1,3
-0,8
Eltérés a szitagliptinhez képest1
[95%-os CI]
-0,3 [-0,4; -0,1]*
-0,5 [-0,6; -0,4]*
-
Szemaglutid 7 mg
Szemaglutid 14 mg
Szitagliptin 100 mg
HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek
(%-os) aránya
44§
56§
32
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték
9,4
9,3
9,5
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-1,2
-1,7
-0,9
Eltérés a szitagliptinhez képest1 [95%-os CI]
-0,3 [-0,6; 0,0]§
-0,8 [-1,1; -0,5]§
-
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték
91,3
91,2
90,9
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-2,2
-3,1
-0,6
Eltérés a szitagliptinhez képest1 [95%-os CI]
-1,6 [-2,0; -1,1]*
-2,5 [-3,0; -2,0]*
-
78. hét
HbA1c (%)
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-0,8
-1,1
-0,7
Eltérés a szitagliptinhez képest1 [95%-os CI]
-0,1 [-0,3; -0,0]
-0,4 [-0,6; -0,3]§
-
HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek
(%-os) aránya
39§
45§
29
Testtömeg (kg)
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-2,7
-3,2
-1,0
Eltérés a szitagliptinhez képest1 [95%-os CI]
-1,7 [-2,3; -1,0]§
-2,1 [-2,8; -1,5]§
-
1 Független a kezelés leállításától, illetve a menekülő gyógyszerrel történő kezelés megkezdésétől (többszörös imputációt használó vegyes mintázatú modell). * p < 0,001 (nem korrigált, 2 oldalas) a szuperioritásra; kontrollálva a multiplicitásra. § p < 0,05, nem kontrollálva a multiplicitásra ); a "HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya" esetében, a p-érték az esélyhányadosra vonatkozik.
PIONEER 4 - Szemaglutid vs. liraglutid és placebo, mindegyik metforminnal vagy metforminnal és valamilyen SGLT2-gátlóval kombinálva
Egy 52 hetes, kettős vak, kettős vakkészítményes klinikai vizsgálatban 711 fő, 2-es típusú diabeteses beteget randomizáltak napi egyszeri 14 mg szemaglutid-, 1,8 mg liraglutid subcutan injekció vagy placebo kezelésre, melyek mindegyikét csupán metforminnal vagy pedig metforminnal és valamilyen SGLT2-gátlóval kombinálva alkalmazták.
5. táblázat: Egy 52 hetes klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a szemaglutidot liraglutiddal és placebóval hasonlították össze (PIONEER 4)
Szemaglutid 14 mg
Liraglutid 1,8 mg
Placebo
Teljes elemzési halmaz (N)
285
284
142
26. hét
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték
8,0
8,0
7,9
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-1,2
-1,1
-0,2
Eltérés a liraglutidhoz képest1 [95%-os CI]
-0,1 [-0,3; 0,0]
-
-
Eltérés a placebóhoz képest1 [95% CI]
-1,1 [-1,2; -0,9]*
-
-
Szemaglutid 14 mg
Liraglutid 1,8 mg
Placebo
HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya
68§,a
62
14
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték
9,3
9,3
9,2
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-2,0
-1,9
-0,4
Eltérés a liraglutidhoz képest1 [95%-os CI]
-0,1 [-0,4; 0,1]
-
-
Eltérés a placebóhoz képest1 [95%-os CI]
-1,6 [-2,0; -1,3]§
-
-
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték
92,9
95,5
93,2
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-4,4
-3,1
-0,5
Eltérés a liraglutidhoz képest1 [95%-os CI]
-1,2 [-1,9; -0,6]*
-
-
Eltérés a placebóhoz képest1 [95% CI]
-3,8 [-4,7; -3,0]*
-
-
52. hét
HbA1c (%)
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-1,2
-0,9
-0,2
Eltérés a liraglutidhoz képest1 [95%-os CI]
-0,3 [-0,5; -0,1]§
-
-
Eltérés a placebóhoz képest1 [95%-os CI]
-1,0 [-1,2; -0,8]§
-
-
HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek
(%-os) aránya
61§,a
55
15
Testtömeg (kg)
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-4,3
-3,0
-1,0
Eltérés a liraglutidhoz képest1 [95%-os CI]
-1,3 [-2,1; -0,5]§
-
-
Eltérés a placebóhoz képest1 [95%-os CI]
-3,3 [-4,3; -2,4]§
-
-
1 Független a kezelés leállításától, illetve a menekülő gyógyszerrel történő kezelés megkezdésétől (többszörös imputációt használó vegyes mintázatú modell). * p<0,001 (nem korrigált, 2 oldalas) a szuperioritásra; kontrollálva a multiplicitásra. § p < 0,05, nem kontrollálva a multiplicitásra; a "HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya" esetében, a p-érték az esélyhányadosra vonatkozik.
PIONEER 5 - Szemaglutid vs. placebo, mindkettő csak bázisinzulinnal vagy
metforminnal+bázisinzulinnal kombinálva, vagy pedig metforminnal és/vagy szulfonilureával kombinálva, közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél
Egy 26 hetes, kettős vak klinikai vizsgálatban 324 fő, 2-es típusú diabeteses, közepes fokú vesekárosodásban (eGFR 30-59 ml/perc/1,73 m2) szenvedő beteget randomizáltak napi egyszeri 14 mg szemaglutid vagy placebo kezelésre. A vizsgálati készítményt a beteg stabil - vizsgálat előtti - antidiabetikus kezelési sémája mellett alkalmazták.
6. táblázat: Egy 26 hetes klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a szemaglutidot placebóval hasonlították össze, 2-es típusú diabeteses, közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek körében (PIONEER 5)
Szemaglutid 14 mg
Placebo
Teljes elemzési halmaz (N)
163
161
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték
8,0
7,9
Változás a a vizsgálat megkezdésekor mért
értékhez képest1
-1,0
-0,2
Eltérés a placebóhoz képest1 [95%-os CI]
-0,8 [-1,0; -0,6]*
-
HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek
(%-os) aránya
58§
23
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték
9,1
9,1
Szemaglutid 14 mg
Placebo
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-1,5
-0,4
Eltérés a placebóhoz képest1 [95%-os CI]
-1,2 [-1,7; -0,6]§
-
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték
91,3
90,4
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-3,4
-0,9
Eltérés a placebóhoz képest1 [95%-os CI]
-2,5 [-3,2; -1,8]*
-
1 Független a kezelés leállításától, illetve a menekülő gyógyszerrel történő kezelés megkezdésétől (többszörös imputációt használó vegyes mintázatú modell). * p < 0,001 (nem korrigált, 2 oldalas) a szuperioritásra; kontrollálva a multiplicitásra. § p < 0,05, nem kontrollálva a multiplicitásra; a "HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya" esetében, a p-érték az esélyhányadosra vonatkozik.
PIONEER 7 - Szemaglutid vs. szitagliptin, mindkettő metforminnal, SGLT2-gátlókkal, szulfonilureával vagy tiazolidindionokkal kombinálva. Flexibilis dózisbeállító vizsgálat Egy 52 hetes, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban 504 fő, 2-es típusú diabeteses beteget randomizáltak szemaglutid- (napi egyszeri 3 mg, 7 mg és 14 mg flexibilis dózisbeállítással) vagy napi egyszeri 100 mg szitagliptin-kezelésre, amelyek mindegyikét 1-2 oralis vércukorcsökkentő gyógyszerrel kombinálva alkalmazták (metformin, SGLT2-gátlók, szulfonilurea vagy tiazolidindionok). A szemaglutid dózisát 8 hetente módosították a beteg glykaemiás válasza és toleranciája alapján. A szitagliptin 100 mg-os dózisát változatlanul hagyták. A szemaglutid hatásosságát és biztonságosságát az 52. héten értékelték ki.
Az 52. héten a 3 mg, 7 mg, illetve 14 mg szemaglutid-dózist kapó betegek aránya kb. 10%, 30%, illetve 60% volt.
7. táblázat: Egy 52 hetes, flexibilis dózisbeállító klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a szemaglutidot szitagliptinnel hasonlították össze (PIONEER 7)
Szemaglutid
Flexibilis dózis
Szitagliptin 100 mg
Teljes elemzési halmaz (N)
253
251
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték
8,3
8,3
HbA1c <7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya
58*
25
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték
88,9
88,4
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-2,6
-0,7
Eltérés a szitagliptinhez képest1 [95%-os CI]
-1,9 [-2,6; -1,2]*
-
1 Független a kezelés leállításától (a flexibilis szemaglutid dózist kapó betegek 16,6%-a és a szitagliptint kapó betegek 9,2%-a, amiből 8,7%, illetve 4,0% volt nemkívánatos esemény miatt), illetve a menekülő gyógyszerrel történő kezelés megkezdésétől (többszörös imputációt használó vegyes mintázatú modell). * p < 0,001 (nem korrigált, 2 oldalas) a szuperioritásra; kontrollálva a multiplicitásra (a "HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya" esetében, a p-érték az esélyhányadosra vonatkozik.
PIONEER 8 - Szemaglutid vs. placebo, mindkettő inzulinnal kombinálva, metforminnal vagy metformin nélkül
Egy 52 hetes, kettős vak klinikai vizsgálatban 731 fő, metformint szedő vagy nem szedő és (bázis, bázis/bólus vagy premix) inzulinnal nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabeteses beteget randomizáltak napi egyszeri 3 mg szemaglutid-, 7 mg szemaglutid-, 14 mg szemaglutid- vagy placebo-kezelésre.
8. táblázat: Egy 52 hetes klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a szemaglutidot placebóval hasonlították össze, inzulinnal kombinálva (PIONEER 8)
Szemaglutid 7 mg
Szemaglutid 14 mg
Placebo
Teljes elemzési halmaz (N)
182
181
184
26. hét (az inzulindózis a vizsgálat megkezdésekor alkalmazott szinten
maximálva)
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték
8,2
8,2
8,2
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-0,9
-1,3
-0,1
Eltérés a placebóhoz képest1
[95%-os CI]
-0,9 [-1,1; -0,7]*
-1,2 [-1,4; -1,0]*
-
HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya
43§
58§
7
Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték
8,5
8,3
8,3
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-1,1
-1,3
0,3
Eltérés a placebóhoz képest1
[95%-os CI]
-1,4 [-1,9; -0,8]§
-1,6 [-2,2; -1,1]§
-
Testtömeg (kg)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték
87,1
84,6
86,0
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-2,4
-3,7
-0,4
Eltérés a placebóhoz képest1
[95%-os CI]
-2,0 [-3,0; -1,0]*
-3,3 [-4,2; -2,3]*
-
52. hét (az inzulindózis nem volt maximálva)+
HbA1c (%)
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-0,8
-1,2
-0,2
Eltérés a placebóhoz képest1 [95%-os CI]
-0,6 [-0,8; -0,4]§
-0,9 [-1,1; -0,7]§
-
HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya
40§
54§
9
Testtömeg (kg)
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest1
-2,0
-3,7
0,5
Eltérés a placebóhoz képest1 [95%-os CI]
-2,5 [-3,6; -1,4]§
-4,3 [-5,3; -3,2]§
-
1 Független a kezelés leállításától, illetve a menekülő gyógyszerrel történő kezelés megkezdésétől (többszörös imputációt használó vegyes mintázatú modell). * p < 0,001 (nem korrigált, 2 oldalas) a szuperioritásra; kontrollálva a multiplicitásra. § p < 0,05, multiplicitásra nem kontrollálva); a "HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya" esetében, a p-érték az esélyhányadosra vonatkozik. + Az 52. hétre az inzulin napi összdózisa statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a szemaglutiddal, mint a placebóval.
Cardiovascularis értékelés
Egy kettős vak klinikai vizsgálatban (PIONEER 6) 3183 fő, 2-es típusú diabeteses, magas cardiovascularis kockázatú beteget randomizáltak napi egyszeri Rybelsus 14 mg vagy placebo kezelésre a standard kezelés kiegészítéseként. A megfigyelési szakasz hosszának átlaga 16 hónap volt.
Az elsődleges végpont a randomizálástól az első jelentős nemkívánatos cardiovascularis eseményig (MACE - major adverse cardiovascular events): cardiovascularis elhalálozásig, nem fatalis myocardialis infarctusig vagy nem fatalis stroke-ig eltelt idő volt.
A vizsgálatba beválasztható betegek köre a következő volt: 50 éves vagy idősebb személyek, már fennálló cardiovascularis betegséggel és/vagy krónikus vesebetegséggel, vagy pedig 60 éves vagy idősebb személyek, csupán cardiovascularis kockázati tényezőkkel. Összesen 1797 betegnek (56,5%) volt már fennálló cardiovascularis betegsége krónikus vesebetegség nélkül, 354 betegnek (11,1%) csak krónikus vesebetegsége volt, és 544 betegnek (17,1%) volt cardiovascularis betegsége és vesebetegsége egyaránt. 488 betegnél (15,3%) csak cardiovascularis kockázati tényezők álltak fenn. A vizsgálat kezdetekor az átlagéletkor 66 év volt; a betegek 68%-a volt férfi. A diabetes fennállásának átlagos időtartama 14,9 év volt, a testtömegindex (BMI) átlaga pedig 32,3 kg/m2 volt. Stroke (11,7%) és myocardialis infarctus (36,1%) szerepelt a kórtörténetben.
Az első MACE teljes száma 137 volt, ebből 61 (3,8%) a szemaglutid, míg 76 (4,8%) a placebo esetében. Az első MACE bekövetkezéséig eltelt idő elemzése alapján a relatív hazárd 0,79 volt
[0,57; 1,11]95% CI.
Az elsődleges kimenetel (cardiovascularis okból bekövetkező halálozásból, nem fatalis myocardialis infarctusból és nem fatalis stroke-ból álló összetett végpont) kumulatív incidencia görbéje, ahol a nem cardiovascularis okból bekövetkező halál szerepel kompetitív kockázatként. Rövidítések: CI: konfidencia intervallum, HR: relatív hazárd
1. ábra: MACE első előfordulásának kumulatív incidenciája a PIONEER 6 vizsgálatban
A PIONEER 6 klinikai vizsgálat elsődleges összetett végpontjára és annak komponenseire kifejtett kezelési hatást mutatja a 2. ábra.
2. ábra: Az elsődleges összetett végpontra és annak komponenseire, valamint a bármely okból bekövetkező elhalálozásra kifejtett kezelési hatás (PIONEER 6)
Testtömeg
A kezelés befejezését követően a betegek 27% - 45%-a ért el ? 5% és 6% - 16%-a ért el ? 10% testtömegcsökkenést a szemaglutiddal, szemben az aktív komparatorral kezelt betegek 12% - 39%-ával illetve 2% -8%-ával.
Vérnyomás
A szemaglutid-kezelés a szisztolés vérnyomást 2 - 7 Hgmm-rel csökkentette.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Rybelsus vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően 2-es típusú diabetes esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Az oralisan alkalmazott szemaglutidot alacsony biohasznosulás és variabilis felszívódás jellemzi. Az ajánlott adagolási rend szerinti alkalmazás párosulva a hatóanyag hosszú felezési idejével csökkenti az expozíció naponkénti ingadozását.
A szemaglutid farmakokinetikáját alaposan jellemezték már egészséges alanyoknál és 2-es típusú diabeteses betegeknél egyaránt. Az oralis beadást követően a szemaglutid 1 óra múlva érte el a maximális plazmakoncentrációt. A dinamikus egyensúlyi expozíció napi egyszeri beadás mellett
4-5 hét után alakult ki. 2-es típusú diabeteses betegeknél az átlagos dinamikus egyensúlyi koncentráció 7 mg szemaglutid esetén kb. 6,7 nmol/l, 14 mg szemaglutid esetén pedig kb. 14,6 nmol/l volt, miközben a 7 mg szemaglutiddal kezelt betegek 90%-ának átlagos koncentrációja 1,7 nmol/l és
22,7 nmol/l között, míg a 14 mg szemaglutiddal kezelt betegek 90%-ának átlagos koncentrációja 3,7 nmol/l és 41,3 nmol/l között volt. A szemaglutid szisztémás expozíciója a dózissal arányosan nőtt.
In vitro adatok alapján a nátrium-szalkaprozát elősegíti a szemaglutid felszívódását. A szemaglutid túlnyomórészt a gyomorból szívódik fel.
A szemaglutid becsült biohasznosulása oralis alkalmazás után kb. 1%. A felszívódás egyének közötti variabilitása magas. (A variációs koefficiens kb. 100% volt.) A biohasznosulás egyénen belüli variabilitására vonatkozó becslés nem megbízható.
A szemaglutid felszívódása csökken, ha étellel együtt vagy nagy mennyiségű vízzel veszik be. Az adagolást követő hosszabb éhezési időszak magasabb felszívódást eredményez.
Eloszlás
2-es típusú diabeteses betegeknél a becsült abszolút eloszlási térfogat kb. 8 l. A szemaglutid nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (> 99%).
Biotranszformáció
A szemaglutid a peptidgerinc proteolitikus hasításával és a zsírsav-oldallánc sorozatos béta oxidációjával metabolizálódik. Úgy tűnik, hogy a neutrális endopeptidáz (NEP) enzim részt vesz a szemaglutid metabolizmusában.
Elimináció
A szemaglutiddal kapcsolatos anyagok elsődleges kiválasztási útvonala a vizelet és a széklet. A felszívódott dózis kb. 3%-a ürült ki változatlan formában a vizelettel.
A kb. 1 hetes eliminációs felezési idő miatt a szemaglutid az utolsó dózistól számítva kb. még 5 hétig van jelen a keringésben. 2-es típusú diabeteses betegeknél a szemaglutid clearance kb. 0,04 l/h volt.
Váltás az orális és a subcutan (sc.) alkalmazás között
Az oralis szemaglutid nagy farmakokinetikai variabilitása miatt az orálisan és a subcutan (sc.) alkalmazott szemaglutid közötti váltás hatását nehéz előre meghatározni. A napi egyszeri 14 mg szemaglutid oralis alkalmazását követő expozíció a heti egyszeri 0,5 mg sc. szemaglutidéhoz hasonló. Az 1,0 mg-os sc. szemaglutidnak megfelelő oralis dózist nem határoztak meg.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján az életkor nem befolyásolja a szemaglutid farmakokinetikáját; a vizsgált legidősebb beteg 92 éves volt.
Nem
A beteg neme klinikailag nem befolyásolta érdemben a szemaglutid farmakokinetikáját.
Rassz és etnikum
A rassz (fehér, fekete vagy afroamerikai, ázsiai) és az etnikum (spanyol vagy latin, nem spanyol vagy nem latin) nem befolyásolta a szemaglutid farmakokinetikáját.
Testtömeg
A testtömeg befolyásolta a szemaglutid expozícióját. A nagyobb testtömeg alacsonyabb expozícióval járt együtt. A szemaglutid elegendő szisztémás expozíciót biztosított a klinikai vizsgálatokban kiértékelt 40-188 kg testtömegtartományban.
Vesekárosodás
A vesekárosodás klinikailag nem befolyásolta érdemben a szemaglutid farmakokinetikáját. Egy,
10 egymást követő napon át napi egyszeri szemaglutid dózissal végzett klinikai vizsgálatban a szemaglutid farmakokinetikáját különböző fokú (enyhe, mérsékelt, súlyos fokú és dializált végstádiumú) vesekárosodásban értékelték, normál vesefunkciójú betegekével összehasonlítva. Ugyanezt mutatták ki 2-es típusú diabetesben és vesekárosodásban szenvedő betegeknél IIIa fázisú vizsgálatok adatai alapján.
Májkárosodás
A májkárosodás klinikailag nem befolyásolta érdemben a szemaglutid farmakokinetikáját. Egy, 10 egymást követő napon át napi egyszeri szemaglutid dózissal végzett vizsgálatban a szemaglutid farmakokinetikáját különböző (enyhe, mérsékelt vagy súlyos) fokú májkárosodásban értékelték, normál májfunkciójú betegekével összehasonlítva.
Felső emésztőrendszeri betegség
Felső emésztőrendszeri betegség (chronikus gastritis és/vagy gastroesophagealis reflux betegség) klinikailag nem befolyásolta érdemben a szemaglutid farmakokinetikáját. Egy, 10 egymást követő napon át napi egyszeri szemaglutid dózissal végzett vizsgálatban 2-es típusú diabeteses, felső emésztőrendszeri betegségben is szenvedő, illetve ilyenben nem szenvedő betegeknél értékelték a farmakokinetikát. Ugyanezt mutatták ki 2-es típusú diabetesben és felső emésztőrendszeri betegségben szenvedő betegeknél IIIa fázisú vizsgálatok adatai alapján.
Gyermekek és serdülők
A szemaglutidot nem vizsgálták gyermekgyógyászati betegek körében.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási
- vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
A rágcsálóknál megfigyelt nem letális C-sejtes pajzsmirigytumorok a GLP-1-receptor-agonisták osztályhatásai. Egerek és patkányok 2 évig tartó karcinogenitási vizsgálatai során a szemaglutid nem letális C-sejtes pajzsmirigytumorokat okozott klinikailag releváns expozíciók esetén. A kezeléssel összefüggő egyéb tumort nem észleltek. A rágcsálok C-sejtes tumorait egy olyan nem genotoxikus, specifikus GLP-1-receptor által közvetített mechanizmus okozza, amelyre a rágcsálók különösen érzékenyek. Ennek jelentősége az emberre vonatkoztatva alacsonynak minősíthető, de teljesen nem zárható ki.
Patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatokban a szemaglutid nem volt hatással a párzó képességre, illetve a hím patkányok termékenységére. Nőstény patkányoknál az ivarzási ciklus meghosszabbodását és a sárgatest (peteérés) enyhe csökkenését figyelték meg olyan adagok esetén, amelyek maternális testtömegcsökkenést okoztak.
Patkányokkal végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatokban a szemaglutid a klinikailag releváns expozíciónál kisebb expozíció esetén is okozott embryotoxicitást. A szemaglutid határozott maternális testtömegcsökkenést okozott, és csökkent az embriók túlélése és növekedése is. A
patkánymagzatoknál jelentős csontrendszeri és zsigeri malformatiókat észleltek, többek között a hosszú csontokra, a bordákra, a csigolyákra, a farokra, a vérerekre és az agykamrákra kifejtett hatásokat. Mechanisztikus kiértékelések azt mutatták, hogy az embryotoxicitásban az embryo felé a petezsákon át irányuló tápanyagellátás GLP-1-receptor által közvetített romlása játszik szerepet. Mivel a petezsák anatómiája és funkciója fajonként eltérő, és mivel a főemlős majmok petezsákjában hiányzik a GLP-1-receptor expressziója, ez a mechanizmus humán vonatkozásban valószínűleg nem releváns. Ennek ellenére a szemaglutid magzatra gyakorolt közvetlen hatását nem lehet kizárni.
Nyulakkal és közönséges makákókkal végzett fejlődési toxicitási vizsgálatokban a vemhesség elvesztésének emelkedését és a magzati rendellenességek incidenciájának enyhe emelkedését észlelték klinikailag releváns expozícióknál. Ezek a leletek egybeestek a maternális testtömeg jelentős, akár 16%-os csökkenésével. Nem ismert, hogy ezek a hatások a GLP-1 közvetlen hatásaként a csökkent maternális táplálékfogyasztással kapcsolatosak-e.
Közönséges makákóknál kiértékelték a postnatális növekedést és fejlődést. Elléskor az utódok némileg kisebbek voltak, de a szoptatási időszakban behozták a lemaradást.
Fiatal patkányoknál a szemaglutid késleltette a nemi érést mind hím, mind nőstény egyedek esetén. Ez a késés nem volt hatással egyik nem termékenységére, illetve reproduktív kapacitására sem, és nem befolyásolta azt sem, hogy a nőstények képesek-e megtartani a vemhességet.
