Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por diszperziós infúzióhoz. Az elkészített diszperzió pH-ja 6-7,5, ozmolalitása pedig 300-360 mOsm/kg. A por fehér vagy sárga. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg paklitaxel injekciós üvegenként, albuminhoz kötött nanorészecskés formulában. Feloldás után a diszperzió milliliterenként 5 mg paklitaxelt tartalmaz albuminhoz kötött nanorészecskés formulában. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Albumin (humán) Nátrium-kaprilát N-acetil-DL-triptofán Nátrium-klorid Sósav Nátrium-hidroxid Javallat4.1 Terápiás javallatok A Pazenir-monoterápia a metasztatikus emlőrák kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél a metasztatikus betegség elsővonalbeli kezelése nem volt eredményes, és akiknek a standard antraciklin tartalmú kezelés nem javallt (lásd 4.4 pont). A Pazenir gemcitabinnal kombinációban alkalmazva metasztatikus pancreas adenocarcinomában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott. A Pazenir karboplatinnal kombinációban alkalmazva nem kissejtes tüdőrák elsővonalbeli kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél potenciálisan kuratív műtét és/vagy sugárterápia nem végezhető. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Pazenir kizárólag szakképzett onkológus felügyelete mellett, citotoxikus szerek adására specializálódott osztályokon adható. Nem helyettesíthető a paklitaxel más gyógyszerformáival, és nem alkalmazható a paklitaxel más gyógyszerformái helyett. Adagolás Emlőrák A Pazenir javasolt adagja 260 mg/m2 intravénásan adva 30 percen keresztül, háromhetente ismételve. Az adag módosítása az emlőrák kezelése során Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos neutropenia (neutrofilszám < 500 sejt/mm3egy hétig vagy tovább) vagy súlyos szenzoros neuropathia alakul ki a Pazenir-terápia alatt, az adagot 220 mg/m2-re kell csökkenteni a következő ciklusokban. A súlyos neutropenia vagy súlyos szenzoros neuropathia visszatérése esetén az adagot tovább kell csökkenteni 180 mg/m2-re. A Pazenir nem adható addig, amíg a neutrofilszám meg nem haladja az 1500 sejt/mm3-t. Harmadfokú szenzoros neuropathia esetén a kezelést le kell állítani addig, amíg annak súlyossága első- vagy másodfokúra enyhül, és a következő ciklusokban csökkentett adagot kell alkalmazni. Pancreas adenocarcinoma A gemcitabinnal kombinációban alkalmazott Pazenir javasolt dózisa 125 mg/m2 minden 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján 30 perc alatt, intravénásan beadva. Az egyidejűleg alkalmazott gemcitabin javasolt dózisa 1000 mg/m2 minden 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, közvetlenül a Pazenir beadásának befejeződése után, 30 perc alatt, intravénásan beadva. Dózismódosítások a pancreas adenocarcinoma kezelése során 1. táblázat: Dózisszint csökkentés pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél Dózisszint Pazenir dózis (mg/m2) Gemcitabin dózis (mg/m2) Teljes dózis 125 1000 1. dózsisszint csökkentés 100 800 2. dózsisszint csökkentés 75 600 Ha további dóziscsökkentésre van szükség A kezelést le kell állítani. A kezelést le kell állítani. 2. táblázat: Pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél neutropenia és/vagy thrombocytopenia esetén szükséges dózismódosítások a ciklus kezdetén vagy a ciklus során A ciklus napja ANC (sejt/mm3) Thrombocytaszám (sejt/mm3) Pazenir dózis Gemcitabin dózis 1. nap < 1500 VAGY < 100 000 A 8. nap ? 500 de < 1000 VAGY ? 50 000 de < 75 000 A dózist csökkenteni kell egy dózisszinttel < 500 VAGY < 50 000 A kezelést fel kell függeszteni 15. nap: Ha a 8. napi dózisokat módosítás nélkül beadták: 15. nap ? 500 de < 1000 VAGY ? 50 000 de < 75 000 A kezelést a 8. napi dózisszinttel kell végezni, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni. VAGY A 8. napi dózisszinthez képest egy dózisszinttel csökkenteni kell az adagot. < 500 VAGY < 50 000 A kezelést fel kell függeszteni 15. nap: Ha a 8. napi dózisokat csökkentették: 15. nap ? 1000 ÉS ? 75 000 Vissza kell térni az 1. napi dózisszintre, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni. VAGY A 8. napi dózissal megegyező dózist kell alkalmazni. ? 500 de < 1000 VAGY ? 50 000 de < 75 000 A kezelést a 8. napi dózisszinttel kell végezni, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni. VAGY A 8. napi dózisszinthez képest egy dózisszinttel csökkenteni kell az adagot. < 500 VAGY < 50 000 A kezelést fel kell függeszteni 15. nap: Ha a 8. napi dózisokat nem adták be: 15. nap ? 1000 ÉS ? 75 000 Vissza kell térni az 1. napi dózisszintre, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni. VAGY A 1. napi dózisszinthez képest egy dózisszinttel csökkenteni kell az adagot. ? 500 de < 1000 VAGY ? 50 000 de < 75 000 Csökkenteni kell az adagot egy dózisszinttel, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni. VAGY A 1. napi dózisszinthez képest két dózisszinttel csökkenteni kell az adagot. < 500 VAGY < 50 000 A kezelést fel kell függeszteni Rövidítések: ANC = abszolút neutrofilszám (ANC = Absolute Neutrophil Count); FVS = fehérvérsejt (WBC = White Blood Cell) 3. táblázat: Gyógyszermellékhatások miatt szükséges dózismódosítások pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél Gyógyszermellékhatások Pazenir dózis Gemcitabin dózis Lázas neutropenia: 3. vagy 4. súlyossági fokú A kezelést fel kell függeszteni, amíg a láz meg nem szűnik, illetve az ANC legalább 1500 nem lesz, majd az eggyel alacsonyabb dózisszinttel lehet újrakezdeni a kezelésta Perifériás neuropathia: 3. vagy 4. súlyossági fokú Fel kell függeszteni a kezelést, amíg legalább 1. súlyossági fokúra nem csökken; az eggyel alacsonyabb dózisszinttel lehet újrakezdeni a kezelésta A kezelés változatlan dózissal végzendő Cutan toxicitás: 2. vagy 3. súlyossági fokú Az adag az eggyel alacsonyabb dózisszintre csökkentendőa; amennyiben a gyógyszermellékhatás továbbra is fennáll, abba kell hagyni a kezelést Emésztőrendszeri toxicitás: 3. súlyossági fokú mucositis vagy hasmenés Fel kell függeszteni a kezelést, amíg legalább 1. súlyossági fokúra nem csökken; az eggyel alacsonyabb dózisszinttel lehet újrakezdeni a kezelésta aA dóziscsökkentésekre vonatkozóan lásd az 1. táblázatot Nemkissejtes tüdőrák A Pazenir ajánlott adagja 100 mg/m2, amelyet 30 perces intravénás infúzió formájában kell beadni minden egyes 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján. A karboplatin ajánlott adagja AUC = 6 mg•perc/ml minden egyes 21 napos ciklus 1. napján, melynek beadását közvetlenül a Pazenir beadásának befejezése után kell megkezdeni. Dózismódosítások nemkissejtes tüdőrák kezelése során A Pazenir nem adható be a ciklus 1. napján, amíg az abszolút neutrophilszám (absolute neutrophil count - ANC) el nem éri legalább az 1500 sejt/mm3, a thrombocytaszám pedig legalább a 100 000 sejt/mm3 értéket. A Pazenir minden további heti adagjának beadásához a beteg ANC értékének el kell érnie legalább az 500 sejt/mm3 értéket, a thrombocytaszámnak pedig 50 000 sejt/mm3 felett kell lennie, vagy az adagot el kell halasztani az értékek rendeződéséig. Az értékek rendeződésekor a következő héten folytatni kell az adagolást a 4. táblázatban szereplő kritériumok szerint. A következő adagot csak abban az esetben kell csökkenteni, ha a 4. táblázatban szereplő kritériumok teljesülnek. 4. táblázat: Dóziscsökkentések nemkissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél jelentkező hematológiai toxicitás esetén Haematológiai toxicitás Fellépés Pazenir-dózis (mg/m2)1 Karboplatin-dózis (AUC mg•perc/ml)1 ANC nadír 500/mm3 alatt, 38°C feletti neutropeniás lázzal VAGY A következő ciklus elhalasztása perzisztáló neutropenia miatt2 (ANC nadír 1500/mm3 alatt) VAGY ANC nadír 500/mm3 alatt több mint 1 héten át Első 75 4,5 Második 50 3,0 Harmadik Le kell állítani a kezelést Thrombocytaszám nadírja 50 000/mm3 alatt Első 75 4,5 Második Le kell állítani a kezelést 1 A 21 napos ciklus 1. napján a Pazenir és a karboplatin adagját egyszerre kell csökkenteni. A 21 napos ciklus 8. vagy 15. napján a Pazenir adagját kell csökkenteni, a karboplatin adagja a következő ciklusban csökkenthető. 2 A következő ciklus ütemezett 1. napjától számított legfeljebb 7 napig. 2. vagy 3. súlyossági fokú cutan toxicitás, 3. súlyossági fokú hasmenés vagy 3. súlyossági fokú mucositis esetén meg kell szakítani a kezelést, amíg a toxicitás 1. súlyossági fokúra vagy enyhébbre nem csökken, majd újra kell kezdeni a kezelést az 5. táblázatban szereplő irányelvek szerint. Legalább 3. súlyossági fokú perifériás neuropathia esetén le kell állítani kezelést, amíg a perifériás neuropathia 1. súlyossági fokúra vagy enyhébbre nem csökken. A kezelés a további ciklusokban a következő alacsonyabb dózisszinttel folytatható, az 5. táblázatban szereplő irányelvek szerint. Bármilyen egyéb 3. vagy 4. súlyossági fokú, nem hematológiai toxicitás esetén meg kell szakítani a kezelést, amíg a toxicitás 2. súlyossági fokúra vagy enyhébbre nem csökken, majd újra kell kezdeni a kezelést az 5. táblázatban szereplő irányelvek szerint. 5. táblázat: Dóziscsökkentések nemkissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél jelentkező nem hematológiai toxicitás esetén Nem haematológiai toxicitás Fellépés Pazenir-dózis (mg/m2)1 Karboplatin-dózis (AUC mg•perc/ml)1 2. vagy 3. súlyossági fokú cutan toxicitás 3. súlyossági fokú hasmenés 3. súlyossági fokú mucositis Legalább 3. súlyossági fokú perifériás neuropathia Bármilyen egyéb, 3. vagy 4. fokú nem hematológiai toxicitás Első 75 4,5 Második 50 3,0 Harmadik Le kell állítani a kezelést 4. súlyossági fokú cutan toxicitás, hasmenés vagy mucositis Első Le kell állítani a kezelést 1 A 21 napos ciklus 1. napján a Pazenir és a karboplatin adagját egyszerre kell csökkenteni. A 21 napos ciklus 8. vagy 15. napján a Pazenir adagját kell csökkenteni, a karboplatin adagja a következő ciklusban csökkenthető. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek (összbilirubin a normálérték felső határának > 1-szerese és ? 1,5-szerese között, valamint az aszpartát-aminotranszferáz [SGOT(ASAT)] a normálérték felső határának ? 10-szerese) esetén nem szükséges dózismódosítás, a javallattól függetlenül. A kezelést a normál májműködésű betegekével megegyező adagokkal kell végezni. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (összbilirubin a normálérték felső határának > 1,5-szerese és ? 5-szöröse között, valamint az aszpartát-aminotranszferáz [GOT (ASAT)] a normálérték felső határának ? 10-szerese) szenvedő, metasztatikus emlőrákos, illetve nem kissejtes tüdőrákos betegeknél 20%-os dóziscsökkentés javasolt. A csökkentett dózis a normál veseműködésű betegeknél alkalmazott dózisra növelhető, amennyiben a beteg legalább két cikluson át tolerálja a kezelést (lásd 4.4 és 5.2 pont). Olyan betegek esetében, akik a metasztatikus pancreas adenocarcinoma mellett közepes-súlyos fokú májkárosodásban is szenvednek nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy az adagolásra vonatkozó ajánlást lehessen tenni (lásd 4.4 és 5.2 pont). A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó bilirubinszinttel vagy a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó SGOT (ASAT)-szinttel rendelkező betegek esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy lehetővé tegye az adagolásra vonatkozó ajánlás adását (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás A Pazenir kezdő adagjának módosítása enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (számított kreatinin-clearance ? 30 és < 90 ml/perc között) nem szükséges. Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú veseelégtelenségben (számított kreatininclearance < 30 ml/perc) szenvedő betegek esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy a Pazenir adagolásának módosítása javasolható legyen (lásd 5.2 pont). Idősek A 65 éves és idősebb betegek esetében az összes betegre vonatkozó dózismódosításokon kívül nincs további dóziscsökkentési javaslat. A randomizált vizsgálat során emlőrák miatt humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskés monoterápiában részesült 229 betegnek 13%-a volt legalább 65 éves, és kevesebb, mint 2%-a volt 75 éves és idősebb. A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskés kezelésben részesült, legalább 65 éves betegek körében nem volt észrevehetően gyakrabban előforduló toxikus reakció. Ugyanakkor egy későbbi elemzés - melynek során 981, metasztatikus emlőrákra humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskés monoterápiában részesülő beteg adatait értékelték, akiknek 15%-a volt 65 éves vagy idősebb, és 2%-a volt 75 éves vagy idősebb - az orrvérzés, a hasmenés, a kiszáradás, a fáradtság és a perifériás oedema magasabb incidenciáját mutatta a 65 éves és idősebb betegeknél. A randomizált vizsgálat során gemcitabinnal kombinációban adott humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt, pancreas adenocarcinomában szenvedő 421 beteg 41%-a volt 65 éves és idősebb, és 10%-a volt 75 éves és idősebb. A 75 éves és idősebb, humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékből és gemcitabinból álló kezelésben részesült betegeknél gyakrabban alakultak ki a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások és súlyos mellékhatások (lásd 4.4 pont). A 75 éves és idősebb, pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeket a kezelés mérlegelése előtt gondosan ki kell vizsgálni (lásd 4.4 pont). A randomizált vizsgálatban azon 514, nemkissejtes tüdőrákban szenvedő beteg közül, akik humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskéket kaptak karboplatinnal kombinációban, 31% volt a 65 éves vagy idősebb, és 3,5% volt a 75 éves vagy idősebb betegek aránya. A myelosuppressio, a perifériás neuropathia és az arthralgia előfordulása gyakoribb volt a 65 éves és idősebb betegek között, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. 75 éves és ennél idősebb betegek esetében korlátozott tapasztalat áll rendelkezése humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecske/karboplatin alkalmazásával kapcsolatban. Egy farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés, amelyet előrehaladott szolid tumorban szenvedő 125 betegtől származó adatok felhasználásával végeztek, azt mutatja, hogy a 65 éves és idősebb betegek hajlamosabbak lehetnek a neutropenia kialakulására az első kezelési ciklus során. Gyermekek és serdülők A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék biztonságosságát és hatásosságát a 0. és <18. éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban található, de az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható. A humán szérumalbuminpaklitaxel nanorészecskéknek gyermekek és serdülők esetén metasztatikus emlőrák, illetve pancreas adenocarcinoma vagy nemkissejtes tüdőrák javallatra nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Pazenir intravénás alkalmazásra való. Az elkészített Pazenir diszperziót intravénásan, 15 mikrométeres szűrőt tartalmazó infúziós szerelék használatával kell beadni. A beadást követően, a teljes adag beadásának biztosítása érdekében ajánlott az infúziós szereléket 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) NaCl oldatos injekcióval átmosni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont). Olyan betegek, akiknek neutrofilszáma a kiinduláskor: < 1500 sejt/mm3. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Pazenir egy olyan nanorészecskéket tartalmazó gyógyszerforma, amelyben a paklitaxel albuminhoz kötve található, és ezáltal a farmakológiai tulajdonságai jelentősen különbözhetnek más paklitaxelt tartalmazó gyógyszerformáktól (lásd 5.1 és 5.2 pont). Nem helyettesíthető a paklitaxel más gyógyszerformáival, és nem alkalmazható a paklitaxel más gyógyszerformái helyett. Túlérzékenység Súlyos túlérzékenységi reakciók ritka, köztük végzetes kimenetelű anaphylaxiás reakciók nagyon ritkaeseményeinek megjelenéséről számoltak be. Ha egy túlérzékenységi reakció alakul ki, a gyógyszer alkalmazását azonnal meg kell szakítani, meg kell kezdeni a tüneti kezelést, és a beteg a továbbiakban nem kaphat paklitaxelt. Hematológia A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék alkalmazása mellett gyakran alakul ki csontvelő szupresszió (elsődleges neutropenia). A neutropenia egy dózisfüggő és dóziskorlátozó toxikus reakció. A Pazenir-kezelés alatt a vérképet gyakran ellenőrizni kell. A betegek addig nem kaphatnak ismétPazenir-t, amíg a neutrofilszám meg nem haladja az 1500 sejt/mm3-t, a thrombocytaszám pedig a 100 000 sejt/mm3-t (lásd 4.2 pont). Neuropathia A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék alkalmazása során gyakran alakul ki szenzoros neuropathia, bár a súlyos tünetek megjelenése kevésbé gyakori. Az első- és másodfokú szenzoros neuropathia esetén általában nincs szükség a dózis csökkentésére. Ha a Pazenir-monoterápiában történő alkalmazása mellett harmadfokú szenzoros neuropathia alakul ki, a kezelést meg kell szakítani, amíg a probléma első- vagy másodfokúra enyhül, és ezt követően a Pazenir-t csökkentett adagban ajánlott adni (lásd 4.2 pont). Ha a Pazenir gemcitabinnal kombinációban történő alkalmazása mellett harmadfokú vagy nagyobb súlyossági fokú perifériás neuropathia alakul ki, a Pazenir adását fel kell függeszteni; a gemcitabint pedig változatlan dózisban kell tovább alkalmazni. A Pazenir-kezelést akkor lehet - csökkentett adaggal - újrakezdeni, ha a perifériás neuropathia 0. vagy 1. súlyossági fokúra rendeződött (lásd 4.2 pont). Amennyiben a Pazenir és a karboplatin kombinált alkalmazásakor 3. súlyossági fokú vagy súlyosabb perifériás neuropathia alakul ki, a kezelést le kell állítani, amíg a neuropathia 0. vagy 1. súlyossági fokúra nem csökken, majd a Pazenir és karboplatin kombinációval végzett összes további kúra során dóziscsökkentés szükséges (lásd 4.2 pont). Sepsis 5%-os gyakorisággal sepsisről számoltak be olyan neutropeniás, illetve nem neutropeniás betegeknél, akik a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskéket gemcitabinnal kombinációban kapták. A pancreas carcinoma alapbetegség okozta szövődményeket, különösen az epeúti elzáródást, illetve az epeúti sztent jelenlétét, jelentős súlyosbító tényezőnek találták. Ha a beteg belázasodik (a neutrofilszámtól függetlenül), széles spektrumú antibiotikumos kezelést kell kezdeni. Lázas neutropenia esetén fel kell függeszteni a Pazenir és gemcitabin adagolását, amíg a láz meg nem szűnik, illetve az ANC eléri a legalább 1500 sejt/mm3 értéket, ezután csökkentett dózisszinttel újra lehet kezdeni a kezelést (lásd 4.2 pont). Pneumonitis Pneumonitis a betegek 1%-ánál alakult ki, amikor a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskéket monoterápiában alkalmazták, és a betegek 4%-ánál, amikor a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskéket gemcitabinnal kombinációban alkalmazták. A betegeknél szorosan monitorozni kell a pneumonitis okozta jeleket és tüneteket. A fertőzéses etiológia kizárása után, és a pneumonitis diagnózisának felállításakor végleg le kell állítani a Pazenir-rel és gemcitabinnal végzett kezelést, és azonnal megfelelő kezelést és szupportív intézkedéseket kell kezdeni (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Mivel májkárosodás esetén fokozott lehet a paklitaxel toxicitása, ezért májkárosodásban szenvedő betegeknek a Pazenir óvatosan adható. Májkárosodás esetén fokozódhat a toxicitás, különösen a nagymértékű csontvelő szupresszió kockázata, ezeket a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem alakul-e ki náluk csontvelő szupresszió. A Pazenir nem ajánlott a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó bilirubinszinttel vagy a normálérték felső határának tízszeresét meghaladó GOT (ASAT)-szinttel rendelkező betegeknél. A Pazenir nem javasolt olyan betegek számára, akik a metasztatikus pancreas adenocarcinoma mellett közepes-súlyos fokú májkárosodásban is szenvednek (a normálérték felső határának másfélszeresét meghaladó összbilirubinszinttel vagy a normálérték felső határának tízszeresét nem meghaladó vagy elérő SGOT (ASAT)-szinttel rendelkező)(lásd 5.2 pont). Kardiotoxicitás Humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskét szedőbetegek körében ritka esetekben pangásos szívelégtelenségről és bal kamrai funkciózavarról számoltak be. A betegek többsége korábban kardiotoxikus gyógyszerek, például antraciklinek hatásának volt kitéve, vagy anamnézisében kardiális alapbetegség szerepelt. Ezért a Pazenir-kezelésben részesülő betegeket az orvosnak nagyon szigorú ellenőrzés alatt kell tartania, és figyelnie kell a kardiális események előfordulását. Központi idegrendszeri metasztázisok A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecske hatékonysága és biztonságossága központi idegrendszeri áttétek esetén nem igazolt. A központi idegrendszeri áttétek általában nem kontrollálhatók megfelelően szisztémás kemoterápiával. Gastrointestinalis tünetek Ha a betegnél a Pazenir beadása után hányinger, hányás vagy hasmenés alakul ki, akkor a beteg általánosan alkalmazott hányáscsillapítókkal és hasmenés elleni készítményekkel kezelhető. Szembetegségek és szemészeti tünetek A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. Látásromlás esetén a betegeknél azonnali és teljeskörű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Amennyiben CMO-t diagnosztizálnak, a Pazenir-kezelést fel kell függeszteni és a megfelelő terápiát kell elkezdeni (lásd 4.8 pont). 75 éves és idősebb betegek A 75 éves és idősebb betegeknél nem igazolták a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék és gemcitabin kombinációs kezelés előnyét a gemcitabin monoterápiával szemben. Azoknál a nagyon idős (? 75 éves) betegeknél, akik humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskéket és gemcitabint kaptak, nagyobb volt a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások és a súlyos mellékhatások, köztük a hematológiai toxicitások, perifériás neuropathia, csökkent étvágy és dehydratio incidenciája. A 75 éves és idősebb, pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell, hogy mennyire tolerálják a gemcitabinnal kombinációban alkalmazott Pazenir-t, különös tekintettel a teljesítmény státuszra, a társbetegségekre és a fertőzések fokozott kockázatára (lásd 4.2 és 4.8 pont). Egyéb Bár a rendelkezésre álló adatok korlátozottak, a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel és gemcitabinnal végzett kezelés megkezdése előtt normális CA 19-9 szinttel rendelkező, pancreas adenocarcinomában szenvedő betegek esetében nem igazolódott egyértelmű előny a teljes túlélés meghosszabbítása tekintetében (lásd 5.1 pont). Erlotinib nem alkalmazható Pazenir és gemcitabin kombinációjával együtt (lásd 4.5 pont) Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 100 mg-onként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A paklitaxel kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A paklitaxel okozhat olyan mellékhatásokat, mint pl. a fáradtság (nagyon gyakori) és a szédülés (gyakori), amelyek befolyásolhatják a vezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell, hogy ha úgy érzik, hogy kimerültek vagy szédülnek, akkor ne vezessenek, illetve ne használjanak gépeket. 4.9 Túladagolás A paklitaxel túladagolás esetén nincs ismert antidotum. Túladagolás esetén a beteget szigorú megfigyelés alatt kell tartani. A kezelést a várható főbb toxicitási reakcióknak megfelelően kell alkalmazni, amelyek a következők: csontvelő szuppresszió, mucositis és perifériás neuropathia. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A paklitaxel lebomlását részben a CYP2C8 és a CYP3A4 citokróm P450 izoenzimek katalizálják (lásd 5.2 pont). Ezért, farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat hiányában, óvatosan kell eljárni, amikor a paklitaxelt olyan gyógyszerkészítményekkel adják egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP2C8 vagy a CYP3A4 működését (pl. ketokonazol és egyéb imidazol-típusú gombaellenes szerek, eritromicin, fluoxetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, szakvinavir, indinavir és nelfinavir), mert a magasabb paklitaxel-expozíció miatt növekedhet a paklitaxel toxicitása. Nem javasolt a paklitaxelt olyan gyógyszerekkel egyidejűleg adni, amelyekről ismert, hogy serkentik a CYP2C8 vagy a CYP3A4 működését (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin), mert az alacsonyabb paklitaxel-expozíció miatt csökkenhet a paklitaxel hatásossága. A paklitaxel és a gemcitabin metabolikus útja eltérő. A paklitaxel clearance-ét elsősorban a CYP2C8 és CYP3A4 által mediált metabolizmus, majd az epével történő kiválasztás határozza meg, míg a gemcitabint a citidin-deamináz inaktiválja, majd a vizelettel választódik ki. A Pazenir és a gemcitabin közötti farmakokinetikai kölcsönhatásokat embernél nem vizsgálták. A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel és a karboplatinnal végeztek egy farmakokinetikai vizsgálatot nemkissejtes tüdőrákban szenvedő betegek bevonásával. Nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatást a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék és a karboplatin között. A Pazenir-monoterápiában emlőrák kezelésére, gemcitabinnal kombinációban pancreas adenocarcinoma kezelésére, karboplatinnal kombinációban pedig nemkissejtes tüdőrák kezelésére javallott (lásd 4.1 pont). A Pazenir más rákellenes szerekkel kombinálva nem alkalmazható. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék alkalmazásával járó leggyakoribb, klinikailag jelentős mellékhatások a neutropenia, a perifériás neuropathia, az arthralgia/myalgia és az emésztőrendszeri betegségek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 6. táblázat a klinikai vizsgálatokban monoterápiában alkalmazott humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék összes alkalmazott dózisa és összes indikációja esetén jelentkező mellékhatásokat (N = 789), a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék III. fázisú klinikai vizsgálatban (N = 421) gemcitabinnal kombinációban pancreas adenocarcinoma kezelésére történő alkalmazásával járó mellékhatásokat, a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék III. fázisú klinikai vizsgálatban (N = 514) karboplatinnal kombinációban nem kissejtes tüdőrák kezelésére történő alkalmazásával járó mellékhatásokat, valamint a forgalomba hozatal után jelentett mellékhatásokat foglalja össze. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 6. táblázat: A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt betegeknél jelentett mellékhatások Monoterápia (N = 789) Gemcitabinnal kombinált kezelés (N = 421) Karboplatinnal kombinált kezelés (N = 514) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: Fertőzés, húgyúti fertőzés, folliculitis, felső légúti fertőzés, candidiasis, sinusitis Sepsis, pneumonia, oralis candidiasis Pneumonia, bronchitis, felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzés Nem gyakori: Sepsis1, neutropeniás sepsis1, pneumonia, orális candidiasis, nasopharyngitis, cellulitis, herpes simplex, vírusfertőzés, herpes zoster, gombás fertőzés, katéter befertőződése, az injekció beadás helyén fellépő reakció Sepsis, szájüregi candidiasis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori: Tumor necrosis, metasztatikus fájdalom Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Csontvelő szupresszió, neutropenia, thrombocytopenia, anaemia, leukopenia, lymphopenia Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia Neutropenia3, thrombocytopenia3, anaemia3, leukopenia3 Gyakori: Lázas neutropenia Pancytopenia Lázas neutropenia, lymphopenia Nem gyakori: Thromboticus thrombocytopeniás purpura Pancytopenia Ritka: Pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Túlérzékenység Gyógyszerrel szembeni túlérzékenység, túlérzékenység Ritka: Súlyos túlérzékenység1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Anorexia Kiszáradás, csökkent étvágy, hypokalaemia Csökkent étvágy Gyakori: Kiszáradás, csökkent étvágy, hypokalaemia Dehydratio Nem gyakori: Hypophosphataemia, folyadék retenció, hypoalbuminaemia, polydipsia, hyperglykaemia, hypocalcaemia, hypoglykaemia, hyponatraemia Nem ismert: Tumor lysis szindróma1 Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori: Depresszió, álmatlanság Gyakori: Depresszió, álmatlanság, szorongás Szorongás Álmatlanság Nem gyakori: Nyugtalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Perifériás neuropathia, neuropathia, hypoaesthesia, paraesthesia Perifériás neuropathia, szédülés, fejfájás, dysgeusia Perifériás neuropathia Gyakori: Perifériás szenzoros neuropathia, szédülés, perifériás motoros neuropathia, ataxia, fejfájás, érzékelési zavar, aluszékonyság, dysgeusia Szédülés, fejfájás, dysgeusia Nem gyakori: Polineuropathia, areflexia, syncope, poszturális szédülés, dyskinesia, hyporeflexia, neuralgia, neuropathiás fájdalom, tremor, érzékelés kiesés A VII. agyideg paresise Nem ismert: Többszörös agyidegbénulás 1 Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: Homályos látás, fokozott könnyezés, szemszárazság, keratoconjunctivitis sicca, madarosis Fokozott könnyezés Homályos látás Nem gyakori: Csökkent látásélesség, rendellenes látás, szemirritáció, szemfájdalom, kötőhártya gyulladás, látászavar, szemviszketés, keratitis Cystoid macularis oedema Ritka: Cystoid macularis oedema1 A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori: Vertigo Nem gyakori: Tinnitus, fülfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: Arrhythmia, tachycardia, supraventricularis tachycardia Pangásos szívelégtelenség, tachycardia Ritka: Szívmegállás, pangásos szívelégtelenség, bal kamrai funkciózavar, atrioventricularis blokk1, bradycardia Érbetegségek és tünetek Gyakori: Hypertonia, lymphoedema, kivörösödés, hőhullámok Hypotonia, hypertonia Hypotonia, hypertonia Nem gyakori: Hypotonia, orthostaticus hypotonia, hideg végtagok Kipirulás Kipirulás Ritka: Thrombosis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Dyspnoe, epistaxis, köhögés Dyspnoe Gyakori: Interstitialis pneumonitis2, dyspnoe, epistaxis, pharyngolaryngealis fájdalom, köhögés, rhinitis, orrfolyás Pneumonitis, orrdugulás Haemoptoe, epistaxis, köhögés Nem gyakori: Tüdőembólia, tüdő thromboembolia, mellűri folyadékgyülem, fizikai erőkifejtésre jelentkező fulladás, arcüreg eldugulása, csökkent légzési hangok, produktív köhögés, allergiás rhinitis, rekedtség, orrdugulás, orr kiszáradása, sípoló, ziháló légzés ("wheezing") A torok és az orr szárazsága Pneumonitis Nem ismert: Hangszálbénulás1 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hasmenés, hányás, hányinger, székrekedés, stomatitis Hasmenés, hányás, hányinger, székrekedés, hasi fájdalom, felhasi fájdalom Hasmenés, hányás, hányinger, székrekedés Gyakori: Gastrooesophagealis reflux betegség, dyspepsia, hasi fájdalom, hasfeszülés, felhasi fájdalom, orális hypoaesthesia Bélelzáródás, colitis, stomatitis, szájszárazság Stomatitis, dyspepsia, dysphagia, hasi fájdalom Nem gyakori: Rectalis vérzés, dysphagia, flatulentia, glossodynia, szájszárazság, ínyfájdalom, laza széklet, oesophagitis, alhasi fájdalom, szájfekély, szájüregi fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: Cholangitis Hyperbilirubinaemia Nem gyakori: Hepatomegalia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Alopecia, bőrkiütés Alopecia, bőrkiütés Alopecia, bőrkiütés Gyakori: Pruritus, bőrszárazság, körömbetegség, erythema, a köröm pigmentációja/elszíneződése, a bőr hiperpigmentációja, onycholysis, körömelváltozások Pruritus, bőrszárazság, körömbetegség Pruritus, körömelváltozások Nem gyakori: Fényérzékenységi reakció, urticaria, bőrfájdalom, generalizált pruritus, viszkető bőrkiütés, bőrbetegség, pigmentációs zavar, hyperhidrosis, onychomadesis, erythematosus kiütés, generalizált kiütések, dermatitis, éjszakai izzadás, maculo-papularis kiütés, vitiligo, hypotrichosis, körömágyérzékenység, kényelmetlen érzés a körmöknél, macularis bőrkiütés, papularis bőrkiütés, bőrelváltozás, az arc feldagadása A bőr hámlása, allergiás dermatitis, urticaria Nagyon ritka: Stevens-Johnson-szindróma1, toxicus epidermalis necrolysis1 Nem ismert: Palmaris-plantaris erythrodysaesthesiá szindróma 1, 4, scleroderma2 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Arthralgia, myalgia Arthralgia, myalgia, a végtagok fájdalma Arthralgia, myalgia Gyakori: Hátfájás, a végtagok fájdalma, csontfájdalom, izomgörcsök, végtagfájdalom Izomgyengeség, csontfájdalom Hátfájás, végtagfájdalom, csont- és izomrendszeri fájdalom Nem gyakori: Mellkasfali fájdalom, izomgyengeség, nyakfájás, ágyéki fájdalom, izomgörcsök, mozgásszervi fájdalom, lágyéki fájdalom, kellemetlen érzés a végtagokban, izomgyengeség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: Akut veseelégtelenség Nem gyakori: Haematuria, dysuria, pollakiuria, nocturia, polyuria, vizelet inkontinencia Haemolyticus uraemiás szindróma A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Emlőfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Fáradtság, asthenia, pyrexia Fáradtság, asthenia, láz, perifériás oedema, hidegrázás Fáradékonyság, asthenia, perifériás oedema Gyakori: Rossz közérzet, letargia, gyengeség, perifériás oedema, nyálkahártya-gyulladás, fájdalom, rigor, oedema, csökkent teljesítőképesség, mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség, hyperpyrexia Az infúzió helyén fellépő reakciók Láz, mellkasi fájdalom Nem gyakori: Mellkasi diszkomfort, kóros testtartás, duzzanat, az injekció beadás helyén fellépő reakció Nyálkahártya-gyulladás, extravasatio az infúzió beadásának helyén, bőrkiütés az infúzió beadásának helyén Ritka: Extravasatio Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Testtömeg-csökkenés, emelkedett alanin-aminotranszferáz szint Gyakori: Testsúlycsökkenés, emelkedett alanin-aminotranszferáz, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, csökkent hematokrit, csökkent vörösvértestszám, emelkedett testhőmérséklet, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz, emelkedett vér alkalikus foszfatáz Emelkedett aszpartát-aminotranszferáz szint, emelkedett szérum bilirubinszint, emelkedett szérum kreatininszint Csökkent testtömeg, emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint, emelkedett alkalikus-foszfatázszint a vérben Nem gyakori: Vérnyomás emelkedés, hízás, emelkedett vér laktát-dehidrogenáz aktivitás, emelkedett kreatininszint, emelkedett vércukorszint, emelkedett foszforszint a vérben, csökkent káliumszint a vérben, emelkedett bilirubinszint Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori: Zúzódás Ritka: A besugárzott bőr túlérzékenysége ("radiation recall phenomenon"), sugárpneumonitis 1 A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék forgalomba hozatala utáni megfigyelés során érkezett jelentések alapján. 2 A pneumonitis gyakoriságának számítását 1310, klinikai vizsgálatok során emlőrák vagy egyéb javallat miatt humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecske-monoterápiában részesülő beteg összevont adatai alapján végezték az interstitialis tüdőbetegségre vonatkozó MedDRA SMQ alkalmazásával. Lásd 4.4 pont. 3 Laboratóriumi vizsgálatok alapján: maximális fokú myelosuppressio (kezelt populáció). 4 Azoknál a betegeknél, akik korábban kapecitabint kaptak. Kiválasztott mellékhatások leírása Ez a bekezdés a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel kapcsolatban előfordult leggyakoribb és klinikailag jelentős mellékhatásokat tartalmazza. A mellékhatásokat 229, metasztatikus emlőrákban szenvedő, háromhetente egyszer 260 mg/m2 humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt beteg esetében értékelték, akik pivotális, III. fázisú klinikai vizsgálatban vettek részt (humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel végzett monoterápia). A mellékhatásokat 421 metasztatikus hasznyálmirigyrákban szenvedő betegnél értékelték, akiket gemcitabinnel kombinációban adott humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezeltek (minden egyes 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján 1000 mg/m2 dózisban gemcitabinnal kombinációban alkalmazott 125 mg/m2 humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék), illetve 402 betegnél, akik gemcitabin-monoterápiában részesültek a metasztatikus pancreas adenocarcinoma elsővonalbeli szisztémás kezeléseként (humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék/gemcitabin). A mellékhatásokat 514 nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél értékelték, akiket karboplatinnal történő kombinációban alkalmazott humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezeltek (100 mg/m2 humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskéket kaptak minden 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, minden ciklus első napján karboplatinnal kombinálva) egy III. fázisú, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban (humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék/karboplatin). A rák elleni kezelés taxánra vonatkozó funkcionális értékelő kérdőívének (Functional Assessment of Cancer Therapy [FACT]-Taxane) 4 alskálája alapján felmérték a taxán okozta toxicitást a betegek beszámolói alapján. Az ismételt mérésekre vonatkozó elemzés alapján a 4 alskála közül 3 (perifériás neuropathia, kéz-/lábfájás és hallás) esetében az humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék és karboplatin előnye volt tapasztalható (p ? 0,002). A másik alskála (oedema) tekintetében nem volt különbség a kezelési karok között. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék/gemcitabin Egy pancreas adenocarcinomában végzett vizsgálat során 5%-os gyakorisággal sepsisről számoltak be olyan neutropeniás, illetve nem neutropeniás betegeknél, akik a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskéket gemcitabinnal kombinációban kapták. A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék és gemcitabin kombinációjával kezelt betegeknél jelentett 22 sepsises eset közül 5 fatális kimenetelű volt. A pancreas carcinoma alapbetegség okozta szövődményeket, különösen az epeúti elzáródást, illetve az epeúti sztent jelenlétét jelentős súlyosbító tényezőnek találták. Ha a beteg belázasodik (a neutrofilszámtól függetlenül), széles spektrumú antibiotikumos kezelést kell kezdeni. Lázas neutropenia esetén vissza kell tartani a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék és gemcitabin adagját, amíg a láz meg nem szűnik, illetve az ANC legalább 1500 sejt/mm3 értékre nem csökken, ezután csökkentett dózisszinttel újra lehet kezdeni a kezelést (lásd 4.2 pont). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecske-monoterápia metasztatikus emlőrákra Metasztatikus emlőrákos betegeknél a neutropenia volt a legfontosabb hematológiai toxicitás (a betegek 79%-ánál számoltak be róla), amely gyorsan rendeződött, és dózisfüggő volt; leukopeniáról a betegek 71%-ánál számoltak be. Négyes súlyossági fokú neutropenia (< 500 sejt/mm3) a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt betegek 9%-ánál fordult elő. Lázas neutropenia a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskéket szedő betegek közül négynél lépett fel. Anaemiát (Hgb < 10 g/dl) a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskéket szedő betegek 46%-ánál figyeltek meg, és ez három esetben volt súlyos ( < 8 g/dl). Lymphopeniát a betegek 45%-ánál figyeltek meg. Humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék/gemcitabin A 7. táblázat a gemcitabinnal kombinációban alkalmazott humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel végzett kezelésben vagy gemcitabin-kezelésben részesülő betegeknél laboratóriumi vizsgálatok során észlelt hematológiai eltérések gyakoriságát és súlyosságát mutatja be. Humán szérumalbuminpaklitaxel nanorészecskék (125 mg/m2)/ gemcitabin Gemcitabin 1-4. súlyossági fok (%) 3-4. súlyossági fok (%) 1-4. súlyossági fok (%) 3-4. súlyosság i fok (%) Anaemiaa,b 97 13 96 12 Neutropenia a,b 73 38 58 27 Thrombocytopeniab,c 74 13 70 9 7. táblázat: A pancreas adenocarcinoma vizsgálatban laboratóriumi vizsgálatokkal észlelt hematológiai eltérések a A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék/gemcitabin-kezelésben részesülő csoportban értékelt 405 beteg b A gemcitabin-kezelésben részesülő csoportban értékelt 388 beteg c A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék/gemcitabin-kezelésben részesülő csoportban értékelt 404 beteg Humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék/karboplatin Anaemiáról és thrombocytopeniáról gyakrabban számoltak be a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék és karboplatin karon, mint a Taxol és karboplatin karon (anaemia esetében 54% versus 28%, thrombocytopenia esetében 45% versus 27%). Idegrendszeri betegségek és tünetek Humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecske-monoterápia metasztatikus emlőrákra A neurotoxicitás gyakorisága és súlyossága a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskéket szedő betegeknél általában dózisfüggő volt. Perifériás neuropathiát (leginkább 1. vagy 2. súlyossági fokú szenzoros neuropathiát) a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskéket szedő betegek 68%-ánál figyeltek meg, ebből 10% volt 3. súlyossági fokú, és egyik eset sem volt 4. súlyossági fokú. Humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék/gemcitabin Gemcitabinnal kombinációban adott humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt betegeknél a 3. súlyossági fokú perifériás neuropathia első megjelenéséig eltelt medián időtartam 140 nap volt. A legalább 1 súlyossági fokot jelentő javulásig eltelt medián időtartam 21 nap, a 3. súlyossági fokú perifériás neuropathia 0. vagy 1. súlyossági fokúra történő javulásáig eltelt medián időtartam pedig 29 nap volt. A kezelést perifériás neuropathia miatt a megszakító betegek 44%-ánál (31/70 beteg) csökkentett dózissal újra lehetett indítani a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel alkalmazott kezelést. A gemcitabinnal kombinációban adott humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt betegek között nem fordult elő 4. súlyossági fokú perifériás neuropathia. Humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék/karboplatin Humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel és karboplatinnal kezelt, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek esetében a kezelésből eredő, 3. súlyossági fokú perifériás neuropathia első megjelenéséig eltelt idő mediánja 121 nap volt, a kezelésből eredő perifériás neuropathia 3. súlyossági fokúról 1. súlyossági fokúra történt javulásáig eltelt idő mediánja pedig 38 nap volt. A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel és karboplatinnal kezelt betegek egyike sem tapasztalt 4. súlyossági fokú perifériás neuropathiát. Szembetegségek és szemészeti tünetek A forgalomba hozatal utáni megfigyelés során ritka esetekben beszámoltak a látásélesség cystoid macularis oedema okozta csökkenéséről a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel végzett kezelés során (lásd 4.4 pont). Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék/gemcitabin A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék gemcitabinnal kombinációban történő alkalmazása mellett 4%-os gyakorisággal jelentettek pneumonitist. A gemcitabinnal kombinációban adott humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel végzett kezelésben részesülő betegeknél előfordult 17 pneumonitises eset közül 2 volt halálos kimenetelű. A betegeknél szorosan ellenőrizni kell a pneumonitis okozta panaszokat és tüneteket. A fertőzéses etiológia kizárása után, és a pneumonitis diagnózisának felállításakor végleg le kell állítani a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel és gemcitabinnal végzett kezelést, és azonnal megfelelő kezelést és szupportív intézkedéseket kell kezdeni (lásd 4.2 pont). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecske-monoterápia metasztatikus emlőrákra Hányinger a betegek 29%-ánál, hasmenés pedig a betegek 25%-ánál fordult elő. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecske-monoterápia metasztatikus emlőrákra A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt betegek kevesebb mint 80%-ánál figyeltek meg alopeciát. Az alopeciás esetek többsége a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecske-kezelés megkezdését követő egy hónapon belül jelentkezett. Az alopeciát tapasztaló betegek többségénél kifejezett, legalább 50%-os hajhullásra lehet számítani. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecske-monoterápia metasztatikus emlőrákra A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt betegek 32%-ánál fordult elő arthralgia, amely az esetek 6%-ában volt súlyos. A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt betegek 24%-ánál fordult elő myalgia, amely az esetek 7%-ában volt súlyos. A tünetek általában átmenetiek voltak, és jellemzően a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék beadása után három nappal jelentkeztek, majd egy héten belül megszűntek. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecske-monoterápia metasztatikus emlőrákra Gyengeség/fáradtság előfordulásáról számoltak be a betegek 40%-ánál. Gyermekek és serdülők A vizsgálatba 106 beteget választottak be, amelyek közül 104 fő volt 6 hónaposnál idősebb, de 18 év alatti gyermek és serdülőkorú beteg (lásd 5.1 pont). Minden betegnél legalább 1 mellékhatás jelentkezett. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a neutropenia, anaemia, leukopenia és a láz voltak. A következő súlyos mellékhatásokról több mint 2 beteg esetében számoltak be: láz, hátfájás, perifériás ödéma és hányás. A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt korlátozott számú gyermekgyógyászati betegnél nem azonosítottak új biztonságossági szignált, és a biztonságossági profil megegyezett a felnőttekével. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, növényi alkaloidok és egyéb természetes készítmények, taxánok, ATC kód: L01CD01 Hatásmechanizmus A paklitaxel egy mikrotubulus elleni hatóanyag, amely elősegíti a mikrotubulusok képződését a tubulin dimerekből, majd stabilizálja azokat, ezzel megelőzve a depolimerizációt. Ez a stabilizálódás gátolja a mikrotubulus hálózat normál dinamikus újjáalakulását, amely elengedhetetlen az interfázisban és a mitotikus osztódás során. Emellett a paklitaxel hatására abnormális mikrotubulus sorok vagy "kötegek" keletkeznek a sejtciklusban, valamint többszörös mikrotubulus aszterek a mitózis folyamán. A Pazenir körülbelül 130 nm méretű humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket tartalmaz, melyekben a paklitaxel nem kristályos, amorf állapotban található. Intravénás beadáskor a nanorészecskék gyorsan disszociálnak szolubilis, körülbelül 10 nm méretű, albuminhoz kötött paklitaxel komplexekké. Az albuminról ismert, hogy a plazma alkotórészeinek endotheliális caveolaris transcytosisát mediálja, és in vitro vizsgálatok szerint az albumin jelenléte elősegíti a paklitaxel szállítódását az endothel sejteken keresztül. A feltételezés szerint ezt a fokozott transzendoteliális caveolaris transzportot a gp-60 albumin receptor mediálja, és a tumor területén az albumin-kötő fehérje ciszteinben gazdag savas fehérje szekrétum (secreted protein acidic rich in cysteine, SPARC) miatt fokozottan felhalmozódik a paklitaxel. Klinikai hatásosság és biztonságosság Emlőrák Két, összesen 106 beteggel elvégzett egykaros, nyílt vizsgálat, valamint egy 454 beteggel lefolytatott randomizált III. fázisú összehasonlító vizsgálat támasztja alá a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék alkalmazását metasztatikus emlőrák esetén. Ezeket az adatokat az alábbiakban mutatjuk be. Egykaros, nyílt vizsgálatok Az egyik vizsgálatban a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskéket 30 perces infúzióban adták be, 175 mg/m2 adagban összesen 43 metasztatikus emlőrákos betegnek. A második vizsgálatban 300 mg/m2 dózist adtak be 30 perces infúzióban 63 metasztatikus emlőrákos betegnek. A betegeket szteroid előkezelés, illetve tervezett G-CSF támogatás nélkül kezelték.A ciklusokat 3 hetes időközönként ismételték: A válaszok aránya minden beteg esetén 39,5% (95%-os CI: 24,9%-54,2%), illetve 47,6% volt (95%-os CI: 35,3%-60,0%). A betegség progressziójáig eltelt átlagos idő 5,3 hónap (175 mg/m2; 95%-os CI: 4,6-6,2 hónap) és 6,1 hónap volt (300 mg/m2; 95%-os CI: 4,2-9,8 hónap). Randomizált összehasonlító vizsgálat Ezt a multicentrikus vizsgálatot metasztatikus emlőrákban szenvedő betegekkel végezték, akik háromhetente kaptak paklitaxelt monoterápiaként, vagy oldószeralapú paklitaxel formájában, 175 mg/m2 adagban, 3 órás infúzióban, a túlérzékenységi reakciót megelőző premedikációval együtt (N = 225), vagy humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskéket kaptak, 260 mg/m2 adagban, 30 perces infúzióban, premedikáció nélkül (N = 229). A betegek 64%-a tapasztalt teljesítőképesség csökkenést (ECOG 1 vagy 2) a vizsgálatba való belépéskor; 79%-nak volt visceralis áttéte, és 76%-nak volt több mint 3 helyen áttéte. A betegek 14%-a korábban nem részesült kemoterápiás kezelésben; 27% kapott kizárólag adjuváns kezelésként, 40% metasztatikus kezelésként, 19% pedig adjuváns és metasztatikus kezelésként kemoterápiát. Ötvenkilenc százalék kapta a vizsgálati gyógyszerkészítményt másod- vagy többedvonalbeli terápiaként. A betegek 77%-a kapott korábban antraciklineket. Az alábbi táblázat mutatja be az összesített válaszarányt, a betegség progressziójáig eltelt időt, a progressziómentes túlélést, és a túlélést többedvonalbeli terápiában részesült betegek esetében. 8. táblázat: Az összesített válaszarány, a betegség progressziójáig eltelt medián idő és a vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés Hatásossági változó Humán szérumalbuminpaklitaxel nanorészecskék (260 mg/m2) Oldószeralapú paklitaxel (175 mg/m2) p-érték Válaszarány [95%-os CI] (%) többedvonalbeli kezelés 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) 0,006a *A betegség progressziójáig eltelt medián időtartam [95%-os CI] (hét) többedvonalbeli kezelés 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) 0,011b *Medián progressziómentes túlélés [95%-os CI] (hét) többedvonalbeli kezelés 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) 0,010b *Túlélés [95%-os CI] (hét) többedvonalbeli kezelés 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) 0,020b *Ezek az adatok a Klinikai vizsgálati jelentésen alapulnak: CA012-0 Kiegészítés dátuma, Végleges (2005. március 23.) a Chi-négyzet próba b Log-rank próba A randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban 229, humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt beteg biztonságossági kiértékelése történt meg. A paklitaxel neurotoxicitásának kiértékelése a harmadfokú perifériás neuropathiával rendelkező betegek neuropathiájának a kezelés ideje alatt bármikor egy fokkal történő javulásán keresztül történt. A 6 ciklusnál tovább tartó kezelés alatt mutatott kumulatív humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecske-toxicitás okozta perifériás neuropathia alapállapotra történő visszatérésének természetes menetét nem vizsgálták, ezért az továbbra is ismeretlen. Pancreas adenocarcinoma Egy többközpontú, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek 861 beteggel a metasztatikus pancreas adenocarcinomára elsővonalbeli kezelésként alkalmazott humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék/gemcitabin és a gemcitabin-monoterápia összehasonlítása érdekében. A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskéket a betegeknek (N = 431) minden egyes 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, 30-40 perces intravénás infúzió formájában, 125 mg/m2 dózisban adták, melyet 30-40 perces intravénás infúzió formájában, 1000 mg/m2 dózisban alkalmazott gemcitabin követett. A komparátor kezelési karon gemcitabin-monoterápiát alkalmaztak a betegeknél (N = 430) a javasolt dózis és adagolási rend szerint. A kezelést a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatták. A gemcitabinnal kombinációban adott humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék alkalmazására randomizált 431, pancreas adenocarcinomában szenvedő beteg közül a többség (93%) fehér volt, míg 4%-uk fekete, 2%-uk pedig ázsiai. A Karnofsky-féle teljesítmény státusz (Karnofsky Performance Status - KPS) a betegek 16%-ánál volt 100 pontos; 42%-ánál 90 pontos; 35%-ánál 80 pontos, 7%-ánál 70 pontos; és a betegek kevesebb mint 1%-a ért el 70 alatti KFS-pontszámot. A nagy cardiovascularis kockázattal rendelkező betegeket, valamint azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében perifériás verőérbetegség és/vagy kötőszöveti rendellenesség és/vagy interstitialis tüdőbetegség szerepelt, kizárták a vizsgálatból. A betegek kezelésének medián időtartama a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék/gemcitabin-karon 3,9 hónap, a gemcitabin-karon pedig 2,8 hónap volt. A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék/gemcitabin-karon a betegek 32%-a részesült 6 hónapig vagy tovább tartó kezelésben, a gemcitabin-karon kezelt betegek 15%-os arányával szemben. A kezelt populációban a gemcitabin medián relatív dózisintenzitása 75% volt a humán szérumalbuminpaklitaxel nanorészecskék/gemcitabin-karon, és 85% a gemcitabin karon. A humán szérumalbuminpaklitaxel nanorészecskék medián relatív dózisintenzitása 81% volt. A humán szérumalbuminpaklitaxel nanorészecskék/gemcitabin-karon a gemcitabin magasabb medián kumulatív dózisát (11 400 mg/m2) adták a gemcitabin-karon alkalmazotthoz (9000 mg/m2) képest. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (overall survival - OS) volt. A fő másodlagos hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival - PFS) és az összesített válaszarány (overall response rate - ORR) volt, mindkettő a RECIST irányelvek (1.0-s verzió) alkalmazásával végzett független, központi, maszkolt radiológiai vizsgálattal értékelve. 9. táblázat: Pancreas adenocarcinomában szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatokból származó hatásossági eredmények (beválasztás szerinti - "intent-to-treat" populáció) Humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék (125 mg/m2)/gemcitabin (N = 431) Gemcitabin (N = 430) Teljes túlélés Halálesetek száma (%) 333 (77) 359 (83) Medián teljes túlélés, hónapok (95%-os CI) 8,5 (7,89; 9,53) 6,7 (6,01; 7,23) HRA+G/G (95%-os CI)a 0,72 (0,617 ; 0,835) P-értékb < 0,00 01 Túlélési arány % (95%-os CI) 1 év elteltével 35% (29,7; 39,5) 22% (18,1; 26,7) 2 év elteltével 9% (6,2; 13,1) 4% (2,3; 7,2) Teljes túlélés 75. percentilise (hónapok) 14,8 11,4 Progressziómentes túlélés Elhalálozás vagy progresszió, n (%) 277 (64) 265 (62) Medián progressziómentes túlélés, hónapok (95%-os CI) 5,5 (4,47; 5,95) 3,7 (3,61; 4,04) HRA+G/G (95%-os CI)a 0,69 (0,581 ; 0,821) P-értékb < 0,00 01 Összesített válaszarány Igazolt teljes vagy részleges összesített válasz, n (%) 99 (23) 31 (7) 95%-os CI 19,1; 27,2 5,0; 10,1 pA+G/pG (95%-os Cl) 3,19 (2,178; 4,662) P-érték (chi-négyzet próba) < 0,0001 CI = konfidenciaintervallum, HRA+G/G = a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék + gemcitabin/gemcitabin relatív hazárdja, pA+G/pG = a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék + gemcitabin/gemcitabin válaszarány hányadosa a rétegzett Cox-féle proporcionális kockázati modell b rétegzett lograng-próba, földrajzi régió szerint rétegezve (Észak-Amerika a többihez képest), KPS (70-80 vs. 90-100), valamint májmetastasis fennálllása (igen vs. nem). A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék/gemcitabin kombinációval kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott a teljes túlélés tekintetében az önmagában alkalmazott gemcitabin-kezelésben részesülő betegekhez képest, a medián OS 1,8 hónappal nőtt, a halálozási kockázat 28%-kal csökkent, az 1 éves túlélési arány 59%-kal javult, a 2 éves túlélési arány pedig 125%-kal javult. 1. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-görbéje (beválasztás szerinti populáció) Humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék /GEM: Idő (hónapok) A kezelés teljes túlélésre gyakorolt hatása a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék/gemcitabin-karon volt kedvezőbb az előre meghatározott alcsoportok többségében (köztük a nem, KPS, földrajzi régió, a pancreas carcinoma elsődleges lokalizációja, stádium a diagnózis felállításakor, májmetasztázis fennállása, peritonealis carcinomatosis fennállása, korábbi Whipple-műtét, epeúti sztent jelenléte a vizsgálat megkezdésekor, tüdőmetasztázis jelenléte, illetve a metasztatikus gócok száma). A 75 éves és idősebb betegek esetében a humán szérumalbuminpaklitaxel nanorészecskék/gemcitabin- és gemcitabin-karon a túlélés relatív hazárdja (Hazard Ratio - HR) 1,08 volt (95%-os CI 0,653; 1,797). A normál kiindulási CA 19-9 szinttel rendelkező betegeknél a túlélés relatív hazárdja 1,7 volt (95%-os CI 0,692; 1,661). A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék/gemcitabin kombinációval kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott a progressziómentes túlélés tekintetében az önmagában alkalmazott gemcitabin-kezelésben részesülő betegekhez képest a medián PFS 1,8 hónapos növekedésével. Nemkissejtes tüdőrák Egy multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek 1052, IIIb/IV. stádiumú nemkissejtes tüdőrákban szenvedő, kemoterápiában még nem részesült beteg bevonásával. A vizsgálat során a karboplatinnal kombinációban alkalmazott humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskéket hasonlították össze a karboplatinnal kombinációban alkalmazott oldószeralapú paklitaxelhez képest, előrehaladott nemkissejtes tüdőrákban szenvedő betegek elsővonalbeli kezeléseként adva. A betegek több mint 99%-ának 0 vagy 1 volt az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítmény státusza. Azokat a betegeket, akiknél már eleve 2. súlyossági fokú vagy súlyosabb neuropathia vagy bármely fő szervrendszert érintő súlyos egészségügyi kockázati tényezők álltak fenn, kizárták a vizsgálatból. A humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskéket 30 perces intravénás infúzióban, 100 mg/m2-es adagban, szteroid premedikáció nélkül és granulocyta-kolóniastimuláló faktor profilaxis nélkül adták a betegeknek (N = 521) mindegyik 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján. A karboplatint mindegyik 21 napos ciklus 1. napján, intravénásan adták AUC = 6 mg•perc/ml adagban, közvetlenül a humán szérumalbumin-paklitaxel nanorészecskék beadásának befejeződése után. Az oldószeralapú paklitaxelt 200 mg/m2-es adagban, 3 órás intravénás infúzió formájában adták a betegeknek (N = 531) a szokásos premedikációval, közvetlenül az AUC = 6 mg•perc/ml adagban, intravénásan alkalmazott karboplatin után. Mindegyik gyógyszerkészítményt az egyes 21 napos ciklusok 1. napján adták. A kezelést mindkét vizsgálati karon a betegség progressziójáig vagy tűrhetetlen toxicitás kialakulásáig alkalmazták. A betegeknél alkalmazott kezelési cik | 
