Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Tiszta vagy kismértékben opálos, színtelen vagy enyhén barnássárga vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Europharm Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy milliliter oldatos injekció 120 mg brolucizumabot* tartalmaz. * A brolucizumab egy humanizált monoklonális egyláncú (single-chain) Fv (scFv) antitestfragment, amit Escherichia coli-sejtekben, rekombináns DNS-technológiával állítanak elő. Beovu 120 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden előretöltött fecskendő 19,8 mg brolucizumabot tartalmaz 0,165 ml oldatban. Ez biztosítja azt a felhasználható mennyiséget, ami egyetlen dózis, 6 mg brolucizumabot tartalmazó 0,05 ml oldat beadásához szükséges. Beovu 120 mg/ml oldatos injekció Minden injekciós üveg 27,6 mg brolucizumabot tartalmaz 0,23 ml oldatban. Ez biztosítja azt a felhasználható mennyiséget, ami egyetlen dózis, 6 mg brolucizumabot tartalmazó 0,05 ml oldat beadásához szükséges. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-citrát szacharóz poliszorbát 80 injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Beovu felnőtteknél a következő betegségek kezelésére javallott: • neovascularis (nedves) időskori maculadegeneratio (age-related macular degeneration - AMD) (lásd 5.1 pont), • diabeteses maculaoedema (DMO) miatti látásromlás (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Beovu-t az intravitrealis injekciók beadásában jártas szemész szakorvosnak kell beadnia. Adagolás Nedves AMD A kezelés megkezdése - telítés A javasolt dózis az első 3 dózis esetén 6 mg brolucizumab (0,05 ml oldat), intravitrealis injekció formájában, 4 hetente (havonta) adva. A betegség aktivitását 16 héttel (4 hónappal) a kezelés megkezdése után javasolt felmérni. Alternatívaként az első 2 dózis esetén lehetőség van 6 mg brolucizumab (0,05 ml oldat) alkalmazására intravitrealis injekció formájában, 6 hetente. A betegség aktivitását 12 héttel (3 hónappal) a kezelés megkezdése után javasolt felmérni. Lehetőség van harmadik dózis alkalmazására a 12. héten a betegség látásélességgel mért és/vagy anatómiai paraméterek szerint meghatározott aktivitása alapján. Fenntartó kezelés Az utolsó telítő dózis alkalmazása után a kezelési intervallumokat az orvos a betegség látásélességgel mért és/vagy anatómiai paraméterek szerint meghatározott aktivitása alapján egyénre szabhatja. Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség nem aktív, 12 hetenkénti (3 havonkénti) kezelést javasolt fontolóra venni. Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség aktív, 8 hetenkénti (2 havonkénti) kezelést javasolt fontolóra venni (lásd 4.4 és 5.1 pont). Ha a vizuális és az anatómiai eredmények azt mutatják, hogy a betegnek nem származik előnye a további kezeléstől, a Beovu alkalmazását abba kell hagyni. DMO A javasolt dózis az első 5 dózis esetén 6 mg brolucizumab (0,05 ml oldat), intravitrealis injekció formájában, 6 hetente adva. Ezt követően a kezelési intervallumokat az orvos a betegség látásélességgel mért és/vagy anatómiai paraméterek szerint meghatározott aktivitása alapján egyénre szabhatja. Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség nem aktív, 12 hetenkénti (3 havonkénti) kezelést javasolt fontolóra venni. Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség aktív, 8 hetenkénti (2 havonkénti) kezelést javasolt fontolóra venni. 12 havi kezelés után azoknál a betegeknél, akiknél a betegség nem aktív, legfeljebb 16 hetenkénti (4 havonkénti) kezelési intervallumok megfontolhatóak (lásd 4.4 és 5.1 pont). Ha a vizuális és az anatómiai eredmények azt mutatják, hogy a betegnek nem származik előnye a további kezeléstől, a Beovu alkalmazását abba kell hagyni. Különleges betegcsoportok Idősek A 65 éves vagy idősebb betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Károsodott veseműködésű betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A brolucizumabot májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Májkárosodás esetén az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A brolucizumab biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Beovu kizárólag intravitrealisan alkalmazható. A beadás előtt az oldatos injekciót szemrevételezéssel ellenőrizni kell (lásd 6.6 pont). Az intravitrealis injekciót aszeptikus körülmények között kell beadni, ami magában foglalja a sebészi kézfertőtlenítést, steril kesztyű viselését, steril kendő és steril szemhéjterpesztő (vagy annak megfelelő eszköz) alkalmazását. Óvintézkedésként paracentézishez szükséges, steril eszköznek is rendelkezésre kell állnia. Az intravitrealis beavatkozás elvégzése előtt részletes anamnézist kell felvenni a túlérzékenységi reakciókra vonatkozóan (lásd 4.3 pont). Az injekció beadása előtt megfelelő érzéstelenítést és a szem körüli bőr, a szemhéj és a szem felszínének fertőtlenítésére széles spektrumú, topicalis baktericid szert kell alkalmazni. Az injekciós tűt 3,5-4,0 mm-rel a limbus mögött kell bevezetni az üvegtesti térbe, elkerülve a horizontális meridiánt, a szemgolyó középpontját célozva. Ekkor kell lassan beadni a 0,05 ml-es dózist; az egymást követő injekciók alkalmával változtatni kell a sclerán keresztüli behatolás helyét. Közvetlenül az intravitrealis injekció beadását követően monitorozni kell az intraocularis nyomás emelkedését. A megfelelő monitorozás a látóidegfő perfúziójának ellenőrzéséből vagy tonometriából állhat. Szükség esetén paracentézishez szükséges steril eszközöket kell biztosítani. A betegeket tájékoztatni kell, hogy azonnal szóljanak, ha az intravitrealis injekció beadását követően az endophthalmitisre utaló tüneteket (például szemfájdalom, szemvörösség, fotofóbia, homályos látás) tapasztalnak. Előretöltött fecskendő Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Minden előretöltött fecskendőt csak egyetlen szem kezelésére szabad alkalmazni. Mivel az előretöltött fecskendőben lévő térfogat (0,165 ml) nagyobb, mint a javasolt dózis (0,05 ml), az előretöltött fecskendőben lévő térfogat egy részét el kell távolítani az alkalmazás előtt. Az előretöltött fecskendőben lévő teljes térfogat befecskendezése túladagoláshoz vezethet. A légbuborékok és a gyógyszer felesleges mennyiségének eltávolításához lassan nyomja be a dugattyút, amíg a gumidugó boltozata alatti szél egyvonalba nem kerül a 0,05 ml-es dózist jelző vonallal (50 mikroliterrel ekvivalens, azaz 6 mg brolucizumab). Injekciós üveg Az injekciós üveg csak egy alkalommal használható fel. Minden injekciós üveget csak egyetlen szem kezelésére szabad alkalmazni. Mivel az injekciós üvegben lévő térfogat (0,23 ml) nagyobb, mint a javasolt dózis (0,05 ml), az injekciós üvegben lévő térfogat egy részét el kell távolítani az alkalmazás előtt. Az injekciós üvegben lévő teljes térfogat befecskendezése túladagoláshoz vezethet. A légbuborékok és a gyógyszer felesleges mennyiségének eltávolításához óvatosan fecskendezze ki a levegőt a fecskendőből, a dózist pedig állítsa be a 0,05 ml-t jelző vonalra (50 mikroliterrel ekvivalens, azaz 6 mg brolucizumab). A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív szem- vagy szem körüli fertőzés, illetve annak gyanúja. Aktív intraocularis gyulladás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Endophthalmitis, intraocularis gyulladás, traumás eredetű szürkehályog, retinaleválás, retinaszakadás, retinalis vasculitis és/vagy retinalis érelzáródás Az intravitrealis injekciók - beleértve a Beovu-t is - endophthalmitist, intraocularis gyulladást, traumás eredetű szürkehályogot, retinaleválást és retinaszakadást okozhatnak (lásd 4.8 pont). A Beovu beadásakor mindig megfelelő aszeptikus injekciós technikákat kell alkalmazni. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy késedelem nélkül jelentsenek minden, a fenti eseményekre utaló tünetet. Intraocularis gyulladás, beleértve a retinalis vasculitist és/vagy retinalis érelzáródást A Beovu alkalmazásával kapcsolatban beszámoltak intraocularis gyulladásról, beleértve a retinalis vasculitist és/vagy a retinalis érelzáródást (lásd 4.3 és 4.8 pont). Nagyobb számban figyeltek meg intraocularis gyulladásos eseményeket azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés következtében antitestek alakultak ki. Kivizsgálás után a retinalis vasculitist és/vagy a retinalis érelzáródást immunmediált eseményként azonosították. Az első intravitrealis injekció beadását követően és a kezelés során bármikor felléphet intraocularis gyulladás, beleértve a retinalis vasculitist és/vagy a retinalis érelzáródást. Ezeket az eseményeket gyakrabban figyelték meg a kezelés kezdeti szakaszában. Klinikai vizsgálatok alapján ezek az események gyakoribbak voltak a Beovu-val kezelt nő betegeknél, mint a férfi betegeknél (például 5,3% nőknél, míg 3,2% férfiaknál a HAWK és a HARRIER vizsgálat során), valamint japán betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél ilyen események előfordulnak, a Beovu-kezelést fel kell függeszteni és az eseményeket azonnal kezelni kell. Szorosan monitorozni kell azokat a Beovu-val kezelt betegeket, akiknek az anamnézisében intraocularis gyulladás és/vagy retinalis érelzáródás szerepel (az első brolucizumab-injekció előtti 12 hónapban), náluk ugyanis fokozott a retinalis vasculitis és/vagy a retinalis érelzáródás kialakulásának kockázata. A fenntartó kezelés során a Beovu két dózisának alkalmazása között legalább 8 hétnek el kell telnie, mivel az intraocularis gyulladás (beleértve a retinalis vasculitist) és a retinalis érelzáródás nagyobb incidenciájáról számoltak be azoknál a neovascularis AMD-ben szenvedő betegeknél, akik egy vizsgálatban 4 hetenkénti fenntartó adagolás szerint kaptak Beovu-t, mint azoknál a betegeknél, akik 8 vagy 12 hetenkénti fenntartó adagolás szerint kaptak Beovu-t a kulcsfontosságú (pivotális) III. fázisú klinikai vizsgálatokban. Az intraocularis nyomás növekedése Az intraocularis nyomásnak az intravitrealis injekció beadását követő 30 percen belül jelentkező, átmeneti emelkedését észlelték vascularis endothelialis növekedési faktor- (VEGF-) inhibitorok, például brolucizumab alkalmazása mellett (lásd 4.8 pont). A rosszul kontrollált glaucomás betegeknél speciális elővigyázatosság szükséges (nem adható be a Beovu, amíg az intraocularis nyomás ? 30 Hgmm). Mind az intraocularis nyomást, mind a látóidegfő perfúzióját monitorozni kell, és szükség esetén a megfelelő kezelést kell alkalmazni. Kétoldali kezelés A brolucizumab mindkét szembe történő egyidejű beadásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. Immunogenitás Mivel a brolucizumab egy terápiás protein, alkalmazásakor fennáll az immunogenitás lehetősége (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha olyan tünetek alakulnak ki, mint például szemfájdalom vagy fokozódó diszkomfortérzés, fokozódó szemvörösség, homályos vagy csökkent látás, növekvő számú, apró részecske a látótérben vagy fokozott fényérzékenység (lásd 4.8 pont). Egyéb anti-VEGF egyidejű alkalmazása A Beovu más, anti-VEGF gyógyszerekkel ugyanabban a szemben történő egyidejű alkalmazásával kapcsolatos adatok nem állnak rendelkezésre. A brolucizumab nem adható be egyidejűleg más (akár szisztémás, akár szemészeti) anti-VEGF gyógyszerekkel. A kezelés felfüggesztése Intravitrealis anti-VEGF-kezelések esetén a soron következő dózist nem szabad beadni, és a kezelést a következő tervezett injekció időpontja előtt nem szabad újrakezdeni az alábbiak esetén: • a legjobb korrigált látásélesség (best corrected visual acuity - BCVA) ? 30 betűnyit romlik a legutóbb mért látásélességhez viszonyítva; • a retina szakadása; • subretinalis vérzés, amely érinti a fovea középső részét, vagy ha a vérzés területe a laesio teljes területének legalább 50%-a; • az injekció beadása előtt vagy után 28 nappal végzett vagy tervezett intraocularis műtét. A retinális pigmenthám szakadása A nedves AMD anti-VEGF-kezelése után a retinális pigmenthám szakadásának kockázati tényezői közé tartozik a retinális pigmenthám kiterjedt és/vagy magas leválása. A brolucizumab-terápia megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknél a retinális pigmenthám szakadásának ezen kockázati tényezői fennállnak. Rhegmatogén retinaleválás vagy macularis lyukak A kezelést meg kell szakítani rhegmatogen retinaleválás, illetve III. vagy IV. stádiumú macula-lyukak esetén. Intravitrealis alkalmazást követő szisztémás hatások Szisztémás nemkívánatos eseményekről, köztük nem ocularis vérzésekről és artériás thromboemboliás eseményekről számoltak be VEGF-gátlók intravitrealis injekcióban történő beadását követően, és elméletileg fennáll annak a kockázata, hogy ezek összefüggésben lehetnek a VEGF gátlásával. Korlátozott mennyiségű gyógyszerbiztonságossági adat áll rendelkezésre olyan AMD vagy DMO miatt kezelt betegek esetében, akik anamnézisében stroke, transiens ischaemiás attak vagy myocardialis infarctus fordult elő az elmúlt 3 hónapban. Az ilyen betegek kezelésekor elvigyázatosság szükséges. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Betegcsoportok, amelyekről korlátozott adatok állnak rendelkezésre Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a Beovu-kezelés alkalmazásáról olyan diabeteses betegeknél, akiknek a HbA1c-értéke meghaladja a 10%-ot, vagy akiknél proliferatív diabeteses retinopathia áll fenn. Továbbá nincsenek tapasztalatok a Beovu-kezelésről a nem kontrollált hypertoniában szenvedő diabeteses betegek körében. Ezt az információhiányt figyelembe kell vennie az orvosnak ilyen betegek kezelése során. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Beovu kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket az intravitrealis injekció beadását és az azzal járó szemészeti vizsgálatot követő lehetséges átmeneti látászavarok miatt. A betegek ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, amíg a vizuális funkciójuk kellő mértékben helyreáll. 4.9 Túladagolás A javasoltnál nagyobb injekciós térfogattal végzett túladagolás növelheti az intraocularis nyomást. Ezért túladagolás esetén az intraocularis nyomást monitorozni kell, és ha azt a kezelőorvos szükségesnek tartja, megfelelő kezelést kell kezdeni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Nedves AMD Nedves AMD esetében összesen 1088 brolucizumabbal kezelt beteg alkotta a biztonságossági populációt két III. fázisú vizsgálatban. Közülük 730 beteget kezeltek a javasolt 6 mg-os dózissal. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a csökkent látásélesség (7,3%), a cataracta (7,0%), a conjunctivális vérzés (6,3%) és az úszó üvegtesti homályok (5,1%) voltak. A legsúlyosabb mellékhatások a vakság (0,8%), az endophthalmitis (0,7%), a retinális arteria occlusio (0,8%) és a retinaleválás (0,7%) voltak. DMO DMO esetében összesen 558 brolucizumabbal kezelt beteg alkotta a biztonságossági populációt két III. fázisú vizsgálatban. Közülük 368 beteget kezeltek a javasolt 6 mg-os dózissal. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a szürkehályog (9,0%), a conjunctivális vérzés (6,5%) és az intraocularis nyomás növekedése (5,4%) voltak. A legsúlyosabb mellékhatások a szürkehályog (9,0%), a retinalis érelzáródás (1,1%), a retinalis arteria occlusio (0,8%) és az endophthalmitis (0,5%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A Beovu klinikai vizsgálati alkalmazását követően tapasztalt mellékhatásokat az alábbi 1. táblázat összesíti. A mellékhatások (1. táblázat) a MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Minden egyes mellékhatás esetén a gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek feltüntetésre. 1. táblázat A klinikai vizsgálatokban észlelt mellékhatások gyakorisága MedDRA szervrendszeri kategóriák Gyakorisági kategória Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (beleértve a csalánkiütést, kiütést, viszketést, erythemát) Gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek Csökkent látásélesség Gyakori Retinavérzés Gyakori Uveitis Gyakori Iridocyclitis Gyakori Iritis Gyakori Retinalis érelzáródás Gyakori Üvegtesti vérzés Gyakori Üvegtest-leválás Gyakori Retinaszakadás Gyakori Cataracta Gyakori Conjunctivális vérzés Gyakori Úszó üvegtesti homályok Gyakori Szemfájdalom Gyakori Intraocularis nyomás növekedése Gyakori Conjunctivitis Gyakori A retinális pigmenthám szakadása Gyakori Homályos látás Gyakori Cornealis abrasio Gyakori Keratitis punctata Gyakori Vakság Nem gyakori Endophthalmitis Nem gyakori Retinaleválás Nem gyakori Conjunctivalis hyperaemia Nem gyakori Fokozott könnyezés Nem gyakori Szokatlan érzés a szemben Nem gyakori A retinalis pigmenthám leválása Nem gyakori Vitritis Nem gyakori Elülső csarnoki gyulladás Nem gyakori Elülső csarnoki "flare" Nem gyakori Corneaoedema Nem gyakori Retinalis vasculitis Nem gyakori *Az egyes mellékhatások gyakorisági besorolásának alapját vagy az nAMD, vagy a DMO összevont III. fázisú vizsgálataiból származó legkonzervatívabb incidenciasűrűség képezi. Bizonyos mellékhatások ismertetése Immunogenitás A Beovu-val kezelt betegeknél fennáll a lehetősége az immunválasznak. Nedves AMD A Beovu 88 hétig tartó adagolása után a kezelés következtében kialakuló brolucizumab elleni antitesteket mutattak ki a betegek 23-25%-ánál. DMO A Beovu 96 heti adagolását követően a betegek 16-23%-ánál mutattak ki a kezelés következtében kialakuló brolucizumab elleni antitesteket. Azok között az AMD vagy DMO miatt kezelt betegek között, akiknél a kezelés következtében kialakult antitestek voltak jelen, az intraocularis gyulladás mellékhatás magasabb számát észlelték. Kivizsgálás után a - jellemzően intraocularis gyulladás jelenlétében fellépő - retinalis vasculitist és/vagy a retinalis érelzáródást a Beovu-expozícióval összefüggő immunmediált nemkívánatos eseményként azonosították (lásd 4.4 pont). A brolucizumab elleni antitestek nem befolyásolták a klinikai hatásosságot. A hatástani csoporttal összefüggő mellékhatások VEGF-inhibitorok intravitrealis alkalmazása után fennáll az artériás thromboemboliás események, köztük a stroke és a myocardialis infarctus elméleti kockázata. Az artériás thromboemboliás események alacsony incidenciasűrűségét figyelték meg a brolucizumab AMD-ben vagy DMO-ban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálataiban. Nem mutatkoztak jelentős különbségek a brolucizumabbal és komparátorral kezelt csoport között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények, érújdonképződés-gátló szerek, ATC kód: S01LA06 Hatásmechanizmus A brolucizumab egy ~26 kDa molekulatömegű, humanizált monoklonális egyláncú Fv (scFv) antitestfragment. A vascularis endothelialis növekedési faktor A- (VEGF-A) jelúton keresztüli szignalizációs szint fokozódása patológiás ocularis angiogenesissel és retinaoedemával jár. A brolucizumab nagy affinitással kötődik a VEGF-A izoformokhoz (pl. VEGF110, VEGF121 és VEGF165), így meggátolja a VEGF-A kötődését a VEGFR-1 és VEGFR-2-receptorokhoz. A VEGF-A-kötődés gátlásával a brolucizumab szuppresszálja az endothelsejtek proliferációját, ezáltal csökkenti a patológiás neovascularisatiót, és csökkenti a vascularis permeabilitást. Farmakodinámiás hatások Nedves AMD A HAWK és a HARRIER vizsgálatokban a chorioidea neovascularisatio (CNV) esetén jellemző vér- és folyadékszivárgással összefüggő anatómiai paraméterek a betegségaktivitás terápiás döntéseket meghatározó értékelésének részét képezték. A centrális részterület vastagságának (central subfield thickness - CST) és az intraretinalis/subretinalis folyadék (intraretinal/subretinal fluid - IRF/SRF) vagy a retinalis pigmenthám alatti (sub-retinal pigment epithelium - sub-RPE) folyadék jelenlétének csökkenését figyelték meg a Beovu-val kezelt betegeknél már a kezelés megkezdését követő 4. héten, és akár a 48. hétig vagy a 96. hétig. A 16. héten a CST csökkenése mindkét vizsgálatban statisztikailag szignifikáns volt Beovu alkalmazásakor, szemben az aflibercepttel (HAWK: -161 ill. -134 mikron; HARRIER: -174 ill. -134 mikron). A CST ezen csökkenése a kiindulási értékhez képest a 48. héten is statisztikailag szignifikáns volt (HAWK: -173 ill. -144 mikron; HARRIER: -194 ill. -144 mikron), és mindkét vizsgálat végéig, a 96. hétig fennmaradt (HAWK: -175 ill. -149 mikron; HARRIER: -198 ill. -155 mikron). A 16. héten IRF és/vagy SRF folyadékkal rendelkező betegek százalékos arányának különbsége mindkét vizsgálatban statisztikailag szignifikáns volt Beovu alkalmazásakor, szemben az aflibercepttel (HAWK: 34% ill. 52%; HARRIER: 29% ill. 45%). Ez a különbség a 48. héten is statisztikailag szignifikáns volt (HAWK: 31% ill. 45%; HARRIER: 26% ill. 44%), és mindkét vizsgálat végéig, a 96. hétig fennmaradt (HAWK: 24% ill. 37%; HARRIER: 24% ill. 39%). A 16. héten RPE alatti folyadékkal rendelkező betegek százalékos arányának különbsége mindkét vizsgálatban statisztikailag szignifikáns volt Beovu alkalmazásakor, szemben az aflibercepttel (HAWK: 19% ill. 27%; HARRIER: 16% ill. 24%). Ez a különbség a 48. héten is statisztikailag szignifikáns volt (HAWK: 14% ill. 22%; HARRIER: 13% ill. 22%), és mindkét vizsgálat végéig, a 96. hétig fennmaradt (HAWK: 11% ill. 15%; HARRIER: 17% ill. 22%). Ezekben a vizsgálatokban a Beovu-val kezelt betegeknél a chorioidea neovascularisatiós laesio méretének csökkenését figyelték meg már a 12. héten, és a kezelés megkezdését követő 48. és 96. héten. DMO A KESTREL és a KITE vizsgálatokban a kapcsolódó anatómiai paraméterek a betegségaktivitás terápiás döntéseket meghatározó értékelésének részét képezték. A CST csökkenését és az IRF/SRF jelenlétének csökkenését figyelték meg a Beovu-val kezelt betegeknél már a kezelés megkezdését követő 4. héten, és akár az 52. hétig. Ezek a mérséklődések a 100. hétig terjedően fennmaradtak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Nedves AMD A Beovu hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, multicentrikus, kettős vak, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálatban (HAWK és HARRIER) értékelték, neovascularis (nedves) AMD-ben szenvedő betegeknél. Ezekben a vizsgálatokban összesen 1817 beteget kezeltek (1088-at Beovu-val és 729-et az összehasonlító készítmény aflibercepttel). A betegek életkora 50 és 97 év között volt, az átlagos életkor 76 év volt. Mindkét vizsgálatban az első három, havonkénti dózis után (0., 4. és 8. hét) a brolucizumabot kapó betegeket 12 hetente kezelték, azzal az opcióval, hogy a betegségaktivitás alapján az adagolási intervallumot 8 hetenkéntire módosíthatták. A betegség aktivitását az orvos az első 12 hetes intervallum alatt (a 16. és 20. héten), és minden egyes rákövetkező, tervezett 12 hetes terápiás vizit alkalmával értékelte. Azoknál a betegeknél, akik ezeknek a viziteknek bármelyikén a betegség aktivitását mutatták (pl. látásélesség csökkenés, megnövekedett CST és/vagy IRF/SRF vagy az RPE alatti folyadék jelenléte), a kezelési intervallumot 8 hetenkéntire módosították. Az aflibercept összehasonlító készítményt 8 hetenként alkalmazták az első 3, havonkénti dózist követően. Eredmények A vizsgálatok elsődleges hatásossági végpontja a vizsgálat megkezdésétől a 48. hétig a legjobb korrigált látásélességben (best corrected visual acuity - BCVA) bekövetkezett változás volt, amit a diabeteses retinopathia korai kezelése vizsgálat (early treatment diabetic retinopathy study - ETDRS) betűpontszámával mértek, és az elsődleges célja a Beovu aflibercepttel szembeni non-inferioritásának igazolása volt. Mindkét vizsgálatban igazolódott a Beovu (12 hetenkénti vagy 8 hetenkénti adagolási rend szerint adva) non-inferior hatásossága a 2 mg aflibercepthez (8 hetenként adva) képest. Az első évben észlelt látásélesség-növekedés a második évben is fennmaradt. Mindkét vizsgálat részletes eredményeit a 2. táblázat és az 1. ábra mutatja. 2. táblázat Látásélesség-eredmények a 48. és a 96. héten a III. fázisú HAWK és HARRIER vizsgálatban HAWK HARRIER Hatásossági végpont Hét Beovu (n = 360) Aflibercept 2 mg (n = 360) Különbség (95%-os CI) brolucizumab - aflibercept Beovu (n = 370) Aflibercept 2 mg (n = 369) Különbség (95%-os CI) brolucizumab - aflibercept A BCVA-ban a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett átlagos változás (az ETDRS betűszámmal mérve) 48 6,6 (SE = 0,71) 6,8 (SE = 0,71) -0,2 (-2,1, 1,8) P < 0,0001 a) 6,9 (SE = 0,61) 7,6 (SE = 0,61) -0,7 (-2,4, 1,0) P < 0,0001 a) 36 - 48 b) 6,7 (SE = 0,68) 6,7 (SE = 0,68) 0,0 (-1,9, 1,9) P < 0,0001 a) 6,5 (SE = 0,58) 7,7 (SE = 0,58) -1,2 (-2,8, 0,4) P = 0,0003 a) 96 5,9 (SE = 0,78) 5,3 (SE = 0,78) 0,5 (-1,6, 2,7) 6,1 (SE = 0,73) 6,6 (SE = 0,73) -0,4 (-2,5, 1,6) Azoknak a betegeknek a %-a, akiknek a látása legalább 15 betűnyit javult 48 33,6 25,4 8,2 (2,2, 15,0) 29,3 29,9 -0,6 (-7,1, 5,8) 96 34,2 27,0 7,2 (1,4, 13,8) 29,1 31,5 -2,4 (-8,8, 4,1) Azoknak a betegeknek a %-a, akiknek a látásélessége romlott (%) (a BCVA ? 15 betűs csökkenése) 48 6,4 5,5 0,9 (-2,7, 4,3) 3,8 4,8 -1,0 (-3,9, 2,2) 96 8,1 7,4 0,7 (-3,6, 4,6) 7,1 7,5 -0,4 (-3,8, 3,3) BCVA: legjobb korrigált látásélesség; a hiányzó adatokat az utolsó észlelt adattal pótló elemzéssel (last observation carried forward - LOCF) imputálták ETDRS: diabeteses retinopathia korai kezelése vizsgálat (early treatment diabetic retinopathy study) SE: standard hiba a) A p-érték a non-inferioritási hipotézisre utal, ahol a non-inferioritási határérték 4,0 betű. b) A legfontosabb másodlagos végpont, ami a Beovu- és az aflibercept-kezelés időzítésének különbségét jelenti. 1. ábra A látásélességben a vizsgálat megkezdésétől a 96. hétig bekövetkezett átlagos változás a HAWK és a HARRIER vizsgálatban HAWK Beovu 6 mg (n=360) aflibercept 2 mg (n=360) HARRIER Beovu 6 mg (n=370) aflibercept 2 mg (n=369) Ezt, a látásélességben bekövetkezett javulást, a 12 hetes adagolási intervallumban Beovu-val kezelt betegek sorrendben 56%-a és 51%-a a 48. hétre és a betegek 45%-a és 39%-a a 96. hétre elérte, a HAWK és a HARRIER vizsgálatban. Azok közül a betegek közül, akiket az első 12 hetes intervallum alatt a 12 hetenkénti adagolási rendre alkalmasként azonosítottak, legfeljebb a 48. hétig 85% és 82% maradt a 12 hetenkénti adagolási renden. A 48. héten 12 hetes adagolási intervallumon lévő betegek közül legfeljebb a 96. hétig 82% és 75% maradt a 12 hetenkénti adagolási renden. Az értékelhető alcsoportokban (pl. életkor, nem, rassz, kiindulási látásélesség, kiindulási retinavastagság, a laesio típusa, a laesio mérete, folyadékstátusz) a terápiás hatás minden vizsgálatban általánosságban összhangban volt a teljes populációban kapott eredményekkel. A betegség aktivitását a látásélességben és/vagy az anatómiai paraméterekben, köztük a centrális részterület vastagságban és/vagy az intraretinalis/subretinalis folyadék vagy a retinalis pigmenthám alatti folyadék jelenlétében bekövetkezett változásokkal értékelték. A betegségaktivitást a vizsgálatok alatt mindvégig értékelték. A betegségaktivitás anatómiai paraméterei a 48. héten és a 96. héten is csökkentek a Beovu esetén, az aflibercepthez képest (lásd: Farmakodinámiás hatások). A 16. héten betegségaktivitással érintett betegek százalékos arányának különbsége statisztikailag szignifikáns volt Beovu alkalmazásakor, szemben az aflibercepttel (24% ill. 35% a HAWK vizsgálatban, p=0,0013; 23% ill. 32% a HARRIER vizsgálatban, p=0,0021). A Beovu mindkét vizsgálatban a beteg által jelentett eredmények előre meghatározott másodlagos hatásossági végpontnak a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett, klinikailag jelentős növekedését mutatta, amint arról a National Eye Institute Vizuális Funkciós Kérdőív (NEI VFQ 25) segítségével számoltak be. Ezeknek a változásoknak a nagysága hasonló volt a publikált vizsgálatokban látottakhoz, ami a BCVA-ban bekövetkező 15 betűs javulásnak felel meg. A beteg által jelentett kedvező eredmények a második évben is fennmaradtak. Nem találtak klinikailag jelentős különbséget a Beovu és az aflibercept között a vizsgálat megkezdésétől a 48. hétig a NEI VFQ-25 összpontszámban és az alskálákban (általános látás, szemfájdalom, közelre látást igénylő tevékenységek, távolra látást igénylő tevékenységek, társas kapcsolatok, szellemi képességek, a szerepben betöltött nehézségek, függőség, gépjárművezetés, színlátás és perifériás látás) bekövetkezett változásokban. A HAWK és a HARRIER vizsgálatokban Beovu-t alkalmazó vizsgálati karok - amelyekben a Beovu-t 4 hetenként (havonta) alkalmazták az első 3 dózis (telítő dózisok) idején, majd 12 vagy 8 hetenkénti fenntartó adagolásra tértek át - eredményeit egy populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás modellszimulációs vizsgálatban reprodukálták, amelyben a Beovu első 2 vagy 3 (telítő) dózisát 6 hetenként alkalmazták, majd 12 vagy 8 hetenkénti fenntartó adagolásra tértek át. DMO A Beovu hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, multicentrikus, kettős vak, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálatban (KESTREL és KITE) értékelték diabeteses maculaoedema (DMO) miatti látásromlásban szenvedő betegeknél. Ezekben a vizsgálatokban összesen 926 beteget kezeltek kettő évig (558 fő kapott brolucizumabot és 368 fő kapott 2 mg afliberceptet). A betegek életkora 23 és 87 év között volt, az átlagos életkor 63 év volt. Mindkét vizsgálatban az első öt dózis után (0., 6., 12., 18. és 24. hét) a brolucizumabot kapó betegeket 12 hetente kezelték, azzal az opcióval, hogy a betegségaktivitás alapján az adagolási intervallumot 8 hetenkéntire módosíthatták. A betegség aktivitását az orvos az első 12 hetes intervallum alatt (a 32. és a 36. héten), és minden egyes rákövetkező, tervezett terápiás vizit alkalmával értékelte. Azoknál a betegeknél, akik ezeknek a viziteknek bármelyikén a betegség aktivitását mutatták (pl. látásélesség csökkenése, megnövekedett CST), a kezelési intervallumot 8 hetenkéntire módosították. A KITE vizsgálat 2. évében 16 hetenkénti kezelési intervallumra lehetett áttérni azoknál a betegeknél, akiknél nem mutatkozott a betegség aktivitása. Az aflibercept összehasonlító készítményt 8 hetenként alkalmazták az első 5, havonkénti dózist követően. Eredmények A vizsgálatok elsődleges hatásossági végpontja a BCVA-nak a vizsgálat megkezdésétől az 52. hétig bekövetkezett változása volt, amit az ETDRS betűpontszámával mértek, és az elsődleges célja a Beovu 2 mg aflibercepttel szembeni non-inferioritásának igazolása volt. Mindkét vizsgálatban igazolódott a Beovu (12 hetenkénti vagy 8 hetenkénti adagolási rend szerint adva) non-inferior hatásossága a 2 mg aflibercepthez (8 hetenként adva) képest. A KESTREL és a KITE vizsgálatok emellett a Beovu non-inferioritását is igazolták 2 mg aflibercepthez képest a kulcsfontosságú másodlagos végpontot illetően (a BVCA átlagos változása a kiinduláshoz képest a 40-52. hét időszakában). Az első évben észlelt látásélesség-növekedés a második évben is fennmaradt. A két vizsgálat részletes eredményeit a 3. táblázat és a 2. ábra ismerteti az alábbiakban. 3. táblázat Látásélesség-eredmények az 52. és a 100. héten a III. fázisú KESTREL és KITE vizsgálatban KESTREL KITE Hatásossági kimenetel Hét Beovu (n=189) Aflibercept 2 mg (n=187) Különbség (95%-os CI) brolucizumab - aflibercept Beovu (n=179) Aflibercept 2 mg (n=181) Különbség (95%-os CI) brolucizumab - aflibercept A BCVA átlagos változása a kiinduláshoz képest (az ETDRS betűpontszámmal mérve) - LS átlag (SE) 52 9,2 (0,57) 10,5 (0,57) -1,3 (-2,9, 0,3) P<0,001a 10,6 (0,66) 9,4 (0,66) 1,2 (-0,6, 3,1) P<0,001a 40-52 9,0 (0,53) 10,5 (0,53) -1,5 (-3,0, 0,0) P<0,001a 10,3 (0,62) 9,4 (0,62) 0,9 (-0,9, 2,6) P<0,001a 100 8,8 (0,75) 10,6 (0,75) -1,7 (-3,8, 0,4) 10,9 (0,85) 8,4 (0,85) 2,6 (0,2, 4,9) A BCVA legalább 15 betűs javulása a kiinduláshoz képest vagy ?84 betűs BCVA (%) 52 36,0 40,1 -4,1 (-13,3, 5,9) 46,8 37,2 9,6 (-0,4, 20,2) 100 39,2 42,2 -3,0 (-12,5, 6,3) 50,4 36,9 13,6 (3,3, 23,5) BCVA: legjobb korrigált látásélesség; a BCVA értékeléseit cenzorálták azt követően, hogy megkezdődött a DMO alternatív kezelése a vizsgált szemben, és az ezen alternatív kezelés megindítása előtti utolsó értékkel helyettesítették. ETDRS: diabeteses retinopathia korai kezelése vizsgálat (early treatment diabetic retinopathy study) LS: legkisebb négyzetek SE: standard hiba a A p-érték a non-inferioritási hipotézisre utal, ahol a non-inferioritási határérték 4,0 betű 2. ábra A látásélességben a vizsgálat megkezdésétől a 100. hétig bekövetkezett átlagos változás a KESTREL és a KITE vizsgálatban KESTREL KITE Beovu 6mg (N=179) Aflibercept 2mg (N=181) Ezt a látásélességben bekövetkezett javulást a 12 hetes adagolási intervallumban Beovu-val kezelt betegek sorrendben 55%-a és 50%-a érte el az 52. héten, valamint a 12 hetes, illetve 12 hetes/16 hetes adagolási intervallumban Beovu-val kezelt betegek sorrendben 44%-a és 37%-a érte el a 100. héten a KESTREL és a KITE vizsgálatban. Az első 12 hetes intervallum során a 12 hetenkénti adagolási rendre alkalmasként azonosított betegek körülbelül 70%-ánál alkalmazták a 12 hetenkénti adagolási rendet a 100. héten is mindkét vizsgálatban. A KITE vizsgálatban a betegek 25%-át kezelték 16 hetes adagolási intervallumban Beovu-val a 100. héten. Az értékelhető alcsoportokban (pl. életkor, nem, kiindulási HbA1c, kiindulási látásélesség, a centrális részterület vastagsága kiinduláskor, a DMO-laesio típusa, a DMO fennállásának időtartama a diagnózis óta, retinalis folyadék státusza) a terápiás hatás minden vizsgálatban általánosságban összhangban volt a teljes populációban kapott eredményekkel. A KESTREL és a KITE vizsgálatokban a betegségaktivitást mindvégig a látásélességben és/vagy anatómiai paraméterekben, köztük a CST-ben és/vagy az IRF/SRF jelenlétében bekövetkezett változásokkal értékelték. A CST mérséklődése a kiinduláshoz képest a 100. hétig terjedően fennmaradt. A 100. héten alacsonyabb volt azon betegek aránya a Beovu-val kezeltek körében, akiknél IRF/SRF volt jelen (42% a KESTREL, illetve 41% a KITE vizsgálatban), mint azoknál, akik 2 mg afliberceptet kaptak (54% a KESTREL, illetve 57% a KITE vizsgálatban). A KESTREL és a KITE vizsgálatokban felmérték a diabeteses retinopathia súlyossági pontszámát (diabetic retinopathy severity score, DRSS). A kiinduláskori DRSS pontszám a betegek 98,1%-ánál volt értékelhető a KESTREL és a KITE vizsgálatban egyaránt. Az összevont elemzés alapján a Beovu 10%-os non-inferioritási határérték használata mellett non-inferiornak bizonyult a 2 mg aflibercepthez képest azon résztvevők arányát tekintve, akiknél a DRSS legalább 2 fokozattal javult a kiinduláshoz képest az 52. hétre. A becsült arány 28,9% volt Beovu és 24,9% volt 2 mg aflibercept esetén, ami 4,0%-os kezelési különbséget jelent (95%-os CI: [-0,6, 8,6]). A 100. héten azon betegek aránya, akiknek a DRSS-pontszáma ?2 fokozattal javult a kiindulástól a 100. hétig, 32,8% volt Beovu és 29,3% volt 2 mg aflibercept alkalmazása esetén a KESTREL vizsgálatban, míg 35,8% volt Beovu és 31,1% volt 2 mg aflibercept alkalmazása esetén a KITE vizsgálatban. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Beovu vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől neovascularis AMD-ben és DMO-ban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A Beovu közvetlenül az üvegtestbe kerül beadásra, hogy lokális hatást fejtsen ki a szemben. Felszívódás és eloszlás Szemenként 6 mg brolucizumab intravitrealis beadása után a neovascularis AMD-ben szenvedő betegeknél a szabad brolucizumab geometriai átlag Cmax-a a plazmában 49,0 ng/ml volt (szélsőértékek: 8,97-548 ng/ml), és ez 1 nap alatt kialakult. Biotranszformáció és elimináció A brolucizumab egy monoklonális antitestfragment, és anyagcsere-vizsgálatokat nem végeztek. Mivel ez egy egyláncú antitestfragment, a szabad brolucizumab eliminációja várhatóan a szabad endogén VEGF-hez történő kötődésen keresztüli, célpontmediált eloszlással, passzív renalis eliminációval és proteolízis útján történő metabolizmussal megy végbe. Intravitrealis injekciók után a brolucizumab 4,3 ± 1,9 napos látszólagos szisztémás felezési idővel eliminálódott. Megközelítőleg 4 héttel az adagolás után a legtöbb betegnél a koncentrációk általában a mennyiségi meghatározási határ (< 0,5 ng/ml) közelében vagy az alatt voltak. A brolucizumab nem akkumulálódott a szérumban, amikor 4 hetente intravitrealisan adták. Különleges betegcsoportok Idősek Egy, 22, 65-74 éves, 18, 75-84 éves és 3, ? 85 éves beteggel végzett vizsgálatban az intravitrealis injekció után nem voltak a szisztémás farmakokinetikai tulajdonságokban mutatkozó, jelentős különbségek. Vesekárosodás A brolucizumab szisztémás farmakokinetikai tulajdonságait olyan, neovascularis AMD-ben szenvedő, egészséges veseműködésű (? 90 ml/perc [n = 21]), enyhén (60-tól < 90 ml/percig [n = 22]) vagy közepesen súlyos mértékben (30-tól < 60 ml/percig [n = 7]) károsodott veseműködésű betegeknél értékelték. Noha az enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodással érintett betegek átlagos szisztémás clearance-értékei általánosságban alacsonyabbak voltak az ép vesefunkciójú betegek értékeinél, nem figyelték meg azt, hogy az enyhe és a közepesen súlyos fokú vesekárosodás jelentős hatással lenne a brolucizumab szisztémás expozíciójára. Súlyos (< 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Májkárosodás A brolucizumabot károsodott májműködésű betegeknél nem vizsgálták. Az enyhétől súlyos fokig terjedő májkárosodásnak nem volt hatása a brolucizumab teljes szisztémás expozíciójára, mert a metabolizmus proteolízissel megy végbe, és nem függ a májfunkciótól. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A brolucizumab karcinogén és mutagén potenciálját értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Vemhes makákóknak 4 hetente egyszer adtak brolucizumabot intravitrealis injekció formájában olyan dózisszinten, amely az emberek számára javasolt maximális dózis melletti szisztémás expozíciót 6-szorosan meghaladó maximális szisztémás expozíciót eredményezett (a szérum Cmax alapján). Nem mutatkozott az embryofoetalis fejlődésre, a vemhességre vagy az ellésre, illetve az utód túlélésére, növekedésére vagy postnatalis fejlődésére kifejtett hatás. Mindazonáltal farmakológiai hatása következtében a brolucizumabot potenciálisan teratogén és embryo-foetotoxikus gyógyszernek kell tekinteni. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Előretöltött fecskendő 0,165 ml steril oldat egy előretöltött, brómbutil gumidugattyús fecskendőben (I-es típusú üveg), és egy fehér, megbontást bizonyító, merev lezárásból és egy szürke, brómbutil gumi csúcskupakból álló fecskendőkupak, ami tartalmaz egy Luer-csatlakozós adaptert is. Az előretöltött fecskendőnek van egy dugattyúrúdja és egy lila ujjtámasza, és egy leforrasztott buborékcsomagolásba van csomagolva. 1 előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás. Injekciós üveg 0,230 ml steril oldat egy bevont gumidugóval és alumínium kupakkal és lila műanyag lepattintható koronggal lezárt üveg injekciós üvegben. 1 injekciós üveget és 1 tompa, filteres tűt (18G × 11/2”, 1,2 mm × 40 mm, 5 µm) tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Előretöltött fecskendő Az előretöltött fecskendő a javasolt 6 mg-os dózisnál többet tartalmaz. Nem használható fel az előretöltött fecskendőből kinyerhető teljes térfogat (0,165 ml). A többlet térfogatot az injekció beadása előtt ki kell fecskendezni. Az előretöltött fecskendőben lévő teljes térfogat befecskendezése túladagoláshoz vezethet. A légbuborékok és a gyógyszer felesleges mennyiségének kifecskendezéséhez lassan nyomja be a dugattyút, amíg a gumidugó boltozata alatti szél egyvonalba nem kerül a fecskendőn lévő fekete, adagolást jelző vonallal (0,05 ml-rel ekvivalens, azaz 6 mg brolucizumab). A hűtőszekrényből történő kivételkor és a beadás előtt az oldatot szabad szemmel meg kell vizsgálni. Ha részecskék láthatók benne vagy zavaros, az előretöltött fecskendőt tilos felhasználni, és a megfelelő pótlási folyamatot kell követni. Az előretöltött fecskendő steril, és kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Ne alkalmazza, ha a csomagolás vagy az előretöltött fecskendő sérült vagy a felhasználhatósági időtartam lejárt. A betegtájékoztató az alkalmazást illetően részletes utasítást tartalmaz. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Injekciós üveg Az injekciós üveg a javasolt 6 mg-os dózisnál többet tartalmaz. Nem használható fel az injekciós üvegből kinyerhető teljes térfogat (0,23 ml). A többlet térfogatot az injekció beadása előtt ki kell fecskendezni. Az injekciós üvegben lévő teljes térfogat befecskendezése túladagoláshoz vezethet. Az injekció dózisát a 0,05 ml-es dózist (azaz 6 mg brolucizumabot) jelző vonalra kell beállítani. A hűtőszekrényből történő kivételkor és a beadás előtt az oldatot szabad szemmel meg kell vizsgálni. Ha részecskék láthatók benne vagy zavaros, az injekciós üveget tilos felhasználni, és a megfelelő pótlási folyamatot kell követni. Az injekciós üveg tartalma és a filteres tű steril, és kizárólag egyszer használatos. Ne alkalmazza, ha a csomagolás, az injekciós üveg és a filteres tű sérült vagy a felhasználhatósági időtartam lejárt. A betegtájékoztató az alkalmazást illetően részletes utasítást tartalmaz. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Előretöltött fecskendő Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a leforrasztott buborékcsomagolásban és a kartondobozban. Az alkalmazás előtt a bontatlan buborékcsomagolás legfeljebb 24 órán keresztül szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) tartható. Injekciós üveg Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Az alkalmazás előtt a bontatlan injekciós üveg legfeljebb 24 órán keresztül szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) tartható. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Előretöltött fecskendő: 2 év Injekciós üveg: 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/19/1417/001-002 9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2020. február 13. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a brolucizumab-kezelés alatt, valamint a brolucizumab-kezelés leállításakor az utolsó dózis után még legalább 1 hónapig. Terhesség A brolucizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozott mértékben áll rendelkezésre információ. Vemhes makákókkal végzett állatkísérletben nem igazoltak káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében. Az állatkísérletek elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésére (lásd 5.3 pont). Noha ocularis alkalmazást követően a hatásmechanizmus következtében a brolucizumab szisztémás expozíciója nagyon kis mértékű, fennáll az embryofoetalis fejlődésre gyakorolt potenciális kockázat. Ezért csak akkor alkalmazható terhességben, ha a várható előny nagyobb a magzatot fenyegető potenciális kockázatnál. Szoptatás Nem ismert, hogy a brolucizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Egy reproduktív toxicitási vizsgálatban a brolucizumabot nem mutatták ki makákók anyatejében, illetve a csecsemőkorú kölykök szérumában (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A brolucizumab alkalmazása nem javasolt szoptatás alatt és a brolucizumab-kezelés leállításakor az utolsó dózis után még legalább egy hónapig nem szabad a szoptatást megkezdeni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a brolucizumab-kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Reprodukciós vagy fertilitási vizsgálatokat nem végeztek. Kimutatták, hogy a VEGF-gátlás befolyásolja a folliculus fejlődést, a corpus luteum funkciót és a fertilitást. A VEGF-inhibitorok hatásmechanizmusa alapján fennáll a női reprodukcióra gyakorolt potenciális kockázat. | 
