Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Obstructiv légúti betegségekre ható szerek, obstructiv légúti betegségekre ható egyéb szisztémás szerek, ATC kód: R03DX10
Hatásmechanizmus
A benralizumab egy eosinophil-ellenes, humanizált afukozilált monoklonális antitest (IgG1, kappa). Specifikusan kötődik a humán interleukin-5 receptor (IL-5R?) alfa alegységéhez. Az IL-5-receptor specifikusan expresszálódik az eosinophil- és a basophilsejtek felszínén. A fukóz hiánya a benralizumab Fc doménjében magas Fc?RIII-receptor affinitást eredményez az effektor immunsejteken, mint például a természetes killer (NK)-sejteken. Ez az eosinophil és basophilsejtek apoptosisához vezet a fokozott antitest-dependens sejtmediált citotoxicitás (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity - ADCC) révén, amely csökkenti az eosinophíliás gyulladást.
Farmakodinámiás hatások
A vérben lévő eosinophil sejtekre gyakorolt hatás
A benralizumab-kezelés az első dózis után 24 órán belül a vérben lévő eosinophil sejtek közel teljes deplécióját eredményezi, ami a teljes kezelés alatt fennmarad. A vérben lévő eosinophil sejtek depléciójával együtt jár a szérum eosinophil granulátum proteinek, az eosinophilokból származó neurotoxin (eosinophil derived neurotoxin - EDN) és az eosinophilokból származó kationos protein (eosinophil cationic protein - ECP), valamint a vérben lévő basophil sejtek mennyiségének csökkenése.
A légutak nyálkahártyájában lévő eosinophil sejtekre gyakorolt hatás
A benralizumabnak a légutak nyálkahártyájában lévő eosinophil sejtekre gyakorolt hatását értékelték egy 12 hetes, I. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, 100 mg vagy 200mg, sc. adott benralizumab adása mellett olyan asztmás betegeknél, akik köpetében emelkedett eosinophil sejtszámot (legalább 2,5%) mértek. Ebben a vizsgálatban a légutak nyálkahártyájában lévő eosinophil sejtek számának -a kiindulási értékről 96%-os mediáncsökkenését észlelték a benralizumabbal kezelt csoportban, szemben a placebo-csoportban észlelt 47%-os csökkenéssel (p = 0,039).
Klinikai hatásosság
A benralizumab hatásosságát 3 randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportú, placebokontrollos, 28-56 hetes időtartamú klinikai vizsgálatban értékelték 12-75 éves betegeknél.
Ezekben a vizsgálatokban a benralizumabot 30 mg-os adagban adták 4 hetes időközönként az első 3 dózis beadására, majd azt követően 4 hetente vagy 8 hetente adták, kiegészítésképpen a háttérkezeléshez, és placebóhoz viszonyítva értékelték.
A két exacerbatiós vizsgálatba, a SIROCCO-ba (1. vizsgálat) és a CALIMA-ba (2. vizsgálat) összesen 2510, súlyos, nem kontrollált asztmában szenvedő beteg került bevonásra, 64%-uk volt nő, 49 éves átlagéletkorral. A betegek anamnézisében az előző 12 hónapban 2 vagy több (átlagban 3), per os vagy szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő asztma exacerbatio szerepelt. A szűréskor 1,5-es vagy magasabb asztma kontroll kérdőív-6 (Asthma Control Questionnaire-6 - ACQ-6) pontszámuk, valamint a vizsgálat megkezdésekor csökkent légzésfunkciójuk volt (az átlagos prognosztizált, bronchodilatátor előtti, 1 másodperc alatti, forszírozott exspirációs volumen - FEV1 - alacsonyabb volt 57,5%-nál ), a rendszeres, nagy dózisú inhalációs kortikoszteroiddal (ICS - inhaled corticosteroid) végzett kezelés (1. vizsgálat), illetve a rendszeres, közepes vagy nagy dózisú inhalációs
kortikoszteroiddal (2. vizsgálat) és hosszú hatású ß-agonistával (LABA - long-acting ßagonist) végzett kezelés ellenére. Ezeknek a betegeknek az 51%-a, illetve 41%-a legalább egy további kiegészítő kezelést is kapott.
A per os kortikoszteroid (OCS - oral corticosteroid) csökkentést célzó ZONDA vizsgálatba (3. vizsgálat) összesen 220, olyan asztmás beteget (61%-uk volt nő, átlagéletkor 51 év) vontak be, akiket naponta kezeltek per os kortikoszteroidokkal (napi 8-40 mg közötti, átlagosan 10 mg dózissal), továbbá rendszeresen alkalmazott, nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal és hosszú hatású ß-agonistákkal, és az esetek 53%-ban további legalább egy kiegészítő kezeléssel az asztma-kontroll biztosítása érdekében. A vizsgálat részét képezte egy 8 hetes bevezetési időszak, amely alatt a per os kortikoszteroidokat a minimális hatásos dózisra csökkentették úgy, hogy az asztma-kontroll ne szűnjön meg. A betegek eosinophil száma a vérben ?150 sejt/µl volt, és anamnézisükben az előző 12 hónapban legalább egy exacerbatio szerepelt.
Miközben 2 adagolási rendet vizsgáltak az 1., a 2. és a 3. vizsgálatban, végül a benralizumab javasolt adagolási rendje: az első 3 adag esetén 4 hetente adott injekció, majd azt követően 8 hetente történő alkalmazás (lásd 4.2 pont), mivel gyakoribb adagolás mellett nem észleltek további járulékos kedvező hatást. Az alább bemutatott eredmények a javasolt adagolási rendre vonatkoznak.
Exacerbatióra vonatkozó vizsgálatok
Az elsődleges végpont a klinikailag jelentős asztma exacerbatiók évenkénti aránya volt azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási eosinophil sejtszám a vérben ? 300 sejt/µl volt, és nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok és hosszú hatású ß-agonista kezelésben részesültek. A definíció szerint a klinikailag jelentős asztma exacerbatio a per os/szisztémás kortikoszteroidok legalább 3 napos alkalmazását igénylő, és/vagy per os/szisztémás kortikoszteroidok sürgősségi osztályon történő alkalmazását igénylő, és/vagy hospitalizációt igénylő, súlyosbodó asztma. A fenntartó per os kortikoszteroidokon lévő betegeknél ezt úgy határozták meg, hogy a stabil per os/szisztémás kortikoszteroidok dózisának legalább 3 napos emelése vagy egyszeri adag depo kortikoszteroid injekció adása szükséges.
Mindkét vizsgálatban a benralizumabot kapó betegeknél, akiknél a vérben lévő eosinophilsejtek száma ? 300 sejt/µl volt, az exacerbatiók éves arányának placebóhoz viszonyított szignifikáns csökkenését észlelték. Továbbá a kiindulási átlagos FEV1-ben kedvező változást észleltek már a 4. héttől kezdve és ez a kezelés végéig fennmaradt (2. táblázat).
Az exacerbatiók arányának csökkenését figyelték meg a kiindulási eosinophil sejtszámra való tekintet nélkül. Ugyanakkor az emelkedett kiindulási eosinophil sejtszámot a kezelésre adott válaszreakció javulásának potenciális előrejelzőjeként azonosították, különösen a FEV1 vonatkozásában.
2. táblázat Az éves exacerbatio arány és a légzésfunkciós eredmények a kezelés végén, az 1. és a 2. vizsgálatban, eosinophil-szám szerint
1. vizsgálat
2. vizsgálat
Benralizumab
Placebo
Benralizumab
Placebo
Eosinophil-szám a vérben
? 300 sejt/µla
n = 267
n = 267
n = 239
n = 248
Klinikailag jelentős exacerbatiók
Arány
0,74
1,52
0,73
1,01
Különbség
-0,78
-0,29
Ráta arány (95%-os CI)
0,49 (0,37; 0,64)
0,72 (0,54; 0,95)
p-érték
< 0,001
0,019
Bronchodilatátor előtti FEV1 (liter)
Átlag kiindulási érték
1,660
1,654
1,758
1,815
A kiindulási értékhez viszonyított javulás
0,398
0,239
0,330
0,215
Különbség (95%-os CI)
0,159 (0,068; 0,249)
0,116 (0,028; 0,204)
p-érték
0,001
0,010
Eosinophil-szám a vérben
< 300 sejt/µlb
n = 131
n = 140
n = 125
n = 122
Klinikailag jelentős exacerbatiók
Arány
1,11
1,34
0,83
1,38
Különbség
-0,23
-0,55
Ráta arány (95%-os CI)
0,83 (0,59; 1,16)
0,60 (0,42; 0,86)
Bronchodilatátor előtti FEV1 (liter)
Átlagos változás
0,248
0,145
0,140
0,156
Különbség (95%-os CI)
0,102 (-0,003; 0,208)
-0,015 (-0,127; 0,096)
a. Beválogatás szerinti populáció (nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidot kapó és ?300 sejt/µl eosinophilszámú betegek).
b.
A vizsgálat statisztikai erejét nem úgy tervezték, hogy kimutassa a kezelések közti különbséget az olyan betegeknél, akiknél a vérben lévő eosinophil-sejtek száma < 300 sejt/µl.
Az 1. és 2. vizsgálatok összevonásakor az exacerbatiós arány számszerűen nagyobb csökkenése és nagyobb mértékű FEV1 érték javulás volt kimutatható ott, ahol a vérben lévő eosinophil-sejtek kiindulási száma magasabb volt.
A hospitalizációt és/vagy sürgősségi osztály felkeresését szükségessé tevő exacerbatiók aránya a benralizumabot kapó betegeknél az 1. vizsgálatban 0,09 volt a placebo mellett észlelt 0,25-hoz képest
(ráta arány 0,37; 95%-os CI: 0,20; 0,67, p ? 0,001) és a 2. vizsgálat esetén 0,12 volt a 0,10-hoz képest (ráta arány 1,23; 95%-os CI: 0,64; 2,35; p = 0,538). A 2. vizsgálatban túl kevés esemény volt a placebo terápiás karon ahhoz, hogy a hospitalizációt vagy a sürgősségi osztályra történő bemenetelt igénylő exacerbatiókra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni.
Mind az 1., mind a 2. vizsgálatban a benralizumabot kapó betegeknél az asztmás tünetek (asztma összpontszám) statisztikailag szignifikáns csökkenését tapasztalták a placebót kapó betegekhez viszonyítva. A Fasenra-karon hasonló javulást figyeltek meg az ACQ-6 és a standardizált asztma életminőségi kérdőív 12 éveseknek és idősebbeknek (Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older - AQLQ(S)+12) tartalmában is (3. táblázat).
3. táblázat Az asztma tünetek összpontszámában, az ACQ-6-ban és az AQLQ(s)+12-ben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változás kezelések közti különbsége a kezelés végéna - Nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidot kapó és ? 300 sejt/µl eosinophil-számú betegek
1. vizsgálat
2. vizsgálat
Benralizumab (na= 267)
Placebo (na= 267)
Benralizumab (na= 239)
Placebo (na = 248)
Asztma összesített tünetpontszámb
Átlag kiindulási érték
2,68
2,74
2,76
2,71
A kiindulási értékhez viszonyított javulás
-1,30
-1,04
-1,40
-1,16
Különbség (95%-os CI)
-0,25 (-0,45; -0,06)
-0,23 (-0,43; -0,04)
p-érték
0,012
0,019
ACQ-6
Átlag kiindulási érték
2,81
2,90
2,80
2,75
1. vizsgálat
2. vizsgálat
A kiindulási értékhez viszonyított javulás
-1,46
-1,17
-1,44
-1,19
Különbség (95%-os CI)
-0,29 (-0,48; -0,10)
-0,25 (-0,44; -0,07)
AQLQ(S)+12
Átlag kiindulási érték
3,93
3,87
3,87
3,93
A kiindulási értékhez viszonyított javulás
1,56
1,26
1,56
1,31
Különbség (95%-os CI)
0,30 (0,10; 0,50)
0.24(0,04; 0,45)
a. A betegek száma (n) kismértékben változó, mert az egyes változók esetén azoknak a betegeknek a száma, akiknél rendelkezésre álltak adatok, eltérő volt. A bemutatott eredmények minden egyes változó esetén az utolsó, rendelkezésre álló adatokon alapulnak.
b. Asztma tünetskála: összpontszám 0-tól (legkevesebb) 6-ig (legtöbb); nappali és éjszakai asztma tünetpontszám 0-tól (legkevesebb) 3-ig (legtöbb) tünet. Az individuális nappali és éjjeli pontszámok hasonlóak voltak.
A korábbi exacerbatiós anamnézis szerinti alcsoport-analízisek
Az 1. és 2. vizsgálatok alcsoport-analízisei azokat a betegeket, akiknél a vizsgálatot megelőzően magasabb exacerbatiós arány szerepelt az anamnézisében, a kezelésre adott válaszreakció javulásának potenciális előrejelzőjeként azonosították. Önmagában vagy a vérben lévő eosinophilsejtek kiindulási számával együtt figyelembe véve, ezek a faktorok még tovább azonosítják azokat a betegeket, akiknél még jobb válaszreakció érhető el benralizumab-kezeléssel (4. táblázat).
4. táblázat Exacerbatio arány és légzésfunkció (FEV1) a kezelés végén, az előző évben észlelt exacerbatiók száma alapján - Nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidot kapó és ? 300 sejt/µl eosinophil sejtszámú betegek
1. vizsgálat
2. vizsgálat
Benralizumab (n = 267)
Placebo (n = 267)
Benralizumab (n = 239)
Placebo (n = 248)
Kiindulási érték: 2 exacerbatio
n
164
149
144
151
Exacerbatio arány
0,57
1,04
0,63
0,62
Különbség
-0,47
0,01
Ráta arány (95%-os CI)
0,55 (0,37; 0,80)
1,01 (0,70; 1,46)
A bronchodilatátor előtti FEV1 átlagos változása
0,343
0,230
0,266
0,236
Különbség (95%-os CI)
0,113 (-0,002; 0,228)
0,029 (-0,079; 0,137)
Kiindulási érték: 3 vagy több exacerbatio
n
103
118
95
97
Exacerbatio arány
0,95
2,23
0,82
1,65
Különbség
-1,28
-0,84
Ráta arány (95%-os CI)
0,43 (0,29; 0,63)
0,49 (0,33; 0,74)
A bronchodilatátor előtti FEV1 átlagos változása
0,486
0,251
0,440
0,174
Különbség (95%-os CI)
0,235 (0,088; 0,382)
0,265 (0,115; 0,415)
Per os kortikoszteroid dóziscsökkentési vizsgálatok
A ZONDA (3. vizsgálat), amely placebokontrollos vizsgálat és a PONENTE (6. vizsgálat), amely egy
egykarú, nyílt elrendezésű vizsgálat, a benralizumab hatását értékelte a fenntartó per os kortikoszteroid alkalmazás csökkentésére vonatkozóan.
A 3. vizsgálatban az elsődleges végpont a vizsgálat megkezdése és a 24. és 28. hét között adott utolsó per os kortikoszteroid dózis százalékos csökkenése volt, az asztma kontroll fenntartása mellett. A 3. vizsgálat eredményeit az 5. táblázat foglalja össze.
5. táblázat A benralizumab - hatása a per os kortikoszteroid dózis csökkentésére, 3. vizsgálat
Benralizumab
(n = 73)
Placebo
(n = 75)
Wilcoxon rangösszeg próba (elsődleges analízis módszer)
A napi per os kortikoszteroid adag %-os csökkenése a vizsgálat megkezdésétől számítva (95%-os CI)
75 (60; 88)
25 (0,33)
Wilcoxon rangösszeg próba, p-érték
<0,001
Proporcionális esély modell (szenzitivitási analízis)
A per os kortikoszteroid dózisának százalékos csökkenése a vizsgálat megkezdésétől a 28. hétig
? 90%-os csökkenés
27 (37%)
9 (12%)
? 75%-os csökkenés
37 (51%)
15 (20%)
? 50%-os csökkenés
48 (66%)
28 (37%)
> 0%-os csökkenés
58 (79%)
40 (53%)
A per os kortikoszteroid dózisa nem változott vagy nem csökkent
15 (21%)
35 (47%)
Esélyhányados (95%-os CI)
4,12 (2,22; 7,63)
A per os kortikoszteroid dózis napi 0 mg-ra történt csökkenése*
22 (52%)
8 (19%)
Esélyhányados (95%-os CI)
4,19 (1,58; 11,12)
A per os kortikoszteroid dózis napi ? 5 mg-ra történt csökkenése
43 (59%)
25 (33%)
Esélyhányados (95%-os CI)
2,74 (1,41; 5,31)
Exacerbatio arány
0,54
1,83
Ráta arány (95%-os CI)
0,30 (0,17; 0,53)
Hospitalizációt/sürgősségi osztályra menetelt igénylő exacerbatio arány
0,02
0,32
Ráta arány (95%-os CI)
0,07 (0,01; 0,63)
* Csak a legkedvezőbb, 12,5 mg vagy kisebb kiindulási per os kortikoszteroid dózissal kezelt betegek voltak alkalmasak a vizsgálat alatt a per os kortikoszteroid dózis 100%-os csökkenésének elérésére.
A légzésfunkciót, az asztma tünetpontszámot, az ACQ-6-ot és az AQLQ(S)+12-t szintén értékelték a 3. vizsgálatban, és a kapott eredmények hasonlóak voltak az 1. és 2. vizsgálat eredményeihez.
A 6. vizsgálatba 598, súlyos asztmában szenvedő felnőtt beteget vontak be (a belépéskori vér eosinophil sejtszáma ? 150 sejt/µl vagy ? 300 sejt/µl az elmúlt 12 hónapban, ha a vizsgálatba való belépési számuk < 150 sejt/µl), akik orális kortikoszteroid-függőek voltak.
Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik megszüntették a per os kortikoszteroid alkalmazását az asztmakontroll fenntartása mellett, valamint azon betegek aránya, akik 5 mg-nál kisebb vagy azzal egyenlő végső per os kortikoszteroid-dózist értek el, miközben fenntartották az asztmakontrollt, figyelembe véve a mellékvese működését. A fenntartó per os kortikoszteroid alkalmazást megszüntető betegek aránya 62,9% volt.
Azon betegek aránya, akik 5 mg-nál kisebb vagy azzal egyenlő per os kortikoszteroid dózist értek el (az asztmakontroll fenntartása mellett, és nem korlátozva a mellékvese funkcióját) 81,9% volt. A per os kortikoszteroid csökkentésére gyakorolt hatások hasonlóak voltak, függetlenül a vér eosinophil sejtszámától a vizsgálatba való belépéskor (beleértve azokat a betegeket is, akiknek vér eosinophil sejtszáma < 150 sejt/µl), és további 24-32 hétig fennmaradtak. Az éves exacerbatiós ráta a 6. vizsgálatban hasonló volt a korábbi vizsgálatok során tapasztalthoz.
Hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatok
A benralizumab hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát egy III fázisú, 56 hetes kiterjesztéses vizsgálatban, a BORA-vizsgálatban értékelték (4. vizsgálat). A vizsgálatba 2123 beteget vontak be,
2037 felnőttet és 86 serdülőt (12 évest és ennél idősebbet) az 1., 2. és a 3. vizsgálatokból. A 4. vizsgálat a benralizumab hosszú távú hatását értékelte az éves exacerbatiós arányra, a légzésfunkcióra, az ACQ-6-ra, AQLQ(S)+12-re és a per os kortikoszteroid-csökkenés fenntartására az előzetes vizsgálatokban vizsgált két adagolási séma mellett.
A javasolt adagolási rend mellett az exacerbatio éves arányában megfigyelt csökkenés a megelőző placebo-kontrollos 1. és 2. vizsgálatban (az olyan betegeknél, akiknél a kiindulási eosinophil sejtszám ? 300 sejt/µl volt, és akik nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidot alkalmaztak) a kezelés második éve alatt is fennmaradt (6. táblázat). Azok közül a betegek közül, akik benralizumabot kaptak a megelőző 1. és 2. vizsgálatban, 73% volt exacerbatio-mentes a kiterjesztéses 4. vizsgálatban.
6. táblázat A kiterjesztett terápiás periódus alatti exacerbatióka
Placebob
(n = 338)
Benralizumab
(n = 318)
1. és 2. vizsgálat
1. és 2. vizsgálat
4. vizsgálat
1., 2. és 4c. vizsgálat
Arány
1,23
0,65
0,48
0,56
a. Azok a betegek léptek át az előző 1. és 2. vizsgálatból a 4. vizsgálatba, akiknél a kiindulási eosinophil sejtszám
? 300 sejt/µl volt, és akik nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidot alkalmaztak.
b. Az 1. és 2. vizsgálatban placebóval kezelt betegek legfeljebb az előző vizsgálat végéig maradtak bent (48 hétig az 1. vizsgálatban és 56 hétig a 2. vizsgálatban).
c. A kezelés teljes időtartama: 104 - 112 hét.
A hatás hasonló fennmaradását figyelték meg a 4. vizsgálatban a légzésfunkció, az ACQ-6 és az AQLQ(S)+12 esetén (7. táblázat).
7. táblázat A légzésfunkcióban, az ACQ-6-ban és az AQLQ(S)+12-ben a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változása
1. és 2. vizsgálat, a vizsgálat megkezdésekorb
1. és 2. vizsgálat, a kezelés végec
4. vizsgálat, a kezelés véged
Bronchodilatátor előtti FEV1 (liter)
n
318
305
290
Átlag kiindulási érték (SD)
1,741 (0,621)
--
--
A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás (SD) e
--
0,343 (0,507)
0,404 (0,555)
ACQ-6
n
318
315
296
Átlag kiindulási érték (SD)
2,74 (0,90)
--
--
A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás (SD) e
--
-1,44 (1,13)
-1,47 (1,05)
AQLQ(S)+12
n
307
306
287
Átlag kiindulási érték (SD)
3,90 (0,99)
--
--
A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás (SD) e
--
1,58 (1,23)
1,61 (1,21)
n = az időpontban adatokkal rendelkező betegek száma. SD = szórás
a. Kiindulási eosinophil sejtszám ? 300 sejt/µl, és nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidot alkalmazók. a benralizumabot a javasolt adagolási rend szerint alkalmazták.
b. Az 1. és 2. vizsgálat integrált analízisében a vizsgálat megkezdésekor a felnőttek és serdülők vettek részt.
c. Az 1. vizsgálat (48 hét) és a 2. vizsgálat (56 hét) integrált analízise a kezelés végén (End of Treatment - EOT).
d. A kezelés vége a 4. vizsgálat esetén a 48. hét volt (az utolsó időpont a felnőttektől és serdülőktől származó adatok esetén).
e. A kiindulási érték az 1. és 2. vizsgálat esetén a benralizumab-kezelés megkezdése előtt.
A 4. vizsgálatban értékelték a hatásosságot azoknál a betegeknél is, akiknél a vérben a kezdeti eosinophil sejtszám < 300 sejt/µl volt, és a hatásosság az 1. és 2. vizsgálatban tapasztalttal megegyező volt.
A kiterjesztéses vizsgálatban a napi per os kortikoszteroid dózis csökkenésének fennmaradását szintén megfigyelték a 3. vizsgálatból bevont betegeknél (1. ábra).
1. ábra A napi per os kortikoszteroid medián százalékos csökkenése az idő múlásával (3. és
4. vizsgálat)a
a. Az előző 3. vizsgálatnak azok a betegei, akik folytatták a benralizumab-kezelést a 4. vizsgálatban. A betegek számára megengedett volt, hogy a 4. vizsgálatban eltöltött legalább 8 hét után belépjenek egy második kiterjesztéses vizsgálatba, anélkül, hogy befejeznék az 56 hetes kiterjesztéses időszakot.
Az 5. vizsgálatban, amely a második hosszú távú biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat (lásd
4.8 pont), a jóváhagyott adagolási rend szerint kezelt betegek éves exacerbációs aránya (0,47) hasonló volt az előző, 1., 2. (0,65) és 4. (0,48) vizsgálatban leírtakhoz.
Immunogenitás
Összességében, a kezelés következtében kialakult gyógyszerellenes antitest-válasz a benralizumab javasolt adagolási rendjével kezelt 809 beteg közül 107-nél (13%) alakult ki a III fázisú placebo-kontrollos, exacerbációra vonatkozó vizsgálatok 48 - 56 hetes kezelési időszaka alatt. A legtöbb antitest neutralizáló volt, és perzisztens. A magas gyógyszerellenes antitesttiterű betegeknél, az antitest-negatív betegekkel szemben a benralizumab-ellenes antitestek megléte együttjárt fokozott benralizumab-clearance-szel és a vérben lévő eosinophil-sejtek emelkedett számával. Kivételes esetekben a vérben lévő eosinophilsejtek szintje a kezelés előtti szintekre visszatért. A jelenlegi betegkövetési tapasztalatok alapján a gyógyszerellenes antitestek és a hatásosság vagy a biztonságosság közötti összefüggésre utaló bizonyíték nem volt észlelhető.
A III fázisú placebo-kontrollos vizsgálatokban, a második éves kezelés után 510 beteg közül további 18-nál (4%) volt jelen a kezelés következtében újonnan kialakult antitest. Összességében azoknál a betegeknél, akik a megelőző vizsgálatokban gyógyszerellenes antitest-pozitívak voltak, az antitest-titerek stabilak maradtak vagy csökkentek a kezelés második évében. A gyógyszerellenes antitestek és a hatásosság vagy biztonságosság közötti összefüggésre utaló evidenciát nem észleltek.
Gyermekek és serdülők
Száznyolc, 12 és 17 éves kor közötti, asztmás gyermeket és serdülőt vontak be a III. fázisú vizsgálatokba (1. vizsgálat: n = 53, 2. vizsgálat: n = 55). Közülük 46 kapott placebót, 40 kapott benralizumabot kezdetben 3 alkalommal 4 hetente, majd ezt követően 8 hetenkénti adagolásban, és 22 kapott folyamatosan 4 hetente benralizumabot. Ezekben a vizsgálatokban az asztma exacerbatio aránya a végül javasolt adagolási rend szerint alkalmazott benralizumabbal kezelt serdülő betegeknél 0,70 volt (n = 40, 95%-os CI: 0,42; 1,18), szemben a placebo esetén észlelt 0,41-gyel (n = 46, 95%-os CI: 0,23; 0,73); a ráta arány 1,70; 95%-os CI: 0,78; 3,69.
Az 1. és 2. vizsgálat 12 és 17 éves kor közötti gyermek és serdülőkorú betegei (n = 86) a 4. vizsgálatban legfeljebb 108 hétig folytatták a benralizumab-kezelést. A hatásosság és a biztonságosság összhangban volt a előző vizsgálatokban tapasztaltakkal.
Egy nyílt elrendezésű, 48 hetes, nem kontrollált farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatban korlátozott számú, nem kontrollált, súlyos asztmában szenvedő 6 és 11 éves kor közötti betegek (n = 28) vér eosinophil sejtszám depléciója hasonló volt a felnőtt és a serdülőkorú betegekéhez.
Nem vonható le következtetés az asztmában mutatott hatásosságra vonatkozóan a gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 pont).
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több további korosztálynál halasztást engedélyez a benralizumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően asztmában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az asztmás betegeknél a benralizumab farmakokinetikája dózisfüggő volt a subcutan alkalmazás melletti 2 -200 mg közötti dózistartományban. Felszívódás
Az asztmás betegeknek történt subcutan beadás után az abszorpciós felezési idő 3,5 nap volt. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a becsült abszolút biohasznosulás megközelítőleg 59% volt, és nem volt klinikailag jelentős különbség a relatív biohasznosulásban a hasfalba, a combba vagy a felkarba történő beadás esetén.
Eloszlás
A populációs farmakokinetikai analízis alapján a benralizumab centrális és a perifériás eloszlási térfogata egy 70 kg-os egyén esetén sorrendben 3,1 l és 2,5 l volt.
Biotranszformáció
A benralizumab humanizált IgG1 monoklonális antitest, amelyet proteolitikus enzimek bontanak le, melyek test szerte megtalálhatóak, nem csak a májban.
Elimináció
A populációs farmakokinetikai analízis alapján a benralizumab lineáris farmakokinetikát mutat, és nincsen célreceptor által mediált clearance útvonalra utaló bizonyíték. A benralizumab becsült szisztémás clearance-e 0,29 l/nap volt. Subcutan beadást követően az eliminációs felezési idő megközelítőleg 15,5 nap volt.
Különleges betegcsoportok
Idősek (? 65 év)
Populációs farmakokinetikai analízis alapján az életkor nem befolyásolta a benralizumab clearance-ét. 75 év feletti betegekre vonatkozóan azonban nincsenek adatok.
Gyermekek és serdülők
A populációs farmakokinetikai analízis és a klinikai vizsgálati adatok alapján a benralizumab farmakokinetikai tulajdonságai a 6-17 éves gyermekeknél és serdülőknél megegyeztek a felnőtteknél észleltekkel, adott esetben figyelembevéve a testtömeget (lásd 4.2 pont).
Nem, rassz
Egy populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a nemnek és a rassznak nem volt jelentős befolyása a benralizumab clearance-ére.
Vesekárosodás
A vesekárosodás benralizumabra gyakorolt hatását értékelő, formális klinikai vizsgálatokat nem végeztek. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a benralizumab clearance-e a 30-80 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegeknél és az egészséges veseműködésű betegeknél hasonló volt. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 30 ml/percnél alacsonyabb kreatinin-clearance-ű betegekkel kapcsolatban; mindamellett a benralizumab nem a veséken keresztül ürül.
Májkárosodás
A májkárosodás benralizumabra gyakorolt hatását értékelő, formális klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Az IgG monoklonális antitestek elsősorban nem a hepaticus útvonalon keresztül ürülnek ki a szervezetből. A májfunkció megváltozása várhatóan nem befolyásolja a benralizumab-clearance-ét. A populációs farmakokinetikai analízis szerint a májfunkciós biológiai markerek (GPT [ALAT], GOT [ASAT] és bilirubin) kiindulási értékei nem voltak klinikailag jelentős hatással a benralizumab clearance-ére.
Kölcsönhatások
A populációs farmakokinetikai analízis alapján az asztmás betegeknél gyakran együtt adott gyógyszereknek (montelukaszt, paracetamol, protonpumpa-inhibitorok, makrolidek és a teofillin/aminofillin) nem volt hatása a benralizumab clearance-ére.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Mivel a benralizumab egy monoklonális antitest, genotoxicitási vagy karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.
Preklinikai toxikológiai és/vagy farmakológiai vizsgálatok
A hagyományos, majmokkal végzett - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Cynomolgus majmoknak történő intravénás és subcutan adása a perifériás vérbeli és a csontvelőbeli eosinophil-sejtek számának csökkenésével társult, toxikológiai eltérések nélkül.
Vemhesség
A vemhes cynomolgus majmokkal végzett prenatális és posztnatális fejlődési vizsgálatokban nem észleltek a benralizumabbal összefüggő anyai, embrio-foetalis vagy posztnatális hatásokat.
Termékenység
Célzott állatkísérleteket nem végeztek. A hím és nőstény cynomolgus majmoknál nem észleltek a reprodukciós paraméterekben bekövetkező, a benralizumabbal összefüggő károsodást. A benralizumabbal kezelt állatoknál a fizikai termékenységi paraméterek (beleértve a reproduktív szervek súlya és a reproduktív szövetek hisztopathologiája) vizsgálata nem utalt a termékenység károsodására. A vemhesség alatt kezelt majmok ivadékainál azonban az eosinophil sejtek száma alacsonyabb volt.
