Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Belsőleges oldat Átlátszó, színtelentől a sárgáig változó színű oldat 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóJazz Pharmaceuticals Ireland Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg kannabidiolt tartalmaz milliliterenként a belsőleges oldat. Ismert hatású segédanyagok: 79 mg vízmentes etanolt, 736 mg finomított szezámolajat és 0,0003 mg benzil-alkoholt tartalmaz milliliterenként a belsőleges oldat. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása finomított szezámolaj vízmentes etanol szukralóz (E955) eper aroma (beleértve a benzil-alkoholt is) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Epidyolex klobazámmal együtt a Lennox-Gastaut-szindrómában (LGS) és a Dravet-szindrómában (DS) előforduló görcsrohamok kiegészítő kezelésében, 2 éves vagy annál idősebb betegek számára javallott. Az Epidyolex tuberosus sclerosis complex-szel (TSC) összefüggő rohamok kiegészítő kezelésére javallt legalább 2 éves vagy annál idősebb gyermekeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Epidyolex-kezelést epilepszia kezelésében tapasztalt szakorvosnak kell megkezdenie és figyelemmel kísérnie. Adagolás LGS és DS esetén A kannabidiol javasolt kezdő dózisa 2,5 mg/ttkg, amit egy héten keresztül naponta kétszer (napi 5 mg/ttkg) kell bevenni. Egy hét elteltével a dózist meg kell növelni naponta kétszer 5 mg/ttkg fenntartó dózisra (napi 10 mg/ttkg). Az egyéni klinikai terápiás választól és a tolerálhatóságtól függően az egyes dózisok heti dózisnöveléssel: a napi kétszeri 2,5 mg/ttkg dózistól (napi 5 mg/ttkg) a napi kétszeri 10 mg/ttkg javasolt maximális dózisig (napi 20 mg/ttkg) tovább növelhetők. A napi 10 mg/ttkg dózist meghaladó dózisnöveléseket a napi 20 mg/ttkg javasolt maximális dózisig az adagolási ütemterv betartásának teljeskörű ellenőrzésével, az egyéni előnyöket és kockázatokat figyelembe véve kell mérlegelni (lásd 4.4 pont). TSC esetén A kannabidiol ajánlott kezdő dózisa 2,5 mg/ttkg, amelyet naponta kétszer (5 mg/ttkg/nap) kell egy hétig szedni. Az egy hét letelte után a dózist naponta kétszer 5 mg/ttkg-ra (10 mg/ttkg/nap) kell növelni, és fel kell mérni a klinikai választ és tolerálhatóságot. Az egyedi klinikai válasz és tolerálhatóság alapján az egyes dózisok tovább növelhetők heti 2,5 mg/ttkg emeléssel, amelyet naponta kétszer kell bevenni (5 mg/ttkg/nap), a naponta kétszer szedett 12,5 mg/ttkg-os (25 mg/ttkg/nap) ajánlott maximális napi dózis eléréséig. A napi 10 mg/ttkg-ot meghaladó dózisnövelést, az ajánlott napi 25 mg/ttkg-os ajánlott maximális dózisig, az egyedi előnyök és kockázatok figyelembevételével, illetve az adagolási ütemterv betartásának teljeskörű ellenőrzésével kell végrehajtani (lásd 4.4 pont). A dózisajánlásokat az LGS, a DS és a TSC esetében a következő táblázat összegzi: 1. táblázat: Dózisajánlások LGS és DS TSC Kezdő dózis - első hét 2,5 mg/ttkg naponta kétszer (napi 5 mg/ttkg) Második hét Fenntartó dózis 5 mg/ttkg naponta kétszer (napi 10 mg/ttkg) 5 mg/ttkg naponta kétszer (napi 10 mg/ttkg) További dózisbeállítás alkalmazhatóság szerint (részletekben) hetente 2,5 mg/ttkg-mal növelve, naponta kétszer beadva (napi 5 mg/ttkg) Ajánlott maximális dózis 10 mg/ttkg naponta kétszer (napi 20 mg/ttkg) 12,5 mg/ttkg naponta kétszer (napi 25 mg/ttkg) Mindegyik Epidyolex doboz a következőket tartalmazza: - Két darab 1 ml-es fecskendő 0,05 ml-es beosztással (minden 0,05 ml-es beosztás 5 mg kannabidiolnak felel meg) - Két darab 5 ml-es fecskendő 0,1 ml-es beosztással (minden 0,1 ml-es beosztás 10 mg kannabidiolnak felel meg) Amennyiben a számított dózis 100 mg (1 ml) vagy annál kevesebb, a kisebb, 1 ml-es szájfecskendőt kell használni. Amennyiben a számított dózis több mint 100 mg (1 ml), a nagyobb, 5 ml-es szájfecskendőt kell használni. A számított dózist fel kell kerekíteni a legközelebb eső beosztásra. Végleges felfüggesztés Amennyiben a kannabidiol végleges felfüggesztésére van szükség, a dózist fokozatosan kell csökkenteni. A klinikai vizsgálatokban a kannabidiol végleges felfüggesztését a dózis hozzávetőlegesen 10 napon keresztüli naponta 10%-os csökkentésével érték el. Ha az klinikailag indokolt, a gyógyszert felíró szakorvos megítélése alapján a dózis lassabb vagy gyorsabb csökkentésére lehet szükség. Kihagyott adagok Egy vagy két kihagyott dózis esetén a kihagyott dózisokat nem kell pótolni. Az adagolást a meglévő adagolási rend szerint kell folytatni. Amennyiben a beteg több mint 7 napnak megfelelő dózist hagyott ki, a terápiás dózist újra be kell állítani. Különleges betegcsoportok Idősek A kannabidiollal végzett klinikai vizsgálatok az LGS, DS és TSC kezelésében nem tartalmaztak elegendő számú 55 év fölötti beteget ahhoz, hogy meg lehessen határozni, ugyanúgy reagálnak-e a kezelésre, mint a fiatalabb betegek, vagy sem. Idős betegek esetében a dózist általában óvatosan kell kiválasztani, többnyire a dózistartomány alsó részében kezdve, figyelembe véve a csökkent máj-, vese- és szívműködés nagyobb gyakoriságát, a társbetegségeket és az egyéb egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket is (lásd a 4.4 pontnál a májsejtkárosodást és az 5.2 pontot). Vesekárosodás A kannabidiol dózismódosítás nélkül adható enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 5.2 pont). Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekkel kapcsolatosan nincsenek tapasztalatok. Nem ismeretes, hogy a kannabidiol dializálható-e. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh szerinti A stádium) szenvedő betegeknél nincs szükség a kannabidiol dózisának módosítására. Óvatosság szükséges a közepesen súlyos (Child-Pugh szerinti B stádium), illetve a súlyos májkárosodásban (Child-Pugh szerinti C stádium) szenvedő betegeknél. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alacsonyabb kezdő dózis javasolt. A dózis beállítását az alábbi táblázatban leírtak szerint kell elvégezni. 2. táblázat: Dózismódosítás közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél Májkárosodás Kezdő dózis LGS, DS és TSC esetén Fenntartó dózis LGS és DS esetén Második hét TSC esetén Javasolt maximális dózis LGS és DS esetén Javasolt maximális dózis TSC esetén Közepesen súlyos 1,25 mg/ttkg naponta kétszer (napi 2,5 mg/ttkg) 2,5 mg/ttkg naponta kétszer (napi 5 mg/ttkg) 5 mg/ttkg naponta kétszer (napi 10 mg/ttkg) 6,25 mg/ttkg naponta kétszer (napi 12,5 mg/ttkg) Súlyos 0,5 mg/ttkg naponta kétszer (napi 1 mg/ttkg) 1 mg/ttkg naponta kétszer (napi 2 mg/ttkg) 2 mg/ttkg naponta kétszer (napi 4 mg/ttkg)* 2,5 mg/ttkg naponta kétszer (napi 5 mg/ttkg)* *A kannabidiol magasabb dózisban történő adagolása mérlegelhető súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél a kezelés várható előnyei felülmúlják a lehetséges kockázatokat. Gyermekek LGS és DS esetén A kannabidiolnak 6 hónapnál fiatalabb gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása. A kannabidiol biztonságosságát és hatásosságát 6 hónapos és 2 éves kor közötti gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. TSC esetén A kannabidiolnak nincs 1 hónaposnál fiatalabb gyermekek kezelésére vonatkozó javallata. A kannabidiol biztonságosságát és hatásosságát 1 hónap és 2 év közötti gyermekeknél még nem állapították meg. A jelenleg, 1 és 2 év közötti gyermekekről rendelkezésre álló információkat az 5.1 pont ismerteti, azonban az adagolásra vonatkozóan nem lehet ajánlást tenni. A kannabidiollal egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek dózisának módosítása Egyidejűleg antiepileptikummal (antiepileptic drug, AED) kezelt betegek kezelésében gyakorlott szakorvosnak kell értékelnie a kannabidiol, illetve az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer(ek) dózismódosításának szükségességét a lehetséges gyógyszerkölcsönhatások kezelése érdekében (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az alkalmazás módja Oralis alkalmazásra. Az étel növelheti a kannabidiol-szintet, ezért azt mindig következetesen vagy étellel, vagy étel nélkül kell bevenni, többek között ketogén diéta esetén is. Ha étellel veszik be, azonos összetételű ételt kell választani, amennyiben lehetséges (lásd 5.2 pont). Oralis alkalmazás javasolt, azonban amennyiben szükséges, a nasogastricus szonda vagy a gastrostoma is elfogadható módja lehet az enterális alkalmazásnak. A tápszonda használatára vonatkozó további információkat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Azok a betegek, akiknek a transzamináz szintje meghaladja a normál tartomány felső határának (upper limit of normal, ULN) 3-szorosát, bilirubin szintje pedig meghaladja az ULN 2-szeresét (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Májsejtkárosodás A kannabidiol a máj-transzaminázok (glutamát-piruvát-transzamináz [GPT] vagy más néven alanin-aminotranszferáz [ALT] és/vagy glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT] vagy más néven aszpartát-aminotranszferáz [AST]) dózisfüggő emelkedését okozhatja (lásd 4.8 pont). Az emelkedés jellemzően a kezelés megkezdését követő első két hónapban jelentkezik; azonban előfordultak esetek akár 18 hónappal a kezelés megkezdését követően is, különösen olyan betegeknél, akik egyidejűleg valproát-kezelésben is részesültek. A klinikai vizsgálatokban az GPT-emelkedés többségében az egyidejűleg valproáttal is kezelt betegeknél fordult elő. A klobazám egyidejű alkalmazása szintén növelte a transzaminázszint emelkedésének előfordulását, bár kisebb mértékben, mint a valproát. Amennyiben a transzaminázszint emelkedése következik be, mérlegelni kell a valproát dózismódosítását vagy végleges felfüggesztését, vagy a klobazám dózisainak módosítását. A transzaminázszint az esetek közel kétharmadában visszaállt az eredeti értékre a kannabidiol végleges felfüggesztését, vagy a kannabidiol és/vagy az egyidejűleg alkalmazott valproát dózisának csökkentését követően. Az esetek közel egyharmadában a kannabidiol-kezelés folytatásakor a transzaminázszintek a dózis csökkentése nélkül is visszaálltak az eredeti értékekre. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdésekor a transzaminázszintek meghaladták az ULN-t, nagyobb mértékben emelkedtek a transzaminázok a kannabidiol szedése során. Egyes betegeknél, akiknek kiinduláskor magasabb volt a transzamináz szintje, az egyidejű valproát-kezelés szinergikus hatására megnőtt a transzaminázszint emelkedésének kockázata. Egy nem kontrollos, különböző nem epilepsziás indikációkban végzett vizsgálatban, 2 idős korú betegnél fordult elő, hogy a transzaminázszintek emelkedésével az alkálifoszfatáz-szintek a normáltartomány felső határának kétszeresét meghaladó mértékben emelkedtek. Az emelkedett értékek a kannabidiol végleges felfüggesztését követően visszaálltak az eredeti értékekre. Monitorozás Általában az ULN 3-szorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedések, emelkedett bilirubinszint mellett, más magyarázat hiányában fontos előrejelzői a súlyos májkárosodásnak. Az emelkedett transzaminázszint korai felismerése csökkentheti a súlyos kimenetel kockázatát. Az ULN 3-szorosát meghaladó kiindulási transzaminázszintekkel, illetve az ULN 2-szeresét meghaladó bilirubinszinttel rendelkező betegeket, a kannabidiol-kezelés megkezdése előtt ki kell értékelni. A kannabidiol-kezelés megkezdése előtt meg kell mérni a transzamináz-szérumszinteket (GPT és GOT) és az összbilirubinszintet. Rutin monitorozás: A szérumtranszamináz- és az összbilirubinszintet a kannabidiol-kezelés megkezdését követően 1 hónap, 3 hónap és 6 hónap elteltével kell megmérni, majd azt követően rendszeresen, vagy ha az klinikailag indokolt. Amennyiben a kannabidiol dózisa módosul, és meghaladja a napi 10 mg/ttkg értéket, vagy azt ismerten májkárosító gyógyszerekkel kombinálják (dózismódosítás vagy dózishalmozódás), a monitorozási rendet újra kell kezdeni. Fokozott monitorozás: Azoknál a betegeknél, akiknél kiinduláskor emelkedett GPT- vagy GOT-szintet állapítottak meg és azoknál a betegeknél, akik valproátot szednek, a kannabidiol-kezelés megkezdését követően 2 hét, 1 hónap, 2 hónap, 3 hónap és 6 hónap elteltével, majd azt követően rendszeresen, vagy ha az klinikailag indokolt, meg kell mérni a szérumtranszamináz- és összbilirubinszintet. Amennyiben a kannabidiol dózisa módosul, és meghaladja a napi 10 mg/ttkg értéket, vagy azt ismerten májkárosító gyógyszerekkel kombinálják (dózismódosítás vagy dózishalmozódás), a monitorozási rendet újra kell kezdeni. Amennyiben a betegnél a májműködés zavarára utaló klinikai jelek vagy tünetek jelennek meg, azonnal meg kell mérni a szérumtranszamináz- és összbilirubinszintet, és adott esetben meg kell szakítani vagy véglegesen fel kell függeszteni a kannabidiol-kezelést. A kannabidiol-kezelést véglegesen fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél a transzaminázok a normál tartomány felső határának háromszorosát meghaladó szintet, illetve a bilirubin a normál tartomány felső határának kétszeresét meghaladó szintet mutatnak. Azoknál a betegeknél, akiknél tartósan a normál tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintet mutat a transzaminázszint, szintén véglegesen fel kell függeszteni a kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél a szérumtranszamináz-szint huzamosan emelkedett, meg kell vizsgálni a lehetséges egyéb kiváltó okokat. Mérlegelni kell az együtt adott és ismerten májkárosító hatású gyógyszerek (pl. valproát és klobazám) dózisának módosítását (lásd 4.5 pont). Álmosság és szedáció A kannabidiol álmosságot és szedációt okozhat, ami gyakrabban fordul elő a kezelés korai szakaszában, és a kezelés folytatásával csökkenhet. Ennek előfordulása azoknál a betegeknél volt gyakoribb, akik egyidejűleg klobazám-kezelésben is részesültek (lásd 4.5 és 4.8 pont). Más, a központi idegrendszer működését gátló szerekkel, beleértve az alkohollal történő együttes alkalmazása növelheti az álmosító és szedatív hatást. Epilepsziás rohamok gyakoriságának fokozódása Ahogy más AED-k esetében is, a rohamok gyakoriságának klinikailag jelentős emelkedése fordulhat elő a kannabidiol-kezelés során, amely a kannabidiol és/vagy az egyidejűleg adott antiepileptikumok dózismódosítását, vagy a kannabidiol-kezelés felfüggesztését teszik szükségessé, amennyiben az előnyök nem haladják meg a kockázatokat. A III. fázisú, az LGS-t, a DS-t és a TSC-t vizsgáló klinikai vizsgálatokban a status epilepticus megfigyelt gyakorisága hasonló volt a kannabidiol és a placebocsoportok esetében. Öngyilkos viselkedés és öngyilkossági gondolatok Különböző indikációkban AED-kkel kezelt betegeknél öngyilkos viselkedésről és öngyilkossági gondolatokról számoltak be. Az antiepileptikumokkal végzett randomizált placebokontrollos vizsgálatok meta-elemzése az öngyilkos viselkedés és öngyilkossági gondolatok kismértékben emelkedett kockázatára mutatott rá. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki a kannabidiolnak tulajdonítható emelkedett kockázat lehetőségét. A betegeket folyamatosan ellenőrizni kell az öngyilkos viselkedés és az öngyilkossági gondolatok jelei tekintetében, és mérlegelni kell a megfelelő kezelést. A betegek és gondozóik figyelmét fel kell hívni, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben öngyilkos viselkedés és öngyilkossági gondolatok jeleit észlelik. Testsúlycsökkenés A kannabidiol testsúlycsökkenést vagy csökkent súlygyarapodást okozhat (lásd 4.8 pont). LGS-ben, DS-ben vagy TSC-ben szenvedő betegeknél ez dózisfüggőnek tűnt. Bizonyos esetekben a súlycsökkenésről mellékhatásként számoltak be (lásd 3. táblázat). Az étvágy és a testsúly csökkenése a növekedés enyhe visszamaradásához vezethet. A folyamatos testsúlycsökkenést/súlygyarapodás elmaradását rendszeresen ellenőrizni kell annak megítélésére, hogy folytatni kellene-e a kannabidiol-kezelést. A készítmény szezámolaj-tartalma Ez a gyógyszer finomított szezámolajat tartalmaz, amely ritka esetekben súlyos allergiás reakciót válthat ki. A készítmény benzil-alkohol-tartalma Ez a gyógyszer 0,0003 mg/ml benzil-alkoholt tartalmaz, amely 0,0026 mg-nak felel meg maximális Epidyolex-dózisonként (dózisonként 12,5 mg/ttkg Epidyolex [TSC] 70 kg testsúlyú felnőtt esetében). A benzil-alkohol allergiás reakciót válthat ki. Nem vizsgált betegcsoportok A klinikailag jelentős szív- és érrendszeri károsodás nem szerepelt a TSC klinikai fejlesztési programban. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A kannabidiol nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mert szedatív lehet és álmosságot okozhat (lásd 4.4 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket, amíg nem szereztek elegendő tapasztalatot a gyógyszerrel kapcsolatosan, hogy felmérhessék, hátrányosan befolyásolja-e képességeiket (lásd 4.8 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók CYP3A4- vagy CYP2C19-indukálók Az erős CYP3A4/2C19-indukáló rifampicin (naponta egy alkalommal 600 mg-os dózisban beadva) hozzávetőlegesen 30%-kal csökkentette a kannabidiol és 60%-kal a 7-hidroxi-kannabidiol (7-OH-CBD; a kannabidiol aktív metabolitjának) koncentrációját. Az egyéb erős CYP3A4- és/vagy CYP2C19-indukálók, úgymint a karbamazepin, az enzalutamid, a mitotán, a közönséges orbáncfű, egyidejű alkalmazása a kannabidiollal a kannabidiol és a 7-OH-CBD plazmakoncentrációinak hasonló mértékű csökkenését is okozhatja. Ezek a változások a kannabidiol hatásosságának csökkenését eredményezhetik. Dózismódosításra lehet szükség. UGT-inhibitorok A kannabidiol az UGT1A7, az UGT1A9 és az UGT2B7 szubsztrátja. Nem végeztek hivatalos gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatási vizsgálatokat a kannabidiol és az UGT-inhibitorok egyidejű alkalmazásával kapcsolatosan, ezért fokozott körültekintéssel kell eljárni, amennyiben a kannabidiolt egyidejűleg olyan gyógyszerekkel alkalmazzák, amelyek ezen UGT-k ismert inhibitorai. A kannabidiol és/vagy az inhibitor dóziscsökkentésére lehet szükség egyidejű alkalmazás esetén. Antiepileptikumokkal végzett egyidejű kezelés A kannabidiol farmakokinetikája összetett, és interakciókat okozhat a betegnél egyidejűleg alkalmazott AED-kezelésekkel. A kannabidiol- és/vagy az azzal egyidejűleg alkalmazott AED-kezelést ezért rendszeres orvosi felügyelet mellett kell beállítani, és a beteget az esetlegesen jelentkező mellékhatások miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. Ezenfelül a plazmakoncentrációk monitorozását is fontolóra kell venni. Az egyidejűleg alkalmazott AED-kkel való gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások lehetőségét egészséges önkénteseknél és epilepsziában szenvedő betegeknél értékelték a klobazám, a valproát, a stiripentol és az everolimusz esetében. Bár hivatalos gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatási vizsgálatokat nem végeztek az egyéb AED-k esetében, az in-vitro adatok alapján a fenitoin és a lamotrigin is szerepel az alábbiakban. Klobazám Amennyiben a kannabidiolt és a klobazámot egyidejűleg alkalmazzák, kétirányú farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások következnek be. Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat alapján az N-dezmetil-klobazám (a klobazám aktív metabolitja) szintjének (3-4-szeres) megemelkedése fordulhat elő a kannabidiollal való egyidejű alkalmazás esetén, valószínűleg a CYP2C19-gátlás által, ami a klobazámszintekre nem volt hatással. Ezenkívül a 7-OH-CBD expozíció is megnőtt, amely esetében a plazma görbe alatti területe (AUC) 47%-kal megnövekedett (lásd 5.2 pont). Ezen hatóanyagok szisztémás szintjeinek emelkedése a farmakológiai hatások fokozódásához és a gyógyszer mellékhatások előfordulásának növekedéséhez vezethet. A kannabidiol és a klobazám egyidejű alkalmazása a placebóval összehasonlítva megnöveli a szedáció és az álmosság előfordulását (lásd 4.4 és 4.8 pont). Amennyiben a klobazám és a kannabidiol egyidejű alkalmazása esetén szedáció és álmosság jelentkezik, mérlegelni kell a klobazám dózisának csökkentését. Valproát A kannabidiol és a valproát egyidejű alkalmazása megnöveli a transzamináz-enzimszintek emelkedésének előfordulását (lásd 4.4 pont). Ezen kölcsönhatás hatásmechanizmusa továbbra is ismeretlen. Amennyiben a transzaminázszint klinikailag jelentős mértékben emelkedik meg, a kannabidiol és/vagy az egyidejűleg alkalmazott valproát dózisát csökkenteni kell, vagy fel kell függeszteni a kezelést, amíg az emelkedett transzaminázszintek helyreállását meg nem állapítják (lásd 4.4 pont). Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az egyéb hepatotoxikus gyógyszerek és a kannabidiol egyidejű adása kockázatának értékeléséhez (lásd 4.4 pont). A kannabidiol és a valproát egyidejű alkalmazása megnöveli a hasmenés és az étvágycsökkenés előfordulását. Ezen kölcsönhatás hatásmechanizmusa ismeretlen. Stiripentol A kannabidiol és a stiripentol egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban való egyidejű alkalmazásakor a stiripentol szintek a maximális mért plazmakoncentráció (Cmax) esetében 28%-kal, az AUC-érték esetében pedig 55%-kal emelkedtek. A betegeknél mindemellett a hatás kisebb volt, a Cmax esetében 17%-kal, az AUC-érték esetében pedig 30%-kal emelkedtek a stiripentol szintek. Az eredmények klinikai jelentőségét nem vizsgálták. A beteget szigorúan figyelemmel kell kísérni az esetleges mellékhatások miatt. Fenitoin A fenitoin-expozíció nagyobb mértékű lehet, ha azt a kannabidiollal egyidejűleg alkalmazzák, mivel a fenitoin a CYP2C9 által nagymértékben metabolizálódik, amit a kannabidiol in vitro gátol. Nem végeztek olyan klinikai vizsgálatot, amely ezt a kölcsönhatást hivatalosan vizsgálta volna. A fenitoinnak szűk a terápiás indexe, ezért a kannabidiol fenitoinnal való egyidejű alkalmazását fokozott elővigyázatossággal kell elkezdeni, és amennyiben tolerálhatósági problémák jelentkeznek, meg kell fontolni a fenitoin dózisának csökkentését. Lamotrigin A lamotrigin az UGT-enzimek, így többek között az UGT2B7 szubsztrátja, amelyet a kannabidiol in vitro gátol. Nem végeztek olyan klinikai vizsgálatot, amely hivatalosan ezt a kölcsönhatást vizsgálta. Amennyiben azt a kannabidiollal egyidejűleg alkalmazzák, a lamotrigin szérumszintje megemelkedhet. Everolimusz A kannabidiol egyidejű alkalmazása (naponta kétszer 12,5 mg/ttkg dózisban) a P-gp- és a CYP3A4-szubsztrát everolimusszal (5 mg) egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban az everolimusz-expozíció hozzávetőlegesen 2,5-szeres emelkedéséhez vezetett a Cmax és az AUC esetében is. A gyógyszerinterakció mechanizmusának alapja vélhetően az intestinalis P-gp-kiáramlás gátlása, ami az everolimusz megnövekedett biológiai hozzáférhetőségéhez vezet, mivel a kannabidiol egy másik interakciós vizsgálatban a midazolam-expozíciót nem befolyásolta. Az everolimusz felezési ideje nem módosult, ami azt támasztja alá, hogy a kannabidiol nem fejt ki szisztémás gátló hatást a P-gp és a CYP3A4 aktivitására. Amennyiben a kannabidiol-kezelést olyan betegnél kezdik meg, aki everolimuszt kap, az everolimusz terápiás gyógyszerszintjeit figyelemmel kell kísérni, és a dózist megfelelően be kell állítani. Amennyiben az everolimusz-kezelést olyan betegnél kezdik meg, aki állandó dózisban kapja a kannabidiolt, ajánlott az everolimusz-kezelést alacsonyabb dózissal kezdeni, és terápiás gyógyszerszintjét figyelemmel kísérni. A kannabidiol lehetséges hatása más gyógyszerekre CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, UGT1A9- és UGT2B7-szubsztrátok A kannabidiol dinamikus egyensúlyi állapotban (naponta kétszer 750 mg) egyszeri adag koffeinnel (200 mg), amely egy érzékeny CYP1A2-szubsztrát, való együttadása során kapott in vivo adatok a Cmax esetében a koffein-expozíció 15%-os, az AUC esetében pedig 95%-os emelkedését mutatta a koffein önmagában történő beadásához képest. Ezek az adatok azt jelzik, hogy a kannabidiol a CYP1A2 gyenge inhibitora. Az expozíció hasonlóan mérsékelt emelkedése figyelhető meg érzékeny CYP1A2-szubsztrátok (úgymint a teofillin és a tizanidin) esetében is. Ezen megállapítások klinikai jelentőségét nem vizsgálták. A beteget szigorúan figyelemmel kell kísérni az esetleges mellékhatások miatt. Az in vitro adatok kannabidiollal való egyidejű alkalmazás esetén gyógyszer- gyógyszer-kölcsönhatásokat jeleznek előre a CYP2B6-szubsztrátokkal (pl. bupropion, efavirenz), az uridin-5'-difoszfát-glükuronil-transzferáz 1A9-cel (UGT1A9) (pl. diflunizál, propofol, fenofibrát) és az UGT2B7-tel (pl. gemfibrozil, morfin, lorazepám). A kannabidiol egyidejű alkalmazása előre láthatóan klinikailag szignifikáns kölcsönhatásokat okoz a CYP2C8- (repaglinid) és CYP2C9- (pl. warfarin) szubsztrátokkal. Az in vitro adatok bebizonyították, hogy a kannabidiol gátolja a CYP2C19-t, ami megnövelheti az ezen izoenzim által metabolizált gyógyszerek, úgymint a klobazám és az omeprazol plazmakoncentrációit. Meg kell fontolni azon egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek dózisának csökkentését, amelyek érzékeny CYP2C19-szubsztrátok, illetve amelyeknek szűk a terápiás indexe. Amennyiben a kannabidiollal való egyidejű alkalmazása esetén mellékhatások jelentkeznek, az enzimaktivitás potenciális gátlása miatt, mérlegelni kell az UGT1A9-, az UGT2B7-, a CYP2C8- és a CYP2C9-szubsztrátok dózisának klinikailag megfelelő módon történő csökkentését. Mivel az enzimaktivitást indukálni és gátolni is képesek, meg kell fontolni a CYP1A2- és CYP2B6-szubsztrátok klinikailag megfelelő módon történő dózismódosítását. Az UGT-enzimekkel való kölcsönhatás in vitro értékelése Az in vitro adatok arra engednek következtetni, hogy a kannabidiol klinikailag releváns koncentrációban az UGT1A9- és az UGT2B7-aktivitás reverzibilis inhibitora. A 7-karboxi-kannabidiol (7-COOH-CBD) metabolit az UGT1A1-, az UGT1A4- és az UGT1A6-mediált aktivitás inhibitora is, in vitro. A szubsztrátok dóziscsökkentésére lehet szükség, amennyiben a kannabidiolt ezen UGT-enzimek szubsztrátjaival egyidejűleg alkalmazzák. Szájon át adott érzékeny P-gp-szubsztrátok A kannabidiol egyidejű alkalmazása szájon át adott everolimusszal, amely egy P-gp- és CYP3A4-szubsztrát, az everolimusz biológiai hozzáférhetőségének megnövekedéséhez vezet, valószínűsíthetően az intestinalis P-gp-kiáramlás gátlása miatt. Kannabidiollal való egyidejű alkalmazás esetén egyéb orálisan alkalmazott érzékeny P-gp szubsztrátok (pl. szirolimusz, takrolimusz, digoxin) expozíciójának megnövekedése is előfordulhat. Az egyéb P-gp-szubsztrátok szájon át és kannabidiollal történő egyidejű alkalmazása esetén mérlegelni kell a terápiás gyógyszerszintek figyelemmel kísérését és dózisának csökkentését. A készítmény etanoltartalma Az Epidyolex 79 mg etanolt tartalmaz milliliterenként, ami 10% v/v vízmentes etanolnak felel meg, azaz legfeljebb 691,3 mg etanolnak maximális egyszeri Epidyolex-dózisonként (12,5 mg/ttkg) egy 70 kg testtömegű felnőtt esetében (9,9 mg etanol/ttkg). Egy 70 kg testtömegű felnőtt esetében ez adagonként 17 ml sörnek, illetve 7 ml bornak felel meg. 6.2 Inkompatibilitások Nem releváns. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A kannabidiollal kapcsolatosan a napi 10 és 25 mg/ttkg közötti ajánlott dózistartományban jelentett mellékhatások lentebb láthatók. A leggyakoribb mellékhatások az álmosság, az étvágycsökkenés, a hasmenés, a láz, a fáradtság és a hányás. A kezelés végleges felfüggesztésének leggyakoribb oka a transzaminázszint megemelkedése volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A kannabidiollal kapcsolatosan a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások az alábbi táblázatban a szervrendszerenkénti besorolás és gyakoriság alapján vannak megadva. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10) és nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosságuk csökkenő mértéke szerint szerepelnek. Szervrendszerenkénti besorolás Gyakoriság A klinikai vizsgálatok során tapasztalt mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori pneumoniaa, húgyúti fertőzés Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek Gyakori ingerlékenység, agresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori álmossága Gyakori letargia, görcsroham Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés, hányás Gyakori hányinger Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori emelkedett GOT-szint, emelkedett GPT-szint, emelkedett GGT-szint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori láz, fáradtság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori testtömegcsökkenés 3. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása a Csoportosított kifejezések: pneumonia: pneumonia, RSV pneumonia, mycoplasma okozta pneumonia, adenovírusos pneumonia, vírusos pneumonia, aspiratiót követő pneumonia; álmosság: álmosság, szedáció. Válogatott mellékhatások leírása Májsejtkárosodás A kannabidiol a GPT és a GOT dózisfüggő emelkedését okozhatja (lásd 4.4 pont). Kontrollos LGS-, DS- (napi 10 vagy 20 mg/ttkg-os dózist kapó) és TSC- (napi 25 mg/ttkg-os dózist kapó) vizsgálatokban a GPT a normál tartomány felső határának háromszorosát meghaladó szintre emelkedése a kannabidiollal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő, a placebóval kezelt betegek < 1%-ával szemben. A GPT- vagy a GOT-szintek a kannabidiollal kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál haladták meg a normál tartomány felső határának hússzorosát. A kannabidiolt szedő betegeknél előfordultak olyan esetek, ahol emelkedett transzaminázszintek mellett a betegek kórházi kezelésére volt szükség. A májsejtkárosodás rizikótényezői Egyidejű alkalmazás valproáttal és klobazámmal, a kannabidiol dózisa és az emelkedett transzaminázszintek a vizsgálat kezdetekor Egyidejű alkalmazás valproáttal és klobazámmal A napi 10, 20, illetve 25 mg/ttkg-os dózist kapó, kannabidiollal kezelt betegeknél a normál tartomány felső határának háromszorosát meghaladó GPT-szintemelkedés előfordulása az egyidejűleg valproátot és klobazámot kapó betegeknél 23% volt, az egyidejűleg valproátot kapó betegeknél (klobazám nélkül) 19% volt, az egyidejűleg klobazámot kapó betegeknél (valproát nélkül) 3% volt, azoknál a betegeknél pedig, akiknél egyik gyógyszert sem alkalmazták, 3% volt. Dózis Az ULN 3-szorosánál nagyobb GPT-szintemelkedésről számoltak be a kannabidiolt napi 20 vagy25 mg/ttkg dózisban szedő betegek 15%-ánál, szemben a kannabidiolt napi 10 mg/ttkg dózisban szedő betegek 3%-ával. A GPT-szint megemelkedésének kockázata magasabb volt a napi 25 mg/ttkg -nál magasabb dózisok esetén a kontrollos TSC-vizsgálatokban. Emelkedett transzaminázszintek a vizsgálat kezdetekor Kontrollos vizsgálatokban (lásd 5.1 pont) a kannabidiolt napi 20 vagy 25 mg/ttkg dózisban szedő betegeknél a kezelés során kialakuló, a normál tartomány felső határa háromszorosának megfelelő GPT-szintemelkedések gyakorisága 29% volt (80%-uk valproátot szedett), amennyiben a GPT-szint a kezelés kezdetekor a normál tartomány felső határa felett volt, míg abban az esetben, ha a GPT-szint kiinduláskor a normál tartományon belül volt, 12% (89%-uk valproátot szedett). A kannabidiolt napi 10 mg/ttkg dózisban szedő betegek (mindegyikük valproátot szedett) összesen 5%-ánál jelentkezett a normál tartomány felső határa háromszorosának megfelelő GPT-szintemelkedés, ha a GPT-szint a kezelés kezdetekor a normál tartomány felső határa felett volt, míg azoknál a betegeknél, akiknél a GPT-szint kiinduláskor a normál tartományon belül volt, ez 3% volt (mindegyikük valproátot szedett). Álmosság és szedáció Álmosságot és szedációt (beleértve a letargiát is) figyeltek meg a kannabidiollal végzett kontrollos vizsgálatokban (lásd 4. pont) LGS, DS és TSC esetén, beleértve a kannabidiollal kezelt betegek 29%-át is (a napi 20 vagy 25 mg/ttkg dózissal kezelt betegek 30%-át és a napi 10 mg/ttkg-os dózis kannabidiolt szedő betegek 27%-át). Ezeket a mellékhatásokat nagyobb gyakorisággal figyelték meg napi 25 mg/ttkg-nál nagyobb dózisok esetén a kontrollos TSC vizsgálatban. Az álmosság és a szedáció (beleértve a letargiát is) aránya magasabb volt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg klobazámot is kaptak (a kannabidiollal kezelt és klobazámot szedő betegek 43%-a kannabidiollal kezelt klobazámot nem szedő betegek 14%-ához képest). Görcsrohamok A TSC-s betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálatban a görcsrohamok súlyosbodásával járó mellékhatások gyakoribb előfordulását figyelték meg napi 25 mg/ttkg-os dózis esetén. Bár nem állapítottak meg egyértelmű szabályszerűséget, a nemkívánatos események a görcsrohamok gyakoriságának vagy intenzitásának fokozódását, vagy új típusú görcsrohamok megjelenését mutatták. A görcsrohamok súlyosbodásával járó mellékhatások gyakorisága 11% volt a napi 25 mg/ttkg kannabidiolt kapó betegeknél, és 18% a napi 25 mg/ttkg-nál nagyobb dózis kannabidiolt szedő betegeknél, a placebót szedő betegek 9%-ához képest. Testtömegcsökkenés A kannabidiol testtömegcsökkenést vagy csökkent testtömeg-gyarapodást (lásd 4.4 pont) idézhet elő. LGS-ben, DS-ben vagy TSC-ben szenvedő betegeknél a testtömegcsökkenés dózisfüggőnek tűnt: a napi 20 vagy 25 mg/ttkg dózisban kannabidiolt kapó betegek 21%-a tapasztalt ? 5%-os testtömegcsökkenést, szemben a kannabidiolt napi 10 mg/ttkg dózisban kapó betegek 7%-ával. Bizonyos esetekben a testtömegcsökkenést mellékhatásként jelentették (lásd a fenti 3. táblázatot). Az étvágy és a testtömeg csökkenése a testhossznövekedés enyhe fokú elmaradását eredményezheti. Hasmenés A kannabidiol dózisfüggő hasmenést okozhat. A kontrollos LGS és DS vizsgálatokban a hasmenés gyakorisága 13% volt a kannabidiolt napi 10 mg/ttkg-os dózisban kapó betegeknél, és 21% a kannabidiolt napi 20 mg/ttkg-os dózisban kapó betegeknél, a placebót kapó betegek 10%-ához képest. Egy kontrollos TSC vizsgálatban a hasmenés gyakorisága 31% volt a kannabidiolt napi 25 mg/ttkg-os dózisban kapó betegeknél, és 56% a kannabidiolt napi 25 mg/ttkg-nál nagyobb dózisban kapó betegeknél, a palcebót kapó betegek 25%-ához képest. A klinikai vizsgálatokban a hasmenés először jellemzően a kannabidiol-kezelés első 6 hetében jelentkezett. A hasmenés időtartamának középértéke 8 nap volt. A hasmenés a betegek 10%-ánál a kannabidiol dózis csökkentéséhez, a betegek 1%-ánál az adagolás átmeneti felfüggesztéséhez, illetve a betegek 2%-ánál az adagolás végleges felfüggesztéséhez vezetett. Haematológiai rendellenességek A kannabidiol a haemoglobin- és a haematokritszint csökkenését okozhatja. Az LGS-ben, DS-ben és TSC-ben szenvedő betegeknél, a haemoglobinnak a kiinduló értéktől a kezelés végéig mért átlagos csökkenése -0,36 g/dl volt a kannabidiollal kezelt, napi 10, 20 vagy 25 mg/ttkg-os dózist kapó betegeknél. A haematokrit ezzel összefüggő csökkenését is megfigyelték átlagos -1,3%-os változással a kannabidiollal kezelt betegeknél. A kannabidiollal kezelt, LGS-ben és DS-ben szenvedő betegek huszonhét százalékánál (27%) és a kannabidiollal (napi 25 mg/ttkg) kezelt, TSC-ben szenvedő betegek harmincnyolc százalékánál (38%) jelentkezett újonnan, laboratóriumban kimutatott anaemia a vizsgálat ideje alatt (melyet kiinduláskor normál haemoglobinkoncentrációként, egy következő időpontban pedig a normálérték alsó határánál alacsonyabb értékként mértek). Kreatininszint-emelkedés A kannabidiol a szérumkreatinin-szint emelkedését okozhatja. A hatásmechanizmust eddig nem állapították meg. Egészséges alanyok, illetve LGS-ben, DS-ben és TSC-ben szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatokban a szérumkreatinin-szint körülbelül 10%-os emelkedését figyelték meg a kannabidiol-kezelés megkezdését követő 2 héten belül. Az emelkedés egészséges felnőtteknél reverzibilis volt. Az LGS-ben, DS-ben vagy TSC-ben elvégzett vizsgálatok során a reverzibilitást nem értékelték. Pneumonia Pneumoniát figyeltek meg a kannabidiollal végzett kontrollos vizsgálatokban LGS-ben, DS-ben vagy TSC-ben szenvedő betegeknél, beleértve a kannabidiollal kezelt betegek 6%-át is a placebót kapó betegek 1%-ához képest. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5.2 pont). Ezen hatóanyagok szisztémás szintjeinek emelkedése a farmakológiai hatások fokozódásához és a gyógyszer mellékhatások előfordulásának növekedéséhez vezethet. A kannabidiol és a klobazám egyidejű alkalmazása a placebóval összehasonlítva megnöveli a szedáció és az álmosság előfordulását (lásd 4.4 és 4.8 pont). Amennyiben a klobazám és a kannabidiol egyidejű alkalmazása esetén szedáció és álmosság jelentkezik, mérlegelni kell a klobazám dózisának csökkentését. Valproát A kannabidiol és a valproát egyidejű alkalmazása megnöveli a transzamináz-enzimszintek emelkedésének előfordulását (lásd 4.4 pont). Ezen kölcsönhatás hatásmechanizmusa továbbra is ismeretlen. Amennyiben a transzaminázszint klinikailag jelentős mértékben emelkedik meg, a kannabidiol és/vagy az egyidejűleg alkalmazott valproát dózisát csökkenteni kell, vagy fel kell függeszteni a kezelést, amíg az emelkedett transzaminázszintek helyreállását meg nem állapítják (lásd 4.4 pont). Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az egyéb hepatotoxikus gyógyszerek és a kannabidiol egyidejű adása kockázatának értékeléséhez (lásd 4.4 pont). A kannabidiol és a valproát egyidejű alkalmazása megnöveli a hasmenés és az étvágycsökkenés előfordulását. Ezen kölcsönhatás hatásmechanizmusa ismeretlen. Stiripentol A kannabidiol és a stiripentol egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban való egyidejű alkalmazásakor a stiripentol szintek a maximális mért plazmakoncentráció (Cmax) esetében 28%-kal, az AUC-érték esetében pedig 55%-kal emelkedtek. A betegeknél mindemellett a hatás kisebb volt, a Cmax esetében 17%-kal, az AUC-érték esetében pedig 30%-kal emelkedtek a stiripentol szintek. Az eredmények klinikai jelentőségét nem vizsgálták. A beteget szigorúan figyelemmel kell kísérni az esetleges mellékhatások miatt. Fenitoin A fenitoin-expozíció nagyobb mértékű lehet, ha azt a kannabidiollal egyidejűleg alkalmazzák, mivel a fenitoin a CYP2C9 által nagymértékben metabolizálódik, amit a kannabidiol in vitro gátol. Nem végeztek olyan klinikai vizsgálatot, amely ezt a kölcsönhatást hivatalosan vizsgálta volna. A fenitoinnak szűk a terápiás indexe, ezért a kannabidiol fenitoinnal való egyidejű alkalmazását fokozott elővigyázatossággal kell elkezdeni, és amennyiben tolerálhatósági problémák jelentkeznek, meg kell fontolni a fenitoin dózisának csökkentését. Lamotrigin A lamotrigin az UGT-enzimek, így többek között az UGT2B7 szubsztrátja, amelyet a kannabidiol in vitro gátol. Nem végeztek olyan klinikai vizsgálatot, amely hivatalosan ezt a kölcsönhatást vizsgálta. Amennyiben azt a kannabidiollal egyidejűleg alkalmazzák, a lamotrigin szérumszintje megemelkedhet. Everolimusz A kannabidiol egyidejű alkalmazása (naponta kétszer 12,5 mg/ttkg dózisban) a P-gp- és a CYP3A4-szubsztrát everolimusszal (5 mg) egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban az everolimusz-expozíció hozzávetőlegesen 2,5-szeres emelkedéséhez vezetett a Cmax és az AUC esetében is. A gyógyszerinterakció mechanizmusának alapja vélhetően az intestinalis P-gp-kiáramlás gátlása, ami az everolimusz megnövekedett biológiai hozzáférhetőségéhez vezet, mivel a kannabidiol egy másik interakciós vizsgálatban a midazolam-expozíciót nem befolyásolta. Az everolimusz felezési ideje nem módosult, ami azt támasztja alá, hogy a kannabidiol nem fejt ki szisztémás gátló hatást a P-gp és a CYP3A4 aktivitására. Amennyiben a kannabidiol-kezelést olyan betegnél kezdik meg, aki everolimuszt kap, az everolimusz terápiás gyógyszerszintjeit figyelemmel kell kísérni, és a dózist megfelelően be kell állítani. Amennyiben az everolimusz-kezelést olyan betegnél kezdik meg, aki állandó dózisban kapja a kannabidiolt, ajánlott az everolimusz-kezelést alacsonyabb dózissal kezdeni, és terápiás gyógyszerszintjét figyelemmel kísérni. A kannabidiol lehetséges hatása más gyógyszerekre CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, UGT1A9- és UGT2B7-szubsztrátok A kannabidiol dinamikus egyensúlyi állapotban (naponta kétszer 750 mg) egyszeri adag koffeinnel (200 mg), amely egy érzékeny CYP1A2-szubsztrát, való együttadása során kapott in vivo adatok a Cmax esetében a koffein-expozíció 15%-os, az AUC esetében pedig 95%-os emelkedését mutatta a koffein önmagában történő beadásához képest. Ezek az adatok azt jelzik, hogy a kannabidiol a CYP1A2 gyenge inhibitora. Az expozíció hasonlóan mérsékelt emelkedése figyelhető meg érzékeny CYP1A2-szubsztrátok (úgymint a teofillin és a tizanidin) esetében is. Ezen megállapítások klinikai jelentőségét nem vizsgálták. A beteget szigorúan figyelemmel kell kísérni az esetleges mellékhatások miatt. Az in vitro adatok kannabidiollal való egyidejű alkalmazás esetén gyógyszer- gyógyszer-kölcsönhatásokat jeleznek előre a CYP2B6-szubsztrátokkal (pl. bupropion, efavirenz), az uridin-5'-difoszfát-glükuronil-transzferáz 1A9-cel (UGT1A9) (pl. diflunizál, propofol, fenofibrát) és az UGT2B7-tel (pl. gemfibrozil, morfin, lorazepám). A kannabidiol egyidejű alkalmazása előre láthatóan klinikailag szignifikáns kölcsönhatásokat okoz a CYP2C8- (repaglinid) és CYP2C9- (pl. warfarin) szubsztrátokkal. Az in vitro adatok bebizonyították, hogy a kannabidiol gátolja a CYP2C19-t, ami megnövelheti az ezen izoenzim által metabolizált gyógyszerek, úgymint a klobazám és az omeprazol plazmakoncentrációit. Meg kell fontolni azon egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek dózisának csökkentését, amelyek érzékeny CYP2C19-szubsztrátok, illetve amelyeknek szűk a terápiás indexe. Amennyiben a kannabidiollal való egyidejű alkalmazása esetén mellékhatások jelentkeznek, az enzimaktivitás potenciális gátlása miatt, mérlegelni kell az UGT1A9-, az UGT2B7-, a CYP2C8- és a CYP2C9-szubsztrátok dózisának klinikailag megfelelő módon történő csökkentését. Mivel az enzimaktivitást indukálni és gátolni is képesek, meg kell fontolni a CYP1A2- és CYP2B6-szubsztrátok klinikailag megfelelő módon történő dózismódosítását. Az UGT-enzimekkel való kölcsönhatás in vitro értékelése Az in vitro adatok arra engednek következtetni, hogy a kannabidiol klinikailag releváns koncentrációban az UGT1A9- és az UGT2B7-aktivitás reverzibilis inhibitora. A 7-karboxi-kannabidiol (7-COOH-CBD) metabolit az UGT1A1-, az UGT1A4- és az UGT1A6-mediált aktivitás inhibitora is, in vitro. A szubsztrátok dóziscsökkentésére lehet szükség, amennyiben a kannabidiolt ezen UGT-enzimek szubsztrátjaival egyidejűleg alkalmazzák. Szájon át adott érzékeny P-gp-szubsztrátok A kannabidiol egyidejű alkalmazása szájon át adott everolimusszal, amely egy P-gp- és CYP3A4-szubsztrát, az everolimusz biológiai hozzáférhetőségének megnövekedéséhez vezet, valószínűsíthetően az intestinalis P-gp-kiáramlás gátlása miatt. Kannabidiollal való egyidejű alkalmazás esetén egyéb orálisan alkalmazott érzékeny P-gp szubsztrátok (pl. szirolimusz, takrolimusz, digoxin) expozíciójának megnövekedése is előfordulhat. Az egyéb P-gp-szubsztrátok szájon át és kannabidiollal történő egyidejű alkalmazása esetén mérlegelni kell a terápiás gyógyszerszintek figyelemmel kísérését és dózisának csökkentését. A készítmény etanoltartalma Az Epidyolex 79 mg etanolt tartalmaz milliliterenként, ami 10% v/v vízmentes etanolnak felel meg, azaz legfeljebb 691,3 mg etanolnak maximális egyszeri Epidyolex-dózisonként (12,5 mg/ttkg) egy 70 kg testtömegű felnőtt esetében (9,9 mg etanol/ttkg). Egy 70 kg testtömegű felnőtt esetében ez adagonként 17 ml sörnek, illetve 7 ml bornak felel meg. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A kannabidiol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében mindössze korlátozott információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Ezért a kannabidiol alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt, kivéve, ha a kezelés várható előnye az anya számára egyértelműen meghaladja annak lehetséges kockázatát a magzatra nézve. Szoptatás Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok arra vonatkozóan, hogy a kannabidiol vagy annak metabolitjai megjelennek-e az anyatejben, továbbá, hogy az milyen hatással van a szoptatott újszülöttre vagy a tejtermelődésre. A tejelő állatokon végzett kísérletek az anyaállat kannabidiollal való kezelése esetén toxikológiai elváltozásokat jeleztek (lásd 5.3 pont). Nem állnak rendelkezésre humán vizsgálatok a kannabidiol anyatejbe való kiválasztódására vonatkozóan. Tekintve, hogy a kannabidiol nagymértékben kötődik fehérjékhez, és valószínűleg szabadon átjut a plazmából az anyatejbe, elővigyázatosságból fel kell függeszteni a szoptatást a kezelés ideje alatt. Termékenység A kannabidiol termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek elérhető humán adatok. Legfeljebb napi 150 mg/ttkg orális kannabidiol-dózis esetén nem figyeltek meg a hím és a nőstény patkányok szaporodási képességére gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A kannabidiol nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mert szedatív lehet és álmosságot okozhat (lásd 4.4 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket, amíg nem szereztek elegendő tapasztalatot a gyógyszerrel kapcsolatosan, hogy felmérhessék, hátrányosan befolyásolja-e képességeiket (lásd 4.8 pont). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A kannabidiollal kapcsolatosan a napi 10 és 25 mg/ttkg közötti ajánlott dózistartományban jelentett mellékhatások lentebb láthatók. A leggyakoribb mellékhatások az álmosság, az étvágycsökkenés, a hasmenés, a láz, a fáradtság és a hányás. A kezelés végleges felfüggesztésének leggyakoribb oka a transzaminázszint megemelkedése volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A kannabidiollal kapcsolatosan a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások az alábbi táblázatban a szervrendszerenkénti besorolás és gyakoriság alapján vannak megadva. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10) és nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosságuk csökkenő mértéke szerint szerepelnek. Szervrendszerenkénti besorolás Gyakoriság A klinikai vizsgálatok során tapasztalt mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori pneumoniaa, húgyúti fertőzés Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek Gyakori ingerlékenység, agresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori álmossága Gyakori letargia, görcsroham Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés, hányás Gyakori hányinger Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori emelkedett GOT-szint, emelkedett GPT-szint, emelkedett GGT-szint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori láz, fáradtság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori testtömegcsökkenés 3. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása a Csoportosított kifejezések: pneumonia: pneumonia, RSV pneumonia, mycoplasma okozta pneumonia, adenovírusos pneumonia, vírusos pneumonia, aspiratiót követő pneumonia; álmosság: álmosság, szedáció. Válogatott mellékhatások leírása Májsejtkárosodás A kannabidiol a GPT és a GOT dózisfüggő emelkedését okozhatja (lásd 4.4 pont). Kontrollos LGS-, DS- (napi 10 vagy 20 mg/ttkg-os dózist kapó) és TSC- (napi 25 mg/ttkg-os dózist kapó) vizsgálatokban a GPT a normál tartomány felső határának háromszorosát meghaladó szintre emelkedése a kannabidiollal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő, a placebóval kezelt betegek < 1%-ával szemben. A GPT- vagy a GOT-szintek a kannabidiollal kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál haladták meg a normál tartomány felső határának hússzorosát. A kannabidiolt szedő betegeknél előfordultak olyan esetek, ahol emelkedett transzaminázszintek mellett a betegek kórházi kezelésére volt szükség. A májsejtkárosodás rizikótényezői Egyidejű alkalmazás valproáttal és klobazámmal, a kannabidiol dózisa és az emelkedett transzaminázszintek a vizsgálat kezdetekor Egyidejű alkalmazás valproáttal és klobazámmal A napi 10, 20, illetve 25 mg/ttkg-os dózist kapó, kannabidiollal kezelt betegeknél a normál tartomány felső határának háromszorosát meghaladó GPT-szintemelkedés előfordulása az egyidejűleg valproátot és klobazámot kapó betegeknél 23% volt, az egyidejűleg valproátot kapó betegeknél (klobazám nélkül) 19% volt, az egyidejűleg klobazámot kapó betegeknél (valproát nélkül) 3% volt, azoknál a betegeknél pedig, akiknél egyik gyógyszert sem alkalmazták, 3% volt. Dózis Az ULN 3-szorosánál nagyobb GPT-szintemelkedésről számoltak be a kannabidiolt napi 20 vagy25 mg/ttkg dózisban szedő betegek 15%-ánál, szemben a kannabidiolt napi 10 mg/ttkg dózisban szedő betegek 3%-ával. A GPT-szint megemelkedésének kockázata magasabb volt a napi 25 mg/ttkg -nál magasabb dózisok esetén a kontrollos TSC-vizsgálatokban. Emelkedett transzaminázszintek a vizsgálat kezdetekor Kontrollos vizsgálatokban (lásd 5.1 pont) a kannabidiolt napi 20 vagy 25 mg/ttkg dózisban szedő betegeknél a kezelés során kialakuló, a normál tartomány felső határa háromszorosának megfelelő GPT-szintemelkedések gyakorisága 29% volt (80%-uk valproátot szedett), amennyiben a GPT-szint a kezelés kezdetekor a normál tartomány felső határa felett volt, míg abban az esetben, ha a GPT-szint kiinduláskor a normál tartományon belül volt, 12% (89%-uk valproátot szedett). A kannabidiolt napi 10 mg/ttkg dózisban szedő betegek (mindegyikük valproátot szedett) összesen 5%-ánál jelentkezett a normál tartomány felső határa háromszorosának megfelelő GPT-szintemelkedés, ha a GPT-szint a kezelés kezdetekor a normál tartomány felső határa felett volt, míg azoknál a betegeknél, akiknél a GPT-szint kiinduláskor a normál tartományon belül volt, ez 3% volt (mindegyikük valproátot szedett). Álmosság és szedáció Álmosságot és szedációt (beleértve a letargiát is) figyeltek meg a kannabidiollal végzett kontrollos vizsgálatokban (lásd 4. pont) LGS, DS és TSC esetén, beleértve a kannabidiollal kezelt betegek 29%-át is (a napi 20 vagy 25 mg/ttkg dózissal kezelt betegek 30%-át és a napi 10 mg/ttkg-os dózis kannabidiolt szedő betegek 27%-át). Ezeket a mellékhatásokat nagyobb gyakorisággal figyelték meg napi 25 mg/ttkg-nál nagyobb dózisok esetén a kontrollos TSC vizsgálatban. Az álmosság és a szedáció (beleértve a letargiát is) aránya magasabb volt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg klobazámot is kaptak (a kannabidiollal kezelt és klobazámot szedő betegek 43%-a kannabidiollal kezelt klobazámot nem szedő betegek 14%-ához képest). Görcsrohamok A TSC-s betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálatban a görcsrohamok súlyosbodásával járó mellékhatások gyakoribb előfordulását figyelték meg napi 25 mg/ttkg-os dózis esetén. Bár nem állapítottak meg egyértelmű szabályszerűséget, a nemkívánatos események a görcsrohamok gyakoriságának vagy intenzitásának fokozódását, vagy új típusú görcsrohamok megjelenését mutatták. A görcsrohamok súlyosbodásával járó mellékhatások gyakorisága 11% volt a napi 25 mg/ttkg kannabidiolt kapó betegeknél, és 18% a napi 25 mg/ttkg-nál nagyobb dózis kannabidiolt szedő betegeknél, a placebót szedő betegek 9%-ához képest. Testtömegcsökkenés A kannabidiol testtömegcsökkenést vagy csökkent testtömeg-gyarapodást (lásd 4.4 pont) idézhet elő. LGS-ben, DS-ben vagy TSC-ben szenvedő betegeknél a testtömegcsökkenés dózisfüggőnek tűnt: a napi 20 vagy 25 mg/ttkg dózisban kannabidiolt kapó betegek 21%-a tapasztalt ? 5%-os testtömegcsökkenést, szemben a kannabidiolt napi 10 mg/ttkg dózisban kapó betegek 7%-ával. Bizonyos esetekben a testtömegcsökkenést mellékhatásként jelentették (lásd a fenti 3. táblázatot). Az étvágy és a testtömeg csökkenése a testhossznövekedés enyhe fokú elmaradását eredményezheti. Hasmenés A kannabidiol dózisfüggő hasmenést okozhat. A kontrollos LGS és DS vizsgálatokban a hasmenés gyakorisága 13% volt a kannabidiolt napi 10 mg/ttkg-os dózisban kapó betegeknél, és 21% a kannabidiolt napi 20 mg/ttkg-os dózisban kapó betegeknél, a placebót kapó betegek 10%-ához képest. Egy kontrollos TSC vizsgálatban a hasmenés gyakorisága 31% volt a kannabidiolt napi 25 mg/ttkg-os dózisban kapó betegeknél, és 56% a kannabidiolt napi 25 mg/ttkg-nál nagyobb dózisban kapó betegeknél, a palcebót kapó betegek 25%-ához képest. A klinikai vizsgálatokban a hasmenés először jellemzően a kannabidiol-kezelés első 6 hetében jelentkezett. A hasmenés időtartamának középértéke 8 nap volt. A hasmenés a betegek 10%-ánál a kannabidiol dózis csökkentéséhez, a betegek 1%-ánál az adagolás átmeneti felfüggesztéséhez, illetve a betegek 2%-ánál az adagolás végleges felfüggesztéséhez vezetett. Haematológiai rendellenességek A kannabidiol a haemoglobin- és a haematokritszint csökkenését okozhatja. Az LGS-ben, DS-ben és TSC-ben szenvedő betegeknél, a haemoglobinnak a kiinduló értéktől a kezelés végéig mért átlagos csökkenése -0,36 g/dl volt a kannabidiollal kezelt, napi 10, 20 vagy 25 mg/ttkg-os dózist kapó betegeknél. A haematokrit ezzel összefüggő csökkenését is megfigyelték átlagos -1,3%-os változással a kannabidiollal kezelt betegeknél. A kannabidiollal kezelt, LGS-ben és DS-ben szenvedő betegek huszonhét százalékánál (27%) és a kannabidiollal (napi 25 mg/ttkg) kezelt, TSC-ben szenvedő betegek harmincnyolc százalékánál (38%) jelentkezett újonnan, laboratóriumban kimutatott anaemia a vizsgálat ideje alatt (melyet kiinduláskor normál haemoglobinkoncentrációként, egy következő időpontban pedig a normálérték alsó határánál alacsonyabb értékként mértek). Kreatininszint-emelkedés A kannabidiol a szérumkreatinin-szint emelkedését okozhatja. A hatásmechanizmust eddig nem állapították meg. Egészséges alanyok, illetve LGS-ben, DS-ben és TSC-ben szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatokban a szérumkreatinin-szint körülbelül 10%-os emelkedését figyelték meg a kannabidiol-kezelés megkezdését követő 2 héten belül. Az emelkedés egészséges felnőtteknél reverzibilis volt. Az LGS-ben, DS-ben vagy TSC-ben elvégzett vizsgálatok során a reverzibilitást nem értékelték. Pneumonia Pneumoniát figyeltek meg a kannabidiollal végzett kontrollos vizsgálatokban LGS-ben, DS-ben vagy TSC-ben szenvedő betegeknél, beleértve a kannabidiollal kezelt betegek 6%-át is a placebót kapó betegek 1%-ához képest. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Tünetek A javasolt terápiás dózisnál magasabb dózisokkal szerzett tapasztalatok korlátozottak. Enyhe hasmenésről és álmosságról számoltak be egyszeri 6000 mg-os dózist beszedő egészséges felnőtt alanyoknál; ez egy 70 kg testtömegű felnőtt esetében 85 mg/ttkg feletti dózisnak felel meg. Ezek a mellékhatások a vizsgálat befejezését követően megszűntek. A túladagolás kezelése Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni, beleértve az életfunkciók monitorozását is. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok. ATC-kód: N03AX24 Hatásmechanizmus A pontos hatásmechanizmus, amely révén a kannabidiol emberekben kifejti antikonvulzív hatását, ismeretlen. A kannabidiol antikonvulzív hatását nem a kannabinoid receptorokkal való kölcsönhatáson keresztül fejti ki. A kannabidiol csökkenti a neuronális hiperexcitabilitást az intracelluláris kalcium modulálásával, amely a G-fehérjéhez csatolt receptor-55- (GPR55) és a tranziens receptor potenciál vanilloid-1- (TRPV-1) csatornákon keresztül történik, valamint az adenozin által közvetített jeltovábbítás modulálásával, amelyre az adenozin sejtfelvétel ekvilibratív nukleozid-transzporter 1-en (ENT-1) keresztül történő gátlásával kerül sor. Farmakodinámiás hatások A kannabidiol és a klobazám közötti kétirányú farmakokinetikai interakciók miatt a betegeknél fennáll az additív antikonvulzív hatás lehetősége, ami azok adott aktív metabolitjainak, az 7-OH-CBD (körülbelül 1,5-szeres) és az N-CLB (körülbelül 3-szoros) keringő szintjeinek emelkedéséhez vezet (lásd 4.5, 5.1 és 5.2 pont). Klinikai hatásosság Kiegészítő kezelés Lennox-Gastaut-szindrómában (LGS) szenvedő betegeknél A kannabidiolnak a Lennox-Gastaut-szindrómához (LGS) társuló görcsrohamok kiegészítő kezelésében való hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportokon végzett vizsgálat során (GWPCARE3 és GWPCARE4) értékelték. Mindegyik vizsgálat egy 4 hetes bevezető szakaszból, egy 2 hetes titrálási szakaszból és egy 12 hetes fenntartó szakaszból állt. A vizsgálati populáció átlagos életkora 15 év volt, és 94%-uk szedett egyidejűleg 2 vagy több antiepileptikumot (cAED) a vizsgálat ideje alatt. A leggyakrabban egyidejűleg alkalmazott antiepileptikumok (a betegek > 25%-ánál) mindkét vizsgálatban a valproát, a klobazám, a lamotrigin, a levetiracetám és a rufinamid voltak. A betegek körülbelül 50%-a szedett egyidejűleg klobazámot. A klobazámot nem szedő betegek közül a többség korábban szedett klobazámot, majd azt követően véglegesen felfüggesztették a klobazám-kezelést. Az elsődleges végpont a kannabidiol-csoportban a kezelési időszak 28 napja alatt előforduló eleséses rohamok százalékának a placebocsoporthoz viszonyított változása volt. Az eleséses rohamokat atónusos, tónusos vagy tónusos-klónusos görcsrohamként határozták meg, amely eleséshez vagy sérüléshez vezetett vagy vezethetett volna. A legfontosabb másodlagos végpontok a következők voltak: azon betegek aránya, akiknél az eleséses rohamok gyakorisága legalább 50%-kal csökkent, a rohamok kezdeti összgyakoriságának százalékos változása, valamint a változásnak az Alany/Szakorvos által az utolsó vizit alkalmával történt globális megítélése. Alcsoporti elemzéseket végeztek több tényező alapján, beleértve a cAED-ket is. Az alcsoporti elemzések eredménye a klobazámmal kezelt betegek esetében, a klobazámmal nem kezelt betegekkel összevetve azt jelezte, hogy a klobazámot nem szedő betegeknél fennáll egy maradvány statisztikai bizonytalanság a kannabidiol hatásosságát illetően a kezelés során. Ebben a populációban a hatásosságot nem állapították meg. A 4. táblázat az eleséses rohamok a kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos csökkenésének elsődleges végpontját, azon betegek arányának legfontosabb másodlagos eredményességi mutatóit, akiknél az eleséses rohamok gyakorisága legalább 50%-kal csökkent, továbbá az alcsoporti elemzések eredményeit összegzi ezekhez az eredményességi mutatókhoz az egyidejűleg klobazámmal kezelt betegeknél. 4. táblázat: Az LGS-vizsgálatok elsődleges és a kezelésre ? 50%-ban reagáló betegek legfontosabb másodlagos eredményességi mutatói, továbbá annak alcsoporti elemzései Összesen N Klobazámot kapó alcsoport N ELESÉSES ROHAMOK SZÁMA 28 NAPONKÉNT Kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenésa GWPCARE3 Placebo 17,2% 76 22,7% 37 10 mg/ttkg/nap 37,2% 73 45,6% 37 20 mg/ttkg/nap 41,9% 76 64,3% 36 GWPCARE4 Placebo 21,8% 85 30,7% 42 20 mg/ttkg/nap 43,9% 86 62,4% 42 Különbség, illetve százalékos csökkenés a placebóhoz képest (95%-os CI), p-értékb GWPCARE3 10 mg/ttkg/nap 29,6% (2,4%; 49,2%) p = 0,0016 p=0,0355c 20 mg/ttkg/nap 21,6 53,8% (6,7; 34,8) (35,7%; 66,8%) p = 0,0047 p < 0,0001c GWPCARE4 20 mg/ttkg/nap 17,2 45,7% (4,1; 30,3) (27,0%; 59,6%) p = 0,0135 p < 0,0001c ELESÉSES ROHAMOK SZÁMÁNAK ? 50%-OS CSÖKKENÉSE (REAGÁLÓ BETEGEKRE VONATKOZÓ ELEMZÉS) ? 50%-ban reagáló betegek százalékos aránya, p-értékd GWPCARE3 Placebo 14,5% 76 21,6% 37 10 mg/ttkg/nap 35,6% 73 40,5% 37 p = 0,0030 p = 0,0584c 20 mg/ttkg/nap 39,5% 76 55,6% 36 p = 0,0006 p = 0,0021c GWPCARE4 Placebo 23,5% 85 28,6% 42 20 mg/ttkg/nap 44,2% 86 54,8% 42 | 
