Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A tápcsatorna és az anyagcsere egyéb gyógyszerei, Enzimek, ATC kód: A16AB19

A pegvaliáz lineáris 20 kDa-os NHS-PEG-gel konjugált rAvPAL, 28 - 44 mol polimer/mol fehérje szubsztitúciós fokkal. A pegvaliáz átlagos molekulatömege kb. 1000 kDa, amiből a fehérjerész kb. 248 kDa-t tesz ki.

Hatásmechanizmus

A pegvaliáz egy pegilált, rekombináns fenilalanin-ammónia-liáz enzim, amely a fenilalanint ammóniává és transz-fahéjsavvá konvertálja, amelyek elsősorban a máj anyagcseréjével választódnak ki.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Palynziq hatását a PKU kezelésében a fenilketonuriás betegek részvételével végzett két vizsgálatban
mutatták ki: a 301-es számú, nyílt elrendezésű vizsgálatban a Palynziq-kezelés megkezdését vizsgálták, a 302-es számú, folytatólagos vizsgálatot pedig a hatásosság felmérésére végezték.

301-es vizsgálat: A kezelés megkezdése (indukció és titrálás)
A 301-es vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált (1:1), multicentrikus vizsgálat volt fenilketonuriás (PKU) betegek részvételével, az öninjekciózással beadott Palynziq biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérésére, az indukciós/titrálási/fenntartó kezelési sémát követve. A 261 beléptetett beteg életkora 16 és 55 év között volt (átlag: 29 év), és kiinduláskor a fenilalanin vérszint átlagos értéke 1233 mikromol/l volt. A kezelés megkezdésekor 253 betegnek (97%) elégtelenül kontrollált volt a fenilalanin vérszintje (600 mikromol/l fölötti fenilalanin vérszint),
és 8 betegnek volt 600 mikromol/l értékű vagy ennél alacsonyabb fenilalanin vérszintje. A korábban szapropterinnel kezelt betegeknek abba kellett hagyniuk a kezelésüket legalább 14 nappal a Palynziq első dózisának beadása előtt. Kiinduláskor 149 beteg (57%) kapta a teljes fehérjebevitelének egy részét speciális gyógyászati célra szánt tápszerekből, és 261-ből 41 beteg (16%) volt fenilalanin-szegény diétán (melynek definíciója: a teljes fehérjebevitel több mint 75%-át speciális gyógyászati célra szánt tápszerekből kapja). A betegek a Palynziq-kezelést indukciós adagolási sémával kezdték (hetente egyszer 2,5 mg, 4 héten keresztül), amit lépcsős módszerrel (emelt dózis és emelt adagolási gyakoriság) titráltak a randomizált céldózis (napi egyszer 20 mg vagy napi
egyszer 40 mg) eléréséig. A titrálás időtartama betegenként eltérő volt, és azon alapult, hogy a beteg hogyan tolerálta a kezelést (legfeljebb 30 hét). Ebben a vizsgálatban a fenntartó időszak definíciója a következő volt: legalább 3 heti alkalmazás a randomizált napi egyszeri 20 mg vagy napi egyszeri 40 mg dózissal.

A 261 beléptetett betegből 195 beteg (75%) érte el a randomizált fenntartó dózisát (103 beteg a napi egyszer 20 mg-os kezelési karon, és 92 beteg a napi egyszer 40 mg-os kezelési karon). A napi egyszer 20 mg-os kezelési karon lévő betegek mediánérték szerint 10 hét (tartomány: 9 - 29 hét) alatt, a napi egyszer 40 mg-os kezelési karon lévő betegek pedig mediánérték szerint 11 hét (tartomány: 10 - 33 hét) alatt érték el a fenntartó dózisukat. A 301-es vizsgálatba beléptetett 261 betegből 152 beteg lépett tovább a 302-es vizsgálat beválaszthatósági
időszakába, 51 beteg pedig közvetlenül a 301-es vizsgálatból lépett át a 302-es vizsgálat hosszú távú kiterjesztési időszakába.

302-es vizsgálat: Hatásossági felmérés
A 302-es vizsgálat a 301-es vizsgálat folytatása volt, és a következőkből állt: egy nyílt elrendezésű beválaszthatósági időszak, egy kettős vak, placebokontrollos, randomizált kezelésmegszakítási próbaidőszak (RDT, randomised discontinuation trial), majd egy hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztési időszak.

Beválaszthatósági időszak
Összesen 164, korábban Palynziq injekcióval már kezelt beteg (152 beteg a 301-es vizsgálatból, és 12 beteg más Palynziq-vizsgálatokból) folytatta a kezelést legfeljebb 13 hétig.

A 302-es vizsgálat beválaszthatósági időszakába belépő 164 beteg közül 86 beteg felelt meg a beválasztási kritériumnak (fenilalanin vérszintje átlagosan legalább 20%-kal csökkent a kezelés előtti értékhez képest a randomizált dózis alkalmazásával 13 héten belül), és lépett tovább az RDT fázisba, 12 betegnél leállították a kezelést, és 57 beteg nem lépett be az RDT fázisba, hanem folytatta a Palynziq-kezelést a 302-es vizsgálat hosszú távú kiterjesztési időszakában, ahol növelhették a dózist.

Randomizált kezelésmegszakítási próbaidőszak (RDT)
A kettős vak, placebokontrollos RDT fázisban a betegeket 2:1 arányban randomizálták: 8 héten keresztül vagy a korábban randomizált dózisukat (20 mg/nap vagy 40 mg/nap) folytatták, vagy a készítménynek megfelelő placebót kaptak.

Az elsődleges végpont a fenilalanin vérszint változása volt az RDT kezdetétől az RDT 8. hetéig. A
Palynziq injekcióval kezelt betegek meg tudták őrizni a csökkentett fenilalanin vérszintjüket, míg a placebóval kezelt betegek fenilalanin vérszintje 8 hét alatt visszaállt a kezelés előtti kiindulási szintre (p < 0,0001, lásd 3. táblázat).

3. táblázat: A vérben a fenilalanin koncentrációjának (mikromol/l)
átlagos változása (LNM: legkisebb négyzetek módszerével) az RDT kezdeti értékétől az RDT 8. hetéig, fenilketonuriás betegeknél (302-es vizsgálat)

Randomizált vizsgálati kar
Fenilalanin koncentrációja a vérben
(mikromol/l) átlag (szórás)
LNM átlagos változás a 302-es
vizsgálat RDT fázisának kezdetétől a 8. hétig
(95%-os CI)
Kezelési különbség
az LNM átlagos változásban
(95%-os CI) P-érték2

Kezelés előtti
kezdeti
érték1

302-es vizsgálat
RDT
fázisának
kezdeti
értéke

302-es vizsgálat
RDT
fázisának 8. hete

Palynziq:
naponta
egyszer 20 mg3
1450,2
(310,5)
n = 29
596,8
(582,8)
n = 29
553,0
(582,4)
n = 26
-23,3
(-156,2;109,7)
-973,0
(-1204,2;-741,9) p < 0,0001
Placebo:
naponta
egyszer 20 mg4
1459,1
(354,7)
n = 14
563,9
(504,6) n = 14
1509,0
(372,6)
n = 13
949,8
(760,4; 1139,1)

Palynziq:
naponta
egyszer 40 mg3
1185,8
(344,0)
n = 29
410,9
(440,0)
n = 29
566,3
(567,5)
n = 23
76,3
(-60,2; 212,8)
-588,5
(-830,1; -346,9) p < 0,0001
Placebo:
naponta
egyszer 40 mg4
1108,9
(266,8)
n = 14
508,2
(363,7) n = 14
1164,4
(343,3)
n = 10
664,8
(465,5; 864,1)

1 Fenilalanin vérszint a Palynziq-kezelés megkezdése előtt.
2 A kevert modelles ismételt mérések (MMRM) módszere alapján, ahol a kezdeti
fenilalanin-koncentráció korrekciós tényezői a következők voltak: kezelési kar, vizit és kezelési kar/vizit kölcsönhatás (a fenilalanin vérszint változásának időprofilját minden egyes kezelési karon külön mérték fel).
3 Kilenc beteget kizártak a Palynziq-kezelési karok (20 mg/nap vagy 40 mg/nap) 8. heti elemzéséből: 4 beteg nem fejezte be az RDT fázist mellékhatások miatt (1 betegnél megszakították a kezelést, 3 beteget pedig átléptettek a hosszú távú kiterjesztési időszakba), a fennmaradó 5 betegnél pedig nem lehetett elvégezni a fenilalanin mérését a 8. hét időablakában (a 43. nap és az 56. nap között).
4 Öt beteget kizártak a placebokarok (20 mg/nap vagy 40 mg/nap) 8. heti elemzéséből:
1 beteg nem fejezte be az RDT fázist mellékhatások miatt és átléptették a hosszú távú kiterjesztési időszakban, a fennmaradó 4 betegnél pedig nem lehetett elvégezni a fenilalanin mérését a 8. hét időablakában (a 43. nap és az 56. nap között).

Ebben az időszakban a figyelemhiányos és hangulati tüneteket szintén kiértékelték. Ez alatt a 8 hetes időtartam alatt nem figyeltek meg különbséget a figyelemhiányt és a hangulatot tekintve a placebóra, illetve a Palynziq-kezelésre randomizált betegek között.

Hosszú távú kiterjesztési időszak
A betegek a hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztési időszakban folytatták a Palynziq-kezelést, és az orvos úgy módosította a dózist (5, 10, 20, 40 és 60 mg/nap), hogy fenntartsa a korábban elért fenilalanin vérszinteket és további csökkenéseket érjenek el.

Átfogó kezelési tapasztalat a 301-es és 302-es vizsgálatból
A vizsgálatok befejezéséig a 261-ből 188 beteg kapott kezelést legalább 1 évig, 4 beteg sikeresen teljesítette a kezelést, és 69 beteg abbahagyta a kezelést az első évben. A 188-ból 165 beteg kapott kezelést legalább 2 évig, 22 beteg a második évben, 9 beteg pedig 2 év után hagyta abba a kezelést. A kezelést abbahagyó 100 betegből 40 beteg mellékhatás miatt, 29 beteg a saját döntése alapján, 10 beteg az orvosa döntése alapján, 21 beteg pedig egyéb okból hagyta abba a kezelést (pl. elérhetetlenné vált az utánkövetés számára, teherbe esett, megsértette a protokollt).

A hatásossági eredmények időbeli változását a 4. táblázat és az 1. ábra mutatja be.

A fenilalaninszint időbeli változása
Az átlagos fenilalanin vérszint a kezdeti 1233 mikromol/l értékről 565 mikromol/l értékre csökkent a 12. hónapra (n = 164), és 333 mikromol/l értékre a 24. hónapra (n = 89), és az átlagos fenilalanin vérszint ezen csökkent értéke a 36. hónapig fenntartható volt (371 mikromol/l; n = 84) (lásd 4. táblázat és 1. ábra). A kiinduláshoz viszonyított változás mediánértéke -634 mikromol/l volt a 12. hónapban, -968 mikromol/l volt a 24. hónapban és -895 mikromol/l volt a 36. hónapban.

Az ADHD figyelemhiány és a PKU-POMS zavartság időbeli változása
A figyelemhiány tüneteit a vizsgáló által megítélt Figyelemhiányos hiperaktivitás-zavar értékelő skálának a figyelemhiányra vonatkozó részpontszámával mérték fel (Attention Deficient Hyperactivity Disorder Rating Scale, ADHD-RS IV). Az ADHD-RS IV figyelemhiány-részpontszám 0 és 27 közötti
értékeket vehet fel, a magasabb pontszám nagyobb mértékű károsodást jelez, a 9 alatti pontszám pedig azt mutatja, hogy a beteg tünetmentes (vagyis pontszáma a normál tartományba esik). Az ADHD figyelemhiány-részpontszám időbeli változását a 4. táblázat mutatja. A kezdeti ADHD-RS figyelemhiány-részpontszámhoz viszonyított átlagos csökkenés (ami javulásra utal) az ADHD-s felnőtteknél definiált minimális klinikailag jelentős különbség (MCID) fölött volt (definíció szerint: legalább 5,2 pontos csökkenés) a 18. hónapra (n = 168; csökkenés: 5,3), a 24. hónapra (n = 159; csökkenés: 5,9) és a 36. hónapra (n = 142; csökkenés: 6,6). Azoknál a betegeknél, akiknek a kezdeti ADHD figyelemhiány-pontszáma 9 fölött volt (ami a figyelemhiányos tüneteknek a vizsgálat megkezdésekor való meglétét jelzi), az ADHD figyelemhiány-pontszám kiinduláshoz viszonyított átlagos csökkenése (ami javulásra utal) az ADHD-s felnőtteknél becsült MCID fölött volt a 12. hónapra (n = 80; csökkenés: 7,8), a 18. hónapra (n = 78; csökkenés: 8,9), a 24. hónapra (n = 76; csökkenés: 9,6) és a 36. hónapra (n = 66; csökkenés: 10,7).

A hangulati tüneteket (zavartság, kimerültség, depresszió, feszültség-szorongás, energia, düh) a POMS
(Profile of Mood States, Hangulati állapotok profilja) értékelőeszközzel mérték fel, amelyet a fenilketonuriához igazítottak (PKU-POMS). A PKU-POMS eszközön belül a zavartság
részpontszámát (amely 0 és 12 közötti értékeket vehet fel, ahol a magasabb érték nagyobb mértékű károsodást jelez) tekintették a legérzékenyebbnek a fenilalanin vérszint változásaira. A PKU-POMS zavartság-részpontszám időbeli változását a 4. táblázat mutatja. A kezdeti PKU-POMS zavartság-részpontszámhoz viszonyított átlagos csökkenés (ami javulásra utal) a minimális klinikailag
jelentős különbség (MCID) fölött volt (definíció szerint: legalább 1 pontos csökkenés) a 12. hónapra
(n = 130; csökkenés: 1,6), a 18. hónapra (n = 123; csökkenés: 2), a 24. hónapra (n = 116; csökkenés: 2,2) és a 36. hónapra (n = 103; csökkenés: 2,2).

A normál táplálékkal bevitt fehérjemennyiség időbeli változása
A normál táplálékkal bevitt fehérjemennyiség mediánértéke nőtt a 12. hónapra (4 g növekedés a kiinduláshoz képest), a 24. hónapra (14 g növekedés a kiinduláshoz képest) és a 36. hónapra (20 g növekedés a kiinduláshoz képest).

1. ábra: A fenilalanin vérszint átlaga (és standard hibája) az idő függvényében

4. táblázat: A Palynziq injekcióval kezelt betegek hatásossági eredményei a 12., 18., 24. és 36. hónapban

Kiindulás
12. hónap
18. hónap
24. hónap
36. hónap
Fenilalanin vérszint1
N
261
1642
1252
892
842
A fenilalanin vérszint átlaga (és szórása) (mikromol/l)

1233 (386)

565 (531)

390 (469)

333 (441)

371 (459)
Változás a kezdeti értékhez képest (mikromol/l)
Átlag (szórás) Medián

-

-662 (588)
-634

-883 (565)
-920

-882 (563)
-968

-911 (563)
-895
ADHD figyelemhiány3-részpontszám (vizsgáló által megítélve)
N
253
178
175
166
147
Figyelemhiány pontszámának átlaga (és szórása)

9,8 (6,1)

5 (4,9)

4,6 (4,7)

4,3 (4,6)

3,4 (4,5)
Változás a kezdeti figyelemhiány-pontszámhoz képest (n)4 Átlag (szórás) Medián

-

n = 172
-4,7 (5,6)
-4

n = 168
-5,3 (5,9)
-5

n = 159
-5,9 (6,1)
-5

n = 142
-6,6 (6,1)
-5
ADHD figyelemhiány3-részpontszám (vizsgáló által megítélve) 9 fölötti kezdeti pontszámmal
N
116
80
78
76
66
Figyelemhiány pontszámának átlaga (és szórása)

15,3 (4,1)

7,6 (4,9)

6,6 (5)

5,9 (4,9)

4,9 (5,3)
Változás a kezdeti figyelemhiány-pontszámhoz képest (n)4 Átlag (szórás) Medián

-

n = 80
-7,8 (5,5)
-7

n = 78
-8,9 (5,8)
-9

n = 76
-9,6 (5,9)
-10

n = 66
-10,7 (6,0)
-12

Kiindulás
12. hónap
18. hónap
24. hónap
36. hónap
PKU-POMS zavartság3-részpontszám (beteg által megítélve)
N
170
181
178
168
152
Zavartság pontszámának átlaga (és szórása)

4 (2,7)

2,4 (2,1)

2,1 (2,2)

2 (2,1)

1,8 (2,1)
Változás a kezdeti
zavartság-pontszámhoz képest
(n)4
Átlag (szórás)
Medián
-

n = 130
-1,6 (2,5)
-1

n = 123
-2 (2,8)
-2

n = 116
-2,2 (2,7)
-2

n = 103
-2,2 (3,0)
-2
Normál táplálékkal bevitt fehérjemennyiség (g)
N
250
160
111
83
80
Átlag (szórás)
39 (28)
47 (29)
50 (27)
55 (27)
66 (27)
Változás a kezdeti
fehérjebevitelhez képest (n)4 Átlag (szórás) Medián
-

n = 154
9 (25)
4

n = 106
12 (25)
9

n = 80
16 (27)
14

n = 78
24 (31)
20
1 A kezelés közbeni fenilalaninértékeket a legközelebbi havi vizithez rendelték hozzá (egy 1 hónapos időablakon belül).
2 Azoknak a betegeknek a számát jelzi, akik az adatzárás időpontjában elérték a kezelés adott időpontját (12. hónap/18. hónap/24. hónap/36. hónap), és volt ütemezett fenilalaninszint-mérésük abban az időpontban.
3 A kezelési közbeni ADHD figyelemhiány/PKU-POMS zavartság értékeket a legközelebbi 3 havi vizithez rendelték hozzá (egy 3 hónapos időablakon belül).
4 A kiinduláshoz viszonyított változást az olyan alanyoknál számították ki, akik mindkét időpontban rendelkeztek mért értékkel. Nem minden beteg rendelkezett kezdeti ADHD
figyelemhiány-pontszámmal, illetve nem mindenkinél vették fel a POMS zavartság-pontszámot a vizsgálat megkezdésekor.

Azon 253 beteg közül, akiknek elégtelenül kontrollált volt a fenilalanin vérszintje (> 600 mikromol/l) a 301-es vizsgálat kezdetén:
A betegek 54%-a, 69%-a, illetve 72%-a ért el 600 mikromol/l-t meg nem haladó fenilalanin vérszintet a 12. hónapra, a 24. hónapra, illetve a 36. hónapra;
a betegek 44%-a, 62%-a, illetve 67%-a ért el 360 mikromol/l-t meg nem haladó fenilalanin vérszintet a 12. hónapra, a 24. hónapra, illetve a 36. hónapra.

A fenilalanin vérszint csökkenésének hatása az ADHD figyelemhiányra és a PKU-POMS zavartságra Elemezték az ADHD figyelemhiány-részpontszámot és a PKU-POMS zavartság-részpontszámot a fenilalanin vérszint kiinduláshoz viszonyított változásának függvényében, kvartilisek szerint, és az elemzés azt mutatta, hogy a fenilalanin legnagyobb mértékű csökkenését produkáló betegek tapasztalták a legnagyobb javulást az ADHD figyelemhiány- és a PKU-POMS zavartság-részpontszámokban.

Gyermekek és serdülők

16 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

A 301-es vizsgálat 261 betege közül 11 beteg életkora volt 16 és 18 év között a vizsgálatba való belépéskor. A 11 beteg mindegyikének elégtelenül kontrollált volt a fenilalanin vérszintje (> 600 mikromol/l) a vizsgálat kezdetén. Ezek a betegek ugyanazt az indukciós/titrálási/fenntartó kezelési sémát kapták, mint a vizsgálatban részt vevő 18. életévüket betöltött betegek. A kiinduláshoz viszonyított változás átlaga (és szórása) 20 (323) mikromol/l volt a 12. hónapra (n = 9), -460 (685) mikromol/l volt a 24. hónapra (n = 5) és -783 (406) mikromol/l volt a 36. hónapra (n = 5). A 301-es vizsgálatban eredetileg beléptetett 11 beteg közül 3 beteg ért el 600 mikromol/l értéket meg nem haladó fenilalanin vérszintet a 12. hónapra, 7 beteg érte el ezt a küszöböt a 24. hónapra, és 8 beteg érte el ezt a küszöböt a 36. hónapra.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Palynziq vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a hyperphenylalaninaemia kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A pegvaliáz egy pegilált rekombináns fenilalanin-ammónia-liáz (rAvPAL), amelyet Anabaena variabilis cianobaktériumból Escherichia coli baktériumban hoztak létre. A rAvPAL pegilálásának célja a rAvPAL bakteriális fehérje immunfelismerésének csökkentése és a felezési idő növelése.

A pegvaliáz farmakokinetikája a betegek között, sőt egyazon betegen belül is nagyfokú variabilitást mutat, a fenilketonuriás felnőtt betegek immunválaszának heterogenitása miatt. Az immunválasz befolyásolja mind a clearance-t, mind a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséhez szükséges időt. Az immunválasz összesen 6 - 9 hónapnyi kezelés alatt stabilizálódik

Felszívódás

Egyetlen subcutan dózis (0,01, 0,03 vagy 0,1 mg/ttkg) beadása után a pegvaliáz lassan szívódik fel, a tmax mediánértéke 3,5 - 4 nap (az egyéni tartomány: 2,5 - 7 nap). A biohasznosulást nem befolyásolja, hogy a test mely pontján injektálják (lásd 4.2 pont). Humán alkalmazáskor az abszolút biohasznosulás nem ismert.

Eloszlás

20 mg-os, illetve 40 mg-os dózisok beadása után dinamikus egyensúlyi állapotban a látszólagos eloszlási térfogat (Vz/F) átlaga (és szórása): 26,4 l (64,8 l), illetve 22,2 l (19,7 l).

Biotranszformáció

A sejtfelvételt követően a fenilalanin-ammónia-liáz (PAL) metabolizmusa várhatóan katabolikus útvonalakon történik, és kis peptidekké és aminosavakká bomlik le. A PEG molekula metabolikusan stabil, várhatóan leválasztódik a PAL fehérjéről, és elsősorban renális filtrációval választódik ki.

Elimináció

A pegvaliáz az ismételt adagolást követően elsősorban immunmediált folyamatok által választódik ki. Klinikai vizsgálatokban anti-PAL, anti-PEG és anti-pegvaliáz antitesteket főként IgG-ként és IgM-ként azonosítottak. Viszonylag alacsony titerben IgE-t is megfigyeltek. A kezelés fenntartó fázisában a dinamikus egyensúlyi állapot kialakulása a fenntartó dózis megkezdésétől számított 4 - 24 hét után várható. A felezési idő átlaga (és szórása) 20 mg, illetve 40 mg esetén 47,3 óra (41,6 óra), illetve 60,2 óra (44,6 óra). A felezési idő egyéni értékei 14 és 132 óra között vannak. A PEG molekula várhatóan elsősorban renális filtrációval eliminálódik.

Linearitás/nem-linearitás

A napi 20 mg-ról napi 40 mg-ra és a napi 40 mg-ról napi 60 mg-ra történő dózisnöveléskor dózisarányosan növekedett expozíciót figyeltek meg.

Különleges betegcsoportok

A pegvaliáz koncentrációjára vonatkozó, klinikai vizsgálatokból származó adatok elemzése azt mutatta, hogy a testtömegnek, a nemnek és az életkornak nincs a pegvaliáz farmakokinetikájára gyakorolt, észlelhető hatása. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat annak kiértékelésére, hogy a vese- vagy májkárosodás hatással van-e a pegvaliáz farmakokinetikájára.

Expozíciós hatás

A 3. fázisú adatok felhasználásával végzett PK/PD elemzés a pegvaliáz-expozíció és fenilalanin-válasz között fordított arányosságot mutatott ki, amit befolyásolhatott a táplálékkal bevitt fenilalanin. Amikor a pegvaliáz mélyponti plazmakoncentrációja alacsonyabb (< 10 000 ng/ml), a táplálékkal több fenilalanint fogyasztó betegek esetében általában magasabb fenilalanin vérszint alakul ki, mint azoknál a betegeknél, akiknek azonos a mélyponti koncentrációja, de kevesebb fenilalanint fogyasztanak a táplálkozás során, ami az enzim (vagyis a rAvPAL) szaturációjára utal. Ha a mélyponti pegvaliáz-koncentrációk magasak (? 10 000 ng/ml), a fenilalanin vérszintek többsége (97%) ? 30 mikromol/l még akkor is, ha eközben a táplálkozási fenilalanin-bevitel magas. Ezért fontolóra kell venni a pegvaliáz dózisának csökkentését azoknál a betegeknél, akiknél a megfelelő szintű fehérjebevitel ellenére hypophenylalaninaemiát tapasztalnak (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A pegvaliázzal végzett egyszeri adagolású és ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok, valamint a fejlődésre és reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatok során a testsúlygyarapodás dózisfüggő csökkenését figyelték meg, amit egészséges állatoknál (majmoknál, patkányoknál és nyulaknál) a normál szint alá csökkentett fenilalanin-plazmaszinteknek tulajdonítottak. A fenilalanin-plazmaszint csökkenése és a testsúlygyarapodás elmaradása visszafordítható volt a kezelés leállításával.

Közönséges makákóknál az artériás gyulladás incidenciája és súlyossága dózisfüggő volt, amit számos szervben és szövetben megfigyeltek azoknál a klinikailag releváns expozícióknál, amelyeket a 4 és 39 hetes ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban alkalmaztak. Az ezekben a vizsgálatokban megfigyelt artériás gyulladásban kis artériák és arteriolák is érintettek voltak számos szervben és szövetben, valamint subcutan injekciózási helyeken. Az arteritist az állatoknak tartósan
adott idegen fehérjékkel összefüggő immunmediált válasznak tulajdonították. Az ezekben a vizsgálatokban megfigyelt vascularis gyulladás a kezelés leállítása után visszafordíthatónak bizonyult.

Patkányokban a pegvaliáz-kezelésnek tulajdonítható dózisfüggő vakuolizációt figyeltek meg több szervben és szövetben azoknál a klinikailag releváns expozícióknál, amelyeket a 4 és 26 hetes ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban alkalmaztak, de közönséges makákóknál nem észleltek ilyen jelenséget. Az agyban nem figyeltek meg vakuolizációt. A vese kivételével minden szövetben megszűnt vagy lecsökkent a vakuolizáció a gyógyulási időszak végére, ami részleges reverzibilitásra utal. Az ezekben a vizsgálatokban megfigyelt vakuolizációhoz nem társult semmilyen szervi toxicitás. Ezt klinikai kémiai vizsgálatokkal, vizeletvizsgálatokkal és hisztopatológiai vizsgálatokkal állapították meg. Ezeknek a leleteknek a klinikai jelentősége és funkcionális következményei nem ismertek.

A pegvaliáz által patkányok és nyulak reprodukciójára és a fejlődésére kifejtett hatások dózisfüggőek voltak, és a következők tartoztak ide: csökkent beágyazódási ráta, kisebb létszámú alom, alacsonyabb magzati testtömeg, fokozott magzati rendellenességek. A nyulaknál észlelt további hatások: fokozott vetélés, magzati malformatiók és embryo-foetalis mortalitás. Ezek a hatások maternális toxicitás (csökkent testsúly, csökkent ovariumsúly, csökkent táplálékfogyasztás) jelenlétében léptek fel, és fenilketonuriában nem szenvedő állatok esetében a normál szintnél jelentősen alacsonyabb anyai fenilalanin vérszinthez társultak. Nem értékelték ki, hogy az anyai fenilalanin-depletio hozzájárult-e az embryo-foetalis fejlődési hatások incidenciájához.

A peri-/postnatalis vizsgálatban a pegvaliáz csökkentette az utódok testsúlyát, az alom létszámát,
valamint az utódok túlélését a laktációs időszakban, késleltette az utódok nemi érését, amikor patkányok napi 20 mg/kg pegvaliázt kaptak subcutan. Az utódoknál észlelt hatások a maternális toxicitáshoz társultak.

A pegvaliázzal nem végeztek állatkísérleteket a mutagén potenciál kiértékelésére, és nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a karcinogén potenciál kiértékelésére. A hatásmechanizmusa alapján nem várható, hogy a pegvaliáz tumorigén lenne.