Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz/infúzióhoz Por : Fehér-halványsárga liofilizált por. Oldószer: Tiszta, színtelen, látható részecskéktől mentes oldat. Az elkészített oldat pH-ja 6,0 és 7,0 között van. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A port tartalmazó injekciós üveg 50 mg melfalánnak megfelelő melfalán-hidrokloridot tartalmaz. Az oldószert tartalmazó injekciós üveg 10 ml oldószert tartalmaz. Feloldás után az elkészített oldat 5 mg melfalánt tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag(ok): Feloldás után 53,5 mg nátriumot, 0,4 g etanolt és 6,2 g propilén-glikolt tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por povidon; hígított sósav (a pH beállításához). Oldószer nátrium-citrát-dihidrát; propilénglikol; etanol; injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok 1. A melfalán szokásos intravénás adagban myeloma multiplex és ovarium carcinoma kezelésére javallott. 2. A melfalán magas intravénás adagban - haemopoeticus őssejt-transzplantációval együtt vagy anélkül - myeloma multiplex, valamint gyermekkori neuroblastoma kezelésére javallott. 3. A melfalán regionális artériás perfúzióban beadva a végtagokon kialakult lokalizált melanoma malignum és a végtagokon kialakult lokalizált lágyszöveti sarcoma kezelésére javallott. A fenti javallatokban a melfalán alkalmazható önmagában vagy más citotoxikus gyógyszerekkel kombinációban. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A melfalánnal végzett kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában járatos orvosnak kell megkezdenie és felügyelnie. Általános információk A melfalán kizárólag intravénásan vagy regionális artériás perfúzióban alkalmazható. A melfalán 140 mg/m2-t meghaladó adagokban autológ haemopoeticus őssejt-transzplantáció nélkül nem adható. Intravénás beadás céljából a melfalán lassú befecskendezése javasolt egy magas cseppszámmal adott infúziós oldatba egy fertőtlenített injekciós csatlakozón keresztül. Ha a gyors cseppszámú infúzióba történő befecskendezés nem kivitelezhető, a melfalán egy infúziós zsákban hígítva is beadható. Ügyelni kell a melfalán esetleges extravazációjának elkerülésére, és elégtelen perifériás vénabiztosítás esetén megfontolandó centrális vénakanül használata. Nagy dózisú melfalán alkalmazása esetén - autológ csontvelő-transzplantációval vagy anélkül - centrális vénakanül alkalmazása ajánlott. A nagy dózisú melfalán alkalmazását - figyelembe véve az ezzel járó kockázatokat és a szükséges szupportív ellátás szintjét (lásd 4.4 pont) - megfelelő infrastruktúrával rendelkező szakosodott központokra kell korlátozni, és kizárólag gyakorlott orvosok végezhetik. A regionális artériás perfúzió részletes módszertana tekintetében el kell olvasni a szakirodalmat. Az intravénás beadás alatt védeni kell a beteget a melfalán oldatos injekcióval/infúzióval történő érintkezéstől (lásd 4.4 pont). Thromboemboliás események Thromboprophylaxist kell alkalmazni legalább a kezelés első 5 hónapjában, különösen olyan betegeknél, akiknél további kockázati tényezők állnak fenn. Az antithromboticus prophylaxis alkalmazására vonatkozó döntéseket az adott betegnél fennálló kockázati tényezők gondos felmérését követően kell meghozni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ha a beteg bármilyen thromboemboliás eseményt tapasztal, a kezelést abba kell hagyni, és szokásos antikoaguláns terápiát kell megkezdeni. Miután a betegnél stabil antikoaguláns kezelést állítottak be, és kezelték a thromboemboliás események esetleges szövődményeit, a lenalidomiddal és prednizonnal kombinációban vagy talidomiddal és prednizonnal vagy dexametazonnal adott melfalán újraindítható az eredeti dózisban az előny-kockázat felmérése alapján. A betegnek a melfalán-kúra alatt folytatnia kell az antikoaguláns terápiát. Adagolás Myeloma multiplex Szokásos dózis A melfalánt váltakozva alkalmazzák önmagában vagy más citotoxikus gyógyszerekkel. A prednizon adása számos más protokollnak is részét képezi. Önmagában alkalmazva a melfalán tipikus adagolási rendje 0,4 mg/testtömeg kg (16 mg/testfelület m2) megfelelő időközönként (pl. 4 hetente) ismételve, feltéve, hogy a perifériás vérkép ez idő alatt rendeződött. Nagy dózis A nagy dózisú adagolási rendek általában 100 és 200 mg/testfelület m2 közötti (körülbelül 2,5-5,0 mg/testtömeg kg) egyszeri intravénás adagokat alkalmaznak, de 140 mg/testfelület m2-es dózisok felett az autológ haemopoeticus őssejt-transzplantáció alapvető fontosságúvá válik. Ovarium adenocarcinoma Monoterápiában adva a melfalánt, intravénásan gyakran alkalmaztak 1 mg/testtömeg kg-os (körülbelül 40 mg/testfelület m2) adagokat 4 hetes időközönként. Más citotoxikus gyógyszerekkel kombinálva a melfalánt 0,3 és 0,4 mg/testtömeg kg-os (12-16 mg/testfelület m2) intravénás dózisokat alkalmaztak 4-6 hetes időközönként. Előrehaladott neuroblastoma Autológ haemopoeticus őssejt-transzplantáció esetén 100 és 240 mg/testfelület m2 közötti adagokat alkalmaztak (néha 3 egymást követő napra egyenlően elosztva), akár önmagában, akár radioterápiával és/vagy más citotoxikus gyógsyzerekkel kombinációban. Melanoma malignum Korai stádiumú melanoma malignum műtéti kezelésének kiegészítéseként, illetve előrehaladott, de lokalizált betegség palliatív kezeléseként hyperthermiás regionális melfalán-perfúziót alkalmaztak. A perfúziós technika és az alkalmazott adagolás tekintetében tanulmányozni kell a tudományos szakirodalmat. Felső végtagi perfúziók esetében jellemzően 0,6-1,0 mg/testtömeg kg-os, míg alsó végtagi perfúziók esetében 0,8-1,5 mg/testtömeg kg-os dózistartományt alkalmaztak. Lágyrész sarcoma A melfalánnal végzett hyperthermiás regionális perfúziót a lokalizált lágyrész sarcoma valamennyi stádiumának kezelésére alkalmazták, általában műtéttel kombinálva. A perfúziós technika és az alkalmazott adagolás tekintetében tanulmányozni kell a tudományos szakirodalmat. Felső végtagi perfúziók esetében jellemzően 0,6-1,0 mg/testtömeg kg-os, míg alsó végtagi perfúziók esetében 1-1,4 mg/testtömeg kg-os dózistartományt alkalmaztak. Speciális populációk Gyermekek és serdülők A melfalán szokásos dózisokban csak ritkán javallott gyermekeknél, és adagolási irányelvek nem adhatók. Nagy dózisú melfalánt autológ haemopoeticus őssejt-transzplantációval együtt alkalmaztak gyermekkori neuroblastoma kezelésére, melyre vonatkozóan a testfelületen alapuló adagolási irányelvek alkalmazhatók. Lásd a propilénglikolra vonatkozó információkat a 4.4 pontban. Idősek Bár a melfalánt időseknél gyakran alkalmazzák szokásos dózisban, a betegek ezen alcsoportjában történő alkalmazással kapcsolatban konkrét információk nem állnak rendelkezésre. Időseknél a nagy dózisú melfalán alkalmazásával kapcsolatosan korlátozottak a tapasztalatok. Ezért idős betegeknél nagy dózisú melfalán alkalmazása előtt oda kell figyelni arra, hogy a teljesítmény státusz és a szervfunkció biztosan megfelelő legyen. Vesekárosodásban szenvedő betegek A melfalán clearance-e - bár változó- vesekárosodás esetén csökkent lehet. A melfalán vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása esetén a jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok nem támasztják alá a dóziscsökkentésre vonatkozó ajánlás feltétlen szükségességét, de kezdetben helyénvaló a csökkentett dózis alkalmazása, amíg a toleranciát meg nem határozzák. Ha a melfalánt szokásos intravénás dózisban alkalmazzák (8-40 mg/testfelület m2), javasolt a kezdő dózist 50%-kal csökkenteni, a további dózisokat pedig a hematológiai suppressio fokától függően meghatározni. Nagy dózisú melfalán (100-240 mg/testfelület m2) intravénás alkalmazása esetén a dóziscsökkentés szükségessége a vesekárosodás mértékétől, valamint attól függ, hogy történik-e autológ haemopoeticus őssejt-transzplantáció, továbbá a terápiás igénytől. Támpontként, közepes fokú vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) betegek autológ haemopoeticus őssejt-transzplantáció nélkül történő nagy dózisú melfalán-kezelése esetén általában 50%-os dóziscsökkentést alkalmaznak. Nagy dózisú melfalán-kezelést haemopoeticus őssejt-transzplantációval kiegészítve még végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő, dialízisfüggő betegeknél is sikeresen alkalmaztak. A részletekért az idevágó szakirodalmat kell tanulmányozni. Lásd még a propilénglikolra vonatkozó információkat a 4.4 pontban. Májkárosodásban szenvedő betegek Lásd a propilénglikolra vonatkozó információkat a 4.4 pontban. Az alkalmazás módja Injekció/infúzió A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és - ha szükséges - hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Feloldás után a felhasználható gyógyszer: tiszta oldat, lásd 6.6 pont. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A melfalán citotoxikus gyóyszer, amely az alkiláló szerek általános csoportjába tartozik. Kizárólag a malignus betegségek ilyen hatóanyagokkal történő kezelésében gyakorlott orvosok írhatják fel. Mint minden nagy dózisú kemoterápia esetében, óvintézkedésekre van szükség a tumorlízis-szindróma megelőzésére. Az élő mikroorganizmusokat tartalmazó vakcinákkal végzett immunizáció a legyengült immunrendszerű gazdaszervezetben fertőzést képes előidézni. Ezért az élő mikroorganizmusokat tartalmazó vakcinákkal végzett immunizáció nem javasolt. A beteg szemét, bőrét és nyálkahártyáit a melfalán oldatos injekcióval/infúzióval vagy az elkészített oldattal történő érintkezéstől védeni kell. Mivel a melfalán myelosuppressiv hatóanyag, a terápia alatt alapvetően fontos a vérkép gyakori ellenőrzése, és szükség esetén el kell halasztani vagy módosítani kell a dózist. Amennyiben extravazáció lép fel, a melfalán helyi szövetkárosodást okozhat, ezért közvetlenül perifériás vénába adott injekcióként nem alkalmazható. Nagy dózisú melfalán-kezelésben részesülő betegeknél megfontolandó a fertőzés elleni szerek profilaktikus adása, valamint szükség esetén vérkészítmények alkalmazása. Nagy dózisú melfalán alkalmazása előtt oda kell figyelni arra, hogy a teljesítmény státusz és a szervfunkció biztosan megfelelő legyen. A melfalán a fokozott csontvelő-toxicitásra tekintettel körültekintően alkalmazandó olyan betegeknél, akik a közelmúltban radioterápián vagy kemoterápián estek át. Mint minden citotoxikus kemoterápia esetében, a kezelés végétől számított három hónapig megfelelő fogamzásgátlási óvintézkedésekre van szükség, ha a pár bármelyik tagja melfalánt kap. Ovarium carcinoma esetén nem hormonális fogamzásgátló módszerek javasoltak. Monitorozás Mivel a melfalán erős myelosuppressiv hatású hatóanyag, alapvetően fontos odafigyelni a vérsejtszámok monitorozására a túlzott myelosuppressio lehetőségének és az irreverzibilis csontvelő-aplasia kockázatának elkerülésére. A vérsejtszámok esése a kezelés leállítása után is folytatódhat, ezért a kezelést a fehérvérsejtszámban vagy a thrombocytaszámban észlelt, kórosan nagymértékű esés első jelére átmenetileg fel kell függeszteni. Azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú intravénás melfalánt kapnak autológ csontvelő-transzplantáció mellett, a hasmenés, a hányás és a stomatitis előfordulása lesz a dóziskorlátozó toxicitás. Úgy tűnik, hogy az előzetes ciklofoszfamid-kezelés csökkenti a nagy dózisú melfalán által előidézett gastrointestinalis károsodás súlyosságát. Erre vonatkozóan a részleteket el kell olvasni a szakirodalomban. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkent lehet a melfalán-clearance, egyúttal uraemiás csontvelő-suppressio is előfordulhat. Ezért szükség lehet az adag csökkentésére (lásd 4.2 pont). A vér karbamidszintjének emelkedését illetően lásd a 4.8 pontot. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél a túladagolás tüneteinek/jeleinek előfordulását szorosan monitorozni kell. Thromboemboliás események A lenalidomiddal és prednizonnal kombinációban vagy talidomiddal és prednizonnal vagy dexametazonnal kombinációban adott melfalánnal kezelt betegnél a thromboemboliás események kockázata fokozott (lásd 4.8 pont). Antithtromboticus profilaktikus intézkedések megfontolandóak, különösen azoknál a betegeknél, akiknél további thromboticus kockázati tényezők állnak fenn (lásd 4.2 és 4.8 pont). Mutagenitás A melfalán állatoknál mutagénnek bizonyult, és a gyógyszerrel kezelt betegeknél kromoszóma-aberrációkat figyeltek meg. Karcinogenitás Beszámoltak a melfalán leukaemiát előidéző hatásáról. A melfalán különböző betegségek, például amyloidosis, melanoma malignum, myeloma multiplex, macroglobulinaemia, hideg agglutinin-szindróma és ovarium carcinoma kezelésére történt alkalmazása után akut leukaemiás esetek előfordulásáról számoltak be. Amikor összehasonlították az alkiláló szerekkel kezelt ovarium carcinomás betegeket azokkal, akik alkiláló szereket nem kaptak, azt tapasztalták, hogy az alkiláló szerek - köztük a melfalán - alkalmazása jelentősen növelte az akut leukaemia előfordulási gyakoriságát. A melfalán alkalmazásanak megfontolásakor mérlegelni kell a leukaemogén kockázatot szemben a terápiától várható potenciális előnnyel. 5% etanol (alkohol) Ez a gyógyszer 5%, vagyis 0,4 g etanolt (alkohol) tartalmaz injekciós üvegenként. Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek (pl.: májbetegség vagy epilepszia) esetén a készítmény szedése megfontolandó. Propilénglikol A gyógyszer propilénglikolt tartalmaz, amely az alkoholfogyasztáshoz hasonló tüneteket okozhat. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél orvosi megfigyelés szükséges. Az alkohol-dehidrogenáz bármely szubsztrátjával, pl. etanollal történő egyidejű alkalmazás mellékhatásokat okozhat 5 évesnél fiatalabb gyermekeknél. Nátrium Ez a gyógyszer 53,5 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2.7%-ának felnőtteknél. Hét injekciós üveg jelenti azt a legkisebb injekciósüveg-számot, amelyben a nátriumtartalom eléri/meghaladja a nátriumra vonatkozó 17 mmol-os (391 mg) határértéket. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nincs adat a melfalán-kezelés gépjárművezetésre és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásáról. A farmakológiai profil alapján ilyen hatás nem várható. Malignus betegség miatt kezelt betegeknél a tanácsadás során figyelembe kell venni az általános egészségi állapotot. 4.9 Túladagolás Panaszok és tünetek Az akut orális túladagolás legvalószínűbb jelei a gyomor-bélrendszeri hatások, köztük hányinger, a hányás és a hasmenés. Az akut intravénás túladagolás azonnali hatásai a hányinger és a hányás. A gyomor-bélrendszeri nyálkahártya károsodása is bekövetkezhet, és hasmenést - néha haemorrhagiás hasmenést - jelentettek túladagolás után. A fő toxikus hatás a csontvelő-szuppresszió, ami leukopeniához, thrombocytopeniához és anaemiához vezet. Kezelés Általános szupportív intézkedéseket kell megkezdeni - szükség esetén megfelelő vér- és thrombocyta-transzfúziókkal kiegészítve -, valamint megfontolandó a hospitalizáció, az antibiotikus védelem és haematológiai növekedési faktorok alkalmazása. Nincs specifikus antidotum. A vérképet szorosan monitorozni kell a túladagolás után legalább négy hétig, amíg a vérkép regenerálódása nem észlelhető. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Élő mikroorganizmusokat tartalmazó vakcinák alkalmazása legyengült immunrendszerű egyéneknél nem javasolt (lásd 4.4 pont). A nalidixsav nagy dózisú intravénás melfalánnal együtt alkalmazva gyermekeknél haemorrhagiás enterocolitis okozta haláleseteket idézett elő. A melfalánnal és nalidixsavval végzett kombinációs kezelés kerülendő. A gyermekgyógyászati populációban alkalmazott buszulfán-melfalán protokollal kapcsolatban arról számoltak be, hogy befolyásolhatja a toxicitás kialakulását, ha a melfalánt az utolsó orális buszulfán-adag alkalmazását követő 24 órán belül adják be. Azoknál a csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél, akik intravénás melfalánt, majd a graft-versus-host betegség megelőzésére ciklosporint kaptak, vesekárosodásról számoltak be. Etanol: lásd a propilénglikolra vonatkozó információkat fentebb a 4.4 pontban. 6.2 Inkompatibilitások A melfalán nem kompatibilis dextróz tartalmú infúziókkal. KIZÁRÓLAG 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció használata javasolt. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A készítményre vonatkozóan nem áll rendelkezésre modern klinikai dokumentáció, amely felhasználható lenne a nemkívánatos hatások gyakoriságának meghatározásához. A nemkívánatos hatások előfordulási gyakorisága a javallattól és az alkalmazott dózistól, illetve az együtt adott egyéb terápiás hatóanyagoktól függően változó lehet. A gyakoriság besorolására a következő kategóriákat alkalmazták: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), illetve nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA szervrendszeri osztály Gyakoriság Nemkívánatos hatások, mellékhatások Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem ismert szekunder akut myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindróma (lásd 4.4 pont) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori leukopeniához, thrombocytopeniához, neutropeniához és anaemiához vezető csontvelő-depresszió Ritka haemolyticus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka allergiás reakciók1 (lásd: a bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka interstitialis pneumonitis és tüdőfibrózis (köztük végzetes kimenetelű eseteket is jelentettek) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hányinger, hasmenés és hányás, stomatitis nagy dózis mellett Ritka stomatitis szokásos dózis esetén Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka a kóros májfunkciós vizsgálati eredményektől a klinikai megjelenési formákig - például hepatitis és icterus - terjedő májbetegségek, illetve tünetek; nagy dózisú terápiát követő veno-occlusiv betegség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori alopecia nagy dózis mellett Gyakori alopecia szokásos dózis mellett Ritka maculopapularis bőrkiütés és pruritus (lásd még: immunrendszeri betegségek és tünetek) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei2 Nagyon gyakori izomatrófia, izomfibrózis, myalgia, emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben Gyakori kompartment szindróma Nem ismert izomnekrózis, rhabdomyolysis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori emelkedett karbamidszint a vérben3 A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert azoospermia és amenorrhoea Érbetegségek és tünetek4 Nem ismert mélyvénás thrombosis és tüdőembólia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori szubjektív és átmeneti melegségérzés és/vagy bizsergés 1A melfalánra adott allergiás reakciókról, például urticariáról, oedemáról, bőrkiütésről és anaphylaxiás sokkról a "nem gyakori" kategóriába eső gyakorisággal számoltak be az első adag vagy további adagok beadása után, különösen intravénás beadást követően. Ilyen események kapcsán ritka esetekben szívmegállást is jelentettek. 2Csak melfalán infúzió esetén, a végtagba adott regionális perfúzió után. 3A vér karbamidszintjének átmeneti jelentős megemelkedését észlelték vesekárosodásban szenvedő myelomás betegek melfalán-kezelésének korai szakaszaiban. 4A talidomiddal és prednizonnal vagy dexametazonnal kombinációban, illetve kisebb mértékben lenalidomiddal és prednizonnal kombinációban adott melfalán alkalmazásával járó, klinikailag jelentős mellékhatások közé a következők tartoznak: mélyvénás thrombosis és tüdőembólia (lásd 4.2 és 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes és immunmoduláló szerek, daganatellenes szerek. Alkiláló szerek. Mustárnitrogén-analógok; ATC kód: L01AA03 Hatásmechanizmus A melfalán egy kétfunkciós alkiláló szer. A két bisz-2-kloroetil csoportról származó egy-egy karbónium intermedier képződése lehetővé teszi az alkilálást kovalens kötéssel kapcsolódva a DNS-en található guanin 7-nitrogénjéhez, ezáltal a két DNS-lánc között keresztkötést kialakítva, ami a sejtosztódás megakadályozásához vezet. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az orális melfalán felszívódása a gyógyszer plazmában történő első megjelenéséig eltelő idő és a plazma-csúcskoncentráció tekintetében egyaránt igen változékony. A melfalán abszolút biohasznosulását értékelő vizsgálatokban az átlagos abszolút biohasznosulás 56 és 85% között mozgott. Myeloablatiós kezelés során intravénás beadás alkalmazható a felszívódás változékonyságának kiküszöbölésére. Eloszlás A melfalán közepes mértékben kötődik plazmafehérjékhez, a jelentett százalékos kötődési aránya 69% és 78% között mozog. Igazolták, hogy a standard dózisú terápia mellett általában elért plazmakoncentrációk tartományában a fehérjekötődés lineáris, de nagy dózisú terápia mellett koncentrációfüggővé válhat a kötődés. A legfőbb kötőfehérje a szérum albumin, amely a kötődés körülbelül 55-60%-áért felelős, 20% pedig ?1-savi glikoproteinhez kötődik. Ezenkívül a melfalán-kötődési vizsgálatok során kimutatták egy irreverzibilis komponens jelenlétét, ami a plazmafehérjékkel lezajló alkilálási reakciónak tulajdonítható. Tíz, ovarium carcinomában vagy myeloma multiplexben szenvedő betegnél 5 és 23 mg/testfelület m2 (körülbelül 0,1-0,6 mg/testtömeg kg) közötti adagban, két perc alatt beadott infúziók után dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos eloszlási térfogat 29,1 ± 13,6 liter, a centrális kompartment pedig 12,2 ± 6,5 liter volt. 28, különféle malignus daganatokban szenvedő betegnél, akik 70 és 200 mg/testfelület m2 közötti adagokat kaptak 2-20 perces infúzióban, az átlagos eloszlási térfogat 40,2 ± 18,3 liter, a centrális kompartment pedig 18,2 ± 11,7 liter volt dinamikus egyensúlyi állapotban. Az alsó végtag 1,75 mg/testtömeg kg dózisú hyperthermiás (39°C) perfúziója után dinamikus egyensúlyi állapotban 2,87 ± 0,8 literes átlagos eloszlási térfogatot és 1,01 ± 0,28 literes centrális kompartmentet regisztráltak 11, előrehaladott melanoma malignumban szenvedő betegnél. A melfalán korlátozott mértékben jut át a vér-agy gáton. Számos vizsgálóorvos vett mintát a cerebrospinalis folyadékból, amelyben a gyógyszer mérhető koncentrációban nem volt kimutatható. Egy gyermekeknél, egyszeri nagy dózis alkalmazásával végzett vizsgálatban alacsony koncentrációkat (a plazma kb. 10%-a) figyeltek meg. Biotranszformáció In vivo és in vitro adatok arra utalnak, hogy emberben a gyógyszer felezési idejét főként a spontán lebomlás, és nem az enzimatikus metabolizmus határozza meg. A monohidroxi-melfalán és a dihidroxi-melfalán metabolitot kimutatták a plazmában, előbbi 60 perc után, utóbbi pedig 105 perc után érte el a csúcskoncentrációját. Elimináció Tizenhárom, 0,6 mg/testtömeg kg dózisban adott orális melfalánnal kezelt betegnél az átlagos terminális eliminációs felezési idő a plazmában 90 ± 57 perc volt, és a gyógyszer 11%-át nyerték vissza a vizeletből 24 óra alatt. Nyolc betegnél, akik 0,5-0,6 mg/testtömeg kg-os egyszeri bólus adagot kaptak, a jelentett kompozit kezdeti felezési idő 7,7 ± 3,3 perc, míg a kompozit terminális felezési idő 108 ± 20,8 perc volt. Tíz, ovarium carcinomában vagy myeloma multiplexben szenvedő betegnél 5 és 23 mg/testfelület m2 (körülbelül 0,1-0,6 mg/testtömeg kg) közötti adagban, két perc alatt beadott infúziók után a kezdeti felezési idő 8,1 ± 6,6 perc, a terminális felezési idő pedig 76,9 ± 40,7 perc volt az összevont adatok alapján. A regisztrált átlagos clearance 342,7 ± 96,8 ml/perc volt. Nagy dózisú (140 mg/testfelület m2) intravénás melfalánnal kezelt, forszírozott diurézis alatt álló 15 gyermeknél és 11 felnőttnél az átlagos kezdeti felezési idő 6,5 ± 3,6 perc, a terminális felezési idő pedig 41,4 ± 16,5 perc volt. 28, különféle malignus daganatokban szenvedő betegnél, akik 70 és 200 mg/testfelület m2 közötti adagokat kaptak 2-20 perces infúzióban, az átlagos kezdeti felezési idő 8,8 ± 6,6 perc, míg az átlagos terminális felezési idő 73,1 ± 45,9 perc volt. Az átlagos clearance 581,5 ± 182,9 ml/perc volt. Az alsó végtag 1,75 mg/testtömeg kg dózisú hyperthermiás (39°C) perfúziója után a kezdeti átlagos felezési idő 3,6 ± 1,5 perc, a terminális átlagos felezési idő pedig 46,5 ± 17,2 perc volt, amit 11, előrehaladott melanoma malignumban szenvedő betegnél regisztráltak. A regisztrált átlagos clearance 55,0 ± 9,4 ml/perc volt. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A melfalán clearance-e vesekárosodás esetén csökkent lehet (lásd 4.2 és 4.4 pont). Idősek Az életkor és a melfalán-clearance vagy a melfalán terminális eliminációs felezési ideje között korrelációt nem mutattak ki (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Mutagenitás A melfalán egy citosztatikus szer, ezért preklinikai vizsgálatokban nem került sor a mutagén jellemzők alapos értékelésére. A melfalán in vivo mutagénnek bizonyult, és kromoszóma-aberrációkat okozott. A melfalán potenciális toxicitására vonatkozó klinikai információk a 4.4 és 4.6 pontban vannak megadva. Reproduktív toxicitás és termékenység A melfalán reproduktív toxicitási vizsgálatai során patkányban egyszeri dózis alkalmazása után teratogénnek bizonyult. Ismételt adagolású reproduktív toxicitási vizsgálatokban a melfalán anyai toxicitást mutatott, valamint veleszületett fejlődési rendellenességeket, intrauterin halálozást, növekedésbeli elmaradást és a fejlődés megrekedését idézte elő. A melfalán egyszeri dózisa hím egerekben citotoxicitást és a hímivarsejtekben kromoszóma-aberrációkat idézett elő. Nőstény egereknél az utódok számának csökkenését figyelték meg. Egy regenerációs időszakot követően az egy alomból született utódok számának csökkenését is megfigyelték az idő elteltével, ami a tüszők csökkent számával állt összefüggésben. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Por: Színtelen, I. típusú üvegből készült injekciós üveg fluorozott polimerrel bevont brómbutil gumidugóval és lepattintható, narancssárga színű polipropilén gombbal ellátott alumínium kupakkal lezárva. Az injekciós üvegek lehetnek zsugorfóliába csomagolva vagy anélkül. Kiszerelés: 50 mg melfalánt tartalmaz injekciós üvegenként. Oldószer: Színtelen, I. típusú üvegből készült injekciós üveg fluorozott polimerrel bevont brómbutil gumidugóval és lepattintható, narancssárga színű polipropilén gombbal ellátott alumínium kupakkal lezárva. Kiszerelés: 1 db, 10 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg 1 db, port tartalmazó, valamint 1 db, oldószert tartalmazó injekciós üveg dobozonként. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A citotoxikus gyógyszerek megfelelő kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó eljárásrendeket be kell tartani: • Az alkalmazottaknak be kell tanítani a gyógyszer feloldását. • A gyógyszerrel terhes nők nem dolgozhatnak. • A személyzetnek megfelelő, védőmaszkból, biztonsági szemüvegből és gumikesztyűből álló védőruházatot kell viselnie a készítmény feloldásakor. • A beadáshoz vagy tisztításhoz használt eszközöket magas hőmérsékleten történő elégetéssel megsemmisítendő, szennyezett anyagok számára fenntartott hulladéktartályba kell kidobni. A folyékony hulladékot nagy mennyiségű vízzel kell kiönteni. A melfalán véletlen szembe kerülése esetén azonnal ki kell öblíteni a szemet nátrium-klorid oldattal vagy bőséges mennyiség vízzel, és azonnal orvoshoz kell fordulni. Bőrre kerülés esetén le kell mosni az érintett területet szappannal és bőséges mennyiségű hideg vízzel, és azonnal orvoshoz kell fordulni. A kiömlött oldatot azonnal fel kell törölni egy benedvesített papírtörlővel, amit azután biztonságos módon meg kell semmisíteni. A szennyeződött felületeket bőséges mennyiségű vízzel le kell mosni. Feloldás A melfalánt szobahőmérsékleten (körülbelül 25°C-on) kell elkészíteni a mellékelt oldó-/hígítószerrel feloldva a port. Fontos, hogy a biztosított port és oldószert egyaránt szobahőmérsékleten (körülbelül 25°C-on) kell tárolni a feloldás megkezdése előtt. Az oldószer 10 ml-es mennyiségét kell egyszerre, gyorsan kell befecskendezni a port tartalmazó injekciós üvegbe, egy steril tű és fecskendő használatával. A feloldás során az injekciós üveg dugójának átszúrásához 21 G-s vagy nagyobb méretű tűt kell használni. Ahhoz, hogy a dugó átszúrása egyenletes és hatékony legyen, a dugóra merőlegesen, nem túl gyorsan és nem túl durván, csavarás nélkül kell beszúrni a tűt. Azonnal erőteljesen fel kell rázni az injekciós üveg tartalmát (körülbelül 5 percen át), amíg az oldat tiszta és látható részecskéktől mentes nem lesz. Az oldószer gyors hozzáadása, majd az erőteljes rázás fontos a megfelelő feloldódás érdekében. A készítmény rázása jelentős mennyiségű, igen kisméretű levegőbuborék keletkezéséhez vezet. Ezek a buborékok 2-3 percig megmaradhatnak, mivel a keletkező oldat eléggé viszkózus. Ez megnehezítheti az oldat tisztaságának megítélését. Mindegyik injekciós üveg tartalmát ugyanilyen módon, egyenként kell feloldani. A keletkező oldat milliliterenként 5 mg vízmentes melfalánnak megfelelő hatóanyagot tartalmaz. A melfalán nem teljes feloldódásához vezethet, amennyiben nem követik a fenti elkészítési lépéseket. A melfalán oldatnak korlátozott a stabilitása, és közvetlenül felhasználás előtt kell elkészíteni. Az elkészített oldatot nem szabad hűteni, mivel ez kicsapódást eredményezhet. Az infúzió elkészítése Adagoljon 10 ml-t a fentiekben feloldott, 5 mg/ml koncentrációjú vízmentes melfalánból 100 ml, 0,9%-os nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákba. Alaposan keverje össze ezt a hígított oldatot, hogy a vízmentes melfalán névleges koncentrációja 0,45 mg/ml legyen. Oldatos infúzióban történő további hígítás esetén a melfalán stabilitása csökkent, és a lebomlás üteme a hőmérséklet emelkedésével gyorsan nő. Amennyiben a melfalán-infúziót körülbelül 25°C-os szobahőmérsékleten adják be, az oldat elkészítésétől az infúzió befejeződéséig eltelő maximális idő nem haladhatja meg a 1,5 órát. A melfalán nem kompatibilis dextróz tartalmú infúziókkal. Kizárólag 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció használata javasolt. Amennyiben bármilyen látható zavarosság vagy kristályképződés jelenik meg a feloldott és hígított készítményben, az oldatot meg kell semmisíteni. Megsemmisítés 1,5 óra elteltével az oldatot meg kell semmisíteni a citotoxikus gyógyszerek kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó szabványos irányelveknek megfelelően. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a citotoxikus gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3 §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan por és oldószer: 2 év Elkészített oldat: A készítményt feloldás után azonnal fel kell használni. Az oldat fel nem használt részét meg kell semmisíteni. A melfalán felhasználhatósági időtartama korlátozott, és a bomlás sebessége a hőmérséklet növekedésével gyorsan nő. Feloldott és tovább hígított oldatos infúzió: A feloldás megkezdésétől az infúzió beadásának végéig eltelő maximális időtartam szobahőmérsékleten (körülbelül 25°C) nem haladhatja meg a 1,5 órát. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Zentiva k.s. U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Prága 10. Csehország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-23553/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. május 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. február 27. 13 OGYÉI/3744/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzásgátlás férfiaknál és fogamzóképes korú nőknél Mint minden citotoxikus kezelés esetében, így a melfalánt alkalmazó férfiaknak és nőknek is hatékony és megbízható fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés befejeződése után még három hónapig. Ovarium carcinoma esetén hormonális fogamzásgátlók alkalmazása kerülendő. Terhesség A melfalán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A kockázat emberre nézve nem ismert, de mutagén jellemzői és egyéb, ismerten teratogén vegyületekkel fennálló szerkezeti hasonlósága miatt lehetséges, hogy a melfalán veleszületett fejlődési rendellenességeket képes előidézni a kezelt betegek utódainál. A melfalán nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a melfalánnal történő kezelést. Szoptatás Nem ismert, hogy a melfalán / a melfalán metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Mutagén jellemzői miatt a melfalán szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Termékenység A melfalán premenopauzában lévő nőknél a petefészek működésének gátlását idézi elő, ami nagyszámú betegnél okoz amenorrhoeát. Állatkísérletek azt mutatták, hogy a melfalán káros hatásokat fejthet ki a spermatogenesisre (lásd 5.3 pont). Ezért lehetséges, hogy a melfalán átmeneti vagy maradandó káros hatásokat fejthet ki a férifak nemzőképességére. Ezért a melfalán-kezelésben részesülő férfiak számára a kezelés alatt és azt követően még 3 hónapig nem javasolt a gyermeknemzés. A kezelés előtt tanácsos a fagyasztásos spermakonzerválás. | 
