Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben (injekció). Áttetsző vagy enyhén opálos folyadék. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSeqirus Netherlands B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Influenza vírus felszíni antigének (haemagglutinin és neuraminidáz), inaktivált, a következő törzsekből*: A/Hawaii/70/2019 (H1N1)pdm09-szerű törzs (A/Nebraska/14/2019, vad típus) 15 mikrogramm HA** A/Hong Kong/45/2019 (H3N2)-szerű törzs (A/Delaware/39/2019, vad típus) 15 mikrogramm HA** B/Washington/02/2019-szerű törzs (B/Darwin/7/2019, vad típus) 15 mikrogramm HA** B/Phuket/3073/2013-szerű törzs (B/Singapore/INFTT-16-0610/2016, vad típus) 15 mikrogramm HA** 0,5 ml-es adagonként ………………………………………. * Madin Darby kutyavese (MDCK) sejtekben állítják elő ** haemagglutinin A vakcina megfelel a World Health Organisation (WHO) (északi félteke) és az EU 2020/2021 évadra vonatkozó ajánlásainak. A Flucelvax Tetra nyomokban béta-propiolaktont, cetil-trimetil-ammónium-bromidot és poliszorbát 80-at tartalmazhat. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid, Kálium-klorid, Magnézium-klorid-hexahidrát, Dinátrium-foszfát-dihidrát, Kálium-dihidrogén-foszfát, Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Influenza profilaxisa felnőttek és 2 éves kortól gyermekek számára. A Flucelvax Tetra-t a hivatalos irányelveknek megfelelően kell alkalmazni. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek és gyermekek 2 éves kortól: Korcsoport Adag Oltási rend 2-től < 9 éves korig Egyszeri vagy két a 0,5 ml-es adag Ha 2 adagot kell beadni, legalább 4 hétnek kell eltelnie a két beadás közö 9 éves kortól Egyszeri 0,5 ml-es adag Erre az esetre nem értelmezhető a Azoknak a 9 évesnél fiatalabb gyermekeknek, akik korábban még nem kaptak influenza elleni oltást, kapniuk kell egy második adagot is. A Flucelvax Tetra biztonságosságát és hatásosságát 2 évnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. Az alkalmazás módja Kizárólag intramuscularis injekció formájában. Az injekció beadásának legmegfelelőbb helye a felkar deltaizma. A fiatal gyermekeknél a deltaizom tömegének elégtelensége miatt az oltást a comb anterolaterális területére kell beadni. A vakcinát nem szabad intravénásan, subcutan vagy intradermalisan beadni, és tilos ugyanabban a fecskendőben más vakcinákkal összekeverni. A vakcina alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy a vakcinában esetlegesen nyomokban megtalálható béta-propiolaktonnal, cetil-trimetil-ammónium-bromiddal és poliszorbát 80-nal szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott készítmény nevét és gyártási tétel számát áttekinthető módon rögzíteni kell. Megfelelő orvosi kezelés és felügyelet lehetőségét mindig biztosítani kell a vakcina alkalmazását követően ritkán előforduló anaphylaxiás események ellátására. A vakcina beadását el kell halasztani, amennyiben a beteg lázas megbetegedésben szenved, amíg a láz el nem múlik. Mint minden egyéb, injekcióban adható vakcinát, a Flucelvax Tetra-t is óvatosan kell beadni thrombocytopeniában vagy egyéb vérzési rendellenességben szenvedő személyeknek, mivel vérzés alakulhat ki az intramuscularis beadást követően. Syncope (ájulás) előfordulhat bármilyen vakcina beadása után vagy akár azelőtt is, a tűvel történő injekcióra adott pszichogén válaszreakcióként. Ez számos neurológiai jellel társulhat, mint pl. tranziens látási zavarok, paraesthesia és tónusos-klónusos végtagmozgások a normál állapot helyreállása során. Fontos, hogy az ájulásból származó sérülések elkerülése érdekében létezzen kidolgozott eljárásrend. Endogén vagy iatrogén immunszuprimált betegeknél lehet, hogy az antitestestválasz nem kielégítő az influenza megelőzésére. A protektív immunválaszt nem minden oltott egyén esetében lehet kiváltani. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Flucelvax Tetra nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A Flucelvax Tetra túladagolásáról nincsenek adatok. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A Flucelvax Tetra és más vakcina együttadásáról nem állnak rendelkezésre adatok. A sejtalapú trivalens influenzavakcinával (TIVc) történő klinikai tapasztalatok alapján a Flucelvax Tetra-t egyidejűleg együtt lehet adni más egyéb vakcinákkal. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Flucelvax Tetra biztonságosságát 18 éves és idősebb felnőtteknél egy randomizált, kontrollos vizsgálatban (V130_01) értékelték, amelyben 1334 vizsgálati alany kapott Flucelvax Tetra-t. A várt lokális és szisztémás mellékhatások hasonló arányait jelentették azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik Flucelvax Tetra-t, és akik sejtalapú trivalens influenza elleni vakcina komparátort kaptak ebben a klinikai vizsgálatban. A Flucelvax Tetra-t kapó vizsgálati alanyoknál leggyakrabban jelentett (? 10%) mellékhatások: fájdalom az injekció helyén (34%), fejfájás (14%), fáradékonyság (14%), myalgia (14%), erythema (13%) és induratio (10%). Néhány mellékhatás incidenciája számottevően alacsonyabb volt a ? 65 éves vizsgálati alanyoknál, mint a 18 < 65 éves vizsgálati alanyoknál (lásd az alábbi táblázatot). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra: Nagyon gyakori (? 1/10); Gyakori (? 1/100 - < 1/10); Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). 1. táblázat: A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal utáni felügyelet (post- marketing surveillance) során a 18 éves és annál idősebb felnőtteknél jelentett mellékhatások a vakcina beadását követően MedDRA Szervrendszer Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Nem ismert 3 Immunrendszeri betegségek és tünetek Allergiás vagy azonnali típusú túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiás shockot is. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágytalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás 1 Paraesthesia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger, Hasmenés, Hányás 2 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Általános bőrreakciók, beleértve a pruritust, urticariát vagy a nem specifikus bőrkiütést is A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia1 Arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fájdalom az injekció helyén, Fáradékonyság1 , Erythema, Induratio1 Ecchymosis, Hidegrázás Láz (? 38oC) Az oltott végtag kiterjedt duzzanata 1 A 65 éves és a 65 évesnél idősebb, idős populációban gyakoriként jelentették 2 A 65 éves és 65 évesnél idősebb populációban nem gyakoriként jelentették 3 A forgalomba hozatal utáni felügyelet során jelentett mellékhatások Gyermekek és serdülők (2. és betöltött 18. életév között) A Flucelvax Tetra biztonságosságát a 2. és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél két klinikai vizsgálatban, a V130_03 és a V130_12 számúban értékelték. A V130_03-as randomizált, kontrollos vizsgálatban 1159 gyermekgyógyászati vizsgálati alany kapott Flucelvax Tetra-t (584 vizsgálati alany > 9 és < 18 év kor között volt; 575 vizsgálati alany > 4 és < 9 éves kor között volt). A 9 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek egy dózisban kaptak Flucelvax Tetra-t. A 4 éves vagy annál idősebb, de 9 évesnél fiatalabb gyermekek egy vagy két dózis (4 hetes szünettel) Flucelvax Tetra-t kaptak a vizsgálati alany korábbi influenza oltási státusának meghatározása alapján. Ebben a korcsoportban 235 gyermekgyógyászati vizsgálati alany kapott egy dózist, és 340 vizsgálati alany kapott két dózist. A várt lokális és szisztémás mellékhatások hasonló arányait jelentették azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik Flucelvax Tetra-t és akik sejtalapú trivalens influenza elleni vakcina komparátort kaptak ebben a klinikai vizsgálatban. A multinacionális, randomizált, a megfigyelő szempontjából vak V130_12 vizsgálatban a biztonságossági populációba összesen 2255 gyermeket és serdülőt vontak be, életkoruk 2 év és < 18 év között volt, akik Flucelvax Tetra-t kaptak (580 alany 2 év és < 6 év közötti, 564 alany 6 év és < 9 év közötti és 1111 alany 9 év és < 18 év közötti). A 9 évesnél idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek egy adag Flucelvax Tetra-t kaptak. A 2 évesnél idősebb, de 9 évesnél fiatalabb gyermekek egy vagy két adag Flucelvax Tetra-t kaptak (28 napos szünettel) a korábbi influenza elleni beoltottságuktól függően. A fenti két vizsgálatban jelentett leggyakoribb lokális és szisztémás mellékhatásokat az alábbiakban ismertetjük, a gyermekek korosztálya szerint. A 9 év és < 18 év közötti gyermekkorú vizsgálati alanyoknál egy adag beadása után jelentett leggyakoribb (? 10%) lokális és szisztémás mellékhatások: az injekció helyén fellépő fájdalom (58%), fejfájás (22%), erythema (19%), fáradékonyság (18%), myalgia (16%) és induratio (15%). A 6 év és < 9 év közötti gyermekkorú vizsgálati alanyoknál bármelyik oltás beadása után jelentett leggyakoribb (? 10%) lokális és szisztémás mellékhatások: az injekció helyén fellépő fájdalom (61%), az injekció helyén fellépő erythema (25%), az injekció helyén fellépő induratio (19%), fáradékonyság (16%), fejfájás (16%) és az injekció helyén fellépő ecchymosis (11%). A 2 év és < 6 év közötti gyermekkorú vizsgálati alanyoknál bármelyik oltás beadása után jelentett leggyakoribb (? 10%) lokális és szisztémás mellékhatások: az injekció helyén fellépő érzékenység (54%), az injekció helyén fellépő erythema (23%), aluszékonyság (21%), ingerlékenység (19%), az injekció helyén fellépő induratio (15%), az étkezési szokások megváltozása (14%) és az injekció helyén fellépő ecchymosis (11%). A 18 éves és annál idősebb felnőttekhez képest a gyermekgyógyászati alanyok a lokális és szisztémás mellékhatások általában magasabb arányait jelentették. Azoknál a gyermekeknél, akik egy második dózis Flucelvax Tetra-t kaptak, az oltás második dózisa utáni mellékhatások incidenciája az első dózis után megfigyeltekhez hasonló vagy kissé alacsonyabb volt. Az említett klinikai vizsgálatokban, a 2 évesnél idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél jelentett mellékhatások gyakoriságait a 2. táblázat foglalja össze. 7 2. táblázat: A klinikai vizsgálatokban a 2 év és < 18 év közötti gyermekekkel és serdülőkkel kapcsolatban jelentett, szervezett adatgyűjtésből származó mellékhatások MedDRA Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság 2 évestől < 9 évesig 9 évestől < 18 évesig 2 évestől < 6 évesig1 6 évestől < 9 évesig Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágytalanság N/A Nagyon gyakori Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás N/A Nagyon gyakori Nagyon gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Gyakori Gyakori Gyakori Hányinger N/A Gyakori Gyakori Hányás Gyakori Gyakori Gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia2 N/A Nagyon gyakori Nagyon gyakori Arthralgia N/A Gyakori Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Érzékenység az injekció beadási helyén Nagyon gyakori N/A N/A Fájdalom az injekció beadási helyén N/A Nagyon gyakori Nagyon gyakori Erythema az injekció beadási helyén Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Induratio az injekció beadási helyén Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Ecchymosis az injekció beadási helyén Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Aluszékonyság Nagyon gyakori N/A N/A Ingerlékenység Nagyon gyakori N/A N/A Fáradékonyság N/A Nagyon gyakori Nagyon gyakori Az étkezési szokások megváltozása Nagyon gyakori N/A N/A Hidegrázás/Reszketés Gyakori Gyakori Gyakori Láz (? 38° C) Gyakori Gyakori Gyakori 1 A V130_03 vizsgálatba bevont legfiatalabb korcsoport: 4 évestől < 6 évesig 2 Myalgiát gyakori előfordulással jelentettek a 6 évestől < 9 évesig (3%-) és a 9 évestől < 18 évesig terjedő korcsoportokban (6%) a V130_12 vizsgálatban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Influenza elleni vakcina, ATC kód: J07BB02 Hatásmechanizmus A Flucelvax Tetra aktív immunizációt nyújt négy influenza vírustörzs ellen (2 db A altípus és 2 db B típus), amelyeket a vakcina tartalmaz. A Flucelvax Tetra humoralis antitesteket indukál a haemagglutininek ellen. Ezek az antitestek semlegesítik az influenza vírusokat. A Flucelvax Tetra-t Madin-Darby kutyaféle vesesejtek (MDCK) felhasználásával gyártják. Az inaktivált influenzavírus-vakcinával végzett oltás utáni haemagglutináció-gátló (HI) antitest titerek adott szintjei nem korreláltak az influenza vírus elleni védelem mértékével. Néhány humán vizsgálatban az 1:40 vagy annál magasabb antitest titerek az influenza betegséggel szembeni védettséggel összefüggésben álltak a vizsgálati alanyok akár 50%-nál. Egy influenza vírustípus vagy altípus elleni antitest korlátozott vagy semmilyen védelmet nem nyújt a másikkal szemben. Továbbá lehetséges, hogy az influenzavírus egyik antigén variánsa elleni antitest nem nyújt védelmet ugyanazon típus vagy az altípus új antigén variánsával szemben. A jelenlegi influenza vakcinákkal történő éves újraoltás javasolt, mivel az oltást követő év során az immunitás gyengül, és mivel a cirkuláló influenzatörzsek évről évre változhatnak. Farmakodinámiás tulajdonságok A Flucelvax Tetra immunogenitása 18 éves vagy annál idősebb felnőtteknél A Flucelvax Tetra immunogenitását 18 éves vagy annál idősebb felnőtteknél egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban értékelték (V130_01). Ebben a vizsgálatban a vizsgálati alanyok Flucelvax Tetra-t (N = 1334) vagy a komparátor sejtalapú trivalens influenza elleni vakcina két formulája közül az egyiket (TIVc) [TIV1c (N = 677) vagy TIV2c-t (N = 669)] kaptak. 21 nappal az oltást követően valamennyi vakcina-antigénre adott immunválaszt felmérték. Az immunogenitási végpontok a haemagglutinatio gátló (HI) antitestválaszok antitest titereinek geometriai átlaga (GMT) és a szerokonverziót elért vizsgálati alanyok százalékai voltak, a következőkben meghatározva: prevakcinációs HI titer < 1:10, ? 1:40 postvakcinációs titer, vagy ? 1:10 prevakcinációs titer, és a serum HI antitesttiter minimum 4-szeres növekedése. A Flucelvax Tetra non-inferior volt a TIVc-hez (trivalens influenza vakcinához) képest. A noninferioritást a Flucelvax Tetra-ban lévő, mind a 4 influenzatörzsnél megállapították, a GMT-k arányainak és az oltást követő 3 hétben szerokonverziót elért vizsgálati alanyok százalékaiban bekövetkezett eltérések kiértékelése alapján. A Flucelvax Tetra-ban lévő influenza B törzsekre adott antitestválasz szuperior volt a másik vonalból származó influenza B törzset tartalmazó TIVc-cel történő oltást követő antitestválaszhoz képest. Nem volt bizonyítéka annak, hogy a második influenza B törzs hozzáadása immuninterferenciát okozott volna a vakcinában lévő egyéb törzsekkel. A 18 éves és annál idősebb, de 65 évesnél fiatalabb vizsgálati alanyok, valamint a 65 éves és annál idősebb vizsgálati alanyok alcsoport analízisei megerősítették, hogy az oltást követő 3 hétben a HI antitest válaszok (GMT és a vakcinacsoport szerokonverziós rátáinak különbségei) mind a 4 influenzatörzs esetén, mindkét korcsoportban elérték a noninferioritási immunogenitási kritériumokat. A megfigyelt noninferioritási adatokat a 3. táblázat foglalja össze. 3. táblázat: A Flucelvax Tetra noninferioritása a TIVc-hez képest a 18 éves és 18 évesnél idősebb felnőtteknél – protokoll szerinti analízis halmaz (V130_01) Flucelvax Tetra N = 1250 TIV1c/TIV2ca N = 635/N = 639 Vakcina csoportráta (95%-os CI) Vakcina csoportkülönbség (95%-os CI) A/H1N1 GMT (95%-os CI) 302,8 (281,8-325,5) 298,9 (270,3-330,5) 1,0 (0,9-1,1) - Szerokonverziós rátab (95%-os CI) 49,2% (46,4-52,0) 48,7% (44,7-52,6) - -0,5% (-5,3-4,2) A/H3N2 GMT (95%-os CI) 372,3 (349,2-396,9) 378,4 (345,1-414,8) 1,0 (0,9-1,1) - Szerokonverziós rátab (95%-os CI) 38,3% (35,6-41,1) 35,6% (31,9-39,5) - -2,7% (-7,2-1,9) B1 GMT (95%-os CI) 133,2 (125,3-141,7) 115,6 (106,4-125,6) 0,9 (0,8-1,0) - Szerokonverziós rátab (95%-os CI) 36,6% (33,9-39,3) 34,8% (31,1-38,7) - -1,8% (-6,2-2,8) B2 GMT (95%-os CI) 177,2 (167,6-187,5) 164,0 (151,4-177,7) 0,9 (0,9-1,0) - Szerokonverziós rátab (95%-os CI) 39,8% (37,0-42,5) 35,4% (31,7-39,2) - -4,4% (-8,9-0,2) Rövidítések: GMT = geometriai átlagtiter, CI = konfidencia intervallum a A noninferioritási összehasonlításokhoz a komparátor vakcina az A/H1N1, A/H3N2 és B1 esetében a TIV1c, B2 esetében a TIV2c. b Szerokonverziós ráta = azoknak a vizsgálati alanyoknak a százalékaránya, akiknél akár a prevakcinációs HI titer < 1:10 és a posztvakcinációs HI titer ? 1:40, vagy a prevakcinációs HI titer ? 1:10, és a posztvakcinációs HI antitesttiter legalább 4-szeres növekedése. Félkövér (betű) = Noninferioritási kritériumot eléri. A sejtalapú trivalens influenza elleni vakcina (TIVc) klinikai hatásossága a tenyésztéssel igazolt influenzával szemben, felnőtteknél A TIVc-cel szerzett hatásossági tapasztalat a Flucelvax Tetra-ra is érvényes, mivel mindkét vakcinát ugyanazzal az eljárással gyártják, és összetételük fedi egymást. Egy multinacionális, randomizált, megfigyelő számára vak, placebo-kontrollos vizsgálatot (V58P13) végeztek a TIVc klinikai hatásosságának és biztonságosságának felmérésére a 2007-2008-as influenzaszezonban 18 éves és annál idősebb, de 50 évnél fiatalabb felnőttek körében. Összesen 11 404 vizsgálati alanyt vontak be, akik TIVc-t (N = 3828), Agrippal-t (N = 3676) vagy placebót kaptak (N = 3900) 1:1:1 arányban. A TIVc hatásosságát a vakcinában lévő, antigén állományában azonos vírusok okozta, tenyésztéssel igazolt szimptomatikus influenzabetegség placebóhoz viszonyított megelőzésével definiálták. Az influenza eseteket az influenzaszerű betegség (ILI) aktív és passzív nyomonkövetésével azonosították. Az ILI-t az Amerikai Egyesült Államok Betegségmegelőzési és Járványügyi Központjának (Centers for Disease Control and Prevention (CDC)) esetdefiníciója szerint határozták meg, azaz láz (hőmérséklet a szájban ?100,0 °F / 38 °C), köhögés vagy torokfájás. Egy ILI epizód után orr- és torokváladék mintákat gyűjtöttek analizálásra. Kiszámították a vakcina hatásosságát a vakcina antigén állományában azonos influenzavírus törzsekkel, valamennyi influenzavírus törzzsel, és egyedi influenzavírus altípusokkal szemben (4. táblázat). 4. táblázat: A TIVc és a placebo komparatív hatásossága influenza vírus-altípus okozta, tenyésztéssel igazolt influenza ellen (V58P13) TIVc (N = 3776) Placebo (N = 3843) Vakcina hatásossága* Megbetegedési arány (%) Influenzás vizsgálati alanyok száma Megbetegedési arány (%) Influenzás vizsgálati alanyok száma % Az egyoldalas 97,5%-os CI alsó határa Antigén állományában azonos törzsek Összes 0,19 7 1,14 44 83,8 61,0 Az egyes törzsek A/H3N2** 0,05 2 0 0 -- -- A/H1N1 0,13 5 1,12 43 88,2 67,4 B** 0 0 0,03 1 -- -- Valamennyi, tenyésztéssel igazolt influenza Összes 1,11 42 3,64 140 69,5 55,0 Az egyes törzsek A/H3N2 0,16 6 0,65 25 75,6 35,1 A/H1N1 0,16 6 1,48 57 89,3 73,0 B 0,79 30 1,59 61 49,9 18,2 * Az egyes influenzavakcinák hatásosságának szimultán, egyoldalas 97,5%-os konfidencia intervallumai a placebóhoz viszonyítva, a két relatív kockázat Sidak-féle korrigált pontszámú konfidencia intervalluma alapján. Vakcina hatásosság = (1 – Relatív kockázat) x 100%; ** Túl kevés influenzás eset volt a vakcina antigén állományában azonos A/H3N2 vagy B influenza miatt, ezért nem lehetett megfelelően értékelni a vakcina hatásosságát. Gyermekek és serdülők A Flucelvax Tetra immunogenitása 4 éves és idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél A Flucelvax Tetra immunogenitását 4 éves és idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálat (V130_03) részeként értékelték ki. Ebben a vizsgálatban az alanyok Flucelvax Tetra-t (N = 1159) vagy a komparátor sejtalapú trivalens influenza elleni vakcina két formulája közül az egyiket (TIVc) [TIV1c (N = 593) vagy TIV2c-t (N = 580)] kaptak. 21 nappal az oltást követően valamennyi vakcina-antigénre adott immunválaszt értékelték. Az immunogenitási végpontok a haemagglutináció gátló (HI) antitestválaszok antitest titereinek geometriai átlaga és a szerokonverziót elért vizsgálati alanyok százaléka (szerokonverziós ráta) voltak, a következőkben meghatározva: prevakcinációs HI titer < 1:10, ? 1:40 posztvakcinációs titerrel, vagy ? 1:10 prevakcinációs titerrel, és a serum HI antitest titer minimum 4-szeres növekedése. A Flucelvax Tetra noninferior volt a TIVc-hez (trivalens influenza vakcinához) képest a 4 éves és annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél. A non-inferioritást a Flucelvax Tetra-ban lévő, mind a 4 influenzatörzsnél megállapították, a GMT-k arányainak és az oltást követő 3 hétben szerokonverziót elért vizsgálati alanyok százalékaiban bekövetkezett eltérések kiértékelése alapján. A Flucelvax Tetra-ban lévő influenza B törzsekre adott antitestválasz szuperior volt a másik vonalból származó influenza B törzset tartalmazó TIVc-cel történő oltást követő antitestválaszhoz képest. Nem volt bizonyítéka annak, hogy a második influenza B törzs hozzáadása immuninterferenciát okozott volna a vakcinában lévő egyéb törzsekkel. A 4 éves és idősebb, de 18 évesnél fiatalabb alanyokra vonatkozó rendelkezésre álló immunogenitási adatokat az 5. táblázat foglalja össze. 5. táblázat: A GMT-k és a szerokonverziós ráták (95%-os CI) a 4 < 18 éves alanyoknál 3 héttel a Flucelvax Tetra-val vagy TIV1c/TIV2c-vel való oltást követően – Protokoll szerinti analízis halmaz (V130_03) Flucelvax Tetra TIV1c/TIV2ca A/H1N1 N = 1014 N = 510 GMT (95%-os CI) 1090 (1027-1157) 1125 (1034-1224) Szerokonverziós ráta b 72% (69-75) 75% (70-78) A/H3N2 N = 1013 N = 510 GMT (95%-os CI) 738 (703-774) 776 (725-831) Szerokonverziós ráta b 47% (44-50) 51% (46-55) B1 N = 1013 N = 510 GMT (95%-os CI) 155 (146-165) 154 (141-168) Szerokonverziós ráta b 66% (63-69) 66% (62-70) B2 N = 1009 N = 501 GMT (95%-os CI) 185 (171-200) 185 (166-207) Szerokonverziós ráta b 73% (70-76) 71% (67-75) a A H1N1, H3N2 és B1 influenza törzsek esetében a TIV1c adatok, míg a B2 influenza törzs esetében a TIVC2 adatok vannak megadva. b Szerokonverziós ráta = azoknak a vizsgálati alanyoknak a százalékaránya, akiknél akár a prevakcinációs HI titer < 1:10 és a posztvakcinációs titer ? 1:40 HI, vagy a prevakcinációs HI titer ? 1:10, és a posztvakcinációs HI antitesttiter legalább 4-szeres növekedése. Félkövér betű- A CHMP immunogenitási kritériumokat eléri. A szerokonverziót elért vizsgálati alanyoknak vagy azoknak a vizsgálati alanyoknak a százalékaránya, akiknek szignifikánsan növekedett a HI antitest titerük: > 40%, a ? 1:40 HI titert elért vizsgálati alanyok százaléka: > 70%. A Flucelvax Tetra klinikai hatásossága a gyermekgyógyászati populációban 2 évesnél idősebb, de 18 évesnél fiatalabb vizsgálati alanyoknál A Flucelvax Tetra abszolút hatásosságát a 2 évesnél idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél a V130_12 vizsgálatban tanulmányozták. Ez egy multinacionális, randomizált, komparátorként nem influenza elleni vakcinával kontrollált hatásossági vizsgálat volt, amelyet 8 országban végeztek 3 influenzaszezonon át, és amelybe 4514 vizsgálati alanyt vontak be és randomizáltak 1:1 arányban a Flucelvax Tetra 0,5 ml-es adagjára vagy a nem influenza elleni vakcina komparátorra. A vizsgálati alanyok az influenza elleni beoltottságuktól függően a vizsgálati oltóanyagból egy vagy két adagot kaptak (28 napos szünettel). A Flucelvax Tetra hatásosságát annak alapján értékelték, hogy képes volt-e megelőzni az influenza vírus bármelyik A vagy B törzse által okozott igazolt influenzabetegséget. Az influenza eseteket az influenzaszerű betegség (ILI) aktív nyomonkövetésével azonosították, és vírustenyésztéssel és/vagy valós idejű polimeráz-láncreakcióval (real-time polymerase chain reaction, RT-PCR) igazolták. Az ILI-epizód meghatározása a következő volt: láz (testhőmérséklet ? 37,8° C) és a következők közül legalább egy tünet fennállása: köhögés, torokfájás, orrdugulás vagy orrfolyás. A vakcina laboratóriumban igazolt influenzával szembeni hatásosságának kiszámítása (6. táblázat). 6. táblázat: Vizsgálati alanyok száma, akiknél először lépett fel RT-PCR-rel vagy tenyésztéssel igazolt influenza és a vakcina abszolút hatásossága (95%-os CI), a 2 évesnél idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korcsoportban – teljes hatásossági vizsgálati halmaz1 (V130_12 vizsgálat) Protokoll szerinti alanyok száma1 Influenza esetek száma Rohamok aránya (%) Vakcina hatásossága (VH) % a VH 95%-os CI- értéke RT-PCR vagy tenyésztéssel igazolt influenza Flucelvax Tetra 2257 175 7,8 54,63 45,67–62,12 nem influenza elleni komparátor 2252 364 16,2 - - Tenyésztéssel igazolt influenza Flucelvax Tetra 2257 115 5,1 60,81 51,30–68,46 nem influenza elleni komparátor 2252 279 12,4 - - Antigén állományban azonos törzsek által okozott, tenyésztéssel igazolt influenza Flucelvax Tetra 2257 90 4,0 63,64 53,64–71,48 nem influenza elleni komparátor 2252 236 10,5 - - 1Vizsgálati alanyok száma a teljes hatásossági vizsgálati halmazban – ide tartozik mindegyik vizsgálati alany, akit randomizáltak, kapott vizsgálati oltóanyagot és hatásossági adatokat gyűjtöttek tőle. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Nem értelmezhető. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem- klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 0,5 ml szuszpenzió előretöltött fecskendőkben (I típusú üveg), brómbutil gumi dugattyúval, tűvel vagy tű nélkül. Kiszerelés: 1 db előretöltött fecskendő, tűvel vagy tű nélkül. Kiszerelés: 10 db előretöltött fecskendő, tűvel vagy tű nélkül. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Alkalmazás előtt felrázandó. Felrázás után a vakcina normál kinézete áttetsző vagy enyhén opálos szuszpenzió. A beadás előtt nézze meg a vakcinát, hogy nem tartalmaz-e szemcséket és/vagy nem színeződött-e el. Ha idegen szemcsét és/vagy a fent említett fizikai megjelenéstől való eltérést tapasztal, akkor ne adja be a vakcinát. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a külső dobozában. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 12 hónap 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Seqirus Netherlands B.V. Paasheuvelweg 28 1105BJ Amsterdam Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK SZÁMA(I) EU/1/18/1326/001 EU/1/18/1326/002 EU/1/18/1326/003 EU/1/18/1326/004 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. december 12. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján: http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra vonatkozóan az adatok korlátozottak a Flucelvax Tetra esetében. Az inaktivált influenzavakcinák azonban a terhesség valamennyi szakaszában alkalmazhatók. A tojásból kivont influnzavakcinák esetében a biztonságosságra vonatkozóan a második és harmadik trimesztert tekintve nagyobb adathalmaz áll rendelkezésre, mint az első trimeszterrel kapcsolatosan: a világszerte alkalmazott influenzavakcinákra vonatkozó adatok azonban nem jeleznek semmilyen, a vakcina alkalmazásának tulajdonítható foetalis és maternalis kedvezőtlen kimenetelt. A Flucelvax Tetra-val nem végeztek reproduktív és fejlődési toxikológiai vizsgálatokat. A sejtalapú trivalens influenza vakcinával (TICc) kapcsolatos reproduktív és fejlődési toxikológiai vizsgálatok adatai nem jelzik a fejlődési rendellenességek fokozott kockázatát. Szoptatás Nem ismert, hogy a Flucelvax Tetra kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatott újszülöttre/csecsemőre gyakorolt hatás nem várható. A Flucelvax Tetra alkalmazható a szoptatás ideje alatt. Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán fertilitási adatok. A sejtalapú trivalens influenza vakcinával (TIVc) kapcsolatos állatkísérletekből nyert adatok nem igazoltak a nőstények termékenységére kifejtett hatást. Állatoknál a hím fertilitást nem vizsgálták. | 
