Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Por: Halványsárga por kis mennyiségű szárított pelyhek, vagy száraz, kemény tömb formájában. Oldószer: Átlátszó, színtelen, viszkózus folyadék. A felhasználásra kész oldatos infúzió pH-ja és ozmolaritása: pH: 4,0-6,8 attól függően, hogy fiziológiás sóoldatban vagy 5%-os dextróz-oldatban van-e feloldva. Ozmolaritás: 320-390 mOsmol/l (amennyiben 50 mg/ml [5%] dextróz injekciós oldattal vagy 9 mg/ml [0,9%] nátrium-klorid injekciós oldattal történt a hígítás). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 100 mg karmusztint tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldást követően (lásd 6.6 pont) az oldat 33,3 mg karmusztint tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok Az oldószeres injekciós üveg 3 ml propilénglikolt tartalmaz (ami 3,1125 g-nak felel meg). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por: Segédanyagokat nem tartalmaz. Oldószer: propilénglikol Javallat4.1 Terápiás javallatok A karmusztin monoterápiaként vagy más jóváhagyott daganatellenes szerekkel kombinációban alkalmazott palliatív terápiaként javallott a következő állapotok esetén: * Agytumorok; glioblastoma, medulloblastoma, astrocytoma és agyi áttétek. * Multiplex myeloma, - glükokortikoiddal, például prednizonnal kombinálva. * Hodgkin-kór - másodlagos terápiáként más jóváhagyott gyógyszerekkel kombinálva azoknál a betegnél, akiknél relapszus tapasztalható az elsővonalbeli kezelésre, vagy akik nem reagálnak az elsővonalbeli kezelésre. * Non-Hodgkin-lymphoma - másodlagos terápiáként más jóváhagyott gyógyszerekkel kombinálva azoknál a betegnél, akiknél relapszus tapasztalható az első vonalbeli kezelés során, vagy akik nem reagálnak az elsővonalbeli kezelésre. * Gastrointestinalis tumorok. * Melanoma malignum - egyéb antineoplasztikus gyógyszerekkel kombinációban alkalmazva. * Kondicionáló kezelésként autológ haemopoeticus progenitor sejt-transzplanciót (haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) megelőzően, malignus hematológiai betegségekben (Hodgkin-kór / non-Hodgkin-lymphoma). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Carmustine Zentiva 100 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítményt csak a kemoterápiában jártas szakszemélyzet adhatja be, megfelelő orvosi felügyelet mellett. Kezdő adag A karmusztin-infúzió ajánlott adagja egyedül alkalmazott gyógyszerként, korábban még nem kezelt betegek esetén 150-200 mg/m2 intravénásan, hathetente. Ez adható egy adagban vagy elosztva, 75-100 mg/m2-es naponkénti infúzióként, például két, egymást követő napon. Amennyiben a karmusztin-infúzió alkalmazása más myelosuppressiv gyógyszerekkel együtt történik, vagy olyan betegeknek adják, akiknél a csontvelőrezerv kimerült, az adagokat a beteg hematológiai profilja alapján kell beállítani az alábbiak szerint. Monitorozás és későbbi adagok Nem szabad ismételt karmusztin-kezelést adni addig, ameddig a keringő sejtes elemek száma vissza nem áll egy elfogadható szintre (vérlemezkék 100 000/mm3 felett, fehérvérsejtek 4000/mm3 felett), ez rendszerint hat hét alatt történik meg. A vérképet gyakran kell ellenőrizni és a késői hematológiai toxicitás miatt ismételt kezelést nem szabad hat hét eltelte előtt végezni. A kezdeti adagot követő dózisokat a beteg megelőző adagra adott hematológiai válaszreakciója szerint kell módosítani mind monoterápia, mind pedig más myelosuppressiv gyógyszerekkel együtt végzett kombinált terápia esetén. Az dózis módosítása a következő táblázat szerint ajánlott: 1. táblázat: Az előző adagot követő mélypont A további adandó adag az előző adag százalékában Fehérvérsejtszám / mm3 Thrombocytaszám/ mm3 >4000 >100 000 100% 3000 - 3999 75 000 - 99 999 100% 2000 - 2999 25 000 - 74 999 70% <2000 <25 000 50% Abban az esetben, ha a kezdő adag beadását követően a mélypont nem ugyanarra a fehérvérsejt- és vérlemezke sorra esik a táblázat szerint (pl. a fehérvérsejtek száma nagyobb mint 4000, ugyanakkor a vérlemezkék száma legfeljebb 25 000), akkor az előző adag legalacsonyabb százalékát adó értéket kell figyelembe venni (pl. a vérlemezkék száma legfeljebb 25 000, akkor az előző adag max. 50%-át kell adni). Kondicionáló kezelés HPCT előtt A karmusztint intravénásan, 300-600 mg/m2 adagban alkalmazzák a HPCT előtt, más kemoterápiás gyógyszerekkel együtt, malignus hematológiai betegségben szenvedő betegeknél. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a karmusztin adagot csökkenteni kell a glomerulusfiltrációs ráta alapján. Idősek Idős betegeknél az adag kiválasztásánál általában elővigyázatosnak kell lenni, rendszerint az adagolási tartomány alsó részével kell kezdeni, tekintettel a máj- és vesekárosodás valamint a cardialis funkciók károsodásának gyakoribb előfordulására, valamint figyelembe kell venni az egyéb fennálló betegségeket, illetve az egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű kezelést is. Mivel idős betegeknél gyakoribb a vesekárosodás előfordulása, körültekintően kell az adagot kiválasztani, a vesefunkciót monitorozni kell, és ennek megfelelően kell csökkenteni az adagot. Gyermekek és serdülők A karmusztin 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont), a pulmonális toxicitás magas kockázata miatt (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja: Intravénás felhasználásra feloldást és tovább hígítást követően. A megfelelően elvégzett oldás után egy tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás törzsoldatot kapunk. Ezt a törzsoldatot 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldattal vagy (5%-os) dextróz injekciós oldattal tovább kell hígítani 500 ml-re. Az így elkészült, használatra kész oldatos infúziót azonnal be kell adni, intravénás cseppinfúzióban, egy-két órán át, fénytől védve. Az infúzió alkalmazásának ideje nem lehet egy óránál rövidebb, különben égető érzés és fájdalom lép fel a beadás helyén. Az alkalmazás során a beadás helyét folyamatosan ellenőrizni kell. A gyógyszer használat előtti kezelésére és elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával, más nitrozureákkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; * súlyos csontvelő-depresszió vagy myelosuppressio; * súlyos (végstádiumban levő) vesekárosodás; * gyermekek és serdülők; * szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Pulmonalis infiltratumokkal és/vagy fibrosissal jellemzett pulmonalis toxicitás előfordulásáról számoltak be, legfeljebb 30%-os gyakorisággal. Ez a kezelést követő 3 éven belül jelentkezhet. A mellékhatás gyakorisága dózisfüggőnek tűnik, így 1200-1500 mg/m2 nagyságú kumulatív dózisok mellett növekszik a pulmonalis fibrosis kialakulásának valószínűsége. A kockázati tényezők többek között a dohányzás, már fennálló légzőszervi betegségek, korábban kimutatott radiológiai eltérések, szekvenciális vagy egyidejű mellkasi besugárzás, valamint egyéb, tüdőkárosodást okozó szerek. A kezelés megkezdése előtt légzésfunkció-vizsgálatokat és mellkasröntgent kell végezni, valamint a kezelés során gyakori légzésfunkció-vizsgálatok szükségesek. Különösen nagy kockázatnak vannak kitéve azok a betegek, akiknél az előre jelzett forszírozott vitálkapacitás (FVC: forced vital capacity) vagy a szén-monoxid diffúziós kapacitás (DLCO: Diffusion lung capacity for carbon monoxide) kiindulási értéke 70%-nál kisebb volt. Olyan betegek esetében, akik gyermek- vagy serdülő korukban karmusztint kaptak, nagyon késői megjelenésű (a kezelést követően akár 17 év elteltével) pulmonalis fibrosisról számoltak be. A karmusztin alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél (18 éves kor alatt) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A kezelést megelőzően, valamint a kezelés során a máj- és vesefunkciót is rendszeresen monitorozni kell (lásd 4.8 pont). A pulmonális toxicitás kockázatának emelkedéséről számoltak be nőknél, a kondicionáló kezelés alkalmazásakor és HPCT esetében is. Mind ez idáig, az emelkedett kockázatot csak a kezelés esetében írták le, karmusztint nem tartalmazó (pl. egésztest-besugárzás [total body irradiation, TBI] vagy buszulfán, ciklofoszfamid) vagy karmusztint is tartalmazó (BEAM protokoll: karmusztin, etopozid, citarabin és melfalán vagy CBV protokoll: ciklofoszfamid, karmusztin, etopozid) kondicionáló kezelési protokollok esetében is. A haemopoeticus őssejt-transzplanció előtti nagy (különösen a 600 mg/m2) dózisú karmusztin-kezelés növeli a pulmonális toxicitás előfordulásának és súlyosbodásának kockázatát. Ezért, a pulmonális toxicitás egyéb kockázataival is rendelkező betegeknél a karmusztin alkalmazása előtt mérlegelni kell a kockázatokat. Nagy dózisú terápia A nagy dózisú karmusztin-kezelés esetében emelkedik a fertőzések, a szív-, máj-, emésztőrendszeri és vesetoxicitás, az idegrendszeri betegségek és az elektrolit-háztartási zavarok (hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypophosphataemia) előfordulásának és súlyosbodásának kockázata. Társbetegségek és rossz betegségstátusz A nemkívánatos események kockázata nagyobb az olyan betegek esetében, akiknél társbetegségek állnak fenn vagy betegségstátuszuk rosszabb. Ezt különösen az időseknél kell figyelembe venni. A karmusztin patkányoknál és egereknél rákkeltőnek bizonyult az ajánlott humán adagoknál kisebb adagok alkalmazása esetén, a testfelület alapján számítva. Csontvelő-toxicitás A késői és kumulatív csontvelőtoxicitás a karmusztin gyakori és súlyos toxikus mellékhatása. Gyakran kell monitorozni a teljes vérképet, egy adag beadását követően legalább hat héten át. A keringő thrombocyták, fehérvérsejtek vagy vörösvértestek számának csökkenése esetén - akár az ezt megelőző kemoterápia miatt akár más okból alakult ki - az adagot módosítani kell, lásd 1. táblázat, 4.2 pont. Továbbá a máj-, vese- és tüdőfunkciót a karmusztin kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni és monitorozni kell (lásd 4.8 pont). A karmusztint nem szabad hat hétnél sűrűbben alkalmazni. A myelosuppressio nagyon gyakori. A beadás után 7-14 nappal kezdődik, a beadástól számított 42-56 napos gyógyulással. A myelosuppressio dózis- és kumulatív dózisfüggő és gyakran kétfázisos. A thrombocytopenia általában kifejezettebb, mint a leukopenia, de mindkettő az adagolást korlátozó mellékhatás. A vérszegénység gyakori, de általában kevésbé kifejezett. A karmusztin csontvelő-toxicitása kumulatív, ezért a dózismódosítást a vérképnek az előző adag beadását követő mélyponti értékei alapján kell végezni (lásd 4.2 pont). Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A fogamzóképes nőknek a teherbe esés elkerülése érdekében hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 6 hónapig azt követően. A férfi betegeknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak megfelelő fogamzásgátló módszereket a karmusztinnal történő kezelés alatt és legalább 6 hónapig azt követően (lásd 4.6 pont). A Carmustine Zentiva propilénglikolt tartalmaz A gyógyszerben található propilénglikolnak ugyanolyan hatásai lehetnek, mint egy alkoholos italnak, és növeli a mellékhatások valószínűségét. Ne alkalmazza a gyógyszert 5 éven aluli gyermekeknél. Csak akkor alkalmazza ezt a gyógyszert, ha orvosa azt javasolta. Kezelőorvosa további vizsgálatokat végezhet, amíg ezzel a gyógyszerrel kezelik. Parenterális alkalmazás Az intraarteriális alkalmazást nem vizsgálták. Véletlen intraarteriális alkalmazás esetén súlyos szövetsérülés várható. A karmusztin arteria carotisba történő kísérleti, közvetlen injektálása okuláris toxicitással hozható összefüggésbe. A karmusztin beadása közben helyi reakciók fordulhatnak elő az infúzió beadási helyén (lásd 4.8 pont). Mivel fennáll az extravasatio lehetősége, javasolt az infúzió beadásának helyét folyamatosan megfigyelni az alkalmazás során, figyelve az esetleges szivárgásra utaló jelekre. Az extravasatio kezelésére alkalmazható speciális módszer jelenleg nem ismert. Az elkészített infúziós oldat véletlen bőrre jutása égési sérüléseket és fokozott pigmentációt eredményezhet az érintett területen. A karmusztin extravazációja következtében helyi lágyszöveti toxicitást jelentettek. A karmusztin infiltrációja duzzanatot, fájdalmat, erythemát, égést és bőrelhalást okozhat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A gyógyszernek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásaival kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat. Azonban figyelembe kell venni azt a lehetőséget, hogy a készítmény alkalmazása során mellékhatásként jelentett szédülés ronthatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az intoxikáció fő tünete a myelosuppressio. Továbbá a következő súlyos mellékhatások jelentkezhetnek: májnekrózis, interstitialis pneumonitis, encephalomyelitis. Speciális ellenszer nem áll rendelkezésre. Nincsenek ismert myeloprotektív gyógyszerek. A csontvelő-transzplantáció hatékony intézkedés lehet. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Fenitoin és dexametazon Kemoterápiás gyógyszerekkel együtt alkalmazva az epilepszia elleni gyógyszerek aktivitásának a csökkenése várható. Cimetidin A cimetidinnel együtt történő alkalmazás a karmusztin késői, major, gyanított, megnövekedett toxikus hatásához vezet (a karmusztin-anyagcsere gátlása következtében) vagy fokozott myelotoxicitáshoz (pl. leukopénia és neutropénia). Digoxin A digoxinnal együtt történő alkalmazás késői, mérsékelt, gyanított, csökkent digoxin-hatáshoz vezet (a digoxin-felszívódás csökkenése következtében). Melfalán A melfalánnal együtt történő alkalmazás a pulmonalis toxicitás megnövekedett kockázatához vezet. Más myelosuppressiv gyógyszerekkel (pl. metotrexáttal, ciklofoszfamiddal, prokarbazinnal, klórmetinnel [mustárnitrogénnel], fluorouracillal, vinblasztinnal, aktinomicinnel [daktinomicinnel], bleomicinnel, doxorubicinnal [adriamicinnel]) együtt történő alkalmazásakor vagy azoknál a betegeknél, akiknél a betegség vagy a korábbi terápia miatt kimerült a csontvelőrezerv, thrombopenia és leukopenia fordulhat elő. Keresztrezisztencia fordulhat elő egyéb alkiláló szerekkel, pl. klórmetinnel és ciklofoszfamiddal. 6.2 Inkompatibilitások Az oldatos infúzió polivinil-klorid (PVC) tartályokban instabil. A karmusztin-oldatot csak üvegből vagy polipropilén tartályból szabad beadni, PVC-mentes infúziós szerelék használatával. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A táblázat azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyek ezzel a gyógyszerrel történt kezelés során előfordultak, de nem feltétlenül voltak ok-okozati összefüggésben a gyógyszerrel. Mivel a klinikai vizsgálatok lefolytatása nagyon speciális körülmények között történt, a megfigyelt mellékhatások aránya lehet, hogy nem tükrözi a klinikai gyakorlatban megfigyelt arányokat. A mellékhatásokat általában akkor tüntetik fel, ha azokról a betegek több mint 1%-a beszámolt a döntő fontosságú vizsgálatokban, és/vagy amelyeket klinikailag fontosnak találtak. Placebokontrollos vizsgálatok elérhetősége esetén a mellékhatások akkor szerepelnek, ha azok előfordulási gyakorisága legalább 5%-kal magasabb a terápiás csoportban. A nagy dózis a meghatározás szerint >200 mg/m2 A mellékhatások táblázatos felsorolása A karmusztin mellékhatásai a MeDRA szerinti szervrendszerek és gyakoriság alapján, csökkenő súlyosság szerinti sorrendben vannak feltüntetve az alábbiak szerint: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (? 1/100 000 - < 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. MedDRA szervrendszer osztály Gyakoriság Mellékhatások A klinikailag jelentős mellékhatásokat dőlt betűtípus jelzi Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem ismert Opportunista fertőzések (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is) Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori Akut leukaemia, csontvelő dysplasia - hosszú ideig történő alkalmazást követően Nem ismert Másodlagos rosszindulatú daganatok Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Anaemia Nagyon gyakori Myelosuppressio Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Allergiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert Elektrolit-háztartási zavarok (hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypophosphataemia) Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Ataxia, szédülés, fejfájás Gyakori Encephalopathia (nagy dózisú terápia és dóziskorlátozó) Nem ismert Izomfájdalom, status epilepticus, epilepsziás roham, tónusos-clonusos roham (grand mal roham) Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori Ocularis toxicitás, kötőhártya átmeneti kivörösödése és homályos látás a retinavérzések következtében Ritka Neuroretinitis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon gyakori Hypotonia az oldószer alkoholtartalma miatt (nagy dózisú terápia) Nem ismert Tachycardia, mellkasi fájdalom Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Phlebitis Ritka Venoocclusiv kórkép (nagy dózisú terápia) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Pulmonalis toxicitás1, interstitialis fibrosis (meghosszabbított kezelésnél és kumulatív adagoknál* > 1400 mg/m2) Pneumonitis (>450 mg/m2 dózis esetén). Ritka Interstitialis fibrosis (kisebb dózisoknál) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Súlyos émelygés és hányás; emetogén potenciál > 250 mg/m2 közepesen magas; a beadástól számított 2-4 órán belül kezdődik és 4-6 órán át tart. Gyakori Anorexia, székrekedés, diarrhoea, stomatitis Ritka Gastrointestinalis vérzés Nem ismert Neutropeniás enterocolitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Hepatotoxicitás, reverzibilis, a beadás után akár 60 napig késleltetett (nagy dózisú kezelés és dóziskorlátozás), tünetei: - bilirubin reverzibilis növekedése - alkalikus foszfatáz reverzibilis növekedése - SGOT reverzibilis növekedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert Extravasatio kockázat: hólyaghúzó szer Nagyon gyakori Dermatitis, helyi alkalmazásnál, ami az elegyített készítmény koncentrációjának a csökkentésével javítható, átmeneti hyperpigmentáció, bőrrel történő véletlen érintkezés esetén Gyakori Alopecia, kivörösödés (az oldószer alkoholtartalma következtében; az 1-2 óránál rövidebb beadási idővel nő), helyi reakció az injekció beadási helyén Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert Veseelégtelenség, azotemia, vese térfogatának csökkenése Ritka Vesetoxicitás A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ritka Gynecomastia Nem ismert Terméketlenség, teratogenesis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Égő érzés az injekció beadási helyén Nagyon ritka Thrombophlebitis 1A pulmonalis toxicitás pneumonitis és interstitialis tüdőbetegség formájában jelentkezett a forgalomba hozatalt követően is. *A pulmonális toxicitás kockázatának emelkedéséről számoltak be nőknél, a kondicionáló kezelés alkalmazásakor és HPCT esetében is. Mind ez idáig, az emelkedett kockázatot csak a kezelés esetében írták le, karmusztint nem tartalmazó (pl. egésztest-besugárzás [total body irradiation, TBI] vagy buszulfán, ciklofoszfamid) vagy karmusztint is tartalmazó (BEAM protokoll: karmusztin, etopozid, citarabin és melfalán vagy CBV protokoll: ciklofoszfamid, karmusztin, etopozid) kondicionáló kezelési protokollok esetében is. Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Myelosuppressio A myelosuppressio nagyon gyakori. A beadás után 7-14 nappal kezdődik, a beadástól számított 42-56 napos gyógyulással. A myelosuppressio dózis- és kumulatív dózisfüggő és gyakran kétfázisos. A thrombocytopenia általában hangsúlyosabban jelentkezik, mint a leukopénia, de mindkettő dózist korlátozó mellékhatás. Az anaemia gyakori, de általában kevésbé hangsúlyos mellékhatás. Szembetegségek és szemészeti tünetek A gyors intravénás infúzió kötőhártyavérzést okozhat 2 órán belül, amely körülbelül 4 órán keresztül tart. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Pulmonalis fibrosis (halálos kimenetellel), pulmonalis infiltratum Pulmonalis toxicitást figyeltek meg a betegek legfeljebb 30%-ánál. Olyan esetekben, ahol a pulmonalis toxicitás korán kezdődött (a kezeléstől számított 3 éven belül), pulmonalis infiltratum és/vagy pulmonalis fibrosis fordult elő, néhányuk halálos kimenetelű volt. A betegek életkora 22 hónap és 72 év között volt. A kockázati tényezők többek között a dohányzás, légzőszervi betegségek, már korábban kimutatott radiológiai eltérések, szekvenciális vagy egyidejű mellkasi besugárzás, valamint más tüdőkárosodást okozó szerek. A mellékhatások előfordulása valószínűleg dózisfüggő, 1200-1500 mg/m2 kumulatív dózisok mellett növekszik a pulmonalis fibrosis kialakulásának valószínűsége. A kezelés során rendszeresen légzésfunkció-vizsgálatokat (FVC, DLCO) kell végezni. Különösen nagy kockázatnak vannak kitéve azok a betegek, akiknél az előre jelzett forszírozott vitálkapacitás (FVC) vagy a szén-monoxid diffúziós kapacitás (DLCO) kiindulási értéke 70%-nál kisebb volt. Olyan betegek esetében, akik gyermek- vagy serdülő korukban karmusztint kaptak, nagyon késői megjelenésű (a kezelést követően akár 17 év elteltével) pulmonalis fibrosisról számoltak be. 17 olyan beteg hosszú távú követése, akik gyermekkorukban túlélték az agytumort, azt mutatta, hogy közülük 8 belehalt a pulmonalis fibrosisba. E 8 halálesetből kettő a kezelés első 3 évében, míg hat a kezelést követő 8-13 évben következett be. Azoknak a betegeknek a medián életkora, akik a kezelés során haltak meg 2,5 év (1-12 év) volt, míg a hosszú távú túlélőké 10 év (5-16 év) volt. Az összes, a kezelés idején 5 évnél fiatalabb beteg pulmonalis fibrosisban halt meg; sem a karmusztin, sem további vinkrisztin dózis, sem pedig a gerincbesugárzás nem volt semmilyen hatással a halálos kimenetelre. Az összes megmaradt, a követéshez rendelkezésre álló túlélőnél pulmonalis fibrosist diagnosztizáltak. A karmusztin alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél (18 éves kor alatt) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A pulmonalis toxicitás pneumonitis és interstitialis tüdőbetegség formájában jelentkezett a forgalomba hozatalt követő fázisban is. A pneumonitis 450 mg/m2 fölötti dózisoknál, míg az interstitialis tüdőbetegség meghosszabbított kezelésnél és 1400 mg/m2 fölötti kumulatív dózisoknál tapasztalható. Emetogén potenciál Az emetogén potenciál 250 mg/m2 fölötti dózisoknál magas, valamint magastól a mérsékeltig terjed a 250 mg/m2 és az alatti dózisoknál. Az émelygés és hányás súlyos, a beadástól számított 2-4 órán belül kezdődik és 4-6 órán át tart. Vesetoxicitás A vesetoxicitás ritka, de 1000 mg/m2 alatti kumulatív dózisoknál előfordul. Nagy kumulatív dózisok és a karmusztinnal vagy a rokon nitrozoureákkal végzett hosszú távú kezelést követően vesetérfogat csökkenéssel járó vese elváltozásokról, progresszív azotémiáról és veseelégtelenségről számoltak be. Alkalmanként kis összdózisok alkalmazását követően is megfigyeltek vesekárosodást. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, alkilező szerek, nitrozoureák ATC-kód: L01AD01 Hatásmechanizmus A karmusztin (1,3-bisz (2-kloroetil)-1-nitrozourea) egy sejtciklus fázis nem specifikus, nitrozourea típusú daganatellenes szer, amely a tumor-citotoxicitását összetett mechanizmus révén fejti ki. Mint alkilező szer, képes alkilezni a nukleoproteineken levő reakcióképes helyeket, így beavatkozik a DNS- és RNS-szintézisbe, valamint a DNS kijavításába. Képes a DNS spirálok között keresztkötések képzésére, amelyek megakadályozzák a DNS replikációját és transzkripcióját. Továbbá ismert, hogy a karmusztin karbamilálja a fehérjékben a lizin-maradékokat, amivel az enzimeket - beleértve a glutation reduktázt is - irreverzibilisen inaktiválja. A karmusztin karbamiláló képességét a tumorokra kifejtett hatásában általában kevésbé tartják jelentősnek, mint az alkilező képességét, de a karbamilálás gátolhatja a DNS kijavítását. Farmakodinámiás hatások A karmusztin antineoplasztikus és toxikus hatását metabolitjai okozhatják. A karmusztin és a rokonvegyület nitrozoureák vizes oldatokban instabilak és spontán lebomlanak reakcióképes köztitermékekké, amelyek alkilezésre és karbamilálásra képesek. Úgy vélik, hogy a karmusztin daganatellenes hatása az alkilező metabolitoknak tulajdonítható. A karbamiláló metabolitok - mint a nitrozoureák biológiai hatásainak közvetítői - szerepéről azonban megoszlanak a vélemények. Egyrészről arról számoltak be, hogy a karbamiláló hatás hozzájárul az anyavegyületük citotoxikus tulajdonságaihoz azáltal, hogy a DNS-kijavító enzimeket gátolják. Másrészről az a gondolat merült fel, hogy a karbamiláló szerek közvetíthetik a karmusztin néhány toxikus hatását. Lipofil tulajdonsága miatt a karmusztin könnyen áthalad a vér-agy gáton. Gyermekek és serdülők A pulmonalis toxicitás magas kockázata miatt a karmusztin gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás Az intravénásan beadott karmusztin gyorsan lebomlik úgy, hogy nem marad változatlanul kimutatható vegyület 15 perc elteltével. Jó lipidoldékonysága és fiziológiás pH értéknél az ionizáció hiánya miatt a karmusztin nagyon jól átjut a vér-agy gáton. A cerebrospinális folyadékban a radioaktivitás szintek legalább 50%-kal magasabbak, mint az egyidejűleg a plazmában mértek. A karmusztin kinetikája humán alkalmazásnál egy kétfázisos modellel jellemezhető. 1 órás intravénás infúziót követően a karmusztin plazmaszintje kétfázisos módon lecsökken. Az alfa felezési idő 1-4 perc, a béta felezési idő 18-69 perc. Biotranszformáció Feltételezik, hogy a karmusztin metabolitjai okozzák az antineoplasztikus és a toxikus hatást. Elimináció Egy teljes dózis körülbelül 60-70%-a a vizeletben 96 órán belül választódik ki, és körülbelül 10%-a légzési CO2-ként távozik. A maradék 20-30% sorsa nem meghatározott. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A humán adaggal egyenértékű adagok alkalmazása mellett a karmusztin patkányoknál embriotoxikus és teratogén, nyulaknál embriotoxikus volt. A karmusztin patkányokban a humán adagnál nagyobb dózis mellett hatást gyakorolt a hím egyedek termékenységére. A karmusztin klinikailag releváns dózisszinteknél patkányokban és egerekben rákkeltő volt és jelentősen növekedett a tumorok előfordulása. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Por Borostyánszínű, I. típusú injekciós üveg (30 ml) sötétszürke brómbutil gumidugóval, polipropilén kupakkal lezárva. Oldószer Átlátszó, I. típusú injekciós üveg (5 ml) szürke brómbutil gumidugóval, polipropilén kupakkal lezárva. Egy csomag tartalma egy db 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg, és egy db 3 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A gyógyszer nem tartalmaz tartósítószert, és az injekciós üveg nem többadagos. A feloldást és a további hígítást aszeptikus körülmények között kell végezni. Ha a karmusztint 27 °C-on vagy annál magasabb hőmérsékleten tárolják, az az anyag elfolyósodását okozhatja, mivel a karmusztin olvadáspontja alacsony (kb. 30,5 °C-32,0 °C). A lebomlás egyik jele, hogy olajfilm jelenik meg az üveg alján, ami akkor látható, ha az üveget erős fénybe tartják. Az ilyen gyógyszert már nem szabad felhasználni. A bontatlan üvegben a karmusztin megjelenési formája bomlásra utaló jelek nélkül: éles szélű pelyhek, vagy szilárd tömb. A por oldatos infúzióhoz való koncentrátum feloldása és hígítása: Oldja fel a karmusztint (100 mg por) a mellékelt, 3 ml steril, oldószerben (propilénglikol) úgy, hogy egy tiszta oldatot kapjon. Amennyiben szükséges, keverje az oldatot erőteljesen, amíg tiszta oldatot nem kap. Csak azután használja fel a feloldáshoz a propilénglikolt tartalmazó injekciós üveget, miután szobahőmérsékletűre melegedett, és egy nagyobb átmérőjű tűvel (22-esnél kisebb injekciós tű) távolítsa el az oldószert az üvegből. Feloldás után egy ml törzsoldat 33,3 mg karmusztint tartalmaz. Az ajánlás szerint elkészített oldat sárgás színű. Feloldás után az oldatot tovább kell hígítani 500 ml-re 0,9%-os nátrium klorid vagy 5%-os dextróz injekciós oldattal. Az így elkészült oldat végleges karmusztin koncentrációja 0,2 mg/ml, amit fénytől védve kell tárolni. Felhasználás előtt ellenőrizze, hogy láthatóak-e kristályok az oldatot tartalmazó üvegekben. Amennyiben kristályok láthatók az oldatban, az injekciós üveg szobahőmérsékletűre történő melegítésével és az üveg rázogatásával a kristályok újra feloldhatók. Beadás előtt a felhasználásra kész oldatot tartalmazó üvegeket ellenőrizni kell, hogy tartalmaznak e részecskéket, illetve látható-e elszíneződés. A felhasználásra kész oldatot 1-2 órán keresztül kell beadni, fénytől védve. A beadást a készítmény feloldásától/hígítástól számított 3 órán belül be kell fejezni. A karmusztin infúzió egy óránál rövidebb idő alatt beadva erős fájdalmat és égető érzést okozhat a beadás helyén (lásd 4.2 pont). Az infúzió beadásához PVC mentes, PE infúziós szereléket kell használni. A daganatellenes szerek biztonságos kezelésére és ártalmatlanítására vonatkozó iránymutatást be kell tartani. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtve (2 °C - 8 °C) tárolandó és szállítandó. A fénytől való védelem érdekében a gyógyszer injekciós üvegét tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldását és tovább hígítását követő tárolásra vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg 3 év Feloldás és hígítás után Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Az ajánlásnak megfelelő feloldást követően az üvegben tárolt karmusztin injekció hűtve (2 °C-8 °C) 480 órán át, szobahőmérsékleten (25 °C ± 2 °C) pedig 24 órán át marad stabil. Felhasználás előtt ellenőrizze, hogy láthatóak-e kristályok az oldatot tartalmazó üvegekben. Amennyiben kristályok láthatók az oldatban, az injekciós üveg szobahőmérsékletűre történő melegítésével és az üveg rázogatásával a kristályok újra feloldhatók. Az elkészített törzsoldat nátrium-klorid injekciós oldattal vagy 5%-os dextróz injekciós oldattal 500 ml-re történő hígítását követően, az oldat fizikai és kémiai stabilitása, üveg vagy polipropilén tartályban tárolva, 25 °C ± 2 °C-on 8 órán keresztül igazolt, amennyiben fénytől védve tárolják. Ezek az oldatok legfeljebb 48 órán keresztül hűtve (2 °C - 8 °C), majd további 6 órán keresztül 25 °C ± 2 °C-on tárolva is stabilak maradnak, amennyiben fénytől védve tárolják azokat. Az oldatot az alkalmazás végéig óvni kell a fénytől. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Prága 10, Csehország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23631/01 1× port tartalmazó I-es típusú, 30 ml-es injekciós üveg és egy oldószert tartalmazó I-es típusú, 5 ml-es injekciós üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. december 12. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. július 11. 13 OGYÉI/46394/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Fogamzóképes nőknek a teherbe esés elkerülése érdekében hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 6 hónapig azt követően. A férfi betegeknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak megfelelő fogamzásgátló módszereket a karmusztinnal történő kezelés alatt és legalább 6 hónapig azt követően. Terhesség A karmusztin terhesség alatt nem alkalmazható. A terhesség alatti biztonságos alkalmazást még nem állapították meg, és ezért a kezelés előnyeit a toxicitás kockázatával szemben gondosan mérlegelni kell. A humán adaggal egyenértékű adagok alkalmazása mellett a karmusztin patkányoknál és nyulaknál embriotoxikus, patkányoknál teratogén volt. Ha a készítményt terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a karmusztinnal folytatott kezelés ideje alatt esik teherbe, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról. Szoptatás Nem ismert, hogy a karmusztin/a karmusztin metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Carmustine Zentiva 100 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítmény alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt, és a kezelést követően hét napig a beteg nem szoptathat. (lásd 4.3 pont). Termékenység A karmusztin károsíthatja a férfi termékenységet. A karmusztinnal történő kezelést megelőzően a férfi betegeket tájékoztatni kell a nemzőképesség elvesztésének kockázatáról, és azt kell javasolni, hogy vegyen igénybe termékenységi / családtervezési tanácsadást. | 
