Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia, Antiösztrogének, ATC kód: L02BA03

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A fulvesztrant egy kompetitív ösztrogénreceptor-antagonista, amely az ösztradiolhoz hasonló affinitással rendelkezik. A fulvesztrant blokkolja az ösztrogén trophicus hatását bármilyen részleges agonista (ösztrogénhez hasonló) aktivitás nélkül. A hatásmechanizmus az ösztrogénreceptor (ER)-proteinszint downregulációjával kapcsolatos. Klinikai vizsgálatokban, posztmenopauzában lévő, primer emlőrákban szenvedő nőknél placebóval összehasonlítva ER (ösztrogénreceptor) pozitív daganatokban a fulvesztrant szignifikánsan downregulálja az ER proteint. A progeszteronreceptor expresszió is szignifikánsan csökkent, s ez összhangban van azzal, hogy nincs intrinsic ösztrogén agonista hatása. Szintén kimutatták, hogy poszmenopauzális emlőtumorok neoadjuváns kezelése során az 500 mg fulvesztrant jelentősebb mértékben downregulálja az ER-t és a Ki67 proliferációs markert, mint a 250 mg fulvesztrant.

Klinikai hatásosság és biztonságosság előrehaladott emlőrákban

Monoterápia
Végeztek egy III. fázisú vizsgálatot, amelyben 736 olyan, posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nő vett részt, akiknek az adjuváns endokrin terápia alatt vagy után kiújult a betegsége, vagy akiknél az előrehaladott betegség miatt adott endokrin kezelést követően progresszió következett be. A vizsgálatban 423 olyan beteg vett részt, akinek antiösztrogén terápia alatt újult ki vagy progrediált a betegsége (AE alcsoport), és 313 olyan beteg, akinek aromatáz-inhibitor terápia alatt (AI alcsoport). A vizsgálat az 500 mg-os (n=362) és a 250 mg-os (n=374) fulvesztrant-kezelés hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, a fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az objektív válaszarány (ORR - objective response rate), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR - clinical benefit rate) és a teljes túlélés (OS - overall survival). A CONFIRM-vizsgálat hatásossági eredményeit a 3. táblázat foglalja össze.

3. táblázat Az elsődleges hatásossági végpont (PFS) és a fő másodlagos hatásossági végpontok eredményeinek összefoglalása a CONFIRM vizsgálatban

Változó
A becslés típusa;
kezelés összehasonlítás
fulvesztrant
500 mg
(N=362)
fulvesztrant
250 mg
(N=374)
A csoportok összehasonlítása
(fulvesztrant 500 mg/fulvesztrant 250 mg)

Relatív hazárd
/esélyhányados
95%-os CI
p-érték
PFS
K-M medián
hónapokban;
relatív hazárd

Összes beteg

6,5
5,5
0,80
0,68; 0,94
0,006
-AE alcsoport (n=423)
8,6
5,8
0,76
0,62; 0,94
0,013
-AI alcsoport (n=313)a
5,4
4,1
0,85
0,67; 1,08
0,195
OSb
K-M medián
hónapokban;
relatív hazárd

Összes beteg

26,4
22,3
0,81
0,69; 0,96
0,016c
-AE alcsoport (n=423)
30,6
23,9
0,79
0,63; 0,99
0,038c
-AI alcsoport (n=313)a
24,1
20,8
0,86
0,67; 1,11
0,241c
Változó
A becslés típusa;
kezelés összehasonlítás
fulvesztrant
500 mg
(N=362)
fulvesztrant
250 mg
(N=374)
A csoportok összehasonlítása
(fulvesztrant 500 mg/fulvesztrant 250 mg)

Abszolút különbség %-ban
95%-os CI

ORRd
Objektív választ mutató betegek %-os aránya; abszolút különbség %-ban

Összes beteg

13,8
14,6
-0,8
-5,8; 6,3

-AE alcsoport (n=296)
18,1
19,1
-1,0
-8,2; 9,3

-AI alcsoport (n=205)a
7,3
8,3
-1,0
-5,5; 9,8

CBRe
Kedvező klinikai hatást mutató betegek %-os aránya; abszolút különbség %-ban

Összes beteg

45,6
39,6
6,0
-1,1; 13,3

-AE alcsoport (n=423)
52,4
45,1
7,3
-2,2; 16,6

-AI alcsoport (n=313)a
36,2
32,3
3,9
-6,1; 15,2

a A fulvesztrant olyan betegek esetén javallt, akiknek a betegsége antiösztrogén terápia alatt kiújult vagy progrediált. Az AI alcsoportban kapott eredmények nem döntőek.
b A teljes túlélés a végső túlélési elemzések során a vizsgálati adatok 75%-os feldolgozottsága mellett került bemutatásra.
c Nominális, nem korrigált p-értéket képeztek a kiindulási (50%-os adatfeldolgozás melletti) és a frissített (75%-os adatfeldolgozás melletti) túlélési elemzések között.
d Az objektív válaszarányt azoknál a betegeknél értékelték, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a kezelésre adott válasz értékelhető volt (azaz akiknek a vizsgálat megkezdésekor mérhető volt a betegsége: 540 beteg a fulvesztrant 500 mg csoportban és 261 beteg a fulvesztrant 250 mg csoportban).
e A legjobb objektív választ mutató betegek a teljes választ, részleges választ vagy legalább 24 hétig stabil betegséget mutató betegek közül.
PFS: progressziómentes túlélés (progression-free survival); ORR: objektív válaszarány (objective response rate); OR: objektív válasz (objective response); CBR: kedvező klinikai hatás aránya (clinical benefit rate); CB: kedvező klinikai hatás (clinical benefit); OS: teljes túlélés (overall survival); K-M: Kaplan-Meier; CI: konfidencia-intervallum (confidence interval); AI: aromatáz-inhibitor (aromatase inhibitor); AE: antiösztrogén (anti-estrogen)

Egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, kettős placebót alkalmazó, multicentrikus vizsgálatban összehasonlították az 500 mg fulvesztrant és 1 mg anasztrozol kezelést olyan posztmenopauzában lévő nőknél, akik ER-pozitív és/vagy PgR-pozitív helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedtek és korábban nem kaptak hormonkezelést. Összesen 462 beteget randomizáltak 1:1 arányban sorozatos fulvesztrant 500 mg vagy az anasztrozol 1 mg kezelésre.

A randomizációt a betegség súlyossága szerint (helyileg előrehaladott vagy metasztatikus), előrehaladott betegség esetén az előzetesen alkalmazott kemoterápia és mérhető kiterjedésű betegség szerint rétegezték.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit a RECIST (a válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) 1.1 változata alapján ítéltek meg. A fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival, OS) és az objektív válaszarány (objective response rate, ORR).

A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 63 év (tartomány: 36-90) volt. A betegek többségének (87,0%) metasztatikus betegsége volt a vizsgálat kezdetén. A betegek ötvenöt százalékának (55,0%-ának) visceralis metasztázisa volt a vizsgálat megkezdésekor. Összesen a betegek 17,1%-a kapott korábban kemoterápiás kezelést az előrehaladott betegségre. A betegek 84,2%-ának volt mérhető kiterjedésű a betegsége.

Egységes eredményeket figyeltek meg a betegek előre meghatározott alcsoportjainak többségénél. A nem visceralis metasztázisos betegségben szenvedő betegek alcsoportjánál (n = 208) a HR = 0,592 (95%-os CI: 0,419-0,837) volt a fulvesztrant karon az anasztrozol karhoz viszonyítva. A visceralis metasztázisban szenvedő betegek alcsoportjánál (n = 254) a HR = 0,993 (95%-os CI: 0,740-1,331) volt a fulvesztrant karon az anasztrozol karhoz viszonyítva. A FALCON vizsgálat hatásossági eredményeit a 4. táblázat és az 1. ábra szemlélteti.

4. táblázat A FALCON vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjának (PFS) és fő másodlagos hatásossági végpontjainak (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció) összefoglaló eredményei

Fulvesztrant
500 mg (N = 230)

Anasztrozol
1 mg (N = 232)
Progressziómentes túlélés
PFS események száma (%)
143 (62,2%)
166 (71,6%)
PFS relatív kockázat (95%-os CI) és
HR 0,797 (0,637-0,999)
p-érték
p = 0,0486
PFS medián [hónap (95%-os CI)]
16,6 (13,8-21,0)
13,8 (12,0-16,6)
OS események száma*
67 (29,1%)
75 (32,3%)
OS relatív kockázat (95%-os CI) és
HR 0,875 (0,629-1,217)
p-érték
p = 0,4277
ORR**
89 (46,1%)
88 (44,9%)
ORR esélyhányados (95%-os CI) és
OR 1,074 (0,716-1,614)
p-érték
p = 0,7290
A kezelésre adott válasz (DoR) medián időtartama (hónapok)
20,0
13,2
CBR
180 (78,3%)
172 (74,1%)
CBR esélyhányados (95% CI) és
OR 1,253 (0,815-1,932)
p-érték
p = 0,3045
*(31%-ban feldolgozott adatok) - nem végleges OS-elemzés
**mérhető kiterjedésű betegségben szenvedő betegeknél

1. ábra A progressziómentes túlélés (a vizsgáló értékelése szerint, kezelni kívánt populáció esetén) Kaplan-Meier görbéje - FALCON vizsgálat

A randomizáció óta eltelt idő (hónap)

Veszélyeztetett betegek száma
FUL500
230
187
171
150
124
110
96
81
63
44
24
11
2
0
ANAS1
232
194
162
139
120
102
84
60
45
31
22
10
0
0

Két III. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek összesen 851 posztmenopauzában lévő előrehaladott emlőrákban szenvedő nő bevonásával, akiknél a betegség kiújult az adjuváns endokrin kezelés alatt vagy azt követően, illetve az előrehaladott betegség endokrin terápiáját követően a betegség progrediált. A vizsgálatban résztvevő betegek 77%-ának ösztrogén receptor pozitív emlőrákja volt. Ezekben a vizsgálatokban havi 250 mg fulvesztrant és napi 1 mg anasztrozol (aromatáz-inhibitor) biztonságosságát és hatékonyságát hasonlították össze. Általánosságban, a havi 250 mg fulvesztrant legalább olyan hatékonynak bizonyult, mint az anasztrozol, a progressziómentes túlélés, az objektív válaszreakció, és a halálozásig eltelt idő tekintetében. A két kezelési csoportban ezen végpontokban statisztikailag szignifikáns különbség nem mutatkozott. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés volt. A két vizsgálat kombinált analízise szerint a fulvesztrant kezelésben részesült betegek 83%-a progrediált, míg az anasztrozol csoportban ez az érték 85% volt. A két vizsgálat kombinált analízisében a 250 mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a progressziómentes túlélés tekintetében 0,95 (95%-os CI: 0,82 - 1,10) volt. Az objektív válaszreakció a 250 mg fulvesztranttal kezelt csoportban 19,2%, az anasztrozollal kezelt betegcsoportban 16,5% volt. A halálozásig eltelt idő középértéke 27,4 hónap volt a fulvesztranttal kezelteknél, míg 27,6 hónap az anasztrozol csoportban. A 250 mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a halálozásig eltelt idő tekintetében 1,01 (95%-os CI: 0,86 - 1,19).

Kombinációs kezelés palbociklibbel
A fulvesztrant 500 mg-os dózisát 125 mg palbociklibbel kombinációban adva értékelték a fulvesztrant 500 mg és placebo kombinációjához képest egy III. fázisú, nemzetközi, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amelyet olyan HR-pozitív, HER2-negatív, kuratív célú rezekcióra vagy sugárkezelésre alkalmatlan, helyileg előrehaladott állapotú emlőrákos vagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akiknél nem volt beválasztási szempont a menopauzális státusz, és akiknél a betegség a korábban (neo)adjuváns vagy metasztatikus állapotban adott endokrin kezelés után progrediált.

Összesen 521 olyan pre-/peri- és posztmenopauzában lévő nőt randomizáltak 2:1 arányban a fulvesztrant plusz palbociklib vagy fulvesztrant plusz placebo csoportba, akiknek az állapota az adjuváns endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően 12 hónapon belül progrediált, vagy korábban az előrehaladott betegségben adott endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően 1 hónapon belül progrediált. A betegeket a korábbi hormonkezelésre való dokumentált érzékenység, a vizsgálatba való belépéskor a menopauzális státusz (pre-/perimenopauzában lévő versus posztmenopauzában lévő) és visceralis metasztázisok jelenléte szerint rétegezték. A pre-/perimenopauzában lévő nők LHRH-agonista goszerelint kaptak. Azok a betegek, akiknél előrehaladott/metasztatikus, szimptomás, visceralis terjedés volt megfigyelhető, ami rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázatát jelentette (ideértve azokat a betegeket, akiknél masszív, nem kontrollált - pleuralis, pericardialis, peritonealis - folyadékgyülem, pulmonalis lymphangitis és 50% feletti májérintettség volt jelen), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba.

A betegek a betegség objektív progressziójáig, a tünetek rosszabbodásáig, az elfogadhatatlan toxicitásig, halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig, - amelyik hamarabb bekövetkezett -, kapták a kijelölt kezelést.
A kezelési csoportok közötti átjárás nem volt megengedett.

A kiindulási demográfiai és a prognosztikai jellemzők nem különböztek a fulvesztrant plusz palbociklib kar és a fulvesztrant plusz placebo kar betegeinél. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 57 év volt (tartomány: 29-88). A kezelési csoportok mindegyikén a betegek többsége fehérbőrű, a korábbi hormonkezelésre dokumentáltan érzékeny és posztmenopauzában lévő volt. A betegek körülbelül 20%-a volt pre-/perimenopauzában. Minden beteg kapott korábban szisztémás kezelést, és a legtöbb beteg mindegyik karon korábban kemoterápiás kezelésben részesült az elsődlegesen diagnosztizált betegségre. A betegek több mint felének (62%) ECOG PS pontszáma 0 volt, 60%-nak volt visceralis metasztázisa, és a betegek 60%-a kapott korábban 1-nél több hormonkezelési protokollt az elsődlegesen diagnosztizált betegségre.

A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgáló értékelése szerinti, a RECIST 1.1 alapján megítélt PFS volt. Megerősítő PFS elemzéseket végeztek egy független központi radiológiai áttekintés alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válasz (OR), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR), a teljes túlélés (OS), a biztonságosság, és a fájdalom-végpont esetén a rosszabbodásig eltelt idő (time to deterioration, TTD).

A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami a vizsgáló értékelése szerinti PFS meghosszabbítását jelentette egy, a tervezett PFS-események 82%-ánál elvégzett interim elemzésnél. Az eredmények átlépték az előre meghatározott Haybittle-Peto hatásossági küszöböt (? = 0,00135), azt jelezve, hogy a PFS meghosszabbodása statisztikailag szignifikáns és a terápiás hatás klinikailag jelentős volt. A nagyobb mértékben feldolgozott, frissített hatásossági adatokat az 5. táblázat tartalmazza.

Negyvenöt hónap medián utánkövetési idő elteltével, elvégezték a teljes túlélés (OS) végső analízisét, 310 esemény (a randomizált betegek 60%-a) alapján. A medián OS tekintetében 6,9 hónapos különbség mutatkozott a palbociklib plusz fulvesztrant-karon, a placebo plusz fulvestrant-karral összehasonlítva. Ez az eredmény nem volt statisztikailag szignifikáns az előre meghatározott 0,0235 (egyoldalú) szignifikancia szinten. A placebo plusz fulvesztrant-karon a randomizált betegek 15,5%-a kapott palbociklibet és más CDK-inhibitorokat progresszió utáni kezelésként.

A PALOMA3 vizsgálatból származó, a vizsgálatot végzők által értékelt PFS és végső OS adatokat az 5. táblázat mutatja be. A releváns Kaplan-Meier görbéket a 2. és a 3. ábra mutatja be.

5. táblázat A PALOMA3 vizsgálat hatásossági eredményei - (a vizsgáló szerinti értékelés, beválogatás szerinti populáció)

Frissített elemzés
(2015. október 23-ig)

Fulvesztrant plusz palbociklib
(N = 347)
Fulvesztrant plusz placebo
(N = 174)
Progressziómentes túlélés

Medián [hónap (95%-os CI)]
11,2 (9,5-12,9)
4,6 (3,5-5,6)
Kockázati arány (95%-os CI)
és p-érték
0,497 (0,398-0,620), p <0,000001
Másodlagos végpontok
OR [% (95%-os CI)]
26,2 (21,7-31,2)
13,8 (9,0-19,8)
OR (mérhető kiterjedésű betegség) [% (95%-os CI)]
33,7 (28,1-39,7)
17,4 (11,5-24,8)
DOR (mérhető kiterjedésű betegség)
[hónap (95%-os CI)]
9,2 (7,2-10,4)
7,4 (3,9-NE)
CBR [% (95%-os CI)]
68,0 (62,8-72,9)
39,7 (32,3-47,3)
Végső teljes túlélés (OS)
(2018. április 13-ával bezárólag)
Események száma (%)
201 (57,9)
109 (62,6)
Medián [hónap (95%-os CI)]
34,9 (28,8-40,0)
28,0 (23,6-34,6)
Relatív hazárd (95%-os CI) és p-érték
0,814 (0,644-1,029)
p=0,0429*
CBR=kedvező klinikai hatás aránya; CI=konfidencia intervallum; N=betegszám; OR=objektív válasz;
A másodlagos végpont eredményei a RECIST 1.1 szerinti megerősített és nem megerősített válaszokon alapulnak,
* Statisztikailag nem szignifikáns.
A visceralis metasztázisok jelenléte és az előzetes endokrin terápiára való érzékenység szerint rétegezett lograng próbából származó egyoldalú p-érték, randomizációnként.

2. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéje (a vizsgáló szerinti értékelés, beválogatás szerinti populáció) - PALOMA3 vizsgálat (2015. október 23-ai adatlezárás)

PAL+FUL 347
276
245
215
189
168
137
69
38
12
2
1
PCB+FUL 174
112
83
62
51
43
29
15
11
4
1

FUL=fulvesztrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

A fulvesztrant plusz palbociklib-karon a betegek minden egyes alcsoportjában, a sztratifikációs faktorok és kiindulási jellemzők alapján meghatározott betegség-progresszió, illetve elhalálozás kockázatának csökkenését figyelték meg. Ez nyilvánvaló volt a pre-/perimenopausalis nőkre (HR 0,46 [95%-os CI: 0,28, 0,75]) és a postmenopausalis nőkre vonatkozóan (HR 0,52 [95%-os CI: 0,40, 0,66]), azoknál, akiknél a betegség visceralis metasztázist adott (HR 0,50 [95%-os CI: 0,38, 0,65]), valamint azoknál, akiknél a metasztázis nem visceralis elhelyezkedésű volt (HR 0,48 [95%-os CI: 0,33, 0,71]). A metasztázisok tekintetében előny volt megfigyelhető az előző vonalbeli kezelésektől függetlenül is, nevezetesen 0 (HR 0,59 [95% CI-os: 0,37, 0,93]), 1 (HR 0,46 [95%-os CI: 0,32, 0,64]), 2 (HR 0,48 [95%-os CI: 0,30, 0,76]), vagy ?3 vonalbeli (HR 0,59 [95%-os CI: 0,28, 1,22]) kezelés esetében.
3. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier görbéje (beválogatás szerinti populáció) - PALOMA3 vizsgálat (2018. április 13-ai adatlezárás)
FUL=fulvesztrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

A további hatásossági eredményeket (OR és TTR), amelyeket visceralis és nem visceralis betegségben szenvedő betegek alcsoportjainál értékeltek, a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat A PALOMA3 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis betegségben (beválogatás szerinti populáció)

Visceralis betegség
Nem visceralis betegég

Fulvesztrant plusz palbociklib
(N = 206)
Fulvesztrant plusz placebo
(N = 105)
Fulvesztrant plusz palbociklib
(N = 141)
Fulvesztrant plusz placebo
(N = 69)
OR [% (95%-os CI)]
35,0
(28,5-41,9)
13,3
(7,5-21,4)
13,5
(8,3-20,2)
14,5
(7,2-25,0)
TTR*, medián [hónap (tartomány)]
3,8
(3,5-16,7)
5,4
(3,5-16,7)
3,7
(1,9-13,7)
3,6
(3,4-3,7)
*A válaszra vonatkozó eredmények igazolt és nem igazolt terápiás válaszokon alapultak.
N=betegszám; CI=konfidencia intervallum; OR=objektív válasz; TTR=az első tumorválaszig eltelt idő (time to first tumour response).

A betegek által jelentett tüneteket az Európai Rákkutatási és -kezelési Szervezet (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) C30 jelű életminőség-kérdőíve (QLQ) szerint, valamint annak emlőrák modulja (EORTC QLQ-BR23) segítségével értékelték. A fulvesztrant plusz palbociklib-karon összesen 335 beteg, a fulvesztrant plusz placebo-karon összesen 166 beteg töltötte ki a kérdőívet a vizsgálat megkezdésekor és még legalább egy viziten a vizsgálat megkezdése után.

A rosszabbodásig eltelt időt előre meghatározták, úgymint a kiindulási érték és a kiindulás értékhez képest az első, ?10 pontos emelkedés előfordulása között eltelt idő a fájdalom tüneteit mérő skálákon. A palbociklib fulvesztranttal történő együttadása a tünetek szempontjából előnnyel járt, mivel szignifikánsan meghosszabbította a fájdalom tüneteinek rosszabbodásáig eltelt időt a fulvesztrant plusz placebo kombinációhoz képest (medián 8,0 hónap versus 2,8 hónap); HR=0,64 [95%-os CI: 0,49-0,85]; p<0,001).

A posztmenopauzális endometriumra kifejtett hatás
A preklinikai adatok nem utalnak arra, hogy a fulvesztrantnak stimuláló hatása van a posztmenopauzális endometriumra (lásd 5.3 pont). Egy kéthetes vizsgálatban, amelyben egészséges, posztmenopauzában lévő önkénteseket kezeltek napi 20 ľg etinilösztradiollal, a 250 mg fulvesztrant előkezelést kapott egyének esetén az endometrium stimulációja (ultrahanggal mért endometrium-vastagsággal igazolva) szignifikánsan csökkent a placebóval előkezelt csoporthoz képest.

Emlőrákos betegek legfeljebb 16 hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 250 mg, sem a fulvesztrant 500 mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást az endometrium vastagságában, az agonista hatás hiányát jelezve. Nincs bizonyíték az endometriumra kifejtett kedvezőtlen hatásra a vizsgált emlőrákos betegek esetén. Szintén nincs adat az endometrium morfológiájára vonatkozóan.

Két rövid távú (1 és 12 hetes) vizsgálatban, melyben premenopauzás, jóindulatú nőgyógyászati betegségekben szenvedő betegeket vizsgáltak, a fulvesztrant- és placebo-csoport között nem mutatkozott szignifikáns különbség az endometrium vastagságában (ultrahanggal mérve).

A csontra kifejtett hatás
Nem áll rendelkezésre adat a fulvesztrantnak a csontra gyakorolt hosszú távú hatásait illetően. Emlőrákos betegek legfeljebb 16 hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 250 mg, sem a fulvesztrant 500 mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást a szérum csont-turnover markerekben.

Gyermekek és serdülők
A fulvesztrant alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javallt.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a fulvesztrant emlőrákban végzett vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Egy II. fázisú, nyílt vizsgálatban tanulmányozták a fulvesztrant biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját 30, 1 és 8 év közötti, McCune-Albright-szindrómával (MAS) társult progresszív pubertaspraecox-ban szenvedő leánynál. A gyermekek havi 4 mg/ttkg fulvesztrantot kaptak intramuscularisan. Ez a 12 hónapos vizsgálat a MAS-végpontok sorozatát vizsgálta és csökkenést mutatott ki a hüvelyi vérzések gyakoriságában és a csontéletkor előrehaladásának ütemében. Ebben a vizsgálatban a fulvesztrant egyensúlyi állapotban mért minimális koncentrációi gyermekeknél megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal (lásd 5.2 pont). Ebben a kis kiterjesztésű vizsgálatban új biztonságossági aggály nem merült föl, de az ötéves adatok még nem állnak rendelkezésre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A fulvesztrant elhúzódó hatású intramusculáris injekció beadását követően a fulvesztrant lassan szívódik fel, és a maximális plazmakoncentráció (Cmax) körülbelül 5 nap után alakul ki. A fulvesztrant 500 mg-os adag alkalmazása már egy hónapon belül dinamikus egyensúlyi állapotú vagy ahhoz közeli vérszintet biztosít (átlag [CV]: AUC 475 [33,4%] ng?nap/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml, sorrendben). Az egyensúlyi állapotban a fulvesztrant plazmakoncentrációja meglehetősen szűk sávban marad, megközelítőleg 3-szoros különbséggel a maximális és a legalacsonyabb plazmakoncentráció értékek között. Intramuscularis adagolást követően, a gyógyszerexpozíció az 50-500 mg-ig terjedő dózistartományban a dózissal megközelítőleg arányosan változik.

Eloszlás
A fulvesztrant disztribúciója extenzív és gyors. Az egyensúlyi állapot elérése utáni nagy, megközelítőleg 3-5 liter/ttkg látszólagos megoszlási térfogat azt jelzi, hogy a disztribúció főleg extravascularis. A fulvesztrant nagymértékben kötődik a plazma proteinhez (99%). A kötődés főbb pontjai a VLDL (very low density lipoprotein), LDL (low density lipoprotein) és a HDL (high density lipoprotein) frakciók. A kompetitív proteinkötődésre vonatkozóan nem történtek interakciós vizsgálatok. A nemi hormon kötő globulin (SHBG) szerepe nem meghatározott.

Biotranszformáció
A fulvesztrant metabolizmusát nem vizsgálták minden részletre kiterjedően, több lehetséges biotranszformációs út kombinációjával valósul meg, az endogén szteroidokhoz hasonlóan. Antiösztrogén vizsgálatokban a beazonosított metabolitok (17-keton, szulfon, 3-szulfát, 3- és 17-glükuronid metabolitok) vagy csökkent, vagy a fulvesztranthoz hasonló aktivitást mutattak. Humán májpreparátumokkal és rekombináns humán enzimekkel folytatott vizsgálat szerint a CYP 3A4 az egyetlen P450 izoenzim, amely részt vesz a fulvesztrant oxidációjában, jóllehet in vivo más, nem a P450-en zajló transzformációs út szerepe meghatározóbbnak tűnik. In vitro adatok azt valószínűsítik, hogy a fulvesztrant nem gátolja a CYP450 izoenzimeket.

Elimináció
A fulvesztrant főleg metabolizmus útján eliminálódik a szervezetből. Nagyobb részt a széklettel távozik, és kevesebb mint 1%-a ürül a vizelettel. A fulvesztrant clearance értéke magas,11?1,7 ml/perc/ttkg, amely a májban történő nagymértékű kiválasztásra utal. A terminális felezési időt (t1/2) az abszorpció aránya szabja meg, becslések szerint 50 nap.

Speciális betegpopulációk
Fázis III. vizsgálatok adatait felhasználó, a populációk farmakokinetikájára vonatkozó analízis alapján a fulvesztrant farmakokinetikai profilja a kor (33-89 év), a testsúly (40-127 kg), és a népcsoportbeli hovatartozás tekintetében nem mutatott eltérést.

Vesekárosodás
Az enyhe és közepes mértékű vesekárosodás klinikai szempontból jelentősen nem befolyásolta a fulvesztrant farmakokinetikáját.

Májkárosodás
A fulvesztrant farmakokinetikáját egyszeri dózisú klinikai vizsgálatban vizsgálták enyhe és közepesen súlyos ("Child-Pugh" A és B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Egy rövidebb hatástartamú, intramuscularis injekciós formát alkalmaztak nagy dózisban. Májkárosodásban szenvedő betegeknél a görbe alatti terület (AUC) kb. 2,5-szeresére növekedett az egészséges egyénekéhez képest. A fulvesztranttal kezelt betegeknél az ilyen mértékű expozíció-növekedés várhatóan jól tolerálható. Súlyos májkárosodásban szenvedő ("Child-Pugh" C stádiumú) betegeket nem vizsgáltak.

Gyermekek és serdülők
A fulvesztrant farmakokinetikáját egy 30, McCune-Albright-szindrómával társult progresszív pubertás praecox-ban szenvedő leány bevonásával végzett klinikai vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont). A gyermekek 1 és 8 év közöttiek voltak és havi 4 mg/ttkg fulvesztrant adagot kaptak intarmuscularisan. Az egyensúlyi állapotú minimális koncentráció (Cmin,ss) mértani középértéke és az AUCss 4,2 (standard deviáció 0,9) ng/ml illetve 3680 (standard deviáció 1020) ng×hr/ml volt. Bár az összegyűjtött adatok mennyisége korlátozott, a fulvesztrant egyensúlyi állapotban mért koncentrációi gyermekeknél megegyeztek a felnőtteknél mért értékekkel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A fulvesztrant akut toxikus hatása alacsony.

Ismételt dózisú vizsgálatokban minden állatfaj jól tolerálta a fulvesztrant 250 mg oldatos injekciót és az egyéb formulációban adagolt fulvesztrantot. Az injekció beadásának helyén jelentkező lokális reakciókat, mint pl. izomgyulladás, granulomák, a vivőanyagnak tulajdonították, de nyulakban az izomgyulladás súlyosabb formában jelentkezett a fulvesztrant-csoportban, mint a sóoldattal kezeltkontroll-csoportban. A fulvesztrant intramuscularis adagját többször is adva toxicitási vizsgálatokban patkányoknak és kutyáknak, az észlelt hatások nagyrészt az antiösztrogén hatás következményei voltak. Ez főleg a nőstények reproduktív rendszerében mutatkozott meg, de mindkét nem egyéb szerveiben is, melyek a nemi hormonokra érzékenyen reagálnak. Több különböző szövetet érintő arteritist figyeltek meg néhány kutyánál tartós (12 hónapos) adagolás után.

Kutyákkal végzett vizsgálatokban orális és intravénás adagolást követően kardiovaszkuláris hatásokat (az EKG vizsgálatban az S-T szakasz enyhe emelkedése ?orális adagolás? és egy kutyában szinusz megállást ?intravénás adagolás?) tapasztaltak. Ezek a tünetek akkor jelentkeztek, amikor a fulvesztrant expozíció mértéke meghaladta a betegek esetében mért értékeket (Cmax? 15-ször), ezért ennek jelentősége humán biztonságossági szempontból terápiás dózisban történő alkalmazás esetén valószínűleg nem számottevő.

A fulvesztrant genotoxikus hatást nem mutatott.

Terápiás dózishoz hasonló adagolás esetén, a szaporodásra és az embrió/magzat fejlődésére a fulvesztrant az antiösztrogén aktivitásának megfelelő hatást fejtett ki. Patkányokban reverzibilisen csökkent a nőstények termékenysége, az embrió életképessége, valamint abnormális, nehéz ellést, és a magzati fejlődési rendellenességek incidenciájának növekedését, mint pl. tarsalisflexura, tapasztaltak. Nyulakban fulvesztrant adagolása mellett vetélés következett be. A placenta tömegének megnövekedését, a beágyazódott embrió gyakoribb kilökődését tapasztalták. Nyulakban a magzati eltérések incidenciája megnőtt (a medenceöv és a 27-es praesacralis csigolya hátrahelyeződése).

Patkányokban végzett kétéves onkogenitási vizsgálatban (intramuscularis fulvesztrant) magas, 10 mg/patkány/15 nap dózis adásakor, nőstény patkányokban a petefészekben jóindulatú granulosa sejtes tumor, a hím egyedekben pedig a testicularis Leydig-sejtes tumor megnövekedett incidenciáját tapasztalták. Egy kétéves, egerekkel végzett onkogenitási vizsgálatban (mindennapos per os alkalmazás) 150 és 500 mg/ttkg/nap adagok mellett megemelkedett a petefészek ivarléc stroma eredetű tumorainak (jó- és rosszindulatúak egyaránt) incidenciája. Az ezekre a vizsgálati eredményekre vonatkozó, hatást még nem okozó szintnél a szisztémás expozíció (AUC) patkányokban kb. 1,5-szerese a várható humán expozíciós szintnek nőstényeknél és 0,8-szerese hímeknél; egereknél pedig a várható humán expozíciós szint 0,8-szerese mind a hímeknél, mind a nőstényeknél. Az ilyen daganatok indukciója összeegyeztethető a gonadotropinszintben bekövetkező, farmakológiai eredetű endokrin feedback változással, amit a menstruációs ciklussal bíró állatoknál az anti-ösztrogének idéznek elő. Ezért ezen vizsgálati eredmények nem tekinthetők relevánsnak a fulvesztrant posztmenopauzás, előrehaladott emlőrákban szenvedő nőknél történő alkalmazása vonatkozásában.

Környezeti kockázatbecslés (ERA)
Környezeti kockázatbecslő tanulmányok azt mutatták, hogy a fulvesztrant potenciálisan káros hatással lehet a vízi környezetre (lásd 6.6 pont).