Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (iv.). Tiszta, színtelen vagy sárgás oldat látható részecskék nélkül. Az oldat pH-ja 6,5 és 8,0 közötti és az ozmolalitása 630 mOsmol/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBracco Imaging S.P.A. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml oldatos injekció 279,3 mg gadoteridolt tartalmaz (amely megfelel 0,5 mmol/ml gadoteridolnak). Ismert hatású segédanyag: ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg)nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag"nátriummentes". A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása kalcium-kalteridol, trometamol, sósav vagy nátrium-hidroxid(a pH beállításához), injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra alkalmazható. A ProHance felnőttek és bármilyenéletkorú gyermekek számára javallott: - Kontrasztfokozásracranialis, spinalisés medullaris területekmágneses rezonanciás képalkotó vizsgálata (MRI-vizsgálat) során. A ProHance bármely testrészt érintő betegség mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálata során alkalmazható. Lehetővé teszi az anatómiaistruktúrák és kóros léziók megjelenítését, és segít elkülöníteni az egészséges és a patológiás szöveteket. A ProHance injekció csak abban az esetben alkalmazható, ha az általa kapott diagnosztikai információ nélkülözhetetlen, és a kontrasztanyag nélküli mágneses rezonanciás képalkotóvizsgálattal nem biztosítható. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A diagnosztikai célnak megfelelő kontrasztfokozást biztosító legalacsonyabb adagot kell alkalmazni. A dózist a beteg testtömege alapján kell kiszámítani és az nem haladhatja meg az ebben a pontban részletezett,testtömeg-kilogrammonkénti ajánlott dózist. A javasolt adag felnőtteknél és gyermekeknél a 0,5 mmol/ml oldatból 0,1 mmol/ttkg (0,2 ml/ttkg). Egyes kivételes esetekben, például annakmegerősítéséhez, hogy csak egyetlen áttét van, vagy leptomeningealis daganatok kimutatásához, egy második, 0,2 mmol/ttkg-osadagotlehet beadni. Különleges betegcsoportok: Vesekárosodás ProHanceinjekciót súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) betegeknél, illetve a májátültetés körüli időszakban csak a kockázat-előny arány körültekintő értékelése után és akkor lehet alkalmazni, ha a diagnosztikai információ elengedhetetlen és nem kontraszterősítéses MRI-vel nem elérhető (lásd 4.4 pont). Ha a ProHance injekció használata szükséges, az adag nem haladhatja meg a 0,1 mmol/ttkg-ot. Egy vizsgálat során nem szabad egynél több adagot beadni. Az ismételt alkalmazásra vonatkozó adatok hiánya miatt a ProHance injekció nem ismételhető, kivéve, ha az injekciók beadása között legalább 7 nap eltelt. Újszülöttek (4 hetes korig) és csecsemők (1 éves korig) Mivel az újszülöttek (4 hetes korig) és csecsemők (1 éves korig) esetében éretlen a veseműködés, a ProHance injekciót ezeknél a betegeknél csak gondos mérlegelést követően szabad alkalmazni 0,1 mmol/ttkg-ot nem meghaladó adagban. Egy vizsgálat során nem szabad egynél több adagot beadni. Az ismételt alkalmazásra vonatkozó adatok hiánya miatt a ProHance injekció nem ismételhető, kivéve, ha az injekciók beadása között legalább 7 nap eltelt. Teljestest-MRI végzése nem javasolt 6 hónapos életkor alatti gyermekek esetében. Idős betegek (65 éves és annál idősebb betegek) A dózis módosítása nem szükséges. Az idős betegek esetében fokozott körültekintéssel kell eljárni(lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja: A ProHance injekciót intravénásan, egyszeri adagban kell alkalmazni. - Annak érdekében, hogy biztoslegyen az előírt adag beadása, az injekció beadása után 5 ml, 9 g/l koncentrációjú nátrium-klorid oldatot kell bolusban beadni. - A képalkotó vizsgálatot az injekció beadása után egy órán belül el kell végezni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Kizárólag intravénás úton történő beadásra. Ügyeljen arra, hogy az injekció biztosan intravénásan kerüljön beadásra; extravazáció esetén helyi intoleranciával kapcsolatos reakciók figyelhetők meg, amelyek a szokásos lokális ellátást igénylik. Intrathecalisan nem szabad alkalmazni. A túlérzékenység kockázata a beadott adagtól függetlenül fennáll. Figyelmeztetések Minden MRI-kontrasztanyag kiválthat kisebb vagy nagyobb mértékű túlérzékenységi reakciót, amelyek akár életveszélyesek is lehetnek. Felléphetnek azonnal (60 percen belül),vagy késői reakcióként(7 napon belül). Az anafilaxiás reakciók azonnal jelentkeznek és halálhoz vezethetnek. Függetlenek az adagtól, a készítmény első alkalmazása kapcsán jelentkezhetnek és gyakran nem lehet őket előrelátni. Az anafilaxiás reakció kockázata miatt szükséges, hogy az újraélesztéshez szükséges eszközök azonnal hozzáférhetők legyenek (beleértve a sürgősségi betegszállító eszközt is). Reakció jelentkezése esetén a betegek számára előnyös az immunstátusz azonnali ellenőrzése, majd legalább 4 hét elteltévela speciális allergiapróba elvégzése. Azoknál a betegeknél, akiknél gadolíniumot tartalmazó MRI-kontrasztanyag korábbi beadása során már jelentkezett reakció, illetveakiknek az anamnézisében allergia, gyógyszerekkel szembeni reakció vagy túlérzékenységi problémák szerepelnek, fokozott az újabb reakció kockázata ugyanazon készítmény ismételt alkalmazása, vagy - potenciálisan - egy másik készítmény beadása esetén, ezért őket nagy kockázatúnak kell tekinteni. A ProHance injekcióval kapcsolatos anafilaxiás sokkról nagyon ritka előfordulássalszámoltak be. Alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések MRI-kontrasztanyagokkal szembeni túlérzékenység A képalkotó eljárás előtt: - a kórelőzményekre vonatkozó alapos kikérdezés segítségével azonosítani kell a nagy kockázatú személyeket. - Azoknál a betegeknél, akiknél a legnagyobb az intoleranciásreakció kockázata (ismerten nem tolerálják a kontrasztanyagot), premedikációként kortikoszteroidok és H1 antihisztaminok adása javasolt. Mindazonáltal ezek nem tudják megelőzni a súlyos vagy halálos anafilaxiás sokk előfordulását. A képalkotó eljárás során elengedhetetlen az alábbiak fenntartása: - orvosi ellenőrzés; - vénabiztosítás. A képalkotó eljárást követően: - a kontrasztanyag beadása után a beteget legalább 30 percen keresztül obszerválni kell, mivel a súlyos mellékhatások többsége ennyi időn belül lép fel; - a beteget tájékoztatni kell a késői (7 napon belül fellépő) reakciók (lásd 4.8 pont) lehetőségéről. Vesekárosodás A ProHanceinjekció beadása előtt a kockázatnak kitett és az idős betegeknéllaboratóriumi vizsgálatokat kell végezni a veseműködési zavarok kiszűrése érdekében. Egyes gadolíniumtartalmú kontrasztanyagokkal kapcsolatosan nefrogén szisztémás fibrózisról (NSF) számoltak be akut vagy krónikus súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance vagy GFR < 30 ml/min/1,73 m2) szenvedő betegeknél. A májátültetésen áteső betegeknél különösen nagy a kockázat, mivel ebben a csoportban nagy az akut veseelégtelenség előfordulási gyakorisága. Mivel fennáll a lehetősége annak, hogy a ProHancealkalmazása kapcsán előfordulhat NSF, ezért ezt a készítményt csak a kockázat-előny arány gondos értékelése után akkor szabad alkalmaznisúlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, illetve a májátültetés körüli időszakban, ha a diagnosztikai információ elengedhetetlenül fontos és kontrasztanyag nélküli MRI-vizsgálattal nem biztosítható. A röviddel aProHance injekció beadása után alkalmazott hemodialízis hasznos lehet a ProHance szervezetből való eltávolításában. Nincs olyan bizonyíték, amely az NSF megelőzése vagy kezelése érdekében támogatná a hemodialízisben még nem részesülő betegeknél a hemodialízis elkezdését. Újszülöttek és csecsemők Mivel az újszülöttek (4 hetes korig) és csecsemők (1 éves korig) esetében éretlen a veseműködés, a ProHance injekciót ezeknél a betegeknél csak gondos mérlegelést követően szabad alkalmazni. Idősek Mivel a gadoteridol renalis clearance-e rosszabb lehet idős betegeknél, különösen fontos a 65 éves vagy annál idősebb betegeket szűrni veseműködési zavarok irányában. A központi idegrendszer betegségei Epilepsziában vagy agykárosodásban szenvedő betegeknél a vizsgálat alatt fokozódika görcsrohamok valószínűsége. Monitorozásszükséges akkor, ha ilyen betegeket vizsgálnak és rendelkezésre kell hogy álljanak azok az eszközök és gyógyszerkészítmények, amelyek az esetleges görcsrohamok gyors kezeléséhez szükségesek. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol(23 mg)nátriumottartalmazinjekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag"nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A ProHance injekció nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Nem jelentettek túladagolást. Nagyon nagy adag esetén a víz- és elektrolitvesztést megfelelő rehidrálással kell kompenzálni. A veseműködést legalább három napig kell ellenőrizni. A ProHanceinjekció a szervezetből hemodialízissel eliminálható. Azt azonban nem igazolták, hogy a hemodialízis megfelelő módszer lenne a nefrogén szisztémás fibrózis (NSF) megelőzésére. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Mérlegelendő gyógyszerkombinációk Béta-blokkolók, vazoaktív anyagok, angiotenzin-konvertáz enzim gátlók, angiotenzin-receptor antagonisták: Ezen gyógyszerek hatására csökken a vérnyomászavarok kardiovaszkuláris kompenzáló mechanizmusainak hatékonysága: az orvost tájékoztatni kell a gadolínium-komplex beadása előtt, és az újraélesztéshez szükséges eszközök rendelkezésre kell hogy álljanak. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az összesen 2827 beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatok során a betegek 6,3%-ánál jelentkezett a ProHance injekció beadásával kapcsolatosan nem kívánatos hatás. A ProHance injekció alkalmazásával kapcsolatos nemkívánatos hatások általában enyhe-közepes erősségűek és átmenetiek. A forgalomba hozatalt követő időszakban a ProHance injekció beadásával kapcsolatosan leggyakrabban fellépő nemkívánatos hatás az émelygés. A túlérzékenységi reakciók leggyakrabban megfigyelt hatásai a bőrreakciók; ezek lokálisak, kiterjedtek vagy generalizáltak lehetnek. Ezek a reakciók általában azonnal lépnek fel (az injekció beadása alatt, vagy az injektálás kezdetét követő egy órán belül), vagy néha késleltetve (az injekció beadását követőegy órán túl vagynéhány nap múlva). Azonnali reakcióként bőr, légúti és/vagy szív-érrendszeri reakciók egy vagy több típusa léphet fel, egyidejűleg vagy egymást követően.Ezek mindegyikelehet első jele asokkos állapotnak,amelynagyon ritkán halállalis végződhet. A ProHance injekcióval kapcsolatosan egyedi esetekben nefrogén szisztémás fibrózisról (NSF) számoltak be olyan betegeknél, akiknek egyidejűleg egyéb gadolínium-tartalmú kontrasztanyagokat adtak (lásd 4.4 pont). A mellékhatásokat szervrendszer és gyakoriság alapján az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1 000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Szervrendszer Mellékhatások gyakorisági kategória Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: anafilaxiás reakció* Pszichiátriai kórképek Ritka: szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: fejfájás, szédülésérzet, paraesthesia, dysgeusia Ritka: görcsroham, kóros koordináció, mentális károsodás Nem ismert: kóma, vasovagalisreakció**, eszméletvesztés Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: fokozott könnyelválasztás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Ritka: tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: megnövekedett szívfrekvencia Ritka:nodalis ritmuszavarok Nem ismert:szívmegállás Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: alacsony vérnyomás, értágulat Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka: laryngospasmus, dyspnoe, köhögés, rhinitis, apnoe, stridor Nem ismert: légzésleállás, tüdőödéma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori:émelygés Nem gyakori: hányás, szájszárazság Ritka: hasmenés, hasfájás, nyelvödéma, szájviszketés, gingivitis A bőr és a bőralatti szövetbetegségei és tünetei Nem gyakori: pruritus, urticaria, bőrkiütés Ritka:arcödéma Nem ismert: nefrogén szisztémás fibrózis, angiooedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: izommerevség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert:akut veseelégtelenség*** Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: fájdalom az injekció beadásának a helyén, reakció az injekció beadásának a helyén (beleértve a készítményérpályából való kikerülése miatti reakciókat), gyengeség Ritka: láz, mellkasi fájdalom *Anafilaxiás reakciók Hasonlóan egyéb gadolínium-kelátokhoz, a ProHance injekcióval kapcsolatosan is beszámoltak anafilaxiás/ túlérzékenységi reakciókról. Ezek a reakciók igen változósúlyosságúak voltak, beszámoltak anafilaxiás sokkrólés ahalálrólis. Ezek a reakciók vagy több szervrendszert, főleg a légzőrendszert, a kardiovaszkuláris rendszert és/vagy a bőrt és a nyálkahártyákat érintették. A gyakran jelentett tünetek közé tartozik a gombócérzés a torokban, a torokirritáció, a légszomj, a mellkasi diszkomfort, a forróságérzet, a dysphagia, az égő érzés, a garat- vagy gégeödéma, és az alacsony vérnyomás. **Vasovagalis reakciók A ProHance injekció beadása alatt, vagy azonnal azt követően beszámoltak vasovagalis reakciókról, amelyek ritkán vasovagalis syncopéhozvezettek. Az állapot gyakran érzelmi distresszel vagyfájdalmas/kellemetlen stimulusokkal (pl. az iv. beadásmiatti tűszúrással) kapcsolatos. A gyakran észlelt tünetek közé tartozik az émelygés, szédülés és verejtékezés. A súlyos, potenciálisan syncopéhozvezető esetekben a betegek általában sápadtak és verejtékeznek, tudatállapotuk megváltozik és lelassul a szívverésük. Ezen túl a betegeknél gyakran fellép rettegés, nyugtalanság, ájulásérzet és fokozott nyálképződés. A reakció megfelelő felismerése és a túlérzékenységi reakciótól való elkülönítése elengedhetetlenül fontos a vagus-stimuláció megszüntetéséhez szükséges megfelelő kezelési módszerek alkalmazása érdekében. ***Akutveseelégtelenség Korábban fennálló súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél beszámoltakakutveseelégtelenség eseteiről. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél a mellékhatások gyakorisága, jellege és súlyossága hasonló a felnőtteknél megfigyeltekéhez. Mindazonáltal, az adatok egyetlenvizsgálatból származnak, amelyet 103 gyermekkel és serdülővel(életkor 6 hónaptól 20 évig) végeztek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: kontrasztanyagok,mágneses rezonanciásképalkotó vizsgálatkontrasztanyagai, ATC kód: V08CA04. A gadoteridol egy paramágneses, nem ionos kontrasztanyag, amelyet mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálatokhoz használnak. A gadoteridol, amikor mágneses mezőbe helyezik, csökkenti a célrégiókban a longitudinális relaxációs időt. A javasolt adagok mellett ez a hatás különösen érzékenyen jelentkezik T1 relaxációs idővel súlyozott szekvenciákban. - ozmolalitás: 630 mOsm/kg - viszkozitás 20?C-on: 2 mPa×s Központi idegrendszer A ProHance kontrasztanyagot három klinikai vizsgálatban értékelték, melyekben összesen 562 olyan, 18-87 éves felnőtt (298 férfi, 264 nő) vett részt, akiknél intracranialis vagy gerincet érintő kórfolyamat miatt MRI végzése volt indokolt. Minden beteg egyszer, 0,1 mmol/ttkg adagban intravénásan kapott ProHance-t. Mindegyik vizsgálatban az agyi, illetve a gerincet érintő kórfolyamatok miatt vizsgált betegek legalább 70, illetve 57%-ánál észlelték a kontrasztanyag-halmozódást. A kontrasztanyag injekciójával kiegészítő információhoz jutottak az agyi és a gerincvelői daganatos betegek 43-76%-ánál. A kontrasztanyag beadása előtti felvételekhez képest az azt követően készült felvételek alapján felállított diagnózis az agyat érintő betegségek 54-84%-ában, a gerincet érintő betegségek 33-76%-ában módosult. Hatvanhét beteg bevonásával egy olyan vizsgálatot végeztek, ami a nagy dózisban (kumulatív adag: 0,3 mmol/ttkg, két külön, 0,1 mmol/ttkg + 0,2 mmol/ttkg dózisú injekcióban) adott ProHance hatékonyságát értékelte az agyi áttétek MRI-vizsgálata során. Mind a felvételek vak és kódfeltöréses módon történő értékelése megerősítette, hogy 0,3 mmol/ttkg dózis mellett szignifikánsan nagyobb számban detektáltak metasztatikus elváltozásokat a 0,1 mmol/ttkg dózishoz képest. A felvételeket értékelő szakemberektől függően az esetek 64-78%-ában a léziók száma, a léziók jobb ábrázolása és a lézióhatárok jobb definiálása alapján további diagnosztikus információt lehetett szerezni. A ProHance kontrasztanyagot egy olyan vizsgálatban is értékelték, amelyben 103 olyan, 2-20 éves gyermek és serdülő (54 fiú és 49 lány) vett részt, akinél fennállt a koponya-vagy a gerinc-MRI indikációja. A ProHance kontrasztanyagot egyszeri, 0,1 mmol/ttkg adagban adták be. Az MRI hatékonyságának fokozódásáta felvételek körülbelül 60%-ban észlelték, a felvételek 30-95%-ában pedig kiegészítő diagnosztikus információhoz jutottak. A feji és nyaki régió vizsgálata A ProHance-t 0,10 mmol/ttkg dózisban két - az értékelők számára titkosított besorolású- vizsgálat soránértékelték, amelyben összesen 133 olyan, 19-76 éves felnőtt (74 férfi, 59 nő) vett részt, akiknél fej-nyaki régióban extracranialis vagy extraspinalis MRI végzésének indikációja állt fenn. A felvételek körülbelül 75-82%-ában észlelték a kontrasztanyag-halmozódást. A felvételek 45-48%-ában a kontrasztanyag beadásának köszönhetően kiegészítő diagnosztikus információhoz jutottak. Musculoskeletalis és lágyszövetet érintő betegségek Egy 174 fő bevonásávalvégzett vizsgálatban(11-83 évesek; 107 férfi, 66 nő, 1 beteg neme nem ismert), musculoskeletalis vagy lágyszöveti betegség (primer vagy szekunder daganatok és nem akut gyulladásos betegség) fennállásátfeltételezték az alanyoknál. A képalkotás hatékonyságának az értékelése érdekében 137 betegnél a képalkotó vizsgálat 0,10 mmol/ttkg, 56 betegnél 0,30 mmol/ttkg dózissal történt (a betegek többsége primer vagy szekunder daganatban szenvedett, vagy rheumatoid arthritise, illetve nem akut gyulladásos betegsége volt). Az eredmények azt mutatják, hogy 0,10 vagy 0,30 mmol/ttkg adag mellett a betegek szignifikáns hányadánál a kontrasztanyag beadása előtti felvételekhez képest további diagnosztikus információhoz lehetett jutni; ennek az aránya statikus képalkotás esetén 16-82%, dinamikus képalkotás esetén 11-95% között volt (az összes képelemző szakember alapján). Máj A ProHance kontrasztanyagot egy olyan vizsgálatban értékelték, melyben 201, 18-91 éves felnőtt beteg (102 férfi és 91 nő) vett részt, akiknél erős volt a fokális májbetegség gyanúja. Az értékelők számára titkosított besorolású vizsgálatban a kontrasztanyag beadása után készült felvételekkelaz esetek 31-68%-ában kaptak kiegészítő diagnosztikus információt a dózis beadása előtti felvételekhez képest. A kontrasztanyag beadásának köszönhetően az esetek 35-78%-ában módosult a diagnózis. Emlő A ProHance kontrasztanyagot két olyan vizsgálatban értékelték, amelyekben összesen 327, emlőelváltozás gyanújával vizsgált nő (életkoruk20-79 év) vett részt. Az értékelők titkosított besorolással értékelték a0,10 mmol/ttkg (111 beteg), 0,20 mmol/ttkg (109 beteg), és 0,30 mmol/ttkg (107 beteg) dózisú kontrasztanyag beadása után készült felvételeket. Az emlő kóros elváltozását jelző felvételeken a ProHance minden dózisban, az esetek 70-92%-ában fokozta a kontrasztot és így a betegek 57-100%-ánál lehetett kiegészítő információt kapni (a két vizsgálatban részt vevő összes képelemző szakember alapján). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A humán farmakokinetika biexponális diffúziós modellel volt jellemezhető. A gadoteridol ion gyorsan ürül a plazmából és eliminálódik a vizelettel. A szisztémás gyógyszerkoncentráció-idő függvényen populációszintű farmakokinetikai elemzést végeztek. Ehhez 79 (5-73 éves) egyéntől (közülük 51volt felnőtt önkéntes, akikből 24-nél állt fenn vesekárosodás és 28 volt gyermek vagy serdülő) a gadoteridol intravénás beadása után származó adatokat használtak. A szimulációs modell azt mutatta, hogy a gadolinium kinetikája 2 éves kortól felfelé standard allometrikus koefficiensekkel két kompartmentes modellel írható le, amelyben a (glomerulusfiltrációs rátát tükröző) kreatinin-clearance kovariáns hatást fejt ki a gadolinium clearance-re. A farmakokinetikai paraméterek (a felnőttkori testsúlyhoz viszonyítva) megfeleltek a ProHance feltételezett fiziológiás eloszlásának és eliminációjának. Eloszlás Az abszolút eloszlási térfogat (L) kisebb volt a fiatalabb egyéneknél, azonban ezt a hatást nagymértékben kompenzálta, ha a térfogatot testtömeg kilogrammra normalizálták. A normalizált clearance-től eltérően a normalizált eloszlási térfogat nem változott nagymértékben az életkorral, a gyermekkori értékek a vesekárosodásban nem szenvedő felnőttek értékeitől kevesebb mint 15%-kal tértek el. A plazmaeloszlási térfogat értékeia vesekárosodásban nem szenvedő felnőtteknél a kombinált adatbázis alapján 205±25 ml/ttkg volt. Az eloszlási (alfa) felezési idő a vesekárosodásban nem szenvedő felnőtteknél 0,235±0,119 óra volt. Fiatalabb egyéneknél rövidebb volt az eloszlási felezési idő; ez a 2-6 éveseknél a 60%-a, a 6-12 éveseknél a 78%-a volt a vesekárosodásban nem szenvedő felnőttek értékeinek. A béta (eliminációs) felezési idő a vesekárosodásban nem szenvedő felnőtteknél 2,00 ±0,437 óra volt. Fiatalabb egyéneknél rövidebbek voltak az eliminációs felezési idők; ezek a 2-6 éveseknél és a 6-12 éveseknél is egyaránt 66%-a volt a vesekárosodásban nem szenvedő felnőttek értékeinek. Elimináció A vesekárosodásban nem szenvedő felnőttek esetében a plazma clearance értékek 1,38 ± 0,03 ml/perc/ttkg voltak. Fiatalabb egyéneknél nagyobb volt a normalizált clearance érték: ez a 2-6 éveseknél a 169%-a, a 6-12 éveseknél a 166%-a volt a vesekárosodásban nem szenvedő felnőttek értékeinek. Szimulációs módszerrel határozták meg azt, hogy milyen következménnyel jár a mmol/ttkg dózis protokoll használata kisgyermekeknél és újszülötteknél. Fiatalabb korcsoportokban a koncentráció értékek inkább alacsonyabbak voltak, mint a felnőtteknél mért középértékek. Azt találták, hogy az alfa felezési idő progresszív módon csökkent az életkorral, míg a béta felezési idők a közel 2 éves egyéneknél voltak a legalacsonyabbak. A legalacsonyabb alfa felezési idő a 0-1 hónapos korú betegeknél volt, náluk a vesekárosodásban nem szenvedő felnőtteknél mért értékek 25,5%-át (fiúknál), illetve 26,1%-át (lányoknál) mérték. A legrövidebb béta (eliminációs) felezési idő a 12-24 hónapos korú betegeknél volt, náluk a vesekárosodásban nem szenvedő felnőtteknél mért értékek 78%-át (fiúknál), illetve 78,5%-át (lányoknál) mérték. Két éves kor alatti gyermekeknél a ProHance testtömeg alapú adagolása esetén hasonló, vagy alacsonyabb AUC és cmax-értékeket kaptak, mint amelyekről felnőtteknél és a 2 évesnél idősebb gyermekeknél számoltak be, ami azt támasztja alá, hogy ennél a gyermekkorú populációnál nincs szükség a dózis módosítására. Az átlagos kumulatív vizeletkiválasztás a vesekárosodás függvényében csökkent, a beadást követő 7 napban a beadott dózis 85,8%±13,4%-áért ez volt a felelős (ez az érték alacsonyabb volt, mint a normál egyéneknél, akiknél ez a dózis beadása után 24 órán belül 94,4%±4,8% volt). A hemodialízis alatt a gadoteridol-clearance sebessége hasonló volt a kreatinin és a vér karbamidnitrogén (BUN) clearance-hez. A beadott adag körülbelül 72%-a tűnt el a vérből az első, 91%-a a második, 98%-a a harmadik dialízis során. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az egyszeri adagolású vizsgálatok azt mutatták, hogy a maximális nem halálos dózis egérben 7 mmol/ttkg, patkányban 10 mmol/ttkg (ez a 0,3 mmol/ttkg maximális klinikai adag 20-, illetve 30-szorosa). Patkányban a 0,3 mmol/ttkg-os, kutyában az 1 mmol/ttkg-os adagokat meghaladó dózisok mellett a vesekéreg epitheliumban vacuolum-szerű elváltozásokat figyeltek meg a 28 napos vizsgálatok során; ezek a kezelés abbahagyása esetén reverzibilisek voltak. A ProHance nem mutatott genotoxicitást az in vitro és in vivo tesztsorozatok során. Mivel a ProHance egyszeri adagban való beadásra alkalmas és nincs genotoxikus potenciálja, nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. SD patkányokon ProHance injekcióval fertilitási vizsgálatot végeztek; a maximális iv. adag 6 mmol/ttkg/nap volt. A ProHance beadása után a reproduktív funkcióra nem mutattak ki hatást. A ProHance a javasolt 0,1 mmol/ttkg-os humán adag legalább 60-szorosánál nyúlban, legalább 100-szorosánál patkányban nem fejtett ki mellékhatást az embrionális vagy magzati fejlődésre. Nem igazolták, hogy a készítmény intraartériás beadás után helyi irritációt képes okozni. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5, 10, 15, 20vagy 50 ml-es, I-es típusú injekciós üveg szürke butildugóval és alumíniumkupakkal lezárva. A doboz 1 db egyadagos injekciós üveget tartalmaz. 15, 20vagy 50 ml-es, I-es típusú injekciós üveg szürke butildugóval és alumíniumkupakkal lezárva, az alkalmazást biztosító szerelékkel ellátva (automata injektorhoz szükséges fecskendők, csatlakozó vezeték, adagolótüske és 20G-s biztonsági katéter). A doboz 1 db egyadagos injekciós üveget tartalmaz a beadáshoz szükséges szerelékkel együtt. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A felhasznált gadolínium kontrasztanyag pontos dokumentálása érdekében az injekciós üvegen lévő leválasztható címkét fel kell ragasztani a beteg kórlapjára. Az alkalmazott dózist is fel kell jegyezni. Amennyiben a beteg adatait elektronikus kórlapon rögzítik, a gyógyszer nevét, a gyártási tétel számát, valamint a gyógyszer adagját is rögzíteni kell a beteg dokumentációjában. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A használt injekciós üvegeket a képalkotó vizsgálatok kontrasztanyagainál szokásos eljárás szerint kell megsemmisíteni. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekébenaz eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Felnyitást követően a készítménytazonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bracco Imaging s.p.a. Via Egidio Folli 50 20134 Milánó Olaszország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23577/01 1×5 ml I-es típusú injekciós üveg OGYI-T-23577/02 1×10 ml I-es típusú injekciós üveg OGYI-T-23577/03 1×15 ml I-es típusú injekciós üveg OGYI-T-23577/04 1×20 ml I-es típusú injekciós üveg OGYI-T-23577/08 1×50 ml I-es típusú injekciós üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. augusztus 1. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. szeptember 5. 2 OGYÉI/15569/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A gadoteridol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatokkal végzett vizsgálatok nem mutattak közvetlen vagy közvetett káros hatást a reprodukcióra (lásd 5.3 pont). A ProHance injekciót nem szabad terhesség alatt alkalmazni; kivéve, ha a vizsgálat elvégzése feltétlenül szükséges a terhesség alatt, és a valószínűsíthető előny egyértelműen meghaladja a kockázatot mind az anya, mind a magzat szempontjából. Szoptatás A gadolínium-tartalmú kontrasztanyagok nagyon kis mennyiségben választódnak ki az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Klinikai adagok mellett nem várható a csecsemőre gyakorolt hatás - az anyatejbe kiválasztódó kis mennyiség és a bélrendszerből való rossz felszívódás miatt. A szoptatás folyamatosságáról vagy a ProHance injekcióbeadását követő 24 órára történő felfüggesztéséről az orvosnak és a szoptató anyának kell döntenie. Termékenység A fertilitási vizsgálatok során termékenységet befolyásoló hatásokat nem figyeltek meg (lásd 5.3). | 
