Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszer egyéb gyógyszerei, ATC kód: N07XX08
Hatásmechanizmus
A tafamidisz egy szelektív TTR stabilizátor. A tafamidisz a tiroxin kötőhelyén kapcsolódik a TTR-hez, stabilizálja a tetramert és lelassítja a monomerekké történő disszociációt, az amyloidogén folyamat sebességmeghatározó lépését.
Farmakodinámiás hatások
A transthyretin amyloidosis súlyos kórforma, amelyet az vált ki, hogy különböző, oldhatatlan szálas fehérjék - vagy amyloid - halmozódnak fel a szövetekben olyan mennyiségben, hogy károsítják azok normális működését. A transthyretin tetramer monomerekké történő disszociációja a transthyretin amyloidosis patogenezisének sebességmeghatározó lépése. Az összehajtogatott monomerek részleges denaturáción mennek keresztül, ennek következtében másként összehajtogatott monomer amyloidogén intermediereket alkotnak. Ezután ezek az intermedierek hibásan, oldható oligomerekké, profilamentumokká, filamentumokká és amyloid szálakká állnak össze. A tafamidisz a transthyretin natív, tetramer formáján, negatívan együttműködő módon kötődik a két thyroxin-kötő helyhez, megelőzve a monomerekké történő disszociációt. A TTR tetramer disszociációjának gátlása alapozza meg a tafamidisz alkalmazását ATTR-CM-es betegeknél.
Farmakodinámiás markerként TTR stabilizációs vizsgálatot végeztek, amelyben a TTR tetramer stabilitását értékelték.
A tafamidisz a vad típusú TTR tetramert és 14 variáns TTR tetramerjeit egyaránt stabilizálta a tafamidisz napi egyszeri adagolása utáni klinikai tesztelés során. Továbbá a tafamidisz 25 tesztelt variáns esetében ex vivo stabilizálta a TTR tetramert, vagyis 40 amyloidogén TTR genotípus TTR stabilizálása igazolt.
Egy multicentrikus, nemzetközi, kettős vak, placebokontrollos, randomizált vizsgálatban (lásd a Klinikai hatásosság és biztonságosság részt) a TTR stabilizációját figyelték meg 1 hónap után, és ez a 30. hónapig fennmaradt.
A szívelégtelenséggel összefüggő biomarkerek (NT-proBNP és Troponin I) a Vyndaqel esetében kedvezőbbek voltak, mint placebónál.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A hatásosságot egy multicentrikus, nemzetközi, kettős vak, placebokontrollos, randomizált, 3 karú vizsgálatban igazolták 441 vad típusú vagy örökletes ATTR-CM-es beteg részvételével.
A betegek véletlen besorolás szerint 20 mg tafamidisz-meglumint (n = 88) vagy 80 mg
tafamidisz-meglumint [négy, egyenként 20 mg-os kapszula formájában beadva] (n = 176) vagy azonos küllemű placebót (n = 177) kaptak naponta egyszer a standard kezelés (pl. diuretikumok) mellett 30 hónapig. A hozzárendelt kezelés variáns TTR genotípus megléte vagy hiánya, valamint a betegség kiinduláskori súlyossága (NYHA osztályozás) alapján rétegezték. Az 1. táblázat ismerteti a betegek demográfiai adatait és kiindulási jellemzőit.
1. táblázat: A betegek demográfiai adatai és kiindulási jellemzői
Jellemző
Összevont Tafamidisz
N = 264
Placebo
N = 177
Életkor - év
Átlag (szórás)
74,5 (7,2)
74,1 (6,7)
Medián (minimum, maximum)
75 (46, 88)
74 (51, 89)
Nem - szám (%)
Férfi
241 (91,3)
157 (88,7)
Nő
23 (8,7)
20 (11,3)
TTR genotípus - szám (%)
ATTRm
63 (23,9)
43 (24,3)
ATTRwt
201 (76,1)
134 (75,7)
NYHA osztályozás - szám (%)
NYHA I. osztály
24 (9,1)
13 (7,3)
NYHA II. osztály
162 (61,4)
101 (57,1)
NYHA III. osztály
78 (29,5)
63 (35,6)
Rövidítések: ATTRm: variáns transthyretin amyloid, ATTRwt: vad típusú transthyretin amyloid, NYHA: New York Heart Association.
Az elsődleges elemzésben hierarchikus kombinációt használtak, a Finkelstein-Schoenfeld (F-S) módszert alkalmazva a bármely okból bekövetkező mortalitáshoz és a cardiovascularis eseménnyel összefüggő hospitalizációhoz, amely alatt a vizsgálati alany cardiovascularis rendszerrel összefüggő morbiditás miatti hospitalizációinak (például kórházi felvételeinek) száma értendő. A módszer mindegyik rétegben minden beteget minden másik beteggel összehasonlított párosított, hierarchikusan haladó módon a bármely okból bekövetkezett halálozást, azt követően pedig a cardiovascularis eseménnyel összefüggő hospitalizációk gyakoriságát felhasználva, amikor a betegeket nem lehet a mortalitás alapján elkülöníteni.
Az elemzés a bármely okból bekövetkező halálozás, valamint a cardiovascularis eseménnyel összefüggő hospitalizációk szignifikáns csökkenését (p = 0,0006) igazolta a 20 mg és 80 mg tafamidiszt kapók összevont csoportjában, a placebóval összehasonlítva (2. táblázat).
2. táblázat: A bármely okból bekövetkező mortalitás és a cardiovascularis eseménnyel összefüggő hospitalizáció Finkelstein-Schoenfeld (F-S) módszerrel végzett elsődleges elemzése
Elsődleges elemzés
Összevont
Tafamidisz
N = 264
Placebo
N = 177
A 30. hónapban életben levő* vizsgálati alanyok száma (%)
186 (70,5)
101 (57,1)
Cardiovascularis esemény miatti hospitalizáció átlaga 30 hónap alatt (betegenként és évenként) azok körében, akik életben vannak a 30. hónapan†
0,297
0,455
F-S módszerrel számított p-érték
0,0006
* A szívátültetés és a szívműködést támogató mechanikai eszköz beültetése a közelítő végstádium indikátorainak minősül. Ennek megfelelően ezen vizsgálati alanyokat a halálozással egyenértékűként kezelik az elemzésben. Következésképpen az ilyen vizsgálati alanyok nem tartoznak bele a "30. hónapban életben lévő vizsgálati alanyok" közé akkor sem, ha a vitális állapot 30. havi követő értékelése alapján akkor még életben vannak.
† Leíró átlag a 30 hónapot túléltek körében.
Az elsődleges elemzés egyedi összetevőinek (bármely okból bekövetkező mortalitás és cardiovascularis eseménnyel összefüggő hospitalizáció) elemzése szintén szignifikáns csökkenéseket igazolt tafamidiszre placebóval összehasonlítva.
A bármely okból bekövetkező mortalitás Cox-féle kockázatarányos modelljéből az összevont tafamidiszre számított kockázatarány 0,698 volt (95%-os CI: 0,508, 0,958), ami a halál kockázatának 30,2%-os csökkenését jelzi a placebocsoporthoz viszonyítva (p =0,0259). A bármely okból bekövetkező mortalitás eseményig eltelt idő Kaplan-Meier-görbéje az 1. ábrán látható. 1. ábra: Bármely okból bekövetkezett mortalitás*
* A szívátültetést és a szívműködést támogató mechanikai eszközt halálozásként kezelték. Cox-féle kockázataránymodellből számított kockázatarány faktorokként a kezeléssel, a TTR genotípussal (variáns és vad típusú), valamint a kiindulási New York Heart Association (NYHA) osztályozással (NYHA I. és II. osztály összesítve, illetve NYHA III. osztály).
Szignifikánsan kevesebb cardiovascularis eseménnyel összefüggő hospitalizációra került sor tafamidisszel, mint placebóval, a kockázat csökkenése 32,4% volt (3. táblázat). 3. táblázat: Cardiovascularis eseménnyel összefüggő hospitalizáció gyakorisága
Összevont tafamidisz
N = 264
Placebo
N = 177
Cardiovascularis eseménnyel összefüggően hospitalizált vizsgálati alanyok összesített száma (%)
138 (52,3)
107 (60,5)
Cardiovascularis eseménnyel összefüggő hospitalizáció évente*
0,4750
0,7025
Kezelési különbség az összevont tafamidiszt placebóval összehasonlítva (relatív kockázatarány)*
0,6
761
p-érték*
<0,
0001
Rövidítés: NYHA: New York Heart Association.
* Ez az elemzés Poisson-féle regressziós modellen alapszik, faktorokként a kezeléssel, a TTR genotípussal (variáns és vad típusú), a kiindulási New York Heart Association (NYHA) osztályozással (NYHA I. és II. osztály összesítve, illetve NYHA III. osztály), a kezelésTTR genotípus interakcióval, valamint a kezelés-kiindulási NYHA osztályozás interakcióval.
A tafamidisz-kezelés funkcionális kapacitásra és egészségi állapotra kifejtett hatását a 6 perces sétateszttel (6MWT), illetve a Kansas City cardiomyopathia kérdőív átfogó összegzés (KCCQ-OS) pontszámmal (a teljes tünet, fizikális korlátozottság, életminőség és a szociális korlátozottság doménekből áll össze) értékelték. Először a 6. hónapban figyeltek meg szignifikáns kezelési hatást a tafamidisz javára, amely konzisztens maradt a 30. hónapig a 6MWT távolságot és a KCCQ-OS pontszámot illetően is (4. táblázat).
4. táblázat: 6MWT és KCCQ-OS, valamint az alkotó domének pontszámai
Végpontok
Kiindulási átlag (SD)
Változás a kiindulástól
30. hónapig, LS átlag
(SE)
a
A kezelés eltérése a
placebótól LS átlag
(95%-os CI)
p-érték
Összevont tafamidisz
N = 264
Placebo
N = 177
Összevont tafamidisz
Placebo
6
(
MWT*
méter)
350,55
(121,30)
353,26
(125,98)
-54,87 (5,07)
-130,55 (9,80)
75,68 (57,56, 93,80)
p<0,0001
K
13,65 (9,48, 17,83)
p<0,0001
CCQ-OS*
67,2
(21,3
7KCC 6)
65,90
Q átfogó összegz
Változás a kiindul(21,74)
-7,16 és pontszám ástól a (1,42
)
-20,81 (1,97)
* A magasabb érték jobb egészségi állapotot jelez.
Rövidítések: 6MWT: 6 perces sétateszt; KCCQ-OS: Kansas City cardiomyopathia kérdőív - átfogó összegzés; LS: legkisebb négyzetek; CI: konfidencia intervallum.
Az F-S módszerrel nyert, a kombinált végpontra és összetevőire (bármely okból bekövetkezett mortalitás és a cardiovascularis eseménnyel összefüggő hospitalizációk gyakorisága) vonatkozó nyereség arány által képviselt eredmények következetesen kedvezőbbek voltak a tafamidisz esetén, mint a placebo esetén dózisonként és az összes alcsoportban (vad típus, variáns és NYHA I. és II. osztály, illetve III. osztály), kivéve a cardiovascularis okkal összefüggő hospitalizáció gyakoriságát a NYHA III. osztályban (2. ábra), amely gyakoribb a tafamidisszel kezelt csoportban, mint a placebocsoportban (lásd 4.2 pont). A 6MWT és a KCCQ-OS elemzései is a tafamidiszre voltak kedvezőbbek, mint a placebóra, mindegyik alcsoportban.
2. ábra: F-S módszerből származó eredmények és az összetevők alcsoportonként és adagonként
Rövidítések: ATTRm: variáns transthyretin amyloid, ATTRwt: vad típusú transthyretin amyloid, F-S: Finkelstein-Schoenfeld, CI: konfidencia intervallum.
* A nyereség arány használatával bemutatott F-S eredmények (a bármely okból bekövetkezett mortalitás és a cardiovascularis hospitalizációk gyakorisága alapján). A nyereség arány azon párok száma, amelyben a kezelt beteg "nyer" elosztva azon párok számával, amelyekben a placebót kapó beteg "nyer".
A szívátültetést és a szívműködést támogató mechanikai eszközt halálozásként kezelték.
Az F-S módszert az egyes dóziscsoportokra külön-külön alkalmazva a tafamidisz egyaránt csökkentette az összmortalitást, valamint a cardiovascularis esemény miatti hospitalizáció gyakoriságát mind a 80 mg, mind a 20 mg dózisban a placebóhoz képest (sorrendben p = 0,0030, p =0,0048). Az elsődleges elemzés eredményei a 6MWT-re és a KCCQ OS-re vonatkoztatva a 30. hónapban statisztikailag szignifikánsak voltak mind a 80 mg, mind a 20 mg dózisú tafamidiszmegluminra a placebóval szemben, mindkét dózis esetén hasonló eredményekkel.
A 61 mg tafamidisz hatásossági adatai nem állnak rendelkezésre, mivel ezt a formulát nem értékelték a kettős vak, placebokontrollos, randomizált, III. fázisú vizsgálatban. A 61 mg tafamidisz relatív biohasznosulása hasonló a 80 mg tafamidisz-megluminhoz dinamikus egyensúlyi állapotban (lásd 5.2 pont).
A terápiás dózist meghaladó, egyszeri 400 mg tafamidisz-meglumin oldat per os alkalmazása egészséges önkénteseknél nem mutatott a QTc-intervallum megnyúlást.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a tafamidisz vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől transthyretin amyloidosisban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A lágy kapszula éhomra történő, napi egyszeri per os alkalmazása után a maximális csúcskoncentráció (Cmax) 4 óra medián időtartam (tmax) belül alakul ki 61 mg tafamidisz, és 2 óra medián időtartamon belül 80 mg tafamidisz-meglumin (4 x 20 mg) esetén. Magas zsír- és kalóriatartalmú étel egyidejű fogyasztása megváltoztatta a felszívódás sebességét, a mértékét azonban nem. Ezek az eredmények alátámasztják a tafamidisz étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül történő alkalmazását.
Eloszlás
A tafamidisz fehérjekötődése a plazmában magas (> 99%). A dinamikus egyensúlyi állapotú látszólagos megoszlási térfogat 18,5 liter.
A tafamidisz plazmafehérjékhez való kötődésének mértékét állati és emberi plazmával vizsgálták. A tafamidisz TTR iránti affinitása nagyobb, mint az albumin iránti affinitása. Ezért a plazmában a tafamidisz nagyobb valószínűséggel inkább a TTR-hez kapcsolódik, annak ellenére, hogy az albumin TTR-hez viszonyított koncentrációja szignifikánsan magasabb (600 µM illetve 3,6 µM).
Biotranszformáció és elimináció
Humán vonatkozásban nincs egyértelmű bizonyíték a tafamidisz biliáris excretiójára. A preklinikai adatok alapján az sejthető, hogy a tafamidisz glükuronidációval metabolizálódik, és az epén keresztül választódik ki. A biotranszformációnak ez a módja embereknél valószínűsíthető, mert a teljes beadott dózis megközelítőleg 59%-a nyerhető vissza a székletből, és kb. 22%-a a vizeletből. Populációs farmakokinetikai eredmények alapján a tafamidisz látszólagos per os clearance-e 0,263 l/óra, a felezési idő átlaga a populációban körülbelül 49 óra.
Dózis és idő linearitás
A tafamidisz-meglumin napi egyszeri adagolásából származó expozíció a dózis egyszeri 480 mg-ig történő emelésével, valamint napi 80 mg-ig terjedő többszöri adagolással nőtt. Általánosságban a növekedés arányos vagy közel arányos volt a dózissal, és a tafamidisz clearance-e idővel állandó volt.
A 61 mg tafamidisz relatív biohasznosulása hasonló 80 mg tafamidisz-megluminéhoz dinamikus egyensúlyi állapotban. A tafamidisz és a tafamidisz-meglumin nem helyettesíthető egymással mg-ok átszámítása alapján.
A farmakokinetikai paraméterek 20 mg tafamidisz-meglumin egyszeri és ismételt alkalmazása után is hasonlóak voltak, ami a tafamidisz-metabolizmus indukciójának vagy gátlásának hiányát mutatja.
A tafamidisz-meglumin 15-60 mg-os belsőleges oldat formájában történő, 14 napon át végzett, naponta egyszeri adagolással nyert eredmények azt igazolták, hogy a dinamikus egyensúlyi állapot a 14. napra kialakult.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
A farmakokinetikai adatok a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh pontszám 7-9) az egészséges alanyokhoz képest a tafamidisz szisztémás expozíciójának
(megközelítőleg 40%-os) csökkenésére és teljes clearance-ének emelkedésére (0,52 l/óra, illetve 0,31 l/óra) utalnak, ami a tafamidisz-meglumin nagyobb arányú, nem kötött frakciójának a következménye. Mivel a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alacsonyabb a TTR-szint, mint az egészséges alanyoknál, ezért a dózis módosítása nem szükséges, mivel a tafamidisz és a célpontjaként szereplő TTR fehérje sztöchiometriája elegendő a TTR tetramer stabilizálásához. A tafamidisz-expozíció nem ismert súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében.
Vesekárosodás
A tafamidiszt nem értékelték kifejezetten vesekárosodásban szenvedő betegekre irányuló vizsgálatban.
A kreatinin clearance-nek a tafamidisz farmakokinetikájára kifejtett hatását egy populációs farmakokinetikai elemzésben értékelték olyan betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e több mint 18 ml/perc volt. Farmakokinetikai becslések nem jeleztek különbséget a tafamidisz látszólagos per os clearance-ében olyan betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e kisebb, mint 80 ml/perc, és azoknál, akiknek a kreatinin clearance-e 80 ml/perc vagy annál nagyobb. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem tekintik szükségesnek a dózis módosítását.
Idősek
A populációs farmakokinetikai eredmények alapján a ? 65 éves betegeknél átlagosan 15%-kal alacsonyabb a dinamikus egyensúlyi állapotú, látszólagos per os becsült clearance, mint a 65 évnél fiatalabb betegeknél. Ugyanakkor a clearance-ben mutatkozó különbség az átlag Cmax és AUC < 20%-os emelkedését eredményezi a fiatalabb vizsgálati alanyokkal összehasonlítva, és klinikailag nem szignifikáns.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések
In vitro adatok arra utalnak, hogy a tafamidisz nem gátolja jelentősen a CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, valamint a CYP2D6 citokróm P450 enzimeket. Nem várható, hogy a tafamidisz klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatást okozna a CYP1A2, a CYP2B6 vagy a CYP3A4 indukciója által.
In vitro vizsgálatok alapján nem valószínű, hogy a tafamidisz klinikailag releváns koncentrációkban gyógyszerkölcsönhatásokba léphet az UDP-glükuronil-transzferáz (UGT) szubsztrátjaival szisztémásan. A tafamidisz gátolhatja az UGT1A1 intestinalis hatásait.
A tafamidisz csekély potenciállal gátolta a multidrog rezisztencia proteint (MDR1) (más néven P-glikoprotein, P-gp) szisztémásan és a gastrointestinalis (GI) traktusban, a szerveskationtranszporter-2-t (OCT2), a multidrug és toxin extrúziós transzporter-1-et (MATE1) és a MATE2K-t, a szervesanion-transzporter polipeptid 1B1-et (OATP1B1) és az OATP1B3-at klinikailag releváns koncentrációkban.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, termékenységi, korai embrionális fejlődési, genotoxicitási, karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Ismételt dózistoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokban különböző állatfajoknál a máj tűnt a toxikus hatás célszervének. A májra gyakorolt hatásokat észleltek olyan expozíciók mellett, amelyek megközelítőleg egyenlőek a dinamikus egyensúlyi állapot mellett embereknél kialakuló AUC-értékkel 61 mg tafamidisz klinikai dózisa után.
Egy nyulakon végzett fejlődés toxicitási vizsgálatban a csontváz fejlődési rendellenességek és variációk enyhe emelkedését, néhány nősténynél abortuszt, és a magzati testtömeg csökkenését észlelték olyan expozíciók mellett, amelyek megközelítőleg ?2,1-szeresen meghaladják a humán dinamikus egyensúlyi AUC-értéket 61 mg tafamidisz klinikai dózisa után.
A patkányokkal végzett pre- és postnatális fejlődési vizsgálatban az anyaállatok vemhesség és szoptatás alatti, naponta 15 és 30 mg/kg-os tafamidisz dózis alkalmazása mellett a kölykök csökkent túlélését és a kölykök csökkent testtömegét észlelték. A hímeknél a kölykök csökkent testtömege a nemi érés késésével (a fityma felválása) társult napi 15 mg/kg adag mellett. Napi 15 mg/kg adaggal a tanulás és memória vizsgálatára alkalmas vízi labirintusban nyújtott teljesítmény romlását figyelték meg. Az F1 generáció utódainál az anyaállatok vemhesség és szoptatás alatti tafamidisz-adagolása esetén az életképességre és a növekedésre vonatkozó, észlelhető mellékhatást nem okozó szint naponta 5 mg/kg (a tafamidisz azonos humán dózisa naponta 0,8 mg/kg) volt, ami hozzávetőlegesen megegyezik 61 mg tafamidisz klinikai dózisával.
