Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antikortikoszteroidok, ATC kód: H02CA02

Hatásmechanizmus

Az oszilodrosztát egy kortizolszintézis-inhibitor. Hatékonyan gátolja a 11-béta-hidroxilázt (CYP11B1), a kortizol mellékvesében zajló bioszintézisének utolsó lépéséért felelős enzimet.

A CYP11B1 gátlása a prekurzorok, például a 11-dezoxikortizol akkumulációjával, és a mellékvesékben zajló bioszintézis, köztük az androgének bioszintézisének felgyorsulásával jár. Cushing-kórban a plazma kortizolkoncentráció esése egy feedback-mechanizmuson keresztül, ami felgyorsítja a szteroid bioszintézist, szintén stimulálja az ACTH-szekréciót (lásd 4.8 pont).

Farmakodinámiás hatások

Egy, az oszilodrosztáttal végzett, a QT-távolság részletes értékelésére irányuló vizsgálatban (n = 86 férfi és nő egészséges önkéntes) a maximális QTcF-távolság időtartamában a placebóhoz viszonyított különbség 1,73 ms volt (90%-os CI: 0,15 - 3,31) a 10 mg-os dózis mellett, és 25,38 ms volt (90%-os CI: 23,53 - 27,22) a 150 mg-os szupraterápiás dózis mellett. Az eredmények interpolálása alapján a 30 mg-os, legmagasabb javasolt adag mellett az átlagos maximális megnyúlást +5,3 ms-ra becsülték.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az oszilodrosztát hatásosságát és biztonságosságát a Cushing-kórban szenvedő betegeknél egy olyan prospektív, III. fázisú vizsgálatban (C2301-vizsgálat) értékelték, ami randomizált leállítási tervezetet alkalmazott. A vizsgálat egy 26 hetes, nyílt elrendezésű, egykaros oszilodrosztát-kezelési periódusból állt, amit egy 8 hetes randomizált, megvonásos időszak követett, amelyben a betegeket 1 : 1 arányban randomizálták oszilodrosztátra vagy placebóra, és a későbbi nyílt elrendezésű, oszilodrosztát időszakra.

Az alkalmassági kritériumok közé tartozott a Cushing-kór (a túlzott mennyiségű adrenokortikotrop hormon hypophysis eredetének igazolásával) és az, hogy a szűréskor az átlagos szabad kortizolszint a vizeletben (mUFC, három 24 órás vizeletgyűjtésből) magasabb mint a normálérték felső határának 1,5-szerese.

Összesen 137 felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az átlagos életkor 41,2 év volt, és a betegek többsége (77%) nő volt. Hét beteg 65 éves és idősebb volt. A korábbi kezelések közé tartozott a hypophysis műtét a betegek 88%-ánál, és a korábbi gyógyszeres kezelés a betegek 75%-ánál. A kiindulási átlagos mUFC-szint 1006,0 nmol/24 óra, a medián mUFC-szint pedig 476,4 nmol/24 óra volt (a normálérték felső határa: 138 nmol/24 óra). A vizsgálat megkezdésekor a kísérőbetegségek közé tartozott a hypertonia (a betegek 67,9%-ánál), elhízás (29,9%), diabetes mellitus (21,9%) és osteoporosis (27,7%).

A betegek naponta kétszer 2 mg oszilodrosztátot kaptak kezdő dózisként, és az adagot az egyéni válaszreakció és tolerabilitás alapján lehetett emelni az első 12 hetes időszak alatt. Azokat a betegeket, akinél a következő 12 hét alatt nem emelték tovább a dózist, és akiknél a 24. héten az átlagos szabad kortizolszint a vizeletben nem volt magasabb, mint a normálérték felső határa, a 26. héten
1:1 arányban randomizálták, és vagy oszilodrosztátot, vagy annak megfelelő placebót kaptak 8 hétig (kettős vak, randomizált, megvonásos időszak), amit egy nyílt elrendezésű oszilodrosztát periódus követett a vizsgálat hátralevő részében. A 26. héten 71 beteget randomizáltak 1 : 1 arányban, hogy folytassák az oszilodrosztát-kezelést (n = 36), vagy váltsanak placebóra (n = 35). Azok a betegek, akik a 24. héten nem voltak alkalmasak a randomizálásra (n = 47), folytatták a nyílt elrendezésű oszilodrosztát-kezelést.

Az elsődleges cél a teljes reszponderek arányának összehasonlítása volt a 34. héten (a 8 hetes randomizált, megvonásos időszak végén) az aktív kezelés folytatására és a placebóra randomizált betegek között. Az elsődleges végpont esetén a teljes válaszreakció a definíció szerint az mUFC-érték ? a normálérték felső határa a 34. héten. Azokat a betegeket, akiknek az adagját a randomizált megvonásos időszak alatt megemelték, vagy akik abbahagyták a kezelést, kezelésre nem reagálóknak tekintették. A legfontosabb másodlagos végpont a teljes válaszadási arány volt a 24. héten. Azokat a betegeket, akiknek az adagját a 12. és a 24. hét között megemelték, és azokat a betegeket, akiknek nem volt valid mUFC eredményük a 24. héten, a legfontosabb másodlagos végpont tekintetében kezelésre nem reagálóknak számították.

A vizsgálat teljesítette az elsődleges és a legfontosabb másodlagos végpontját is (2. táblázat).

A medián mUFC-szint a 12. héten 62,5 nmol/24 órára (-84,1%-os változás a kiindulási értékhez képest, n = 125), a 24. héten 75,5 nmol/24 órára (-82,3%, n = 125), és a 48. héten 63,3 nmol/24 órára (-87,9%, n = 108) csökkent.

2. táblázat Legfontosabb eredmények: III. fázisú vizsgálat a Cushing-kóros betegeknél (C2301-vizsgálat)

Oszilodrosztát n = 36
Placebo n = 34

Elsődleges végpont: A kezelésre reagálók aránya a randomizált, megvonásos időszak végén (34. hét) n (%) (95%-os CI)
31 (86,1)
(70,5, 95,3)
10 (29,4)
(15,1, 47,5)

Válaszadási arány különbség (esélyhányados): oszilodrosztát vs.
placebo
13,7 (3,7, 53,4)
2 oldalas p-érték < 0,001

Másodlagos végpontok
Összes beteg N = 137
Legfontosabb másodlagos végpont: Azoknak az aránya, akiknél a
24. héten a mUFC ? ULN, és akiknél nem emelték a dózist a 12. hét után
(95%-os CI)
72 (52,6%) (43,9, 61,1)
Teljes mUFC válaszadási arány (mUFC ? ULN) a 48. héten
91 (66,4%) (57,9, 74,3)
Medián mUFC-érték és a százalékos változás a 48. héten
63,3 nmol/24 óra (-87,9%)
mUFC: átlagos szabad kortizolszint a vizeletben; ULN: a normálérték felső határa; CI: konfidencia intervallum; válaszreakció: mUFC ? ULN.

A cardiovascularis és a metabolikus paraméterek javulását észlelték (3. táblázat), és a rendelkezésre álló mérésekkel bíró betegek 85,6%-ánál a Cushing-kór legalább egy fizikális jellegzetességének javulását figyelték meg a 48. héten.

3. táblázat: Cardiovascularis és metabolikus paraméterek

A vizsgálat megkezdésekor
24. hét
48. hét
Szisztolés vérnyomás (Hgmm)
132,2
124,9 (-4,1%)
121,7 (-6,8%)
Diasztolés vérnyomás (Hgmm)
85,3
81,0 (-3,8%)
78,9 (-6,6%)
Testtömeg (kg)
80,8
77,3 (-3,0%)
75,5 (-4,6%)
Derékkörfogat (cm)
103,4
99,1 (-2,6%)
97,4 (-4,2%)
HbA1c (%)
6,0
5,6 (-4,6%)
5,6 (-5,4%)

Az oszilodrosztát-kezelés a beteg által jelentett eredmények javulását is eredményezte. A kiindulási értékhez viszonyított, a megállapított minimális fontos különbségnél nagyobb javulást észleltek a Cushing-kór életminőségi (összpontszám, fizikális problémák alskála és pszichoszociális problémák alskála), az EQ-5D (Euro-Quality of Life 5 Dimensions) felhasználási index- és a
BDI-II- (depresszió) pontszámokban. Az átlagos Cushing-kór életminőségi összpontszám a kiindulási 42,2-ről a 48. hétre 58,3-re javult (+14,1; +52,4%-os változás a kiindulási értékhez képest).

Az oszilodrosztát hatásosságát a C1201-vizsgálatban is értékelték, kilenc olyan felnőtt japán betegnél, akiknél a Cushing-szindrómának nem agyalapi mirigy erdetű oka volt. A vizsgálatba mellékvese adenomás (n = 5), ectopiás kortikotropin-szindrómás (n = 3) és nem ACTH-dependens macronodularis mellékvese hyperplasiás (n = 1) betegeket vontak be, ami egy 12 hetes dózistitrációs periódusból (napi kétszeri 2 mg-os kezdő adag), egy 36 hetes fenntartó időszakból, és egy opcionális, hosszú távú kiterjesztésből állt. A 12. héten (elsődleges végpont) teljes válaszreakciót (mUFC ? a normálérték felső határa) 6 betegnél figyeltek meg (66,7%), és további 1 betegnél (11,1%) részleges válaszreakciót (az mUFC legalább 50%-kal csökkent) észleltek. Az ebben a vizsgálatban alkalmazott medián átlagos dózis 2,6 mg/nap volt (szélső értékek: 1,3-7,5 mg/nap). A kezelés átlagos időtartama ebben a vizsgálatban 24 hét volt, és a hosszan tartó expozíció korlátozott volt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Isturisa vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően mellékvesekéreghiperfunkcióban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az oszilodrosztát egy nagymértékben szolubilis, nagymértékben permeábilis vegyület (biofarmáciai osztályozási rendszer I. osztály). Gyorsan felszívódik (tmax ~1 óra), és embereknél az oralis abszorpció várhatóan közel teljes. A dinamikus egyensúlyi állapot a 2. napra kerül elérésre.

Étellel együtt történő egyidejű alkalmazása nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben az abszorpciót. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban (n = 20) egyszeri 30 mg-os oszilodrosztát adag magas zsírtartalmú étellel együtt történő adása az AUC 11%-os, és a Cmax 21%-os, mérsékelt csökkenését eredményezte, és a medián tmax 1 óráról 2,5 órára nyúlt.

A klinikai vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős akkumulációt. A 2-30 mg-os dózistartományban a becsült akkumulációs arány 1,3 volt.

Eloszlás

Az oszilodrosztát medián látszólagos eloszlási térfogata (Vz/F) megközelítőleg 100 liter. Az oszilodrosztát és fő metabolitjának, az M34.5-nek a fehérjekötődése alacsony (kevesebb mint 40%), és nem függ a koncentrációtól. Az oszilodrosztát vér- és plazmakoncentráció aránya 0,85.

Az oszilodrosztát nem szubsztrátja az OATP1B1 vagy az OATP1B3 transzporternek.

Biotranszformáció

Egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett humán felszívódás, eloszlás, metabolizmus és kiválasztódás (Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion - ADME) vizsgálatban egy egyszeri 50 mg-os [14C]-oszilodrosztát adag adása után a metabolizmust tartották az oszilodrosztát legfontosabb clearance-útvonalának, mivel az adag ~80%-a metabolitok formájában választódott ki. A plazmában lévő három fő metabolit (M34.5, M16.5 és M24.9) a dózis sorrendben 51%-át, 9%-át és 7%-át teszi ki. Az M34.5-nek és az M24.9-nek hosszabb a felezési ideje, mint az oszilodrosztáté, és a napi kétszeri adagolás mellett némi akkumuláció várható. Az oszilodrosztát csökkenő arányú részvétele a radioaktivitásnak az adagolást követően eltelt idő görbe alatti területével, szoros összefüggést mutatott az M34.5 részvételének megfelelő arányú növekedésével.

A vizeletben tizenhárom metabolitot jellemeztek, ezek közül a három fő metabolit az M16.5, az M22 (egy M34.5 glükuronid) és az M24.9, amelyek sorrendben a dózis 17%-át, 13%-át és 11%-át teszik ki. A vizeletben lévő fő metabolit, az M16.5 (direkt N-glükuronid) képződését az UGT1A4, 2B7 és 2B10 katalizálta. A dózis kevesebb mint 1%-a választódott ki M34.5 (dioxigenált oszilodrosztát) formájában a vizeletben, de a dózis 13%-át azonosították M22-ként (M34.5-glükuronid). Az M34.5 képződését nem CYP-enzimek mediálták.

Többféle CYP-enzim és UDP-glükuronil-transzferáz vesz részt az oszilodrosztát metabolizmusában, és egyetlen enzim sem járul hozzá 25%-nál nagyobb mértékben a teljes clearance-hez. Az oszilodrosztát metabolizmusában érintett fő CYP-enzimek a CYP3A4, a 2B6 és a 2D6. Kimutatták, hogy a CYP-enzimek összesen 26%-ban, az UGT-enzimek összesen 19%-ban, a nem CYP- és nem UGT-mediált metabolizmus pedig ~50%-ban járult hozzá a teljes clearance-hez. Emellett az oszilodrosztát in vitro magas intrinsic permeabilitást, alacsony efflux arányt, és az inhibitorok efflux arányra gyakorolt mérsékelt hatását mutatta. Ez arra utal, hogy alacsony a klinikai gyógyszerkölcsönhatások potenciálja az olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel, amelyek gátolják a transzportereket vagy egy CYP- vagy UGT-enzimet.

Az in vitro adatok azt mutatják, hogy a metabolitok nem járulnak hozzá az oszilodrosztát farmakológiai hatásához.

Elimináció

Az oszilodrosztát eliminációs felezési ideje megközelítőleg 4 óra.

Egy ADME-vizsgálatban az oszilodrosztát radioaktív adagjának többsége (91%) a vizeletben eliminálódott, és csak kis mennyiség eliminálódott a székletben (a dózis 1,6%-a). A dózis alacsony százalékaránya eliminálódott a vizeletben változatlan oszilodrosztát formájában (5,2%), ami arra utal, hogy embereknél a metabolizmus a fő clearance-útvonal.

Linearitás/nem-linearitás

Az expozíció (AUCinf és Cmax) a terápiás dózistartományban a dózissal arányosnál nagyobb mértékben növekedett.

Gyógyszerek közti kölcsönhatások (lásd még a 4.5 pontban)

In vitro adatok alapján sem az oszilodrosztát, sem fő metabolitja, az M34.5 nem gátolja a következő enzimeket és transzportereket klinikailag releváns koncentrációkban: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 és MATE2-K. Az M34.5 expozícióját még nem határozták meg ismételt adagolást követően, ezért az M34.5-re vonatkozó in vitro gyógyszerek közti kölcsönhatási eredmények klinikai jelentősége nem ismert.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás
Egy I. fázisú vizsgálatban 33, különböző fokú májfunkciójú vizsgálati alanynál egyszeri 30 mg-os adag oszilodrosztát adása esetén az AUCinf 1,4-szer magasabb volt a közepes mértékű (Child-Pugh B stádium) és 2,7-szer magasabb volt súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodású kohorszban. A Cmax 15%-kal és 20%-kal alacsonyabb a közepesen súlyos és a súlyos kohorszban. A terminális felezési idő 9,3 órára növekedett a közepesen súlyos és 19,5 órára a súlyos kohorszban. Az enyhe májkárosodás (Child-Pugh A stádium) semmilyen jelentős mértékben nem befolyásolta az expozíciót. A májkárosodás mértéke nem befolyásolta az abszorpciós arányt.

Vesekárosodás
Tizenöt különböző fokú vesekárosodásban szenvedő beteg egyszeri 30 mg-os adag oszilodrosztáttal végzett I. fázisú vizsgálatában hasonló szisztémás expozíciót észleltek a súlyosan beszűkült veseműködésű, a végstádiumú vesebetegségben szenvedő és az egészséges veseműködésű betegeknél.

Rassz/etnikai hovatartozás és testtömeg
A relatív biohasznosulás megközelítőleg 20%-kal magasabb volt az ázsiai betegeknél, mint más etnikai hovatartozás esetén. Nem mutatták ki, hogy a testtömeg jelentős meghatározó tényező lenne ebben a különbségben.

Életkor és nem
Felnőtteknél az életkornak és a nemi hovatartozásnak nem volt jelentős hatása az oszilodrosztát expozíciójára. A klinikai vizsgálatokban az idős betegek száma korlátozott volt (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagolású dózistoxicitás

Az egerekkel, patkányokkal és kutyákkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a központi idegrendszer, a máj, a női szaporítószervek és a mellékvese volt az elsődleges célszerv. Egy hosszan tartó (26 és 39 hetes) vizsgálatban a májra, a szaporítószervekre és a mellékvesére gyakorolt hatások tekintetében a mellékhatást még nem okozó szint az AUC alapján a legalább négyszeres humán klinikai expozíció volt. Patkányoknál, egereknél és kutyánál központi idegrendszeri eltéréseket (agresszió, fokozott tapintásérzést vagy csökkent aktivitást) észleltek. A központi idegrendszeri hatások esetén a mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level - NOAEL) a legérzékenyebb fajok alapján megközelítőleg 2-szerese volt a humán szabad Cmax-nak.

Karcinogenitás és mutagenitás

Az in vitro bakteriális rendszereken és az in vitro és in vivo emlős rendszereken metabolikus aktivációval és anélkül végzett genotoxicitási vizsgálatok embereknél nem jeleztek jelentős kockázatot. Patkányokkal és egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatokban a hepatocellularis adenoma/carcinoma (a hímeknél alacsonyabb dózisok mellett, mint nőstényeknél) emelkedett előfordulási gyakoriságát és a pajzsmirigy follicularis adenoma/carcinoma daganatos elváltozásait észlelték. Az észlelt eltérések valószínűleg rágcsálóspecifikusak, és emberek esetén nem tartják relevánsnak.

Fertilitás és reproduktív toxicitás

Nyulakkal és patkányokkal végzett reprodukciós vizsgálatok az anyára toxikus dózisok mellett embryotoxicitást, foetotoxicitást (fokozott reszorpciót és csökkent foetalis életképességet, csökkent foetalis testtömeget, külső malformatiókat és visceralis és skeletalis variációkat) és teratogenitást igazoltak. Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban a mellékhatást még nem okozó szint a humán expozíció (AUC) 10-szerese volt, és egy patkányokkal végzett fertilitási és korai embrionális fejlődési vizsgálatban a humán expozíció (AUC) 8-73-szorosa volt. A nyulakkal végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálatban az anyai és a foetalis, mellékhatást még nem okozó szint 0,6-szerese volt a humán expozíciónak (AUC).

Juvenilis toxicitás

A fiatal patkányokkal végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt eltérések nagyrészt konzisztensek voltak a felnőtt patkányokkal végzett vizsgálatokban észleltekkel. Nagy dózisok mellett késleltetett szexuális érést észleltek, ami egy 6 hetes regenerációs időszak után már nem volt hatással az általános reproduktív teljesítményre vagy paraméterekre. Nem voltak a hosszú csontok növekedésére vagy a viselkedési mintázatra gyakorolt hatások.