Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz. Fehér vagy világossárga színű por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMerck Sharp & Dohme BV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Injekciós üvegenként 500 mg imipenemnek megfelelő imipenem-monohidrátot, 500 mg cilasztatinnak megfelelő cilasztatin-nátriumot és 250 mg relebaktámnak megfelelő relebaktám-monohidrátot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag(ok) A nátrium összmennyisége injekciós üvegenként 37,5 mg (1,6 mmol). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-hidrogén-karbonát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Recarbrio javallott: ? a nosocomialis, más néven kórházi eredetű pneumonia (HAP, hospital-acquired pneumonia), beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumonia (VAP, ventilator-associated pneumonia) kezelésére felnőtteknél (lásd 4.4 és 5.1 pont), ? a nosocomialis, más néven kórházi eredetű pneumoniával vagy gépi lélegeztetéshez társult pneumoniával összefüggő vagy feltételezhetően összefüggő bacteraemiában szenvedő betegek kezelésére felnőtteknél, ? a Gram-negatív organizmusok által okozott fertőzések kezelésére olyan felnőtteknél, akiknél a kezelési lehetőségek köre korlátozott (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Az antibakteriális szerek megfelelő használatához figyelembe kell venni a hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Recarbrio alkalmazása csak a fertőző betegségek kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkező orvossal történt konzultációt követően javasolt aerob Gram-negatív organizmusok által előidézett fertőzések kezelésére olyan felnőtt betegeknél, akiknél a kezelési lehetőségek köre korlátozott. Adagolás Az 1. táblázatban szerepel az ajánlott intravénás dózis azon betegek esetén, akiknek kreatinin-clearance-e (CrCl) ? 90 ml/perc (lásd 4.4 és 5.1 pont). 1. táblázat: Ajánlott intravénás dózis azon betegek esetén, akiknek kreatinin clearance-e ? 90 ml/perc 1,2 Fertőzés típusa Recarbrio dózisa (imipenem/cilasztatin/relebaktám) Gyakoriság Infúzió beadásának időtartama Kezelés időtartama Nosocomialis pneumonia, beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát is 2,3 500 mg/500 mg/250 mg 6 óránként 30 perc 7-14 nap Aerob Gram-negatív organizmusok által okozott fertőzések korlátozott kezelési lehetőségekkel rendelkező betegeknél 2 500 mg/500 mg/250 mg 6 óránként 30 perc Az időtartam a fertőzés lokalizációjától függ4 1 A Cockcroft-Gault képlettel kiszámítva. 2 HAP vagy VAP betegeknél, akiknél a CrCl ? 250 ml/perc, valamint az olyan betegeknél, akik szövődményes hasűri fertőzésekben (cIAI) vagy szövődményes húgyúti fertőzésekben (cUTI) beleértve a pyelonephritiszt (CrCl ? 150 ml/perc) is szenvednek előfordulhat, hogy a Recarbrio ajánlott adagja nem elegendő (lásd 4.4 pont). 3 Beleértve a nosocomialis pneumoniával vagy gépi lélegeztetéshez társult pneumoniával összefüggő vagy feltételezhetően összefüggő bacteraemiát is. 4 Például szövődményes húgyúti fertőzés és szövődményes hasűri fertőzések esetén a kezelés időtartama 5-10 nap, de akár 14 napon keresztül is folytatható. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás 90 ml/perc alatti kreatinin-clearance-ű betegek esetén a Recarbrio dózisának csökkentése szükséges a 2. táblázatban foglaltaknak megfelelően. Ingadozó vesefunkció esetén a kreatinin-clearance monitorozása szükséges. 2. táblázat: Ajánlott intravénás dózis azon betegek esetén, akiknek kreatinin clearance-e < 90 ml/perc Becsült kreatinin-clearance (ml/perc) * A Recarbrio ajánlott dózisa (imipenem/cilasztatin/relebaktám) (mg) † Kevesebb mint 90, de legalább 60 400/400/200 Kevesebb mint 60, de legalább 30 300/300/150 Kevesebb mint 30, de legalább 15 200/200/100 Hemodialízissel kezelt végstádiumú vesebetegség (end stage renal disease, ESRD) ‡ 200/200/100 * A kreatinin-clearance a Cockcroft-Gault képlettel kiszámítva. † Intravénásan alkalmazandó 30 percen keresztül 6 óránként. ‡ A beadást úgy kell időzíteni, hogy arra a hemodialízis után kerüljön sor. A hemodialízis során az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám kiürül a keringésből. A Recarbrio egyetlen injekciós üvegben kerül kiszerelésre fix dózisú kombinációban, és az egyes összetevők dózisa egyenletesen oszlik el az előkészítés során (lásd 6.6 pont). 15 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén a beteg nem kaphat Recarbriót, kivéve, ha a hemodialízisre 48 órán belül sor kerül. Nem áll elegendő információ rendelkezésre a Recarbrio peritoneális dialízisben részesülő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatos ajánlásokhoz. Májkárosodás Csökkent májfunkciójú betegek esetében nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Idősek Idős betegek esetén nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az imipenem/cilasztatin/relebaktám biztonságosságát és hatásosságát nem határozták meg 18 éves kor alatti gyermekeknél és serdülőknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás. A Recarbriót intravénás infúzió formájában 30 perc alatt kell beadni. A Recarbriót az intravénás infúzió beadása előtt fel kell oldani (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Bármely egyéb karbapenem-típusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység. Bármely egyéb béta-laktám-típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy monobaktámokkal) szembeni súlyos túlérzékenység (pl. anafilaxiás reakció, súlyos bőrreakció) (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenységi reakciók Béta-laktámokkal kezelt betegeknél súlyos és esetenként végzetes túlérzékenységi (anafilaxiás) reakciókról számoltak be (lásd 4.3 és 4.8 pont). Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan személyeknél, akiknek a kórtörténetében több allergénnel szembeni érzékenység szerepel. A Recarbrio-kezelés megkezdése előtt részletesen ki kell kérdezni a beteget a karbapenemekkel, a penicillinekkel, a cefalosporinokkal, egyéb béta-laktámokkal és más allergénekkel szembeni korábbi túlérzékenységi reakciókkal kapcsolatban. A Recarbrióval szembeni allergiás reakció fellépése esetén a Recarbrio alkalmazását haladéktalanul fel kell függeszteni. A súlyos anafilaxiás reakciók azonnali sürgősségi ellátást igényelnek. Májfunkció A Recarbrio-kezelés alatt a májfunkciót szorosan monitorozni kell a májtoxicitás kockázata miatt (például emelkedett transzaminázszint, májelégtelenség és fulmináns hepatitis) (lásd 4.8 pont). Alkalmazás májbetegeknél: fennálló májrendellenességben szenvedő betegeknél a Recarbrio-kezelés alatt a májfunkciót monitorozni kell. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont). Központi idegrendszer A Recarbrio összetevőivel, az imipenem/cilasztatin kombinációval végzett kezelés esetén központi idegrendszeri nemkívánatos reakciókról, például görcsrohamokról, zavart állapotokról és mioklónusos aktivitásról számoltak be, különösen olyan esetekben, amikor túllépték az imipenem ajánlott dózisait. Ezekről a reakciókról a leggyakrabban olyan betegeknél számoltak be, akiknél központi idegrendszeri rendellenesség (pl. agyi lézió vagy a kórtörténetben szereplő görcsroham) és/vagy csökkent vesefunkció állt fenn. Fokozott görcshajlam a valproinsavval való kölcsönhatás miatt A Recarbrio és a valproinsav/divalproex-nátrium egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Azoknál a betegeknél, akiknél a görcsrohamok valproinsavval vagy divalproex-nátriummal jól kontrollálhatók, a karbapenemektől eltérő antibakteriális szerek alkalmazását kell mérlegelni a fertőzések kezelésére. Ha a Recarbrio alkalmazása szükséges, kiegészítő antikonvulzív-kezelés alkalmazását kell fontolóra venni (lásd 4.5 pont). Clostridioides difficile eredetű hasmenés (Clostridioides difficile -Associated Diarrhoea, CDAD) A Recarbrio alkalmazása mellett beszámoltak Clostridioides difficile eredetű hasmenésről (CDAD). A CDAD súlyossága az enyhe hasmenéstől a végzetes vastagbélgyulladásig terjedhet. A CDAD lehetőségét minden olyan betegnél mérlegelni kell, akinél a Recarbrio alkalmazása során vagy azt követően hasmenés lép fel (lásd 4.8 pont). A kórtörténet részletes feltárása szükséges, mivel a beszámolók szerint a CDAD az antibakteriális szerek alkalmazását követő 2 hónapban fordul elő. Ha CDAD gyanúja merül fel, vagy az igazolódik, fontolóra kell venni a Recarbrio-kezelés leállítását és a C. difficile elleni specifikus kezelés megkezdését. Nem alkalmazhatók a perisztaltikát gátló gyógyszerkészítmények. Betegek, akiknek kreatinin clearance-e ? 150 ml/perc Farmakokinetikai-farmakodinámiás elemzések alapján előfordulhat, hogy a Recarbrio a 90 ml/perc kreatinin clearance-ű betegeknek ajánlott dózisa nem elegendő azon HAP vagy VAP betegek kezelésére, akiknek kreatinin clearance-e ? 250 ml/perc; illetve azon a szövődményes húgyúti fertőzésekben vagy szövődményes hasűri fertőzésekben szenvedő betegek kezelésére, akiknek kreatinin clearance-e ? 150 ml/perc. Ezen betegeknél fontolóra kell venni alternatív terápiák alkalmazását. Vesekárosodás Vesekárosodás esetén a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). Nem áll rendelkezésre elegendő információ a Recarbrio peritoneális dialízisben részesülő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatos ajánlásokhoz. A klinikai adatok korlátai Az immunkompromittált betegeket, beleértve a neutropéniában szenvedőket is, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Nosocomialis pneumonia, beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát is Egy, nosocomialis pneumoniát - beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát is – értékelő vizsgálatban kiinduláskor a betegek 6,2%-a (33/535) szenvedett bactereamiában. Korlátozott kezelési lehetőségekkel rendelkező betegek A Recarbrio aerob Gram-negatív organizmusok által előidézett fertőzésben szenvedő és korlátozott kezelési lehetőségekkel rendelkező betegeknél történő alkalmazása az imipenem/cilasztatin-tartalmú készítményekkel kapcsolatos tapasztalaton, az imipenem/cilasztatin/relebaktám farmakokinetikai- farmakodinámiás elemzésén, valamint korlátozott mértékben egy randomizált klinikai vizsgálaton alapul, amelyben 21 értékelhető beteg kapott Recarbrio-kezelést, 10 értékelhető beteg pedig kolisztin plusz imipenem/cilasztatin kezelést kapott az imipenemre nem érzékeny organizmusok által okozott fertőzések kezelésére. Az antibakteriális tevékenység spektrumának korlátai Az imipenem nem hatásos a meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) és Staphylococcus epidermidis (MRSE), illetve az Enterococcus faecium ellen. Amennyiben ezek a kórokozók ismerten vagy gyanítottan részt vesznek a fertőzés folyamatában, alternatív vagy kiegészítő antibakteriális szereket kell alkalmazni. A relebaktám gátló spektruma magában foglalja az A osztályba tartozó béta-laktamázokat (például a széles spektrumú béta-laktamázok, [extended-spectrum beta-lactamases, ESBLs] és a Klebsiella pneumoniae karbapenemáz [KPC]), valamint a C osztályba tartozó béta-laktamázokat, beleértve a pseudomonas-eredetű cefalosporinázt (Pseudomonas-Derived Cephalosporinase, PDC) is. A relebaktám nem gátolja a D osztályú karbapenemázokat, például az OXA-48-at vagy a B osztályba tartozó metallo-béta-laktamázokat, például az NDM-et (New Delhi metallo-béta-laktamáz) és a VIM- et (Verona integron-encoded metallo-béta-laktamáz) (lásd 5.1 pont). Nem érzékeny organizmusok Az imipenem/cilasztatin/relebaktám alkalmazása a nem érzékeny kórokozók túlszaporodásához vezethet, ami a kezelés megszakítását és egyéb megfelelő lépéseket tehet szükségessé. Antiglobulin teszt (Coombs-teszt) szerokonverzió Az imipenem/cilasztatin/relebaktám kombinációval történő kezelés alatt pozitív direkt vagy indirekt Coombs-teszteredmény jelentkezhet (lásd 4.8 pont). Kontrollált nátriumtartalmú étrend Ez a gyógyszer összesen 37,5 mg (1,6 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott napi 2 g nátriumbevitel 1,9%-ának felnőtteknél. Ezt figyelembe kell venni, ha olyan beteg kap Recarbrio-kezelést, aki kontrollált nátriumtartalmú étrenden van. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Recarbrio mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Recarbrio készítmény összetevőivel, az imipenem/cilasztatin kombinációval végzett kezelés során központi idegrendszeri reakciókról, például görcsrohamokról, zavart állapotokról és mioklónusos tevékenységről számoltak be, különösen olyan esetekben, amikor túllépték az imipenem ajánlott dózisait (lásd 4.4 pont). Ennélfogva gépjárművezetés, illetve gépek kezelése során óvatosság szükséges. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén a Recarbrio alkalmazását abba kell hagyni, a tünetek alapján kezelést kell végezni, és meg kell kezdeni az általános támogató kezelést. Hemodialízissel eltávolítható az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám. Nem áll rendelkezésre klinikai információ a hemodialízis alkalmazásáról a túladagolás kezelésében. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Ganciklovir Generalizált görcsrohamokról számoltak be olyan betegeknél, akik a Recarbrio összetevői, az imipenem/cilasztatin kombináció alkalmazása mellett egyidejűleg ganciklovirt is kaptak. A ganciklovir nem alkalmazható a Recarbrióval egyidejűleg, kivéve, ha a lehetséges előnyök felülmúlják a kockázatokat. Valproinsav Szakirodalmi esetismertetések kimutatták, hogy a karbapenemek, köztük az imipenem/cilasztatin (a Recarbrio összetevői) egyidejű alkalmazása valproinsav- vagy divalproex-nátrium kezelésben részesülő betegeknél a valproinsav koncentációjának csökkenéséhez vezet. A kölcsönhatás eredményeként a valproinsav koncentrációja a terápiás tartomány alá csökkenhet, ezáltal fokozódik az áttöréses görcsrohamok kockázata. Bár a kölcsönhatás mechanizmusa nem ismert, in vitro és állatvizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a karbapenemek vélhetően gátolják a valproinsav glukuronid metabolitjának (VPA-g) valproinsavvá történő visszaalakulásához vezető hidrolízisét, és ezáltal csökken a valproinsav szérum koncentrációja. A Recarbrio és a valproinsav/divalproex- nátrium egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Oralis antikoagulánsok Az antibakteriális szerek warfarinnal történő egyidejű alkalmazása fokozhatja az antikoaguláns hatást. Az antibiotikumok és oralis antikoagulánsok együttes alkalmazása alatt és röviddel azt követően ajánlott az INR (international normalised ratio, nemzetközi normalizált ráta) szükség szerinti monitorozása. Klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok Egy klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat kimutatta, hogy az imipenem- és relebaktám-expozíció nem nő klinikailag szignifikáns mértékben a Recarbrio és az OAT-gátlók prototípusának számító probenecid egyidejű alkalmazásakor, ami arra utal, hogy nincsenek OAT-mediált klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások. Az imipenem/cilasztatin és a probenecid egyidejű alkalmazása növelte a cilasztatin plazmaszintjét és felezési idejét, bár klinikailag nem jelentős mértékben. Ennélfogva a Recarbrio adható OAT-gátlókkal egyidejűleg. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Szövődményes hasűri fertőzésekben (cIAI) és szövődményes húgyúti fertőzésekben (cUTI) – beleértve a pyelonephritiszt is – szenvedő (N = 431), imipenem/cilasztatin- plusz relebaktám-kezelésben részesülő betegek bevonásával végzett, 2. fázisú összesített klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban (?2%) előforduló nemkívánatos reakció a hasmenés volt. Recarbrio-kezelésben részesülő, HAP vagy VAP (N = 266) betegek bevonásával végzett, 3. fázisú klinikai vizsgálatban a leggyakrabban (?2%) előforduló nemkívánatos reakciók a hasmenés, az emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, és az emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi nemkívánatos reakciókról számoltak be 2. fázisú (imipenem/cilasztatin plusz relebaktám, 431 beteg bevonásával) és 3. fázisú (Recarbrio, 266 beteg bevonásával) klinikai vizsgálatok során, valamint az imipenem/cilasztatin kombinációt alkalmazó klinikai vizsgálatokban, illetve az imipenem/cilasztatin forgalomba hozatalát követő felügyelet során (lásd 3. táblázat). A mellékhatások felsorolása a MedDRA szervrendszeri kategóriák és a gyakoriság szerint történik. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 – < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 – < 1/100), ritka (? 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), valamint nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg). 3. táblázat: A nemkívánatos reakciók gyakorisága szervrendszeri kategóriák szerint Szervrendszeri kategória Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Pseudomembra nosus colitis* Candidiasis* Gastroenteritis* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Eosinophilia* Pancytopenia* Neutropenia* Leukopenia* Thrombocytopenia* Thrombocytosis* Agranulocytosis * Hemolitikus anémia* Csontvelő- depresszió* Immunrendszeri betegségek és tünetek Anafilaxiás reakciók* Idegrendszeri betegségek és tünetek Görcsrohamok* Hallucinációk* Zavart állapotok* Mioklónusos tevékenység* Szédülés* Aluszékonyság* Encephalopathi a* Paraesthesia* Fokális remegés* Ízérzési zavarok* A myasthenia gravis súlyosbodása* Fejfájás* Izgatottság* Dyskinesia* A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei és tünetei Hallásvesztés* Vertigo* Tinnitus* Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Cyanosis* Tachycardia* Palpitatio* Érbetegségek és tünetek Thrombophlebitis* Hypotensio* Kipirulás* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek Dyspnoea* Hyper- ventilatio* Pharyngealis fájdalom* 10 Szervrendszeri kategória Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés † * Hányinger † * Hányás † * A fogak és/vagy a nyelv elszíneződése* Haemorrhagias colitis* Abdominalis fájdalom* Gyomorégés* Glossitis* Nyelvpapilla hypertrophia* Fokozott nyáltermelés* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett alanin- aminotranszferáz- szint † * Emelkedett aszpartát- aminotranszferáz- szint † * Májelégtelenség * Hepatitis* Fulmináns hepatitis* Sárgaság* A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés (például exanthemás)* Urticaria* Pruritus* Toxicus epidermalis necrolysis* Angioedema* Stevens- Johnson- szindróma* Erythema multiforme* Exfoliatív dermatitis* Hyperhidrosis* A bőr szerkezetének megváltozása* A csont- izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Polyarthralgia* Thoracicus gerincfájdalom* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Emelkedett szérum- kreatininszint* Akut veseelégtelensé g* Oliguria/anuria* Polyuria* A vizelet elszíneződése (ártalmatlan, nem szabad összetéveszteni a haematuriával)* Szervrendszeri kategória Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Pruritus vulvae* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz* Helyi fájdalom és induratio az injekció beadásának helyén* Mellkasi diszkomfort* Asthenia/gyenge ség* Vizsgálatok Emelkedett szérum- alkalin-foszfatáz- szint* Pozitív Coombs- teszt* Megnövekedett prothrombin-idő* Csökkent hemoglobinszint* Emelkedett szérum- bilirubinszint* Emelkedett karbamid-nitrogén- szint* Emelkedett laktát- dehidrogenáz- szint a vérben* *klinikai vizsgálatokban jelentették az imipenem/cilasztatin alkalmazásával vagy a forgalomba hozatalt követően jelentették az imipenem/cilasztatin alkalmazásával † imipenem/cilasztatin plusz relebaktám mellett jelentették 2. fázisú (N = 431) és 3. fázisú (N = 266) vizsgálatokban Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, karbapenemek, ATC kód: J01DH56 Hatásmechanizmus Az imipenem baktericid hatását a penicillinkötő fehérjék (penicillin binding proteins, PBPs) gátlása eredményezi, amely a peptidoglikán sejtfalszintézis gátlásához vezet. A cilasztatin korlátozza az imipenem vesemetabolizmusát, és nem rendelkezik antibakteriális hatással. A relebaktám egy nem béta-laktám típusú inhibitora az Ambler-féle A osztályba és C osztályba tartozó béta-laktamázoknak, mint például az A osztályba tartozó Klebsiella pneumoniae karbapenemáznak (KPC) és a széles spektrumú béta-laktamázoknak, (extended-spectrum beta-lactamases, ESBLs) valamint a C osztályba tartozó (AmpC-típusú) béta-laktamázoknak beleértve a pseudomonas-eredetű cefalosporinázt (Pseudomonas-Derived Cephalosporinase, PDC) is. A relebaktám nem gátolja a B osztályba tartozó enzimeket (metallo-béta-laktamázok), illetve a D osztályba tartozó karbapenemázokat. A relebaktám nem rendelkezik antibakteriális hatással. Rezisztencia A rezisztenciamechanizmus az olyan Gram-negatív baktériumoknál, amelyeknél ismert az imipenemre/relebaktámra gyakorolt hatás, magában foglalja a karbapenemáz aktivitással járó metallo-béta-laktamázok vagy oxacillinázok termelődését. P. aeruginosa esetén az imipenem/relebaktám rezisztencia kialakulásában szerepet játszhat az A osztályba tartozó Guiana széles spektrumú béta-laktamáz (Guiana extended-spectrum beta-lactamase, GES) bizonyos alléljainak expressziója és a PDC overexpressziója, amely az OprD imipenem- bejuttató porin csatorna kiesésével jár. Az efflux-pumpák expressziója P. aeruginosa-ban nem befolyásolja sem az imipenem, sem a relebaktám aktivitását. Enterobacterales esetében az imipenem/relebaktám antibakteriális hatásának csökkentésére képes bakteriális rezisztenciamechanizmusok között szerepelnek a külső membrán permeabilitást befolyásoló porin- mutációk. Antibakteriális hatás más antibakteriális szerekkel kombinációban In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy nincs antagonizmus az imipenem/relebaktám és az amikacin, azitromicin, aztreonám, kolisztin, gentamicin, levofloxacin, linezolid, tigeciklin, tobramicin, illetve vankomicin között. Érzékenységi vizsgálatok határértékei Az antibiotikumok érzékenységi vizsgálataival foglalkozó európai bizottság (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) által megállapított minimális gátló koncentrációk (minimum inhibitory concentration, MIC) határértékei a következők: Kórokozó-csoport Minimális gátló koncentrációk (mg/l) Érzékeny ? Rezisztens > Enterobacterales (kivéve Morganellaceae) 2 2 Pseudomonas aeruginosa 2 2 Acinetobacter spp. 2 2 13 Kórokozó-csoport Minimális gátló koncentrációk (mg/l) Érzékeny ? Rezisztens > Viridáns streptococcusok 2 2 Anaerobok, Gram-pozitív 2 2 Anaerobok, Gram-negatív 2 2 Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés Kimutatták, hogy az az időtartam korrelál a legjobban a hatásossággal, ameddig a szabad imipenem plazmakoncentrációja meghaladja az imipenem/relebaktám minimális gátló koncentrációját (% fT > MIC). A relebaktám aktivitását legjobban előrejelző indexnek a nem megkötött 24 órás plazma relebaktám AUC-érték és az imipenem/relebaktám MIC aránya (fAUC / MIC) bizonyult. Klinikai hatásosság bizonyos kórokozókkal szemben Klinikai vizsgálatokban hatásosságot igazoltak az egyes indikációk alatt felsorolt kórokozókkal szemben, amelyek in vitro érzékenyek voltak az imipenemre vagy a relebaktámra: Nosocomialis pneumonia, beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát is Gram-negatív mikroorganizmusok ? Escherichia coli ? Haemophilus influenzae ? Klebsiella pneumoniae ? Pseudomonas aeruginosa ? Serratia marcescens In vitro vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az alábbi kórokozók érzékenyek lennének az imipenemre és a relebaktámra a szerzett rezisztenciamechanizmus hiányában: Gram-negatív aerob mikroorganizmusok ? Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complex ? Citrobacter spp. (beleértve a C. freundii-t és a C. koseri-t is) ? Enterobacter spp. (beleértve az E. asburiae-t és az E. cloacae-t is) ? Escherichia coli ? Klebsiella spp. (beleértve a K. aerogenes-t, a K. oxytoca-t és a K. pneumoniae-t is) ? Pseudomonas aeruginosa ? Serratia marcescens Gram-negatív anaerob mikroorganizmusok ? Bacteroides spp. (beleértve a B. fragilis-t is) ? Fusobacterium spp. (beleértve a F. nucleatum-ot és a F. necrophorum-ot is) ? Prevotella spp. (beleértve a P. melaninogenica-t, a P. bivia-t és a P. buccae-t is) Gram-pozitív aerob mikroorganizmusok ? Enterococcus faecalis ? Staphylococcus aureus (csak meticillin-érzékeny izolátumok) ? Viridans csoportba tartozó streptococcusok (beleértve a S. anginosus-t és a S. constellatus-t is) In vitro vizsgálatok szerint az alábbi fajok nem érzékenyek az imipenemre, a cilasztatinra és a relebaktámra: Gram-negatív aerob mikroorganizmusokok ? Legionella spp. ? Stenotrophomonas maltophilia Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Recarbrio vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően Gram-negatív bakteriális fertőzések kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Általános bevezetés A 4. táblázat foglalja össze az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám egyensúlyi farmakokinetikai paramétereit normál vesefunkciójú (CrCl legalább 90 ml/perc) egészséges felnőtteknél 500 mg imipenem/500 mg cilasztatin + 250 mg relebaktám 6 óránként, 30 perc alatt beadott, többszöri intravénás infúzióját követően. Az 5., illetve a 6. táblázat foglalja össze az imipenem és a relebaktám egyensúlyi farmakokinetikai paramétereit a normál vesefunkciójú (90 ml/perc ? CrCl < 150 ml/perc), szövődményes hasűri fertőzésekben (cIAI) vagy szövődményes húgyúti fertőzésekben (cUTI) szenvedő betegeknél, illetve HAP vagy VAP betegeknél 500 mg imipenem/500 mg cilasztatin + 250 mg relebaktám 6 óránként, 30 perc alatt beadott, többszöri intravénás infúzióját követően. A minimális felhalmozódás miatt a farmakokinetikai paraméterek egyszeri és többszöri dózis alkalmazása esetén hasonlóak voltak. Az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám Cmax- és AUC-értéke a dózissal arányosan emelkedik. Az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám eliminációs felezési ideje (t1) a dózistól független. 4. táblázat: Az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám plazma farmakokinetikai paramétereinek egyensúlyi mértani közepe (mértani relatív szórás [%]) 500 mg imipenem/500 mg cilasztatin + 250 mg relebaktám, 6 óránként, 30 perc alatt beadott, többszöri intravénás infúzióját követően egészséges felnőtteknél Imipenem (n = 6) Cilasztatin (n = 6) Relebaktám (n = 6) AUC0 – 6 óra (µM-óra) 138,0 (17,8) 98,0 (17,0) 81,6 (17,8) Cmax (µM) 106,0 (26,8) 96,4 (21,8) 48,3 (24,9) CL (l/óra) 12,0 (17,8) 14,2 (17,0) 8,8 (17,8) t1/2 (óra)* 1,1 (±0,1) 1,0 (±0,1) 1,7 (±0,2) * A t1/2-re vonatkozóan jelentett számtani középérték (szórás) AUC0 – 6 óra = a koncentráció-idő görbe alatti terület 0 és 6 óra között; Cmax = maximális koncentráció; CL = plazma clearance; t1/2= eliminációs felezési idő 5. táblázat: Az imipenem és a relebaktám populációs farmakokinetikai modellen alapuló plazma farmakokinetikai paramétereinek egyensúlyi mértani közepe (mértani relatív szórás [%]) a Recarbrio (500 mg imipenem/500 mg cilasztatin/250 mg relebaktám) 6 óránként, 30 perc alatt beadott, többszöri intravénás infúzióját követően cIAI vagy cUTI betegeknél, akiknél a CrCl legalább 90 ml/perc Imipenem Relebaktám AUC0 – 24 óra (µM-óra) 500,0 (56,3) 390,5 (44,5) Cmax (µM) 88,9 (62,1) 58,5 (44,9) CL (l/óra) 13,4 (56,3) 7,4 (44,5) t1/2 (óra)* 1,0 (±0,5) 1,2 (±0,7) Imipenem Relebaktám * A t1/2-re vonatkozóan jelentett számtani középérték (szórás) AUC0 – 24 óra = a koncentráció-idő görbe alatti terület 0 és 24 óra között; Cmax = maximális koncentráció; CL = plazma clearance; t1/2= eliminációs felezési idő 6. táblázat: Az imipenem és a relebaktám populációs farmakokinetikai modellen alapuló plazma farmakokinetikai paramétereinek egyensúlyi mértani közepe (mértani relatív szórás [%]) a Recarbrio (500 mg imipenem/500 mg cilasztatin + 250 mg relebaktám) 6 óránként, 30 perc alatt beadott, többszöri intravénás infúzióját követően HAP vagy VAP betegeknél, akiknél a CrCl legalább 90 ml/perc Imipenem Relebaktám AUC0 – 24 óra (µM-óra) 812,2 (59,4) 655,2 (47,9) Cmax (µM) 159,1 (62,3) 87,6 (43,8) CL (l/óra) 8,2 (59,4) 4,4 (47,9) AUC0 – 24 óra = a koncentráció-idő görbe alatti terület 0 és 24 óra között; Cmax = maximális koncentráció; CL = plazma clearance Eloszlás Az imipenem humán plazmafehérjékhez való kötődése hozzávetőleg 20%, a cilasztatiné 40%. A relebaktám humán plazmafehérjékhez való kötődése hozzávetőleg 22%, és független a koncentrációtól. Az imipenem eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban 24,3 l, a cilasztatiné 13,8 l, a relebaktámé 19,0 l a hatóránként, 30 perc alatt beadott, többszöri intravénás infúziót követően. A pulmonális epitheliumot borító folyadékba történő penetráció a teljes epitheliumot borító folyadék (epithelial lining fluid, ELF)-szabad plazma expozíció arányával kifejezve, az imipenemnél 55%, a relebaktámnál pedig 54% volt. Biotranszformáció Az önmagában alkalmazott imipenem a vesékben metabolizálódik a dehidropeptidáz-I által, ezáltal az imipenem alacsony szintje (átlagosan a dózis 15-20%-a) mutatható ki a vizeletben. A cilasztatin ezt az enzimet gátolja, ezáltal hatékonyan megelőzi a vesében történő metabolizálódást. Így az antibakteriális hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségű imipenem jelenléte (a dózis hozzávetőleg 70%-a) érhető el a vizeletben az imipenem és a cilasztatin egyidejű alkalmazása esetén. A cilasztatin elsősorban a vizelettel ürül változatlan formában (a dózis hozzávetőleg 70-80%-a), a dózis 10%-a pedig N-acetil metabolitként jelenik meg, amely az alapvegyülethez hasonló mértékben gátolja a dehidropeptidáz-I-et. A relebaktám elsősorban a vesén keresztül ürül változatlan formában (a dózis több mint 90%-a), és minimális mértékben metabolizálódik. A humán plazmában kimutatható egyetlen, gyógyszerrel összefüggő komponens a változatlan relebaktám volt. Elimináció Az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám elsősorban a vesén keresztül választódik ki. 500 mg imipenem, 500 mg cilasztatin és 250 mg relebaktám több dózisának egészséges férfiaknál történő alkalmazását követően a beadott imipenem dózis hozzávetőleg 63%-a és a beadott cilasztatin dózis 77%-a változatlan formában volt kimutatható a vizeletben. Az imipenem és a cilasztatin vesén keresztül történő kiválasztása mind glomeruláris filtráció, mind aktív tubuláris szekréció útján történik. Az alkalmazott relebaktám dózis több mint 90%-a változatlan formában választódott ki a humán vizelettel. A relebaktám átlagos veseclearance-e 135 ml/perc, amely a plazmaclearance-hez (148 ml/perc) közeli érték, és azt jelzi, hogy a relebaktám csaknem teljes egészében a vesén keresztül ürül. A relebaktám szabad veseclearance-e nagyobb mértékű, mint a glomeruláris filtrációs ráta, ami arra utal, hogy a glomeruláris filtráció mellett az aktív tubuláris szekréció is részt vesz a vesén keresztül történő eliminációban, és ez a teljes clearance mintegy 30%-áért felelős. Linearitás/non-linearitás A relebaktám farmakokinetikája lineáris egyszeri intravénás alkalmazás esetén a 25 mg és 1150 mg közötti vizsgált dózistartományban, illetve a legfeljebb 7 napon keresztül történő, 6 óránként, többszöri intravénás alkalmazás esetén pedig az 50 mg és 625 mg közötti vizsgált dózistartományban. A relebaktám (50-625 mg) és 500 mg imipenem/500 mg cilasztatin normál vesefunkciójú, egészséges felnőtt férfiaknál legfeljebb 7 napon keresztül történő, 6 óránként, többszöri 30 perces intravénás infúzióban történő együttes alkalmazását követően az imipenem, a cilasztatin vagy a relebaktám minimális felhalmozódása volt megfigyelhető. Gyógyszermetabolizáló enzimek Nem készültek az imipenem vagy a cilasztatin CYP450 enzimekkel való kölcsönhatási potenciálját felmérő vizsgálatok. A relebaktám klinikailag releváns koncentrációkban in vitro nem gátolja a humán máj mikroszómákban lévő CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, illetve CYP3A4 enzimet. Humán májsejtekben a relebaktám in vitro nem mutatott a CYP1A2, CYP2B6, illetve CYP3A4 enzimekre gyakorolt indukciós potenciált. Ennélfogva valószínűtlen, hogy a relebaktám a CYP-mediált útvonalakon klinikai gyógyszerkölcsönhatásokat idézzen elő. Az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám egyaránt elsősorban a vesén keresztül ürül változatlan formában, és a metabolizmus csak kis mértékben játszik szerepet az eliminációban. Ennélfogva valószínűtlen, hogy a Recarbrio CYP-gátlókkal vagy CYP-induktorokkal együtt alkalmazva gyógyszerkölcsönhatást idézzen elő. Membrántranszporterek A relebaktám klinikailag releváns koncentrációban in vitro nem gátolja az alábbi máj- és vesetranszportereket: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K, illetve BSEP. A relebaktám aktívan kiválasztódik a vizeletbe. A relebaktám nem szubsztrátja az OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, MRP2, illetve MRP4 transzportereknek, azonban szubsztrátja az OAT3, OAT4, MATE1 és MATE2K transzportereknek. A relebaktám teljes clearance-ének hozzávetőleg csak 30%-áért az aktív tubuláris szekréció felelős, ezáltal a tubuláris transzporterek gátlása következtében fellépő gyógyszerkölcsönhatás várhatóan minimális klinikai jelentőséggel bír, és ezt egy probenecid és a Recarbrio alkalmazásával végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat is megerősítette (lásd 4.5 pont) Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Egy klinikai farmakokinetikai vizsgálat és populációs farmakokinetikai elemzés során az imipenem-, cilasztatin- és relebaktám-expozíció (AUC) klinikailag releváns eltéréseit figyelték meg a vesekárosodás mértéke alapján. Egy klinikai vizsgálatban az imipenem AUC geometriai átlagértékei enyhe vesekárosodás esetén legfeljebb 1,4-szer, közepes fokú vesekárosodás esetén legfeljebb 1,5-szer, illetve súlyos vesekárosodás esetén legfeljebb 2,5-szer magasabbak voltak, mint a normál vesefunkciójú, egészséges betegeknél. A cilasztatin AUC vonatkozó geometriai átlagértékei legfeljebb 1,6-szor, 1,9-szer, illetve 5,6-szor voltak magasabbak. A relebaktám AUC geometriai átlagértékei enyhe vesekárosodás esetén legfeljebb 1,6-szor, közepes vesekárosodás esetén legfeljebb 2,2-szer , illetve súlyos vesekárosodás esetén legfeljebb 4,9-szer magasabbak voltak, mint a normál vesefunkciójú egészséges betegeknél. Hemodialízissel kezelt végstádiumú vesebetegség (end stage renal disease, ESRD) esetén az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám hemodialízissel hatékonyan eltávolítható. A normál vesefunkciójú betegekéhez hasonló szisztémás expozíció fenntartása érdekében vesekárosodással élő betegek esetén dózismódosítás javasolt. A hemodialízisben részesülő ESRD-betegeknél a Recarbriót a hemodialízist követően kell beadni (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám elsősorban a vesén keresztül ürül, ennélfogva a májkárosodás várhatóan nem gyakorol hatást a Recarbrio-expozícióra (lásd 4.2 pont). Idősek/Nem Egy geriátriai/gender vizsgálat és populációs farmakokinetikai elemzés során az életkor és a nem alapján a vesefunkció hatásától eltekintve nem figyeltek meg klinikailag releváns eltérést az imipenem-, a cilasztatin- és a relebaktám-expozíció (AUC) mértékében (lásd 4.2 pont). Rassz Klinikai vizsgálatokban csak korlátozott számú nem fehér bőrű beteg vett részt, de nem várható, hogy a rassz jelentősen befolyásolja az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám farmakokinetikáját. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Imipenem/cilasztatin A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Állatkísérletekben az imipenem által előidézett egyetlen toxicitás a vesére korlátozódott. A cilasztatin és az imipenem 1:1 arányú együttes alkalmazása nyulaknál és majmoknál megelőzte az imipenem nefrotoxikus hatását. A rendelkezésre álló bizonyítékok szerint az imipenem a tubuláris sejtekbe való bejutásának gátlása által akadályozza meg a cilasztatin a nefrotoxicitást. Egy teratológiai vizsgálatban vemhes közönséges makákók napi 40/40 mg/ttkg imipenem/cilasztatin-nátriumot kaptak (bólus intravénás injekció formájában), amely néhány esetben anyai toxicitáshoz vezetett, beleértve a hányást, az étvágytalanságot, a fogyást, a hasmenést, a vetélést és néhány esetben a halált is. Amikor vemhes közönséges makákóknál a humán alkalmazáshoz hasonló sebességgel beadott intravénás infúzió formájában alkalmazták az imipenem/cilasztatin- nátrium készítményt (hozzávetőleg napi 100/100 mg/ttkg dózisban, vagy az ajánlott humán intravénás napi dózis hozzávetőlegesen háromszorosának megfelelő dózisban), minimális anyai intolerancia (esetenként fellépő hányás) volt megfigyelhető, nem volt anyai halálozás, nem igazolódott teratogenitás, azonban a kontroll-csoporthoz képest magasabb volt a magzati veszteség (lásd 4.6 pont). Nem készültek hosszú távú állatkísérletek az imipenem/cilasztatin karcinogén potenciáljának felmérésére. Relebaktám A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási vagy genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható A relebaktám esetén nem készültek karcinogenitási vizsgálatok. A laktáló patkányoknak, napi 450 mg/ttkg-os adagban (6. gesztációs nap-14. laktációs nap) intravénásan adott relebaktám kiválasztódott a tejbe, amelynek koncentrációja az anyai plazmakoncentrációnak hozzávetőlegesen 5%-a volt. Állatkísérletekben az önmagában adott relebaktám renális tubuláris degenerációt okozott majmoknál olyan AUC-expozíciónál, amely a humán AUC-expozíció 7-szerese volt az ajánlott maximális humán dózisnál (maximum recommended human dose, MRHD). A renális tubuláris degeneráció reverzibilisnek bizonyult a gyógyszer abbahagyása után. Nem igazoltak nefrotoxicitást olyan AUC-expozíciónál, amely a humán AUC-expozíció legfeljebb 3-szorosa volt az ajánlott maximális humán dózisnál. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 20 ml-es injekciós üveg, 20 mm-es gumidugóval és rollnizott alumínium-kupakkal. A készítmény 25 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Recarbrio egyadagos injekciós üvegben, száraz por formájában kerül forgalomba, amelyet az intravénás infúzió beadása előtt az alábbiakban foglaltaknak megfelelően aszeptikus körülmények között fel kell oldani és tovább kell hígítani: ? Az infúziós oldat elkészítéséhez az injekciós üveg tartalmát a megfelelő infúziós oldat (9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid) 100 ml-éhez kell hozzáadni (lásd 6.2 és 6.3 pont). Kivételes esetekben, ha klinikai okokból nem alkalmazható 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium- klorid, akkor 5%-os glükóz is használható. ? Szívjon fel 20 ml (kétszer 10 ml) oldószert a megfelelő infúziós zsákból, és adjon az injekciós üveg tartalmához 10 ml oldószert. Az így létrejött szuszpenziót tilos közvetlen intravénás infúzió formájában beadni. ? Ezt követően jól rázza fel az injekciós üveget, és a keletkező szuszpenziót töltse az infúziós zsákban maradó 80 ml folyadékhoz. ? Fecskendezze a maradék 10 ml infúziós oldószert az injekciós üvegbe, és alaposan rázza fel, hogy biztosítva legyen az injekciós üveg teljes tartalmának áttöltése; és a keletkezett szuszpenziót szintén adja az infúziós oldathoz beadás előtt. A keletkezett elegyet rázogassa mindaddig, amíg az teljesen tiszta nem lesz. ? A Recarbrio elkészített oldata színtelentől sárgaszínűig terjedhet. Ezen tartományon belüli színváltozatok nem befolyásolják a készítmény hatásosságát. ? Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a beteg kreatinin-clearance-e alapján a Recarbrio dózisát a 7. táblázatban foglaltaknak megfelelően csökkenteni kell. Készítsen a fenti útmutatásoknak megfelelően 100 ml infúziós oldatot. Válassza ki azt a térfogatot (ml), amely az elkészült infúziós oldatból szükséges a megfelelő Recarbrio dózishoz a 7. táblázat alapján. Amennyiben az oldat és a tartály lehetővé teszi, a parenteralis gyógyszereket beadás előtt ellenőrizni kell, hogy nincsenek-e bennük látható részecskék, illetve elszíneződés. Ha elszíneződést vagy látható részecskéket figyel meg, dobja ki az oldatot. 7. táblázat: A Recarbrio dózisainak elkészítése Kreatinin- clearance (ml/perc) A Recarbrio dózisa (imipenem/cilasztatin/relebaktám) (mg)) Az elkészített infúziós oldatból eltávolítandó és kidobandó oldat térfogata (ml) A dózishoz szükséges végleges infúziós oldat térfogata (ml) Legalább 90 500/500/250 N/A 100 Kevesebb mint 90, de legalább 60 400/400/200 20 80 Kevesebb mint 60, de legalább 30 300/300/150 40 60 Kevesebb mint 30, de legalább 15 vagy hemodialízis- sel kezelt ESRD 200/200/100 60 40 Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Kompatibilis gyógyszerek A Recarbrio bizonyos injekciós gyógyszerekkel való fizikai kompatibilitását két, széles körben használatos oldószerrel értékelték egy Y-infúziós szereléken keresztül. A kompatibilis gyógyszerek felsorolását a hozzájuk tartozó kompatibilis oldószerrel (azaz 5%-os dextróz injekció vagy 0,9%-os nátrium-klorid injekció) lásd alább. A Recarbrio nem adható az itt fel nem sorolt, egyéb gyógyszerekkel közös intravénás szereléken (vagy kanülön) keresztül, mivel nem állnak rendelkezésre kompatibilitási adatok. Az együttes alkalmazás kompatibilitásának megerősítése érdekében lásd az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer(ek) alkalmazási előírását. Ez a gyógyszer kizárólag az alább felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Az 5%-os dextróz vagy 0,9%-os nátrium-klorid injekciós oldószerrel alkalmazandó kompatibilis injekciós gyógyszerek felsorolása ? dexmedetomidin ? dopamin ? adrenalin ? fentanil ? heparin ? midazolám ? noradrenalin ? fenilefrin Kompatibilis infúziós zsákok és infúziós szerelék anyagok A Recarbrio az alábbi anyagokból készült infúziós zsákokkal és infúziós szerelékekkel kompatibilis. Nem használható az alábbi felsorolásban nem szereplő anyagból készült infúziós zsák vagy infúziós szerelék. Infúziós zsák anyagok Polivinil-klorid (PVC) és poliolefin (polipropilén és polietilén) Intravénás infúziós szerelék anyaga (csövezettel) PVC + Di-(2-etilhexil)ftalát (DEHP) és polietilénnel (PE) bélelt PVC Inkompatibilis gyógyszerek A Recarbrio oldatos infúzióhoz fizikailag inkompatibilis a propofollal 5%-os dextrózban (glükóznak is nevezik) vagy 0,9%-os nátrium-kloridban. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében tartsa az injekciós üvegeket a dobozában. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Száraz por 30 hónap Feloldást és hígítást követően A hígított oldatokat haladéktalanul fel kell használni. A feloldás kezdete és az intravénás infúzió beadásának vége között eltelt idő nem haladhatja meg a két órát. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/19/1420/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. február 13. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem készültek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok az imipenem, a cilasztatin vagy a relebaktám terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az imipenem/cilasztatin alkalmazásával végzett állatkísérletek majmoknál reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az emberekre gyakorolt lehetséges kockázat nem ismert. A relebaktám alkalmazásával végzett állatkísérletek a reprodukciós toxicitás vonatkozásában nem igazolnak közvetlen vagy közvetett káros hatást (lásd 5.3 pont). A Recarbrio csak akkor alkalmazható terhesség során, ha a lehetséges előny felülmúlja a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot. Szoptatás Az imipenem és a cilasztatin kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy a relebaktám kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Az állatkísérletek során nyert adatok a relebaktám patkányok tejébe történő kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a Recarbrio-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve. Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán adatok az imipenem/cilasztatin-, illetve a relebaktám-kezelés női vagy férfi termékenységre gyakorolt potenciális hatásaival kapcsolatban. Állatkísérletek nem jelezték az imipenem/cilasztatin, illetve relebaktám termékenységre gyakorolt káros hatását (lásd 5.3 pont). | 
