Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Fehér-törtfehér színű, ovális, 16 mm hosszúságú és 8 mm szélességű tabletta, egyik oldalán "300", másik oldalán pedig "BAYER" felirattal ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 300 mg darolutamidot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 186 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag kalcium-hidrogén-foszfát (E341) kroszkarmellóz-nátrium laktóz-monohidrát magnézium-sztearát (E470b) povidon (E1201) Filmbevonat hipromellóz laktóz-monohidrát makrogol (E1521) titán-dioxid (E171) Javallat4.1 Terápiás javallatok - A NUBEQA felnőtt férfiak kezelésére javallt:nem metasztatikus, kasztráció-rezisztens prosztatarák (non-metastatic castration resistant prostate cancer, nmCRPC) kezelésére olyan betegeknél, akiknél a metasztatikus betegség kialakulásának kockázata magas (lásd 5.1 pont); - metasztatikus, hormonszenzitív prosztatarák (metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) kezelésére docetaxellel és androgén-deprivációs-kezeléssel kombinációban (lásd 5.1 pont) Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a prosztatarák kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás Az ajánlott dózis 600 mg darolutamid (két 300 mg-os tabletta) naponta kétszer bevéve; ez napi 1200 mg összdózisnak felel meg (lásd 5.2 pont). A darolutamid alkalmazását a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig kell folytatni. A sebészi kasztráción át nem esett betegek kezelése alatt a luteinizáló hormon-releasing hormon (LHRH) analóggal végzett gyógyszeres kasztrációt folytatni kell. Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatarák (mHSPC) Az mHSPCben szenvedő betegeknél a darolutamid alkalmazását docetaxellel kombinációban kell megkezdeni (lásd 5.1 pont). A 6 docetaxel-kezelési ciklus közül az elsőt a darolutamid-kezelés megkezdését követő 6 héten belül be kell adni. A docetaxel kísérőiratban elfogadott ajánlásokat követni kell. A darolutamid-kezelés alkalmazását a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig folytatni kell, még abban az esetben is, ha a docetaxel alkalmazásának egyik kezelési ciklusa késleltetésre, megszakításra vagy leállításra kerül. Kimaradt dózis Ha kimaradt egy dózis, azt a lehető leghamarabb be kell venni a következő esedékes dózis előtt, amint a betegnek eszébe jut. A betegnek nem szabad egyszerre dupla dózist bevennie a kihagyott dózis pótlására. Dózismódosítás Amennyiben a beteg 3. fokozatú vagy súlyosabb toxicitást vagy nem tolerálható mellékhatást (lásd 4.8 pont) tapasztal a darolutamid alkalmazásával összefüggésben, az adagolást fel kell függeszteni, vagy az dózist naponta kétszer 300 mg-ra kell csökkenteni a tünetek javulásáig. Ezt követően a kezelés naponta kétszer 600 mg-os dózissal folytatható. A dózist naponta kétszer 300 mg alá nem javasolt csökkenteni, mivel a hatásosságát nem igazolták. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban (eGFR 15-29 ml/perc/1,73 m2) szenvedő, de hemodialízis-kezelésben nem részesülő betegeknél a javasolt kezdő dózis 300 mg naponta kétszer (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a darolutamid farmakokinetikájával kapcsolatban közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A darolutamidot súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A közepesen súlyos vagy súlyos (Child-Pugh B vagy C osztályú) májkárosodásban szenvedő betegek számára a javasolt kezdő dózis 300 mg naponta kétszer (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A darolutamidnak gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A NUBEQA szájon át alkalmazandó. A tablettát egészben, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhes vagy fogamzóképes nők (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vesekárosodás Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásról. Mivel az expozíció fokozott lehet, ezeket a betegeket gondosan monitorozni kell a nemkívánatos reakciók előfordulása tekintetében (lásd 4.2 és 5.2 pont). Májkárosodás Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásról; a darolutamidot súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Mivel az expozíció fokozott lehet, ezeket a betegeket gondosan monitorozni kell a nemkívánatos reakciók előfordulása tekintetében (lásd 4.2 és 5.2 pont). Közelmúltbeli kardiovaszkuláris betegségek Azokat a betegeket, akiknél az előző 6 hónapban klinikailag jelentős kardiovaszkuláris betegség, köztük stroke, miokardiális infarktus, súlyos, vagy instabil angina pectoris, coronaria- vagy perifériás artéria-bypass-műtét és tüneteket okozó congestiv szívelégtelenség fordult elő, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért a darolutamid biztonságosságát ezeknél a betegeknél nem igazolták. NUBEQA rendelése esetén a klinikailag jelentős kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegeket az ezekre az állapotokra vonatkozó, elfogadott irányelveknek megfelelően kezelni kell. Májtranszaminázszintek emelkedése A darolutamid alkalmazásával összefüggésben fellépő, idioszinkráziás, gyógyszerindukált májkárosodásra utaló májtranszaminázszint-emelkedés esetén a darolutamid-kezelést végleg abba kell hagyni (lásd 4.8 pont). Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel A darolutamid-kezelés során az erős CYP3A4 és P-gp induktorok alkalmazása csökkentheti a darolutamid plazmakoncentrációját, ezért ezek alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha nincs más terápiás lehetőség. Megfontolandó az egyidejű alkalmazásra olyan alternatív gyógyszert választani, amely kevésbé fejt ki CYP3A4 vagy P-gp indukáló hatást (lásd 4.5 pont). A betegeknél monitorozni kell a BCRP, OATP1B1 és OATP1B3 szubsztrátok okozta nemkívánatos reakciók előfordulását, mivel a darolutamiddal történő együttes alkalmazás megnövelheti ezeknek a szubsztrátoknak a plazmakoncentrációit. A rozuvasztatinnal való együttes alkalmazás kerülendő, kivéve, ha nincs más terápiás lehetőség (lásd 4.5 pont). Az androgén-deprivációs-kezelés megnyújthatja a QT-intervallumot Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében a QT-megnyúlás rizikófaktorai szerepelnek, és azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyek megnyújthatják a QT-intervallumot (lásd 4.5 pont), az orvosoknak a NUBEQA adásának elkezdése előtt fel kell mérniük az előny-kockázat arányt, beleértve a torsades de pointes lehetőségét is. Információk a segédanyagokról A NUBEQA laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A NUBEQA nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A darolutamid klinikai körülmények között vizsgált legmagasabb dózisa naponta kétszer 900 mg volt, amely napi 1800 mg-os összdózisnak felel meg. Dóziskorlátozó toxicitást ennél a dózisnál nem figyeltek meg. Figyelembe véve a telíthető felszívódást (lásd 5.2 pont), valamint az akut toxicitásra utaló bizonyítékok hiányát, a darolutamid ajánlottnál magasabb dózisának bevétele várhatóan nem vezet toxicitáshoz. Az ajánlottnál magasabb dózis bevétele esetén a darolutamid-kezelés előírásszerűen folytatható a következő dózissal. A darolutamidnak nincs specifikus antidotuma, és a túladagolás tüneteit nem állapították meg. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatásai a darolutamidra CYP3A4- és P-gp-induktorok A darolutamid a CYP3A4 és a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. Erős és közepesen erős CYP3A4- és P-gp-induktorok (például karbamazepin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű, fenitoin és rifampicin) alkalmazása a darolutamid-kezelés alatt nem javasolt, kivéve, ha nincs más terápiás lehetőség. Az egyidejű alkalmazásra megfontolandó olyan egyéb gyógyszer választása, amelynek nincs, vagy csupán gyenge a CYP3A4-, illetve P-gp indukáló potenciálja. Az erős CYP3A4- és P-gp-induktor rifampicin (600 mg) ismételt, étkezés közbeni együttes alkalmazása a darolutamid egyszeri dózisával (600 mg) az átlagos darolutamid-expozíció (AUC0-72) 72%-os csökkenését és a darolutamid Cmax-értékének 52%-os csökkenését eredményezte. CYP3A4-, P-gp- és BCRP-inhibitorok A darolutamid a CYP3A4, a P-gp és az emlőrák-rezisztencia-protein (breast cancer resistance protein, BCRP) szubsztrátja. Nem várhatók klinikai szempontból releváns gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások CYP3A4-, P-gp- vagy BCRP-inhibitorok alkalmazásakor. A darolutamid együtt adható CYPA3A4-, P-gp- és BCRPinhibitorokkal. A darolutamid egyidejű alkalmazása egyszerre P-gp- és erős CYP3A4inhibitorral növeli a darolutamid expozíciót, amely a mellékhatások kialakulásának kockázatát emelheti. Javasolt a betegek gyakoribb monitorozása a mellékhatások előfordulása tekintetében és a darolutamid dózisának szükség szerinti módosítása. Az erős CYP3A4-, P-gp- és BCRP-inhibitor itrakonazol együttes alkalmazása (200 mg az 1. napon naponta kétszer, a következő 7 napon pedig naponta egyszer) a darolutamid egyszeri dózisával (600 mg az 5. napon, étkezés közben) az átlagos darolutamid-expozíció (AUC0-72) 1,7-szeres növekedését és a darolutamid Cmax-értékének 1,4-szeres növekedését eredményezte. UGT1A9-inhibitorok Darolutamid az UGT1A9 szubsztrátja. UGT1A9 inhibitor alkalmazásakor nem várható klinikailag releváns gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás. A darolutamid adható UGT1A9 inhibitorokkal egyidejűleg. Egy populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy a darolutamid UGT1A9 inhibitorokkal történő együttes alkalmazásakor a darolutamid expozíció (AUC0-72) 1,2-szeresére növekedett. Docetaxel Az mHSPC-ben szenvedő betegeknél a darolutamid docetaxellel kombinációban történő alkalmazása nem okozott klinikailag releváns változásokat a darolutamid farmakokinetikájában (lásd 5.1 pont). A darolutamid hatása más gyógyszerekre BCRP-, OATP1B1- és OATP1B3-szubsztrátok A darolutamid az emlőrák-rezisztencia-protein (breast cancer resistance protein, BCRP) és az organikus anion transzporter polipeptid (Organic Anion Transporting Polypeptides, OATP) 1B1 és 1B3 típusainak inhibitora. Az egyidejű alkalmazás a rozuvasztatinnal kerülendő, kivéve, ha nincs terápiás lehetőség. Megfontolandó egyidejű alkalmazásra olyan alternatív gyógyszert választani, amely kevésbé fejt ki BCRP-, OATP1B1- vagy OATP1B3-gátló hatást. Amikor rozuvasztatin egyszeri dózisának (5 mg) étkezés közben történő bevétele előtt darolutamidot alkalmaztak (600 mg naponta kétszer, 5 napon át), az átlagos rozuvasztatin-expozíció (AUC), valamint a rozuvasztatin Cmax-értéke körülbelül 5-szörösére emelkedett. A darolutamid együttes alkalmazása más BCRP-szubsztrátokkal lehetőség szerint kerülendő. A darolutamid együttes alkalmazása növelheti más, egyidejűleg alkalmazott BCRP-, OATP1B1-, és OATP1B3-szubsztrátok (például metotrexát, szulfaszalazin, fluvasztatin, atorvasztatin, pitavasztatin) plazmakoncentrációját, ezért javasolt a betegek monitorozása a BCRP-, OATP1B1-, és OATP1B3-szubsztrátok mellékhatásainak előfordulása tekintetében. Továbbá a fenti szubsztrátok darolutamiddal együtt történő alkalmazása esetén követni kell az adott szubsztrát kísérőiratában szereplő erre vonatkozó ajánlást. P-gp-szubsztrátok Nem várhatók klinikai szempontból releváns gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások P-gp szusztrátok alkalmazásakor. A darolutamid együtt adható P-gp szubsztrátokkal (pl. digoxinnal, verapamillal vagy nifedipinnel). Amikor a darolutamidot együtt alkalmazták az érzékeny P-gp-szubsztrát dabigatrán-etexiláttal, nem mutatkozott növekedés a dabigatrán-expozícióban (AUC és Cmax). CYP3A4-szubsztrátok A darolutamid a CYP3A4 gyenge induktora. Nem várhatók klinikai szempontból releváns gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások CYP szubsztrátok alkalmazásakor. A darolutamid együtt adható CYP szubsztrátokkal (pl. warfarinnal, L-tiroxinnal vagy omeprazollal). Amikor az érzékeny CYP3A4-szubsztrát midazolám egyszeri dózisának (1 mg) étkezés közben történő bevétele előtt előzetesen darolutamidot alkalmaztak (600 mg naponta kétszer, 9 napon át), az átlagos midazolám-expozíció (AUC) 29%-kal, a midazolám Cmax-értéke pedig 32%-kal csökkent. A darolutamid klinikailag releváns koncentrációkban, in vitro nem gátolta a vizsgált CYP-szubsztrátok metabolizmusát. Docetaxel Az mHSPC-ben szenvedő betegeknél a darolutamid docetaxellel kombinációban történőalkalmazása nem okozott klinikailag releváns változásokat a docetaxel farmakokinetikájában (lásd 5.1 pont). A QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek Mivel az androgén-deprivációs-kezelés megnyújthatja a QT-intervallumot, gondosan mérlegelni kell az egyidejű alkalmazást olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot, vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek torsades de pointes-t indukálhatnak. Ilyen gyógyszerek például az IA. osztályba tartozó (pl. kinidin, dizopiramid) vagy III. osztályba tartozó (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) antiarrhythmiás gyógyszerek, a metadon, a moxifloxacin és az antipszichotikumok (pl. haloperidol). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a betegeknél a következők: - darolutamidot kapó, nmCRPC-ben szenvedő betegeknél a fáradtság, illetve gyengeséggel járó állapotok (15,8%); - darolutamidot docetaxellel kombinációban kapó, mHSPC-ben szenvedő betegeknél a bőrkiütés (16,6%) és a hypertensio (13,8%). A darolutamid kombinációban történő alkalmazása esetén további gyógyszerbiztonsági információkért olvassa el az egyes gyógyszerek kísérőiratait. A mellékhatások táblázatos felsorolása A darolutamiddal kezelt, nmCRPC-ben szenvedő betegeknél megfigyelt mellékhatásokat az 1. táblázat sorolja fel. A darolutamiddal docetaxellel való kombinációban kezelt, mHSPC-ben szenvedő betegeknél megfigyelt mellékhatásokat a 2. táblázat sorolja fel. A mellékhatások szervrendszerek szerint vannak osztályozva. Csoportosításuk gyakoriságuk szerint történt. A gyakorisági csoportok meghatározása megegyezés szerint a következő: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer (MedDRA) Nagyon gyakori Gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ischaemiás szívbetegségb Szívelégtelenségc A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütésd A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Végtagfájdalom Izom- és csontfájdalom Csonttörések Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság, illetve gyengeséggel járó állapotoke Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményeif Csökkent neutrofil sejtszám Emelkedett bilirubinszint a vérben Emelkedett GOT-szint 1. táblázat: Az ARAMIS vizsgálat során jelentett mellékhatásoka a Az expozíció medián időtartama 14,8 hónap (tartomány: 0,0-44,3 hónap) volt a darolutamiddal kezelt betegeknél, és 11,0 hónap (tartomány: 0,1-40,5 hónap) volt a placebót kapó betegeknél. b Beletartozik a coronaria arteriosclerosis, coronaria-betegség, coronaria-elzáródás, coronaria-szűkület, akut coronaria szindróma, akut myocardialis infarctus, angina pectoris, instabil angina, myocardialis infarctus és myocardialis ischaemia. c Beletartozik a szívelégtelenség, akut szívelégtelenség, krónikus szívelégtelenség, congestiv szívelégtelenség és kardiogén sokk. d Beletartozik a bőrkiütés, a macularis bőrkiütés, a maculopapularis bőrkiütés, a papularis bőrkiütés, a pustulosus bőrkiütés, az erythema és a dermatitis. e Beletartozik a fáradékonyság és gyengeség, a levertség és a rossz közérzet. f Nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 4.03 verzió. Az incidencia a laboratóriumi eltérésekként jelentett értékeken alapul. Szervrendszer (MedDRA) Nagyon gyakori Gyakori Érbetegségek és tünetek Hypertensioc A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütésd, e A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Csonttörések A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gynaecomastia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményeif Csökkent neutrofil sejtszám Emelkedett bilirubinszint a vérben Emelkedett GPT-szint Emelkedett GOT-szint 2. táblázat: Az ARASENS vizsgálat során a darolutamid és a docetaxel kombinációjával kezelt, mHSPC-ben szenvedő betegeknél jelentett mellékhatásoka, b a Az expozíció medián időtartama 41,0 hónap (tartomány: 0,1-56,5 hónap) volt a darolutamiddal + docetaxellel kezelt betegeknél, és 16,7 hónap (tartomány: 0,3-55,8 hónap) volt a placebóval + docetaxellel kezelt betegeknél. b A mellékhatások incidenciája nem feltétlenül tulajdonítható kizárólag a darolutamidnak, hanem az azzal kombinációban alkalmazott egyéb gyógyszerek is hozzájárulhatnak. c Beletartozik a hypertensio, az emelkedett vérnyomás és a hypertensiv sürgősségi állapot. d Beletartozik a bőrkiütés, a gyógyszer okozta bőrkiütés, az erythemás bőrkiütés, a follicularis bőrkiütés, a macularis bőrkiütés, a maculopapularis bőrkiütés, a papularis bőrkiütés, a viszkető bőrkiütés, a pustulosus bőrkiütés, a vesiculosus exanthema, az erythema és a dermatitis. e Az incidencia a kezelés első 6 hónapja során volt a legmagasabb. f Nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (CTCAE) 4.03 verzió. Az incidencia a laboratóriumi eltérésekként jelentett értékeken alapul. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A májtranszaminázok szintjének emelkedése A darolutamid klinikai vizsgálataiban beszámoltakidioszinkráziás gyógyszerindukált májkárosodás eseteiről, amelyek során a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, másnéven ALAT) és a glutamátoxálacetát-transzamináz (GOT, másnéven ASAT) szintje a normáltartomány felső határértékének (ULN) ? 5-szörösére (3. fokozat), illetve ? 20 -szorosára (4. fokozat) emelkedett, beleértve egy olyan esetet, amely során a transzaminázszint-emelkedéssel párhuzamosan az összbilirubinszint a normáltartomány felső határértékének (ULN) 3-szorosára emelkedett. Ezek megjelenési ideje a darolutamid-kezelés megkezdése után 1 hónap és 10,5 hónap között változott. A GPT- és a GOTszint-emelkedés reverzibilisnek bizonyult a darolutamid-kezelés abbahagyását követően. A konkrét ajánlásokat lásd a 4.4 pontban. Nem metasztatikus, kasztráció-rezisztens prosztatarák (nmCRPC) Fáradtság A darolutamiddal kezelt betegek 15,8%-ánál, míg a placebót kapók 11,4%-ánál számoltak be fáradtságról, illetve gyengeséggel járó állapotokról. Az előforduló legsúlyosabb, 3. fokozatú eseményeket a darolutamiddal kezelt betegek 0,6%-ánál és a placebót kapók 1,1%-ánál jelentették. Fáradtság (nem idesorolva a gyengeséget, levertséget vagy rossz közérzetet) a betegek jelentős részérnél (a darolutamiddal kezeltek 12,1%-ánál és a placebót kapók 8,7%-ánál) előfordult. Csonttörések A darolutamiddal kezelt betegek 4,2%-ánál, míg a placebót kapók 3,6%-ánál következtek be csonttörések. Ischaemiás szívbetegség és szívelégtelenség A darolutamiddal kezelt betegek 3,2%-ánál, míg a placebót kapók 2,5%-ánál fordult elő ischaemiás szívbetegség. 5. fokozatú nemkívánatos események a darolutamiddal kezelt betegek 0,3%-ánál, míg a placebót kapók 0,2%-ánál jelentkeztek. Szívelégtelenség a darolutamiddal kezelt betegek 1,9%-ánál, míg a placebót kapók 0,9%-ánál alakult ki. Csökkent neutrofil sejtszám Laboratóriumi eltérésként a darolutamiddal kezelt betegek 19,6%-ánál, míg a placebót kapók 9,4%-ánál számoltak be a neutrofil sejtek számának csökkenéséről. A mélypont eléréséig eltelt medián időtartam 256 nap volt. A laboratóriumi leleteken észlelt eltérések súlyossága zömmel 1. vagy 2. fokozatú volt. A neutrofil sejtszám 3. fokozatú csökkenését a betegek 3,5%-ánál, 4. fokozatú csökkenését a betegek 0,5%-ánál jelentették. Mindösszesen egy beteg hagyta abba végleg a darolutamid szedését neutropenia miatt. A neutropenia vagy átmeneti, vagy reverzibilis volt (a betegek 88%-ánál) és nem járt együtt semmiféle, klinikai szempontból releváns jellel vagy tünettel. Emelkedett bilirubinszint a vérben Laboratóriumi eltérésként a darolutamiddal kezelt betegek 16,4%-ánál és a placebót kapók 6,9%-ánál számoltak be emelkedett bilirubinszintről. Ezeknek az epizódoknak az intenzitása zömmel 1. vagy 2. fokozatú volt; nem társultak semmiféle, klinikai szempontból releváns jellel vagy tünettel, továbbá reverzibilisek voltak a darolutamid-kezelés leállítása után. 3. fokozatú hyperbilirubinaemiát a darolutamiddal kezelt betegek 0,1%-ánál és a placebót kapók 0%-ánál jelentettek. A darolutamidkaron az emelkedett bilirubinszint első megjelenéséig eltelt átlagos idő 153 nap volt és az első epizód átlagos időtartama 182 nap volt. Egyetlen beteg kezelését sem hagyták abba a bilirubinszint emelkedése miatt. Emelkedett GOT-szint Laboratóriumi eltérésként a darolutamiddal kezelt betegek 22,5%-ánál és a placebót kapók 13,6%-ánál számoltak be emelkedett GOT-szintről. Ezeknek az epizódoknak az intenzitása zömmel 1. vagy 2. fokozatú volt; nem társultak semmiféle, klinikai szempontból releváns jellel vagy tünettel, továbbá reverzibilisek voltak a darolutamid-kezelés leállítása után. A GOT-szint 3. fokozatú emelkedését a darolutamiddal kezelt betegek 0,5%-ánál, míg a placebót kapók 0,2%-ánál jelentették. A darolutamid karon az emelkedett GOT-szint első megjelenéséig eltelt átlagos idő 258 nap volt és az első epizód átlagos időtartama 118 nap volt. Egyetlen beteg kezelését sem hagyták abba a GOT-szint emelkedése miatt. Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatarák (mHSPC) Hypertensio Az ARASENS vizsgálatban a darolutamiddal + docetaxellel kezelt betegek 13,8%-ánál és placebóval + docetaxellel kezelt betegek 9,4%-ánál számoltak be hypertensióról. 3. fokozatú hypertensióról a darolutamiddal + docetaxellel kezelt betegek 6,4%-ánál, míg a placebóval + docetaxellel kezelt betegek 3,5%-ánál számoltak be. Egy betegnél lépett fel 4. fokozatú hypertensio mindkét kezelési karon. Egy esetet 5. fokozatú atherosclerosissal járó 5. fokozatú hypertensióként jelentettek a darolutamid + docetaxel vizsgálati karon. Ennél a betegnél régóta fennálló hypertonia és dohányzás szerepelt az anamnézisben; az esemény pedig több mint 3 évvel a darolutamid-kezelés megkezdése után fordult elő. Mindkét kezelési karon gyakrabban számoltak be hypertensiós eseményekről azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében nem szerepelt hypertensio. Csonttörések A darolutamiddal + docetaxellel kezelt betegek 7,5%-ánál és a placebóval + docetaxellel kezelt betegek 5,1%-ánál fordultak elő csonttörések. Csökkent neutrofil sejtszám Laboratóriumi eltérésként a darolutamiddal + docetaxellel kezelt betegek 50,6%-ánál és a placebóval + docetaxellel kezelt betegek 45,5%-ánál jelentettek csökkent neutrofilszámot. A darolutamiddal + docetaxellel kezelt betegek 34,4%-ánál és a placebóval + docetaxellel kezelt betegek 31,4%-ánál jelentettek 3. és 4. fokozatú neutrofilsejtszám-csökkenést. A neutrofilsejtszám-csökkenés és a neutropenia incidenciája mindkét kezelési karon a kezelés első hónapjaiban volt a legmagasabb, majd ezt követően az események incidenciája és súlyossága csökkent. Emelkedett bilirubinszint a vérben Laboratóriumi eltérésként a darolutamiddal + docetaxellel kezelt betegek 19,6%-ánál és a placebóval + docetaxellel kezelt betegek 10,0%-ánál jelentették a bilirubinszint emelkedését. Az események főként 1. vagy 2. fokozatúak voltak. A bilirubinszint 3. és 4. fokozatú emelkedéséről a darolutamiddal + docetaxellel kezelt betegek 0,5%-ánál és a placebóval + docetaxellel kezelt betegek 0,3%-ánál számoltak be. Emelkedett GPT- és GOT-szint Laboratóriumi eltérésként a darolutamiddal + docetaxellel kezelt betegek 42,3%-ánál és a placebóval + docetaxellel kezelt betegek 38,0%-ánál jelentették a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, másnéven ALAT) szintjének emelkedését. Laboratóriumi eltérésként a darolutamiddal + docetaxellel kezelt betegek 43,9%-ánál és a placebóval + docetaxellel kezelt betegek 39,3%-ánál jelentették a glutamátoxálacetát-transzamináz (GOT, másnéven ASAT) szintjének emelkedését. A GPT- és GOT-szintemelkedések túlnyomórészt 1. fokozatúak voltak. A GPT-szint 3. és 4. fokozatú emelkedéséről a darolutamiddal + docetaxellel kezelt betegek 3,7%-ánál és a placebóval + docetaxellel kezelt betegek 3,0%-ánál számoltak be. A GOT-szint 3. és 4. fokozatú emelkedéséről a darolutamiddal + docetaxellel kezelt betegek 3,6%-ánál és a placebóval + docetaxellel kezelt betegek 2,3%-ánál számoltak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia, antiandrogének; ATC kód: L02BB06 Hatásmechanizmus A darolutamid androgén-receptor (AR) gátló, amelynek flexibilis, poláriscsoportokkal szubsztituált pirazol struktúrája nagy affinitással, közvetlenül kötődik a receptor ligandkötő doménjéhez. A darolutamid kompetitíven gátolja az androgének kötődését, az AR sejtmagba történő transzlokációját, valamint az AR-mediált transzkripciót. Fő metabolitja, a keto-darolutamid a darolutamidhoz hasonló in vitro aktivitást mutat. A darolutamid-kezelés a prosztata tumorsejtek proliferizációjának visszaszorításával erőteljes daganatellenes hatáshoz vezet. Farmakodinámiás hatások Naponta kétszer 600 mg darolutamid per os alkalmazását követően nem figyelték meg a QTcF-intervallum átlagos hosszának megnyúlását (vagyis 10 ms fölé növekedését) a placebóhoz képest. Klinikai hatásosság és biztonságosság A hatásosságot és a biztonságosságot két randomizált, placebokontrollos, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban igazolták nmCRPC-ben (ARAMIS) és mHSPC-ben (ARASENS) szenvedő betegeknél. Az összes beteg egyidejűleg luteinizáló hormon-releasing hormon (LHRH) analógot kapott vagy kétoldali orchidectomián esett át. Nem metasztatikus, kasztráció-rezisztens prosztatarák (nmCRPC) A darolutamid hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettősvak, placebokontrollos, többcentrumos, III. fázisú vizsgálat során (ARAMIS) értékelték (hagyományos képalkotó vizsgálatok, CT, csontszintigráfia és MRI alapján) nem metasztatikus, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegeknél, akiknél a prosztataspecifikus antigén duplázódási ideje (prostate-specific antigen doubling time, PSADT) legfeljebb 10 hónap volt. A betegeket akkor vonták be a vizsgálatba, ha androgén-deprivációs terápia alatt volt 3 emelkedő prosztata-specifikus antigén (PSA) szintjük a mért mélyponti értéket követően, legalább 1 hetes különbséggel levéve; a szűréskor a PSA-szint 2 ng/ml vagy afeletti, és a kasztrációs szérum tesztoszteronszint1,7 nmol/l alatti volt. Azok a betegek, akiknek anamnézisében görcsroham fordult elő, részt vehettek a vizsgálatban. 12 (0,21%) olyan beteget vontak be a darolutamid-karra, akinek görcsroham szerepelt az anamnézisében. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél nem kontrollált hypertonia állt fenn, illetve akiknél a közelmúltban (az elmúlt 6 hónapban) stroke, myocardialis infarctus, súlyos vagy instabil angina pectoris, coronaria vagy perifériás artéria-bypass-műtét, a New York Heart Association (NYHA) szerinti III. vagy IV. stádiumú congestiv szívelégtelenség fordult elő. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiket korábban második generációs AR-inhibitorokkal, például enzalutamiddal, apalutamiddal és darolutamiddal vagy CYP17-enzimgátlókkal, például abirateron-acetáttal kezeltek, valamint azokat a betegeket, akik a randomizáció előtti 28 napon belül szisztémás kortikoszteroid-kezelésben részesültek napi 10 mg prednisonnal ekvivalenset meghaladó dózisban. Összesen 1509 beteget randomizáltak 2:1 arányban vagy naponta kétszer 600 mg darolutamid (n = 955), vagy azonos kinézetű placebo (n = 554) szájon át történő alkalmazására. Azok a betegek, akiknél az aorta bifurcatiójának szintje alatt olyan kismedencei nyirokcsomók voltak jelen, amelyek a rövidebb tengely mentén 2 cm-nél kisebbek voltak, beléphettek a vizsgálatba. A metasztázis hiányát vagy fennállását független központi radiológiai értékelés alapján ítélték meg. Ezekben az elemzésekben 89 olyan beteg is szerepelt, akiknél a vizsgálat kezdetén meglévő metasztázist retrospektíven azonosították. A randomizációt a PSADT alapján (?6 hónap vagy >6 hónap), valamint aszerint rétegezték, hogy alkalmaztak-e osteoclastokra ható terápiát a vizsgálat kezdetén (igen vagy nem). A betegek következő demográfiai adatai és betegség-jellemzői kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. A medián életkor 74 év volt (tartomány: 48-95) és a betegek 9%-a volt 85 éves vagy idősebb. Rassz tekintetében a megoszlás a következő volt: 79% fehérbőrű, 13% ázsiai és 3% fekete bőrű. A betegek többségénél a Gleason-pontszám 7 vagy magasabb volt a diagnózis felállításakor (73%). A medián PSADT 4,5 hónap volt. A betegek kilenc százaléka (9%) esett át korábban orchidectomián, a betegek 25%-a prostatectomián, és 50%-uk kapott korábban egynél több radioterápiás kezelést. A betegek 76%-a részesült korábban egynél több antihormon-terápiában. A vizsgálatba való belépéskor a betegek ECOG teljesítmény státusza (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) 0 (69%) vagy 1 (31%) volt. A darolutamid-kezelést addig folytatták, amíg hagyományos képalkotó eljárásokkal (CT, csontszcintigráfia, MRI) radiológiai progressziót nem lehetett igazolni a besorolás ismerete nélkül végzett központi kiértékelés alapján, illetve amíg elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezett, vagy a beteg ki nem lépett a vizsgálatból. Az elsődleges hatásossági végpont a metasztázismentes túlélés (metastasis free survival, MFS) volt. A másodlagos végpontok a következők voltak: teljes túlélés (overall survival, OS), a fájdalom progressziójáig eltelt idő, a prosztatarák kezelésére szolgáló első citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt idő, illetve az első tünetekkel járó csontrendszert érintő esemény bekövetkezéséig eltelt idő (ami meghatározás szerint a következők bármelyikének előfordulását jelentette: csontrendszert érintő tünetek enyhítésére alkalmazott külső sugárterápia, új keletű, tünetekkel járó patológiás csonttörés, gerincvelő kompresszió vagy a tumorral összefüggő ortopédiai műtéti beavatkozás). A darolutamid-kezelés a placebóhoz képest az MFS javulását eredményezte (lásd 3. táblázat és 1. ábra). Az MFS-eredmények egységesek voltak a betegek alcsoportjaiban, a PSADT-tól, a csontokra ható szerek korábbi alkalmazásától és a loko-regionális betegség jelenlététől függetlenül. A hasonló MFSeredményeket mutató további alcsoportok közé a kiindulási PSA-szint, a diagnózis felállításakor meghatározott Gleason-pontszám, az életkor, a földrajzi régió, a kiindulási ECOG-teljesítmény pontszám, valamint a korábbi hormonterápiák száma alapján felállított alcsoportok tartoztak. Az MFS elsődleges elemzését követően, miután a vizsgálat kettősvak jellegét megszüntették, a placebokezelésben részesülő betegek számára lehetővé tették a nyílt elrendezésű darolutamidkezelésben való részvételt (átjelentkezés, "cross-over" lehetőség). Az 554 placebokezelésre randomizált bevont beteg közül 170 (31%) jelentkezett át darolutamid-kezelésre. A teljes túlélés elemzését nem módosították annak érdekében, hogy az átjelentkezésekből fakadó zavaró hatásokat kiigazítsák. A végső elemzés idején a darolutamid-kezelés a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a teljes túlélés vonatkozásában (a mediánt egyik karon sem érték el, lásd 3. táblázat és 2. ábra). Továbbá a darolutamid-kezelés a fájdalom progressziójáig eltelt idő, az első citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt idő és az első, tünetekkel járó csontrendszert érintő esemény jelentkezéséig eltelt idő statisztikailag szignifikáns mértékű megnyúlását is eredményezte a placebokezeléshez képest (lásd 3. táblázat). A végső elemzés idején a kezelés medián időtartama a darolutamiddal kezelt betegeknél 33,3 hónap volt (tartomány: 0,0-74,0 hónap) a kettős vak és a nyílt elrendezésű időszakban együttesen. Minden egyes elemzést elvégeztek a teljes elemzés tételei közül. Hatásossági paraméter Eseményekkel érintett betegek száma (%) Medián (hónap) (95%-os CI) Relatív hazárdb (95%-os konfidencia-intervallum [CI]) p-érték (kétoldalú) Darolutamid (N = 955) Placeboa (N = 554) Darolutamid (N = 955) Placebob (N = 554) Metasztázismentes túlélésc 221 (23,1%) 216 (39,0%) 40,4 (34,3; NR) 18,4 (15,5; 22,3) 0,413 (0,341; 0,500) <0,000001 Teljes túlélés 148 (15,5%) 106 (19,1%) NR (56,1, NR) NR (46,9; NR) 0,685 (0,533; 0,881) 0,003048 A fájdalom progressziójáig eltelt időc, d 251 (26,3%) 178 (32,1%) 40,3 (33,2; 41,2) 25,4 (19,1; 29,6) 0,647 (0,533; 0,785) 0,000008 Az első citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt idő 127 (13,3%) 98 (17,7%) NR (NR, NR) NR (NR, NR) 0,579 (0,444; 0,755) <0,000044 Az első, tünetekkel járó csontrendszert érintő eseményig eltelt idő 29 (3,0%) 28 (5,1%) NR (NR, NR) NR (NR, NR) 0,484 (0,287; 0,815) 0,005294 3. táblázat: Az ARAMIS vizsgálat során kapott hatásossági eredmények a Köztük az a 170 beteg, aki átkerült a nyílt darolutamid vizsgálati karra b Az 1-nél alacsonyabb relatív hazárd a darolutamid előnyét jelzi c Az MFS-re és a fájdalom progressziójáig eltelt idő vonatkozásában a vizsgálat elsődleges lezárásakor elvégzett elemzést tekintették véglegesnek d A kimenetel beteg általi megítélése a rövid fájdalomértékelő kérdőív (Brief Pain Inventory-Short Form) alapján. NR: ('Not reached'). Nem érték el. A darolutamid-kezelés a progressziómentes túlélés (medián PFS 36,8 vs. 14,8 hónap, relatív hazárd = 0,380, névleges p <0,000001) és a PSA progressziójáig eltelt idő (medián 29,5 vs. 7,2 hónap, relatív hazárd = 0,164, névleges p <0,000001) meghosszabbodását is eredményezte. Az összes túlélési mutató (MFS, OS és PFS) tekintetében hasonló hatást figyeltek meg. 1. ábra: A metasztázismentes túlélés Kaplan-Meier görbéi (ARAMIS) 2. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier görbéi (ARAMIS) Az ARAMIS vizsgálat során (annak kettős vak időszakában) darolutamiddal kezelt betegeknél szignifikánsan magasabb volt az igazolt PSA válaszarány (a meghatározás szerint a kiindulási értékhez képest bekövetkezett ?50%-os csökkenés) a placebót kapó betegekhez képest, 84,0% vs. 7,9% (a különbség = 76,1%, p <0,000001) (névleges p-érték, kizárólag tájékoztatás céljából.) Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatarák (mHSPC) A docetaxellel kombinációban alkalmazott darolutamid hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (ARASENS) vizsgálták mHSPC-ben szenvedő betegeknél. Összesen 1306 beteget randomizáltak 1:1 arányban vagynaponta kétszer 600 mg darolutamid (N = 651), vagy azonos küllemű placebo (N = 655) szájon át történő alkalmazására, 75 mg/m2 docetaxel 6 cikluson át történő alkalmazásával egyidejűleg. A darolutamidkezelés vagy a placebo alkalmazása a betegség tünetekkel járó progressziójáig, a daganatellenes terápia váltásáig, az elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig, halálozásig vagy a vizsgálatból való kilépésig tartott. A metasztázis fennállását független központi radiológiai értékelés alapján ítélték meg. Nem vehettek részt a vizsgálatban azok a betegek, akiknél csak regionális nyirokcsomói érintettség (M0) állt fenn. A randomizálást a következő szempontok szerint rétegezték: a betegség kiterjedése (kizárólag nem regionális nyirokcsomói metasztázisok (M1a), csontmetasztázisok nyirokcsomói metasztázisokkal vagy azok nélkül (M1b), illetve zsigeri metasztázisok nyirokcsomói metasztázisokkal vagy azok nélkül, vagy pedig csontmetasztázisokkal vagy azok nélkül (M1c) és az alkalikus foszfatáz szintje (a normáltartomány felső határértékénél kisebb, illetve nagyobb vagy egyenlő) a vizsgálatba való belépéskor. A vizsgálatba beléphettek olyan betegek, akiknek agyi metasztázisok voltak jelen, de ilyen beteg végül nem vett részt a vizsgálatban. A betegek következő demográfiai adatai és betegség-jellemzői kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. A medián életkor 67 év volt (tartomány: 41-89) és a betegek 0,5%-a volt 85 éves vagy idősebb. Rassz tekintetében a megoszlás a következő volt: 52% fehér bőrű, 36% ázsiai és 4% fekete bőrű. A betegek többségénél a Gleason-pontszám 8 vagy magasabb volt a diagnózis felállításakor (78%). A betegek 71%-ának volt az ECOG PS pontszáma 0, míg a betegek 29%-ának volt az ECOG PS pontszáma 1. A betegek 86,1%-ánál állt fenn de novo, 12,9%-uknál pedig recidiváló betegség. A vizsgálatba való belépéskor a betegek 3%-ánál állt fenn M1a, 79,5%-uknál M1b és 17,5%-uknál M1c státusz; az alkalikus foszfatáz < ULN volt a betegek 44,5%-ánál és ? ULN a betegek 55,5%-ánál; a PSA szintjének mediánja kiinduláskor 30,3 mikrogramm/l volt a darolutamidot kapó csoportban és 24,2 mikrogramm/l volt a placebocsoportban. A vizsgálatba beléphettek olyan betegek, akiknek az anamnézisében görcsroham szerepelt, és 4 beteg (0,6%) részt is vett a darolutamid + docetaxel karon. A betegek 77,0%-ának nagy volumenű, 23,0%-ának pedig kis volumenű betegsége volt. A nagy volumenű betegséget zsigeri metasztázisok, vagy 4 vagy több csontlézió jelenléteként definiálták, legalább 1, a gerincoszlopon és a medencecsontokon kívüli metasztázissal. A betegek mintegy 25%-a kapott egyidejűleg biszfoszfonát- vagy denozumab-kezelést. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A másodlagos végpontok a következők voltak: a kasztráció-rezisztens prosztatarák kialakulásáig eltelt idő, a fájdalom progressziójáig eltelt idő, a tünetekkel járó, csontrendszert érintő események nélküli túlélés (SSE-FS), az első tünetekkel járó, csontrendszert érintő eseményig (SSE) eltelt idő, a későbbi daganatellenes terápia megkezdéséig eltelt idő, a betegséggel összefüggő fizikális tünetek romlásáig eltelt idő, valamint a ? 7 egymást követő napon keresztüli opioid-alkalmazás bevezetéséig eltelt idő. A fájdalom progresszióját a betegek által jelentett eredmények (Patient Reported Outcome, PRO), egy rövid fájdalomértékelő kérdőív (Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) felhasználásával értékelték. A fájdalom progresszióját a következőképpen határozták meg: legalább 2 pontos romlás a mélyponti értéktől, valamint rövid vagy hosszú hatástartamú opioid ? 7 egymást követő napon keresztüli alkalmazásának megkezdése fájdalomcsillapítás céljából. A kezelés medián időtartama 41,0 hónap (tartomány: 0,1-56,5 hónap) volt a darolutamiddal + docetaxellel kezelt betegeknél, míg 16,7 hónap (tartomány: 0,3-55,8 hónap) volt a placebóval + docetaxellel kezelt betegeknél. A darolutamid + docetaxel karon a betegek 87,6%-a kapott teljes, 6 ciklusból álló docetaxel-kezelést, míg 1,5%-uk egyáltalán nem kapott docetaxelt; ugyanezek aránya a placebo + docetaxel vizsgálati karon 85,5% és 2,0% volt. 4. táblázat: Az ARASENS vizsgálat hatásossági eredményei Hatásossági paraméter Eseményekkel érintett betegek száma (%) Medián (hónap) (95%-os CI) Relatív hazárdb (95%-os konfidencia- intervallum [CI]) p-érték (egyoldalú)c Darolutamid + docetaxel (N = 651) Placebo + docetaxel (N = 654)a Darolutamid + docetaxel (N = 651) Placebo + docetaxel (N = 654)a Teljes túlélésd 229 (35,2%) 304 (46,5%) NR (NR, NR) 48,9 (44,4; NR) 0,675 (0,568; 0,801) <0,0001 a A placebocsoportban egy beteget az összes elemzésből kizártak b Az 1-nél alacsonyabb relatív hazárd a darolutamid előnyét jelzi c Rétegezett lograng-próba alapján d Az OS eredmények konzisztensek voltak a betegek alcsoportjaiban, beleszámítva a betegség kiterjedését és az alkalikusfoszfatáz-szinteket NR: nem érték el A következő másodlagos hatékonysági végpontok statisztikailag szignifikáns előnyt mutattak a darolutamid+docetaxel karon lévő betegek javára a placebo+docetaxel karon lévő betegekkel szemben: a kasztráció-rezisztens prosztatarák kialakulásáig eltelt idő (medián NR vs. 19,1 hónap; relatív hazárd=0,357, p<0,0001); az első tünetekkel járó, csontrendszert érintő eseményig eltelt idő (medián NR vs. NR; relatív hazárd=0,712, p=0,0081); a későbbi antineoplasztikus kemoterápia megkezdéséig eltelt idő (medián NR vs 25,3 hónap; relatív hazárd=0,388, p<0,0001); a fájdalom progressziójáig eltelt idő (medián NR vs 27,5 hónap; relatív hazárd=0,792, p=0,0058); tünetekkel járó, csontrendszert érintő esemény nélküli túlélés(medián 51,2 vs 39,7 hónap; relatív hazárd = 0,609, p<0,0001). 3. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-görbéi (ARASENS)a a Az OS aránya a 36. hónapban 72,3% (95%-os CI: 68,8-75,8) volt a darolutamid + docetaxel vizsgálati karon, míg 63,8% (95%-os CI: 60,1-67,6) volt a placebo + docetaxel vizsgálati karon. a Az OS aránya a 48. hónapban 62,7% (95%-os CI: 58,7-66,7) volt a darolutamid + docetaxel vizsgálati karon, míg 50,4% (95%-os CI: 46,3-54,6) volt a placebo + docetaxel vizsgálati karon. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a darolutamid vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a prostata malignus daganatai javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Általános bevezetés A darolutamid két diasztereomerből áll [(S,R)-darolutamid és (S,S)-darolutamid], amelyek a keto-darolutamid nevű, fő keringő metaboliton keresztül alakulnak át egymásba. In vitro mindhárom anyag hasonló farmakológiai aktivitást mutat. A darolutamid vizes oldószerekben széles pHtartományban rosszul oldódik, és általában jobb oldékonyságot mutat szerves oldószerekben. Felszívódás 600 mg (2 db 300 mg-os tabletta) napi két alkalommal történő per os alkalmazását követően a darolutamid dinamikus egyensúlyi állapotbeli plazma-csúcskoncentrációja a nmCRPC-ben szenvedő betegeknél 4,79 mg/l (relatív szórás: 30,9%) volt az ARAMIS vizsgálatban és a mHSCP betegeknél 3,84 mg/ml (relatív szórás: 35,6%) volt az ARASENS vizsgálatban. A plazma-csúcskoncentráció eléréséhez szükséges medián idő 3-4 óra volt. A két diasztereomer, vagyis az (S,R)-darolutamid/(S,S)-darolutamid tablettában lévő 1:1 aránya dinamikus egyensúlyi állapotban 1:9-es arányra módosult a plazmában az AUC0-12 adatok alapján. Étkezés mellett történő per os alkalmazás esetén 2-5 napos ismételt, napi kétszeri adagolást követően érhető el a dinamikus egyensúlyi állapot. A 300 mg darolutamidot tartalmazó NUBEQA tabletta éhgyomorra történő per os alkalmazását követően az abszolút biohasznosulás körülbelül 30%-os az intravénás injekcióéhoz viszonyítva. A darolutamid biohasznosulását az étkezés közben történő bevétel 2,0-2,5-szeresére növelte. A keto-darolutamid nevű fő metabolit esetében az expozíció hasonló mértékű növekedését figyelték meg. Eloszlás A darolutamid látszólagos eloszlási térfogata intravénás beadást követően 119 l, ami azt jelzi, hogy a darolutamid nagymértékben eloszlik a szervezetben, mind az intracelluláris, mind az extracelluláris folyadékterekben. A darolutamid közepes mértékben (92%) kötődik a humán plazmafehérjékhez, és a kötődésben nincs különbség a két diasztereomer között. A darolutamid fő metabolitja, a keto-darolutamid nagymértékben (99,8%) kötődik plazmafehérjékhez. A darolutamid vér-agy-gáton történő átjutását klinikai körülmények között nem vizsgálták. Ugyanakkor az agyban a darolutamid-expozíció az AUC0-24 tekintetében nagyon kis mértékű: patkányoknál egyszeri dózis alkalmazása után a plazmaexpozíció 4,5%-a, míg egereknél ismételt adagolást követően annak 1,9-3,9%-a. Ez azt jelzi, hogy patkányoknál és egereknél a darolutamid átjutása az ép vér-agy-gáton kismértékű és csekély a valószínűsége annak, hogy a darolutamid klinikailag jelentős mértékben átjusson az ép vér-agy-gáton emberek esetében. Biotranszformáció Az (S,R)-darolutamid és (S,S)-darolutamid diasztereomerek a keto-darolutamid metaboliton keresztül képesek átalakulni egymásba, túlsúllyal az (S,S)-darolutamid irányába. 300 mg14 C-darolutamid belsőleges oldat formájában történő per os alkalmazása után a keto-darolutamid az egyetlen fő metabolit, amelynek teljes expozíciója körülbelül 2-szer magasabb a plazmában, mint a darolutamidé. A darolutamid és a keto-darolutamid együttesen a 14 C-radioaktivitás 87,4%-át tették ki a plazmában, ami azt jelzi, hogy az összes egyéb metabolit csekély jelentőségű. A darolutamid elsősorban főként a CYP3A4 által mediált oxidatív metabolizmus, valamint túlnyomórészt az UGT1A9 és az UGT1A1 által mediált közvetlen glükuronidáció útján metabolizálódik. Ezenkívül, főként az AKR1C izoformákról igazolták, hogy katalizálják a keto-darolutamid redukálását a diasztereomer vegyületekké. Elimináció A darolutamid és a keto-darolutamid tényleges felezési ideje a betegek plazmájában körülbelül 18-20 óra. A darolutamidot tartalmazó két diasztereomer közül az (S,R)-darolutamidnak rövidebb, 9 órás a tényleges felezési ideje az (S,S)-darolutamidhoz képest, amelynek tényleges felezési ideje 22 óra. A darolutamid clearance-e intravénás alkalmazás után 116 ml/perc volt (variációs koefficiens: 39,7%). A hatóanyagnak és a metabolitjainak összesen 63,4%-a választódik ki a vizeletbe (körülbelül 7% változatlan formában), és 32,4%-a a székletbe. A dózis több, mint 95%-a volt visszanyerhető a beadást követő 7 napon belül. Linearitás/non-linearitás A 100-700 mg-os dózistartományban (egyszeri dózis után és dinamikus egyensúlyi állapotban) a két diasztereomer, valamint a keto-darolutamid fő metabolit expozíciója lineárisan, közel dózisarányosan nő. A felszívódás telítődésekor a darolutamid-expozíció további növekedését nem figyelték meg naponta kétszer 900 mg-os adag alkalmazása mellett. Különleges betegcsoportok Idősek Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket a darolutamid farmakokinetikájában (65- 95 éveseknél). Vesekárosodás Egy klinikai farmakokinetikai vizsgálat során a súlyos vesekárosodásban (becsült glomeruláris filtrációs ráta [estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR]: 15-29 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeknél a darolutamid AUC-értéke 2,5-szer, Cmax-értéke pedig 1,6-szer magasabb volt, mint az egészséges önkénteseknél. Egy populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatja, hogy a darolutamid-expozíció (AUC) enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél 1,1-szer, közepes fokú vesekárosodásban szenvedőknél 1,3-szer, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél pedig 1,5-szer magasabb (eGFR 15-89 ml/perc/1,73 m2), mint normális veseműködésű betegeknél. A darolutamid farmakokinetikáját végstádiumú vesebetegségben szenvedő dializált betegeknél (eGFR <15 ml/perc/1,73 m2) nem vizsgálták. Májkárosodás Egy klinikai farmakokinetikai vizsgálat során közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő betegeknél a darolutamid Cmax-értéke 1,5-szer, az AUC-értéke pedig 1,9-szer magasabb volt, mint az egészséges önkénteseknél. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegekről nincsenek adatok. Etnikai különbségek Az etnikum alapján (fehérbőrű, japán, nem japán ázsiai, feketebőrű vagy afroamerikai) nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a darolutamid farmakokinetikájában. Egy populációs farmakokinetikai elemzés japán betegeknél az expozíció (AUC) geometriai átlagának legfeljebb 1,56- szorosára (90%-os CI: 1,43-1,70) történő emelkedését jelezte az összes többi régió betegeihez képest mindkét vizsgálatban (ARAMIS és ARASENS). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Szisztémás toxicitás Patkányoknál és kutyáknál az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során észlelt fő eltérések a hím reproduktív szerveket érintették (a szervek tömegének csökkenése a prosztata és a mellékherék atrófiájával). Ezek a hatások a várható humán expozíció tartományába eső, illetve az alatti szisztémás expozíciók mellett jelentkeztek (az AUC-értékek összehasonlítása alapján). A reproduktív szövetekben észlelt további változások a következők voltak: patkányoknál a hypophysis vakuolizációjának minimális fokozódása, valamint az ondóhólyagok és az emlőmirigyek atrófiája és szekréciójuk csökkenése, kutyáknál pedig a testicularis hypospermia és a kanyarulatos csatornák dilatációja és degenerációja. A hím reproduktív szervekben bekövetkezett változások mindkét fajnál megfeleltek a darolutamid farmakológiai hatásának, és 4-8 hetes regenerálódási időszak elteltével elmúltak vagy részlegesen rendeződtek. Embriotoxicitás/teratogenitás A fejlődésre kifejtett toxicitás értékelésére vizsgálatokat nem végeztek. Reprodukciós toxicitás Reprodukciós toxicitási vizsgálatokat nem végeztek. Azonban - a patkányoknál és kutyáknál elvégzett, ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban szerzett azon tapasztalatok alapján, melyek összefüggésben vannak a darolutamid farmakológiai hatásával - hím termékenyítőképesség valószínűleg gyengül. Genotoxicitás és karcinogenitás A darolutamid a mikrobiális mutagenitási (Ames-) teszt során nem idézett elő mutációkat. Nagy koncentrációkban a darolutamid in vitro indukált szerkezeti kromoszóma-aberrációkat tenyésztett humán lymphocytákban. Ugyanakkor az in vivo kombinált csontvelői mikronukleusz-teszt és a patkánymájjal és -nyombéllel végzett Comet-próba során nem figyeltek meg genotoxikus hatást a maximális humán expozíciót meghaladó expozíció esetén. Hím rasH2 transzgenikus egereknél a darolutamid 6 hónapon keresztüli, szájon át történő alkalmazása nem igazolt karcinogén potenciált napi 1000 mg/ttkg-ig terjedő dózisokban, amely adag a darolutamid esetében 0,9-1,3-szerese, a keto-darolutamid esetében pedig 2,1-2,3-szerese a napi 1200 mg-os ajánlott klinikai dózis melletti klinikai expozíciónak (AUC). E vizsgálat alapján a darolutamiddal kapcsolatos karcinogenitási kockázat nem zárható ki teljesen. Biztonságossági farmakológia In vitro, a darolutamid gyengén gátolta a hERG kálium-áramot és az L-típusú kalciumcsatornát. In vivo, altatott kutyáknál a darolutamid kismértékben csökkentette a QT-intervallum időtartamát, azonban ezt a hatást éber kutyáknál nem észlelték. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 16 db filmtablettát tartalmazó PVC/alumíniumfólia buborékcsomagolás. 96 db vagy 112 db filmtablettát tartalmaz dobozonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bayer AG 51368 Leverkusen Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/20/1432/001 112 db filmtabletta EU/1/20/1432/002 96 db filmtabletta 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. március 27. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Ennek a gyógyszernek fogamzóképes korban lévő nők esetében nincs javallata. Alkalmazása nem jön szóba bizonyítottan vagy vélhetőleg terhes, fogamzóképes vagy szoptató nőknél (lásd 4.1 és 4.3 pont). Fogamzóképes korban lévő nők, illetve fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Nem ismert, hogy a darolutamid vagy a metabolitjai jelen vannak-e a spermában. Amennyiben a beteg fogamzóképes korban lévő nővel létesít nemi kapcsolatot, a terhesség megelőzése érdekében nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert (sikertelenségi arány < 1%/év) kell alkalmazni a NUBEQAkezelés alatt és annak befejezését követő 1 héten át. Terhesség Hatásmechanizmusa alapján a darolutamid magzatkárosodást okozhat. Nem végeztek nem klinikai reprodukciós toxicitási vizsgálatokat (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a darolutamid vagy metabolitjai jelen vannak-e a spermában. Amennyiben a beteg terhes nővel létesít nemi kapcsolatot, gumióvszert kell használnia a NUBEQA-kezelés alatt és annak befejezését követő 1 héten át. A magzat androgénreceptor-inhibitor-expozícióját - a készítmény ondóváladékkal a terhes nő szervezetébe történő átvitele útján - el kell kerülni, mivel ez befolyásolhatja a magzat fejlődését. Szoptatás Nem ismert, hogy a darolutamid vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Nem végeztek állatkísérleteket a darolutamid vagy metabolitjai tejbe történő kiválasztásának értékelése céljából (lásd 5.3 pont). A szoptatott gyermekre nézve a vonatkozó kockázatot nem lehet kizárni. Termékenység A darolutamid termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek humán adatok. Az állatkísérletes eredmények szerint a NUBEQA csökkentheti a nemzőképes férfiak termékenységét (lásd 5.3 pont). | 
