Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóKyowa Kirin Holdings B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg mogamulizumabot tartalmaz 5 ml-ben, injekciós üvegenként, ami 4 mg/ml-nek felel meg. A mogamulizumabot kínai hörcsög petefészeksejtekben állítják elő, rekombináns DNS technológiával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Citromsav-monohidrát Glicin Poliszorbát 80 Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Sósav (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A POTELIGEO olyan mycosis fungoidesben (MF) vagy Sézary-szindrómában (SS) szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akik legalább egy előző szisztémás terápiában részesültek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a daganatok kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie, és egészségügyi szakembernek kell alkalmaznia, olyan környezetben, ahol az újraélesztéshez szükséges feltételek rendelkezésre állnak. Adagolás A mogamulizumab javasolt adagja 1 mg/kg, amelyet legalább 60 perces intravénás infúzióban kell beadni. A dózist hetente kell beadni, az első 28 napos ciklusban az 1., 8., 15. és 22. napon, majd a következő 28 napos ciklusokban kéthetente, az 1. és a 15. napon a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A POTELIGEO-t a tervezett naptól számított 2 napon belül kell beadni. Ha több mint 2 nap telt el a dózis kihagyása óta, a következő dózist a lehető legrövidebb időn belül be kell adni, ami után az adagolást az újra ütemezett napok alapján kell folytatni. Az első POTELIGEO infúzió előtt lázcsillapító és antihisztamin premedikáció javasolt. Ha az infúzióval összefüggő reakció fordul elő, a későbbi POTELIGEO infúzió előtt is premedikációt kell alkalmazni. Dózismódosítás Dermatológiai reakciók A mogamulizumabbal kezelt betegeknél bőrkiütések (gyógyszer okozta kiütés) jelentkeztek, amelyek közül néhány súlyos és/vagy komoly volt. • 2. vagy 3. fokozatú (középsúlyos vagy súlyos) bőrkiütés (gyógyszerrel összefüggő) jelentkezése esetén a mogamulizumab-kezelést abba kell hagyni, és a bőrkiütés megfelelő módon kell kezelni, amíg 1. fokozatúra (enyhe) vagy enyhébbre csökken, amikortól a mogamulizumab-kezelés folytatható. • A POTELIGEO-kezelést végleg abba kell hagyni életveszélyes (4. fokozatú) kiütés esetén (lásd 4.4 pont). Infúzióval összefüggő reakció • A POTELIGEO infúziót ideiglenesen meg kell szakítani enyhe - súlyos (1-3. fokozatú), infúzióval összefüggő reakciók esetén, és a tüneteket kezelni kell. Az infúzió sebességét legalább 50%-kal kell csökkenteni, majd az infúziót a tünetek enyhítése után kell folytatni. Ha a reakció újból előfordul, fontolóra kell venni az infúzió abbahagyását (lásd 4.4 pont). • A POTELIGEO-kezelést végleg abba kell hagyni életveszélyes (4. fokozatú) kiütés esetén (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A POTELIGEO biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek Idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Populációs farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján az enyhe - súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Populációs farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A POTELIGEO-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja A POTELIGEO intravénásan alkalmazandó. Kizárólag intravénás infúzióban szabad beadni, legalább 60 perc időtartam alatt. Az infúzióval összefüggő reakció esetén lásd a fenti ajánlásokat. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Dermatológiai reakciók A mogamulizumabbal kezelt betegeknél bőrkiütések (gyógyszer okozta kiütés) jelentkeztek, amelyek közül néhány súlyos és/vagy komoly volt. Amikor a mogamulizumabot az MF-től vagy SS-től eltérő T-sejtes lymphomában szenvedő betegeknél alkalmazták, a betegek kevesebb mint 1%-a súlyos bőrreakcióról, többek között Stevens–Johnsonszindrómáról (SJS) és toxikus epidermális nekrolízisről (TEN) számolt be a klinikai vizsgálatok ideje alatt, akárcsak a forgalomba hozatalt követő időszakban. Néhány esetben ez halálos kimenetelű volt. A betegeknél gondosan monitorozni kell a SJS-re vagy TEN-re utaló panaszokat és tüneteket. Amennyiben előfordulnak, a POTELIGEO-kezelést meg kell szakítani, és mindaddig nem szabad folytatni, amíg az SJS-t vagy TEN-t sikerült kizárni, és a bőrreakció 1. fokozatúra vagy enyhébbre csökken. Ha SJS/TEN alakul ki, megfelelő gyógyszeres kezelést kell alkalmazni. Az adag módosításával kapcsolatos információkat lásd a 4.2 pontban. Infúzióval összefüggő reakciók A mogamulizumabbal kezelt betegeknél infúzióval összefüggő reakciókat (IR) figyeltek meg. Az IRek általában enyhék vagy középsúlyosak voltak, bár néhány esetben súlyos (3. fokozatú) reakcióról is beszámoltak. Az IR-ek többsége az első infúzió ideje alatt vagy röviddel azt követően (az alkalmazástól számított 24 órán belül) fordultak elő, és az előfordulási gyakoriságuk a későbbi kezelések során csökkent. Az infúzió beadása közben és azt követően a betegek állapotát szorosan monitorozni kell. Ha anaphylaxiás reakció alakul ki, a mogamulizumab adagolását azonnal és végleg be kell fejezni, illetve megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni. Amennyiben az infúzió beadásával összefüggő reakció jelentkezik, az infúzió adagolását meg kell szakítani, és megfelelő orvosi kezelést kell kezdeni. A tünetek megszűnését követően az infúziót alacsonyabb sebességgel újra lehet indítani. A premedikációval és az adag módosításával kapcsolatos tudnivalókat lásd a 4.2 pontban. Fertőzések A mogamulizumabbal kezelt, MF-ben vagy SS-ben szenvedő betegeknél a súlyos fertőzés és/vagy vírusreaktiváció fokozott kockázatát figyelték meg. A mogamulizumab és a szisztémás immunmoduláns gyógyszerek vagy az MF vagy SS kezelésére jóváhagyott egyéb terápiák kombinált alkalmazását nem vizsgálták, ezért ezek nem javasoltak, különösen figyelembe véve a súlyos fertőzések kockázatát a mogamulizumabbal kezelt betegeknél. A lokális szteroidok vagy az alacsony dózisú szisztémás kortikoszteroidok alkalmazhatók a mogamulizumab-kezelés ideje alatt, de a súlyos fertőzés és/vagy vírusreaktiváció kockázata magasabb lehet szisztémás immunszuppreszív készítményekkel való egyidejű alkalmazás esetén. A betegeknél figyelni kell a fertőzés okozta jelekre és tünetekre, és azokat azonnal kezelni kell. A mogamulizumab-kezelés megkezdése előtt a betegeknél hepatitis B-fertőzést kimutató vizsgálatot kell végezni. Az aktuális/korábbi hepatitis B-fertőzés pozitív vizsgálati eredményét mutató betegek esetében ajánlott konzultálni a hepatitis B kezelésében jártas orvossal a hepatitis B reaktiváció megakadályozására irányuló intézkedésekről. Allogén hemopoeticus őssejt-transzplantáció (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) szövődményei a mogamulizumab-kezelés után Az MF-től vagy SS-től eltérő T-sejtes lymphomában szenvedő betegeknél, akik allogén HSCT-ben részesültek a mogamulizumab után, szövődmények, többek között súlyos graft-versus-host betegségről (graft versus host disease, GVHD) számoltak be. A transzplantációs szövődmények magasabb kockázatáról számoltak be, ha a mogamulizumabot röviddel (kb. 50 nappal) a HSCT után alkalmazták. A betegeknél gondosan ellenőrizni kell a transzplantációs szövődményekre utaló korai jeleket. A mogamulizumab-kezelés biztonságosságát autológ vagy allogén HSCT után nem vizsgálták. Tumorlízis-szindróma A mogamulizumabbal kezelt betegeknél tumorlízis-szindrómát (tumour lysis syndrome, TLS) figyeltek meg. A TLS leggyakrabban a kezelés első hónapjában fordult elő. Gyorsan proliferáló daganatban szenvedő betegeknél és nagy tumortömeg esetén áll fenn a tumorlízis-szindróma kockázata. A betegeknél megfelelő laboratóriumi és klinikai vizsgálatokkal szorosan követni kell az elektrolitstátuszt, a hidráltságot és a veseműködést, és a legjobb klinikai gyakorlatnak megfelelő kezelést és ellátást kell alkalmazni. A TLS kezelése a következőket foglalhatja magába: intenzív hidrálás, az elektrolitzavarok kezelése, anti-hyperuricaemiás terápia, támogató kezelés. Szívbetegségek Egy MF/SS-ben szenvedő, mogamulizumabbal kezelt betegeken végzett klinikai vizsgálatban egyetlen esetben számoltak be akut szívinfarktusról. A klinikai vizsgálatban résztvevő, egyéb T-sejtes lymphomában szenvedő betegeknél stressz-cardiomyopathiáról (egy eset) és akut szívinfarktusról (egy eset) számoltak be. A betegek kórtörténetében több kockázati tényező is szerepelt. A szívbetegséggel összefüggő kockázati tényezőkkel élő betegeket ellenőrizni kell, és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket. Nagy sejtes transzformáció Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre azokra a betegekre vonatkozóan, akiknél nagy sejtes transzformáció áll fenn. Egyéb A mogamulizumab nem adható be subcutan vagy intramuscularisan, illetve gyors intravénás injekcióban és intravénás bólusban sem. A készítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A mogamulizumab kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A mogamulizumab alkalmazását követően fáradtság léphet fel (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Nincsenek a mogamulizumab túladagolására vonatkozó adatok. Túladagolás esetén a beteget (és a vitális jeleit) szoros megfigyelés alatt kell tartani (legalább 1 órán keresztül), és megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. A mogamulizumabot nem szabad egyidejűleg ugyanazon az infúziós szereléken keresztül más gyógyszerekkel együtt infundálni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatások közé tartoztak a pneumonia, a láz, az infúzióval összefüggő reakciók és a cellulitis. A leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartoztak az infúzióval összefüggő reakciók és a bőrkiütés (gyógyszer okozta kiütés). Ezek többsége nem volt súlyos, illetve 1. és 2. súlyossági fokozatú volt. A súlyos mellékhatások közé tartozott a 4. fokozatú légzési elégtelenség (1,1%) és az 5. fokozatú reakciónak tekintett polymyositis és sepsis (mindkettő 0,5%). A mellékhatások táblázatos összefoglalása Ezek a reakciók szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 – < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 – < 1/100), ritka (? 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: A POTELIGEO-val kezelt betegeknél előforduló mellékhatások (N=184) Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Anaemia, neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia Endokrin betegségek és tünetek Gyakori Hypothyreosis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Székrekedés, hasmenés, hányinger, stomatitis Gyakori Hányás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradtság, perifériás ödéma, láz Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori Heveny hepatitis, hepatitis Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Fertőzéseka Gyakori Felső légúti fertőzés Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nagyon gyakori Infúzióval összefüggő reakció Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Emelkedett glutamát-piruváttranszaminázszint (GPT) , emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (GOT) , emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben, csökkent lymphocytaszám Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori Tumorlízis-szindróma Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Gyógyszer okozta kiütés (beleértve a bőrkiütést is) a Folliculitis, cellulitis, candidiasis, pneumonia, sepsis, bőrfertőzés, külső hallójárat-gyulladás, herpes zoster, staphylococcus bőrfertőzés, húgyúti fertőzés, herpes simplex és cytomegalovírus Kiemelt mellékhatások leírása Dermatológia reakciók A POTELIGEO-val kezelt betegeknél bőrkiütések (gyógyszer okozta kiütés) jelentkeztek, amelyek közül néhány súlyos és/vagy komoly volt. A kezeléssel összefüggő dermatológiai reakciók többsége 1. vagy 2. fokozatú volt, míg ?3. fokozatú gyógyszerkiütés a betegek 4,3%-ánál fordult elő. Ami a gyógyszerkiütéseket és a bőrkiütéseket illeti, semmilyen tendencia nem volt megfigyelhető a reakció latencia ideje tekintetében. Mind korai, mind késői mellékhatások előfordultak. Infúzióval összefüggő reakciók Infúzióval összefüggő reakciók a POTELIGEO-val kezelt betegek 33%-ánál fordultak elő. Az infúzióval összefüggő reakciók többsége 1. vagy 2. fokozatú volt, és az első infúzió ideje alatt vagy röviddel azután fordult elő. Súlyos (3. fokozatú) reakciókat a betegek 4%-a tapasztalt. Az infúzióval összefüggő reakciók incidenciája az első infúzió után volt a legmagasabb (a betegek 28,8%-a), ami a betegek ? 3,8%-ára csökken kettő vagy több infúziót követően. Az infúzió megszakítására a betegek mintegy 6%-ánál volt szükség. A megszakítások többsége (kb. 90%-a) a mogamulizumab-kezelés első ciklusában fordult elő. A 0761-010 vizsgálatban a betegek kevesebb mint 1%-a hagyta abba a kezelést az infúzióval összefüggő reakciók miatt. Súlyos fertőzések Az MF-ben vagy SS-ben szenvedő betegeknél nagyobb a súlyos fertőzés kockázata a bőr integritásának megszakadása miatt, amelyet a bőrbetegség okoz, illetve az extracutan betegség immunszupresszív hatásai miatt. A mogamulizumab-kezelés fokozhatja ezt a kockázatot. Súlyos fertőzések (beleértve a sepsist, a pneumoniát és a bőrfertőzéseket is) a mogamulizumabbal kezelt betegek 14,3%-ánál fordultak elő. Az első dózis után fellépő reakció látencia ideje jelentős eltéréseket mutat. A betegek többsége felépült a fertőzésből. A 0761-010 klinikai vizsgálatban 2 halálos kimenetelű légzési elégtelenség esetéről számoltak be súlyos pneumoniában szenvedő betegeknél, amely a mogamulizumab-kezelés megkezdésétől számított több mint 9 hónap után fordult elő. Immunogenitás A POTELIGEO T-sejtes leukaemia-lymphomában vagy cutan T-sejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegeknél történő alkalmazásának klinikai vizsgálata során a POTELIGEO infúzióját követően a betegek körülbelül 14%-ánál (313 értékelhető betegből 44) volt pozitív a kezelés következtében kialakult mogamulizumab-ellenes antitest teszteredménye. Nem találtak olyan beteget, akinél pozitív neutralizálóantitest-válasz alakult volna ki. Az utolsó dózis utáni biztonságosság A 0761-010 vizsgálatban a mogamulizumabbal kezelt 320 beteg közül 21 (6,6%) legalább egy súlyos mellékhatást tapasztalt, amely az utolsó dózis alkalmazásától számított 90 napon belül fordult elő. Ezek közül a több mint egy beteg által jelentett súlyos mellékhatások a Fertőző betegségek és parazitafertőzések (7 beteg [2,2%]), az Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók (5 beteg [1,6%]), a Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek (4 beteg [1,3%]), A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei (3 beteg [0,9%]), a Máj- és epebetegségek, illetve tünetek (2 beteg [0,6%]), illetve a Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények (2 beteg [0,6%]) szervrendszeri kategóriákban kerültek kódolásra. A többi szervrendszeri kategória esetében súlyos mellékhatást egy betegnél jelentettek (0,3%). Az utolsó mogamulizumab dózist követő 90 napban megfigyelt biztonságossági profil hasonló a vizsgálati kezelés időszakában megfigyelthez. Idősek Az idős betegek (? 65 éves) biztonságossági profilja általában hasonló volt a felnőtt betegekéhez, kivéve a dermatológiai reakciókat és az infúzióval összefüggő reakciókat, amelyek gyakrabban fordultak elő az idősebb betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes és immunmoduláns készítmények, monoklonális antitestek ATC kód: L01FX09 Hatásmechanizmus A mogamulizumab defukozilált, humanizált IgG1 kappa immunglobulin, amely szelektíven kötődik a CCR4-hez, egy G-fehérjéhez kapcsolt receptor a CC kemokinek esetében. Ez a lymphocytáknak a különböző szervekhez (beleértve a bőrt is) történő mozgásában játszik szerepet, ami a célsejtek depléciójához vezet. A CCR4 néhány rákos sejt felszínén expresszálódik, beleértve a T-sejtes daganatokat is, mint például az MF és SS, amelyekben a CCR4-expresszió a betegség velejárója. Klinikai hatásosság és biztonságosság A mogamulizumab hatásossága a mycosis fungoidesben (MF) vagy Sézary-szindrómában (SS) szenvedő betegek kezelésében egy III. fázisú, multicentrikus, nyílt vizsgálatban (0761-010) került megállapításra, amelyben 372 felnőtt vett részt, akiket 1:1-hez arányban mogamulizumab vagy vorinostat-kezelésre randomizáltak. Mindegyik csoportba 186 beteg került. A mogamulizumab infúziót 1 mg/kg dózisban, az első 28 napos ciklusban hetente egyszer (1., 8., 15. és 22. napon), majd a későbbi 28 napos ciklusokban az 1. és a 15. napon kell beadni. A vorinostatot 400 mg orális kezdő dózisban kell alkalmazni, naponta egyszer, a 28 napos ciklusok 1. napjával kezdve. A vorinostattal kezelt, progrediáló vagy elfogadhatatlan toxicitással küzdő betegeknek megengedték, hogy áttérjenek a mogamulizumab-terápiára. Az említett kezelésre áttérő betegek legfeljebb 46 hónapig kaptak mogamulizumab-kezelést 2016. decembere és az adatgyűjtés lezárásának napja között. A mogamulizumab-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás előfordulásáig folytatták. A vizsgálatból kizárták az aktív autoimmun betegségben, központi idegrendszeri metastasisban, illetve olyan betegségben szenvedőket, akiknek szisztémás kortikoszteroidokra vagy egyéb immunszupresszív gyógyszerekre volt szükségük, illetve a kezelést igénylő aktív fertőzésben szenvedőket, ideértve a HIV-et vagy a B vagy C hepatitist is. Szintén kizárták azokat a betegeket, akik ECOG teljesítménystátusza ?2 volt. A vizsgálat kiindulási időpontjában a betegek 38%-a IB/II. stádiumú betegségben, 10%-a III. stádiumú betegségben, illetve 52%-a IV. stádiumú betegségben szenvedett. A vizsgálatba a bőrbiopsziában megfigyelt CCR4-expresszió kiindulási szintjétől függetlenül beválasztották a betegeket. Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amelyet a vizsgáló mért fel globális összetett válaszkritérium alapján, amely minden potenciális érintett betegség kompartmentet (bőr, vér, nyirokcsomók és zsigerek) figyelembe vettek. A bőrön és a vérben megfigyelt válaszreakciók értékelésére négyhetente került sor. A nyirokcsomók és a zsigerek tekintetében megfigyelt reakciókat a 4. héten, az első évben 8 hetente, majd ezt követően 16 hetente értékelték. Minden betegnél szövettanilag igazolt mycosis fungoidest (MF) (a mogamulizumab-csoportban 56,5%, illetve a vorinostat-csoportban 53,2%) vagy Sézary-szindrómát (SS) diagnosztizáltak (a mogamulizumab-csoportban 43,5%, illetve a vorinostat-csoportban 46,8%), és előzőleg legalább egy szisztémás kezelésben részesültek. Az előzőleg alkalmazott szisztémás terápiák közül az európai betegeknél leggyakrabban a bexarotent (70%), az interferont (59%), a metotrexátot (49%), az extracorporalis fotoferezist (ECP) (31%), illetve a gemcitabin/gemcitabin tartalmú kezelési protokollokat (28%) alkalmazták. A mogamulizumab-expozíció medián időtartama 5,6 hónap volt (tartomány: <1–45,3 hónap). A betegek 56%-a kapott mogamulizumabot legalább 6 cikluson át, míg 25%-uk kapott legalább 12 cikluson át. A betegek medián életkora 64 év volt a szűrés időpontjában (tartomány: 25–101 év). 49,5%-uk 65 éves vagy idősebb volt, és 58,1%-uk volt férfi. A CCR4-expressziójának értékelése retrospektív módon történt a kezelés előtti bőrbiopszián (formalinnal fixált, paraffinba ágyazott minta) immunhisztokémiával. A mogamulizumab-csoportban a kiindulási CCR4-expresszió értéke a betegek 75%-ánál (N=140) állt rendelkezésre. A CCR4-et a lymphocyták ?1%-án azonosították a betegek 100%-ánál, míg 96%-uknál (134/140) a cutan lymphocyták ?10%-án mutatták ki a CCR4-et. A vorinostat-kezelésre randomizált betegek közül 136 beteg (73,1%) tért át mogamulizumab-kezelésre a vizsgálat ideje alatt. A mogamulizumabra való áttérés okai közé tartoztak a betegség progressziója (109 beteg) és a kezeléssel szemben kialakult intolerancia (27 beteg). Az említett kezelésre áttérő betegeknél alkalmazott mogamulizumab infúziók száma 1 és 94 között mozgott (legfeljebb 46 hónapos kezeléssel) 2016. decembere és az adatgyűjtés lezárásának napja között. A 6., 12., 18. és 24. hónappal a randomizált kezelés megkezdése után az életben lévő és a betegség progresszióját nem mutató betegek százalékos aránya magasabb volt a mogamulizumab-csoportban (55,3%, 38,3%, 28,0%, illetve 14,1%), mint a vorinostat-csoportban (28,8%, 15,3%, 7,2%, illetve 7,2%). A medián PFS a mogamulizumab-csoportban 7,70 hónap (95%-os CI: 5,67–10,33), míg a vorinostat-csoportban 3,10 hónap (95%-os CI: 2,87–4,07) volt, aminek eredményeként a kockázati arány 0,53 volt (95%-os CI: 0,41–0,69), p<0,0001 (kétoldalú, stratifikált lograng-próba). A PFS Kaplan–Meier-féle görbéit az 1. ábra szemlélteti. 1. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje a vizsgáló értékelése alapján (ITT populáció) A legfontosabb másodlagos végpontok a következők voltak: teljes válaszarány (overall response rate, ORR), ORR az áttérés után, a válaszreakció időtartama (duration of response, DOR), a Skindex-29 tünetek és funkciók skálán (Skindex-29 Symptoms and Functional Scales) a kiindulási értékektől való eltérések, a daganatellenes kezelés általános doménjének funkcionális értékelésének (Functional Assessment of Cancer Therapy-General, FACT-G), a fizikai és funkcionális jólét domén értékelésének kiinduláshoz viszonyított változása volt. A teljes válasz jelentése az egyes kompartmentek esetében kapott mutatószámokból álló összetett pontszám formájában történt. Ahhoz, hogy igazoltnak tekintsék, a választ két egymást követő (az első évben legalább 8 hét különbséggel, illetve ezt követően 16 hét különbséggel) általános értékelés során kellett megfigyelni. Egy adott kompartment esetében a betegeket abban az esetben vették figyelembe az elemzésben, ha a betegség a kiinduláskor is jelen volt az adott kompartmentben, vagy ha a kiindulás után sor került a válasz értékelésére az adott kompartment esetében. A 2. táblázat az ORR-t, a DOR-t, illetve a kompartmentek szerinti válaszokat foglalja össze. A vizsgálat az ORR és a kompartmentek szerinti válaszok statisztikailag jelentős javulását mutatták ki a vér, a bőr és a nyirokcsomók tekintetében a vorinostathoz képest. A zsigerekben megfigyelt válasz nem volt értékelhető a zsigeri érintettséggel jellemezhető betegeknél kapott hatásossági adatok korlátozott mennyisége miatt. Az adatok hiánya miatt a mogamulizumab előny/kockázat profilja egyelőre nem állapítható meg a zsigeri érintettséggel jellemezhető betegeknél. 2. táblázat: A randomizált kezelés időszakában megfigyelt válaszok a 0761-010 vizsgálatban (beválogatás szerint) Mogamulizumab N=186 Vorinostat N=186 Teljes válaszarány (igazolt CR+ PR, %) 28,0 4,8 95%-os CI (21,6–35,0) (2,2–9,0) p-értéka <,0001 A válasz időtartama (hónap) Medián (95%-os CI) 14,1(9,4–19,2) 9,13 (4,7– -) Válasz kompartment szerint Vér n=124 n=125 Válaszarány (igazolt CR+ PR,%) 66,9 18,4 95%-os CI (57,9–75,1) (12,0–26,3) p-értéka <0,0001 Bőr n=186 n=186 Teljes válaszarány (igazolt CR+PR,%) 41,9 15,6 95%-os CI (34,8–49,4) (10,7–21,6) p-értéka <,0001 Nyirokcsomók n=136 n=133 Teljes válaszarány (igazolt CR+PR,%) 15,4 3,8 95%-os CI (9,8–22,6) (1,2–8,6) p-értéka 0,0008 Zsigerek n=6 n=4 Teljes válaszarány (igazolt CR+PR,%) 0 0 95%-os CI (0,0–45,9) (0,0–60,2) Megjegyzés: Az általános válaszarány a globális összetett válasz pontszámra alapul. a : A p-érték megállapítása a Cochran–Mantel–Haenszel teszt segítségével történt a betegség típusára, a betegség stádiumára és a régióra korrigálva. CI = konfidencia-intervallum (confidence interval); CR=teljes remisszió (complete response); PR=részleges remisszió (partial response) A mogamulizumab-kezelés 8 igazolt teljes remisszióhoz (az összes kompartment érintettségének teljes megszűnése) vezetett, szemben a vorinostat-kezeléssel, ahol 0 betegnél fordult ez elő: a 8 beteg közül 4 eredetileg a mogamulizumab-csoportba került, míg 4 beteg a vizsgálat során tért át a mogamulizumab-kezelésre. Az említett kezelésre áttérő 136 beteg közül 41-nél (30,1%) részleges vagy teljes remissziót sikerült elérni a mogamulizumabbal. Kevés hatásossági adat áll rendelkezésre azoknál a betegeknél, akiknél a bőrben a CCR4 alacsony expressziója volt megfigyelhető. A 0761-010 vizsgálatban a 290 értékelhető betegből 10 rendelkezett <10%-os CCR4-expresszióval, akik közül 6 beteget a mogamulizumab-csoportba randomizáltak, míg 4 beteg a vorinostat-csoportba került, majd később áttért a mogamulizumab-kezelésre. Ennél a 10 alacsony (<10%) CCR4-expressziót mutató betegnél nem igazoltak válaszreakciókat. Kompartmentszintű válaszreakciót a 10 mogamulizumabbal kezelt, értékelhető beteg közül háromnál figyeltek meg a randomizált vagy a keresztezett fázisban. Az IB/II. stádiumú betegségben szenvedő, mogamulizumabbal kezelt betegeknél 17,6%-os ORR-t igazoltak a vorinostat-kezeléssel elért 8,3%-hoz képest, és a kompartmentszintű (vér, bőr, nyirokcsomó) válaszarányok meghaladták a vorinostattal kezelt betegeknél megfigyelteket (3. táblázat). Összességében az IB/II. stádiumú betegségben szenvedő, mogamulizumabbal kezelt betegeknél a progressziómentes túlélés medián ideje 4,7 hónap volt a vorinostattal kezelt betegeknél mért 3,9 hónaphoz képest (4. táblázat). Figyelembe véve a válaszreakciót mutató betegek korlátozott számát és az adatok nem kellő teljességét, nem vonhatók le következtetések a válaszreakció időtartamát illetően. A IB/II. stádiumú betegségben szenvedő betegeknél a kompartmentszintű válaszig eltelt idő körülbelül 3 hónap volt, amely hasonló volt az ITT populációban általában megfigyelt, válaszig eltelt időhöz (körülbelül 3 hónap). Ha a kompartmentszintű válasz vagy a teljes válasz nem figyelhető meg 3 hónap kezelés után, fontolóra kell venni a kezelés abbahagyását. 3. táblázat: Általános és kompartmentszintű válaszarány a betegség korai stádiumaiban Mogamulizumab Vorinostat Kockázatbeli különbség (M vs. V) Betegség stádiuma: IB/II N=68 N=72 Teljes válaszarány (ORR), n (%) 12 (17,6) 6 (8,3) 9,3 Kompartment: Vér (n) 17 23 Válaszarány (n, %) 8 (47,1) 4 (17,4) 29,7 95%-os CIa (23,0–72,2) (5,0–38,8) (-2,2–57,1) Bőr (n) 68 72 Válaszarány (n, %) 19 (27,9) 14 (19,4) 8,5 95%-os CIa (17,7–40,1) (11,1–38,8) (-8,3–24,9) Nyirokcsomók (n) 41 40 Válaszarány (n, %) 4 (9,8) 1 (2,5) 7,3 95%-os CIa (2,7–23,1) (0,1–13,2) (-14,3–28,6) M=mogamulizumab. V=vorinostat 4. táblázat: Progressziómentes túlélés (PFS) kezelési csoport és betegségstadium szerint (randomizált kezelési időszak) Mogamulizumab Vorinostat p-érték PFS, hónap ITT populáció 7,70 (5,67–10,33) 3,10 (2,87–4,07) <0,0001 IB/II 4,7 (2,9–7,47) 3,9 (2,87–4,73) 0,6790 III/IV 10,9 (7,03–15,03) 3,0 (2,83–3,87) <0,0001 ITT=beválogatás szerinti Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a mogamulizumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a bőr T-sejtes lymphoma (CTCL) kezelése esetén (az MF és az SS a CTCL altípusai). A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A mogamulizumab farmakokinetikai tulajdonságait T-sejtes leukaemia-lymphomában és CTCL-ben szenvedő felnőtt betegeknél értékelték 0,01 mg/ttkg és 1 mg/ttkg közötti dózistartományban, melynek során a mogamulizumabot többszöri dózisban hetente vagy kéthetente adták be, többek között a javasolt 1,0 mg/ttkg-os dózisban és adagolási renddel (az első 28 napos ciklusban az 1., 8., 15. és 22. napon, majd a további 28 napos ciklusokban az 1. és 15. napon). A populációs farmakokinetikai analízisben 444 beteget vettek figyelembe, akik mogamulizumab-kezelést kaptak hat klinikai vizsgálatban. A mogamulizumab-expozíció dózisarányosan nőtt a 0,1–1,0 mg/ttkg dózistartományban. Felszívódás A mogamulizumabot intravénásan adják be, így a biohasznosulása azonnali és teljes. Eloszlás A populációs farmakokinetikai analízis szerint a központi kompartment eloszlási térfogatának (Vc) mértani középértéke [variációs együttható % (coefficient of variation, CV%)] 3,57 l (20,1%) volt. Biotranszformáció A mogamulizumab metabolikus útvonalát nem jellemezték. A mogamulizumab a katabolikus útvonalakon keresztül, az endogén IgG-kkal azonos módon várhatóan kis peptidekké és aminosavakká bomlik le. Elimináció Egy populációs farmakokinetikai analízis szerint a clearance (CL) mértani középértéke [variációs együttható % (CV%)] 12,0 ml/óra (83,7%), míg az eliminációs felezési idő (t1/2) mértani középértéke 17 nap volt (65,5%). Linearitás és akkumuláció A mogamulizumab a 0,01–1 mg/ttkg-os dózistartományban lineáris farmakokinetikát mutat. Egy populációs farmakokinetikai analízis szerint a mogamulizumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációját 12 hét ismételt adagolás után érték el, amikor a javasolt adagolási rend szerint alkalmazták, és a szisztémás akkumuláció 1,7-szeres volt. Egy power-analízisben egyértelmű dózisarányosságtól való eltérés nem volt kimutatható. Vesekárosodás Enyhe (kreatinin clearance [CrCL]: 60–89, n = 157), közepesen súlyos (CrCL: 59–30, n=80) vagy súlyos vesekárosodásban (CrCL: 30 ml alatt, n=2) szenvedő betegeknél populációs farmakokinetikai elemzésekkel vizsgálták a vesekárosodás mogamulizumab clearance-ére gyakorolt hatását. Az enyhe - súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem találtak klinikailag jelentős eltéréseket a mogamulizumab clearance-ében a normál vesefunkciójú betegekhez képest. Májkárosodás Enyhe (az összbilirubinszint a normálérték felső határánál alacsonyabb vagy azzal egyenlő, és a GOT meghaladja a normál tartomány felső határértékét, vagy az összbilirubin 1-1,5-szer alacsonyabb, mint a normál tartomány felső határértéke, és a GOT bármilyen érték, n= 80) vagy közepesen súlyos (az összbilirubin 1,5–3-szor nagyobb, mint a normál tartomány felső határértéke, és a GOT bármilyen érték, n=3) májkárosodásban szenvedő betegeknél a májkárosodás mogamulizumab clearance-ére gyakorolt hatását egy populációs farmakokinetikai elemzés során vizsgálták. A mogamulizumab clearance-ét tekintve nem találtak klinikailag jelentős eltéréseket az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek és a normál májfunkciójú betegek között. A mogamulizumabot nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (a normál tartomány felső határérték 3-szorosát meghaladó összbilirubin és bármilyen GOT érték). Egyéb különleges betegcsoportok Populációs farmakokinetikai elemzésekkel vizsgálták a különböző kovariánsok hatását a mogamulizumab farmakokinetikájára. Az alábbi tényezőknek nem volt klinikailag jelentős hatásuk a mogamulizumab clearance-ére: életkor (22–101 éves tartomány), nem, etnikai hovatartozás (japántól eltérő, más etnikai csoportokra vonatkozóan csupán korlátozott adatok állnak rendelkezésre), vesekárosodás, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás, betegség altípus (mycosis fungoides [MF] vagy Sézary-szindróma [SS]), a CCR4-expresszió mértéke vagy ECOG státusz, bár meg kell jegyezni, hogy azokat a betegeket, akiknek az ECOG pontszáma ?2, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Hatásosság Az expozíció-válaszreakció elemzések azt igazolták, hogy a mogamulizumab hatásossága nem függött össze a mogamulizumab expozíciójával a pivotális vizsgálatban. A hatásosság, amit a vizsgáló által értékelt PFS javulásával mértek, nem mutatott összefüggést a mogamulizumab növekvő expozíciójával. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A mogamulizumabbal nem végeztek karcinogenitási vagy genotoxicitási vizsgálatokat. Nem végeztek speciális vizsgálatokat a termékenységre kifejtett lehetséges hatások értékelésére. A szexuálisan érett majmokon végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban nem figyeltek meg a hím és a nőstény reprodukciós szervekre gyakorolt, a mogamulizumabbal összefüggő toxikus hatásokat 26 héten keresztül. Egy állatokon végzett reprodukciós és fejlődéstoxicitási vizsgálatban a vemhes cynomolgus majmoknál az organogenezis kezdete és a szülés között alkalmazott mogamulizumab potenciális embrionális-magzati letalitást, teratogenitást vagy magzati növekedési retardációt nem mutatott. Általában az IgG molekulákról ismert, hogy átjutnak a placentáris barrieren, és a magzati plazmában is találtak felhalmozódott mogalizumabot. A mogamulizumab farmakológiai hatása megfigyelhető volt a magzatoknál, ami a CCR4-expresszáló lymphocyták csökkenésében tükröződött. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml oldat egy gumidugóval, egy alumínium kupakkal és egy polipropilén lepattintható védőlappal lezárt, 10 ml-es injekciós üvegben (I. típusú üveg). 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Elkészítés • Beadás előtt meg kell nézni a gyógyszert, hogy nem látható-e benne elszíneződés vagy részecskék. A POTELIGEO átlátszó-enyhén opálos, színtelen oldat. Ne használja fel az injekciós üveget, ha a folyadék homályos, elszíneződött vagy látható részecskéket tartalmaz! • Számolja ki az infúzió elkészítéséhez szükséges POTELIGEO mennyiségét az 1 mg/kg-os adagoláshoz a beteg testsúlya alapján (lásd 4.2 pont). Aszeptikus körülmények között szívja fel a fecskendőbe a szükséges POTELIGEO mennyiséget, majd fecskendezze át az injekcióhoz használható, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákba. Az oldat felkeveréséhez többször kíméletesen fel kell fordítani. Nem szabad rázni. A hígított oldat végleges koncentrációjának 0,1-3,0 mg/ml között kell lennie. • Minden injekciós üveg csak egyszeri alkalommal használható fel! Az injekciós üveg fel nem használt részét a helyi előírások szerint dobja ki. Alkalmazás • A hígított oldat kompatibilis polivinil-kloriddal (PVC) és poliolefinnel (PO) bevont infúziós zsákokkal. • A POTELIGEO nem keverhető, illetve nem adható infúzió formájában más gyógyszerekkel. • A POTELIGEO kizárólag intravénásan alkalmazható, és nem adható subcutan vagy intramuscularis módon, gyors intravénás injekcióban vagy intravénás bólusban. • Az infúziót legalább 60 perc alatt, egy steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötő kapacitású, 0,22 mikron (vagy ezzel egyenértékű) pórusméretű, beépített filterrel ellátott intravénás szerelék segítségével kell beadni. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2 °C – 8 °C). Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg a külső dobozban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg 3 év Felbontást követően A POTELIGEO nem tartalmaz tartosítószert. Felbontás után a gyógyszert azonnal fel kell hígítani, és infúzióban be kell adni (lásd 6.6 pont). Az infúzió elkészítése után Kimutatták, hogy a kémiai és a fizikai stabilitás szobahőmérsékleten (25 °C-on), szobai megvilágításmellett 24 órán át marad fenn. Ezek az időbeli korlátozások magukba foglalják az infúziós oldat infúziós zsákban történő tárolását, valamint az infúzió beadásának időtartamát is. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, az eltartási idő és a tárolási körülmények betartása a felhasználó felelőssége, és általában nem lehet hosszabb 24 óránál 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva, kivéve, ha az oldat készítése validált és ellenőrzötten aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/18/1335/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. november 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás nőknél A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell használniuk a POTELIGEO-kezelés ideje alatt és legalább 6 hónapig a kezelés után. Terhesség Nincsenek adatok a mogamulizumab terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Bár a mogamulizumab átjut a placentáris barrieren a cynomolgus majmokban (jávai makákó), a magzatoknál megfigyelt farmakológiai hatástól eltekintve az állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A mogamulizumab alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a mogamulizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ismeretes, hogy a humán IgG-k a szülés utáni első néhány napban kiválasztódnak az anyatejbe, majd koncentrációjuk röviddel ezután alacsony szintre csökken. Következésképpen a szoptatott gyermekre vonatkozó kockázat nem zárható ki ebben a rövid időszakban. Ezt követően a POTELIGEO alkalmazása megfontolható, de csakis klinikailag indokolt esetben. Termékenység A mogamulizumab emberi termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek klinikai adatok. Nem végeztek speciális vizsgálatokat állatokon a mogamulizumab termékenységre gyakorolt hatásának tanulmányozására. A cynomolgus majmokon végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban nem figyeltek meg a hím és a nőstény reprodukciós szervekre gyakorolt nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont). | 
