Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Fehér, ovális alakú, 19,00 mm × 9,50 mm méretű tabletta, az egyik oldalán a vállalati logó és „700” szerepel mélynyomással, a másik oldala jelöletlen. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMerck Sharp & Dohme BV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg doravirin filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 222 mg laktóz (monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Hipromellóz-acetát-szukcinát Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát (E470b) Mikrokristályos cellulóz (E460) Vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid (E551) Filmbevonat Karnauba pálmaviasz (E903) Hipromellóz (E464) Laktóz-monohidrát Titán-dioxid (E171) Triacetin (E1518) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Pifeltro más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt alkalmazva olyan HIV-1-fertőzött felnőttek kezelésére javallott, akiknél nincs az NNRTI csoportba tartozó gyógyszerekkel szemben fennálló vagy korábbi rezisztenciára utaló bizonyíték (lásd 4.4 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie. Adagolás A javasolt adag naponta egyszer egy 100 mg-os tabletta, szájon át bevéve, étellel együtt vagy anélkül. Dózismódosítás Ha a Pifeltrót rifabutinnal adják egyidejűleg, naponta kétszer egy 100 mg-os Pifeltro tablettát kell bevenni (körülbelül 12 óra eltéréssel) (lásd 4.5 pont). A doravirin más, közepesen erős CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazását nem értékelték, de várható a doravirin koncentrációinak csökkenése. Ha az egyéb, közepesen erős CYP3A-induktorok (pl.: dabrafenib, lezinurád, boszentán, tioridazin, nafcillin, modafinil, telotrisztát-etil) egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, naponta kétszer egy 100 mg-os Pifeltro tablettát kell bevenni (körülbelül 12 óra eltéréssel). Kihagyott adag A Pifeltrót mielőbb be kell venni, és vissza kell térni a szokásos adagolási rendhez, ha a beteg a szokásos bevétel idejéhez képest 12 óránál rövidebb ideig nem vesz be egy adag Pifeltrót. Nem szabad bevenni a kihagyott adagot, hanem a következő adagot a szokásos, tervezett időben kell bevenni, ha a beteg a szokásos bevétel idejéhez képest 12 óránál hosszabb ideig hagy ki egy adag Pifeltrót. A beteg nem vehet be egyszerre 2 adagot. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél nem szükséges a doravirin dózisának módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél nem szükséges a doravirin dózisának módosítása. A doravirint sem végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, sem dializált betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) mértékben beszűkült májműködésű betegeknél nem szükséges a doravirin dózis módosítása. A doravirint súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél (Child–Pugh C stádium) nem vizsgálták. Nem ismert, hogy a doravirin-expozíció növekedni fog-e a súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél. Ennélfogva elővigyázatosság javasolt a doravirin súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél történő alkalmazásakor (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A doravirin biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Pifeltrót szájon át, naponta egyszer, étellel vagy anélkül kell bevenni, és egészben kell lenyelni (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ellenjavallt az egyidejű alkalmazás erős citokróm P450 CYP3A-enziminduktor gyógyszerekkel, mivel a doravirin plazmakoncentrációinak jelentős csökkenése várható, ami csökkentheti a Pifeltro hatásosságát (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ezek a gyógyszerek, a teljesség igénye nélkül az alábbiak: ? karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin, ? rifampicin, rifapentin, ? orbáncfű (Hypericum perforatum), ? mitotán, ? enzalutamid, ? lumakaftor. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Míg az antiretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírusszuppresszió bizonyítottan jelentős mértékben csökkenti a HIV-1-vírus szexuális úton történő átvitelének kockázatát, a reziduális kockázat nem zárható ki. Az átvitel megelőzésére – a nemzeti irányelvekkel összhangban – óvintézkedéseket kell tenni. NNRTI szubsztitúciók és a doravirin alkalmazása A doravirint nem értékelték olyan betegeknél, akiknél korábban bármely más antiretrovirális terápia sikertelen volt. A betegbevonás során kimutatott, NNRTI-vel összefüggő mutációk a kizárási kritériumok közé tartoztak a 2b/3. fázisú vizsgálatokban. A különböző NNRTI szubsztitúciók által eredményezett, csökkent klinikai hatásossággal összefüggő, csökkent érzékenység határértékét nem állapították meg (lásd 5.1 pont). Nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű klinikai tapasztalat a doravirin olyan HIV-1 fertőzött betegeknél történő alkalmazásáról, akiknél igazolt az NNRTI csoportba tartozó gyógyszerekkel szembeni rezisztencia. Alkalmazás CYP3A-induktorokkal Körültekintéssel kell eljárni a doravirin olyan gyógyszerekkel együtt történő felírásakor, amelyek csökkenthetik a doravirin-expozíciót (lásd 4.3 és 4.5 pont). Immunreaktivációs szindróma A kombinált antiretrovirális terápiával kezelt betegeknél immunreaktivációs szindrómáról számoltak be. Azoknál a betegeknél, akiknek az immunrendszere reagál, a kombinált antiretrovirális kezelés kezdeti szakaszában gyulladásos válaszreakció alakulhat ki a lassan progrediáló vagy reziduális opportunista fertőzésekre (mint például a Mycobacterium avium fertőzés, a cytomegalovírus, a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) vagy a tuberculosis), ami további vizsgálatokat és kezelést tehet szükségessé. Autoimmun betegségek (például Basedow-kór, polymyositis és Guillain–Barré szindróma) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a megjelenésükig eltelt idő rendkívül változó, és a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Laktóz A tabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Pifeltro kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a doravirin-kezelés alatt fáradtságról, szédülésről és álmosságról számoltak be (lásd 4.8 pont). A beteg gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességének értékelésekor ezt figyelembe kell venni. 4.9 Túladagolás Nincs információ a doravirin túladagolás okozta potenciális akut tünetekről és jelekről. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek doravirinre gyakorolt hatásai A doravirint elsősorban a CYP3A metabolizálja, és a CYP3A-t indukáló vagy gátló gyógyszerek várhatóan befolyásolják a doravirin clearance-ét (lásd 5.2 pont). A doravirint nem szabad egyidejűleg alkalmazni olyan gyógyszerekkel, amelyek erős CYP3A-enziminduktorok, mivel a doravirin plazmakoncentrációk jelentős csökkenésének kialakulása várható, ami csökkentheti a doravirin hatásosságát (lásd 4.3 és 5.2 pont). A közepesen erős CYP3A-induktor rifabutinnal történő egyidejű alkalmazás csökkentette a doravirin koncentrációit (lásd 1. táblázat). A doravirin rifabutinnal történő egyidejű alkalmazásakor a doravirin adagját naponta kétszer 100 mg-ra kell emelni (az adagokat körülbelül 12 óra eltéréssel kell bevenni) (lásd 4.2 pont). A doravirin más, közepesen erős CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazását nem értékelték, de várható a doravirin koncentrációinak csökkenése. Ha az egyéb, közepesen erős CYP3A-induktorok (pl.: dabrafenib, lezinurád, boszentán, tioridazin, nafcillin, modafinil, telotrisztát-etil) egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, a doravirin adagját naponta kétszer 100 mg-ra kell emelni (az adagokat körülbelül 12 óra eltéréssel kell bevenni) (lásd 4.2 pont). A doravirin és a CYP3A-inhibitor gyógyszerek egyidejű alkalmazása emelkedett doravirin plazmakoncentrációkat eredményezhet. A doravirin és a CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor azonban nincs szükség dózismódosításra. A doravirin más gyógyszerekre gyakorolt hatásai A doravirin naponta egyszeri, 100 mg-os dózisának valószínűleg nincs klinikailag jelentős hatása azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációira, amelyek abszorpciója és/vagy eliminációja a transzportproteinektől függ, vagy amelyeket a CYP-enzimek metabolizálnak. A doravirin és a midazolám, egy érzékeny CYP3A-szubsztrát, együttes alkalmazása azonban 18%-os midazolám-expozíciócsökkenést eredményezett, ami arra utal, hogy a doravirin gyenge CYP3A induktor lehet. Ennélfogva körültekintően kell eljárni a doravirin olyan gyógyszerekkel történő együttes alkalmazásakor, amelyek szűk terápiás indexű, érzékeny CYP3A-szubsztrátok (pl.: takrolimusz és szirolimusz). Interakciós táblázat Az 1. táblázat a doravirinnel kapcsolatos igazolt és egyéb, lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokat mutatja be, de a felsorolás nem teljes (az emelkedést a ^ jelzi, a csökkenést a ? jelzi, és azt, hogy nincs változás, a ?mutatja). 1. táblázat: A doravirin és más gyógyszerek közötti kölcsönhatások Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Geometriai átlagarány (90%-os CI)* A doravirinnel történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás Savcsökkentő szerek antacid (alumínium- és magnézium-hidroxid belsőleges szuszpenzió) (20 ml SD, doravirin 100 mg SD) ?doravirin AUC 1,01 (0,92; 1,11) Cmax 0,86 (0,74; 1,01) C24 1,03 (0,94; 1,12) Dózismódosítás nem szükséges. pantoprazol (40 mg QD, doravirin 100 mg SD) ? doravirin AUC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01) C24 0,84 (0,77; 0,92) Dózismódosítás nem szükséges. omeprazol Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ?doravirin Dózismódosítás nem szükséges. Angiotenzin konvertáló enzim-inhibitorok lizinopril Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ?lizinopril Dózismódosítás nem szükséges. Antiandrogének enzalutamid Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Geometriai átlagarány (90%-os CI)* A doravirinnel történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás Antibiotikumok nafcillin Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ˇ doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, naponta kétszer egy doravirin tablettát kell kell bevenni (körülbelül 12 óra eltéréssel). Antikonvulzív szerek karbamazepin oxkarbazepin fenobarbitál fenitoin Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. Antidiabetikumok metformin (1000 mg SD, doravirin 100 mg QD) ?metformin AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,94 (0,86; 1,03) Dózismódosítás nem szükséges. kanagliflozin liraglutid szitagliptin Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ?kanagliflozin ?liraglutid ?szitagliptin Dózismódosítás nem szükséges. Hasmenés elleni szerek telotrisztát-etil Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ˇ doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, naponta kétszer egy doravirin tablettát kell bevenni (körülbelül 12 óra eltéréssel). Köszvény elleni és uricosuriás szerek lezinurad Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ˇ doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, naponta kétszer egy doravirin tablettát kell bevenni (körülbelül 12 óra eltéréssel). Mycobacterium ellenes szerek Egyszeri adag rifampicin (600 mg SD, doravirin 100 mg SD) Többszöri adag rifampicin (600 mg QD, doravirin 100 mg SD) ?doravirin AUC 0,91 (0,78; 1,06) Cmax 1,40 (1,21 1,63) C24 0,90 (0,80; 1,01) ? doravirin AUC 0,12 (0,10; 0,15) Cmax 0,43 (0,35; 0,52) C24 0,03 (0,02; 0,04) (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. rifapentin Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Geometriai átlagarány (90%-os CI)* A doravirinnel történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás rifabutin (300 mg QD, doravirin 100 mg SD) ? doravirin AUC 0,50 (0,45; 0,55) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) C24 0,32 (0,28; 0,35) (A CYP3A indukciója) Ha a doravirint rifabutinnal adják egyidejűleg, a doravirin adagját naponta kétszer 100 mg-ra kell emelni (körülbelül 12 óra eltéréssel). Daganatellenes szerek mitotán Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. Antipszichotikumok tioridazin Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ˇ doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, naponta kétszer egy doravirin tablettát kell bevenni (körülbelül 12 óra eltéréssel). Azol típusú gombaellenes szerek ketokonazol (400 mg QD, doravirin 100 mg SD) ? doravirin AUC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98) (A CYP3A gátlása) Dózismódosítás nem szükséges. flukonazol itrakonazol pozakonazol vorikonazol Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A gátlása) Dózismódosítás nem szükséges. Kalciumcsatorna-blokkolók diltiazem verapamil Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A gátlása) Dózismódosítás nem szükséges. Cysticus fibrosis kezelésére alkalmazott szerek lumakaftor Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. Endothelin-receptor antagonisták boszentán Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ˇ doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, naponta kétszer egy doravirin tablettát kell bevenni (körülbelül 12 óra eltéréssel). Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Geometriai átlagarány (90%-os CI)* A doravirinnel történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás Hepatitis C elleni antivirális szerek elbasvir + grazoprevir (50 mg elbasvir QD + 200 mg grazoprevir QD, doravirin 100 mg QD) ? doravirin AUC 1,56 (1,45; 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61 (1,45; 1,79) (A CYP3A gátlása) ?elbasvir AUC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04) ?grazoprevir AUC 1,07 (0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47) C24 0,90 (0,83; 0,96) Dózismódosítás nem szükséges. ledipaszvir + szofoszbuvir (90 mg ledipaszvir SD + 400 mg szofoszbuvir SD, doravirin 100 mg SD) ? doravirin AUC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36) ?ledipaszvir AUC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02) ?szofoszbuvir AUC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00) ?GS-331007 AUC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09) Dózismódosítás nem szükséges. szofoszbuvir/velpataszvir Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ?doravirin Dózismódosítás nem szükséges. szofoszbuvir Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ?doravirin Dózismódosítás nem szükséges. daklataszvir Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ?doravirin Dózismódosítás nem szükséges. ombitaszvir/ paritaprevir/ritonavir és daszabuvir+/-ritonavir Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A gátlása a ritonavir miatt) Dózismódosítás nem szükséges. Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Geometriai átlagarány (90%-os CI)* A doravirinnel történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás daszabuvir Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ?doravirin Dózismódosítás nem szükséges. glekaprevir, pibrentaszvir Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A gátlása) Dózismódosítás nem szükséges. ribavirin Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ?doravirin Dózismódosítás nem szükséges. Gyógynövénykészítmények orbáncfű (Hypericum perforatum) Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. HIV antivirális szerek Fúzió- és entry inhibitorok enfuvirtid Az interakciót nem vizsgálták. Várható: - doravirin - enfuvirtid Dózismódosítás nem szükséges. maravirok Az interakciót nem vizsgálták. Várható: - doravirin - maravirok Dózismódosítás nem szükséges. Proteáz inhibitorok ritonavir† - hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorok (atazanavir, darunavir, foszamprenavir, indinavir, lopinavir, szakvinavir, tipranavir) Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A gátlása) - hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorok Dózismódosítás nem szükséges. kobicisztát-hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorok (darunavir, atazanavir) Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A gátlása) - hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorok Dózismódosítás nem szükséges. 10 Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Geometriai átlagarány (90%-os CI)* A doravirinnel történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás Integráz szál transzfer inhibitorok dolutegravir (50 mg QD, doravirin 200 mg QD) ?doravirin AUC 1,00 (0,89; 1,12) Cmax 1,06 (0,88; 1,28) C24 0,98 (0,88; 1,09) ?dolutegravir AUC 1,36 (1,15; 1,62) Cmax 1,43 (1,20; 1,71) C24 1,27 (1,06; 1,53) (A BCRP gátlása) Dózismódosítás nem szükséges. raltegravir Az interakciót nem vizsgálták. Várható: - doravirin - raltegravir Dózismódosítás nem szükséges. ritonavir† -hatásfokozóval kiegészített elvitegravir Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A gátlása) - elvitegravir Dózismódosítás nem szükséges. kobicisztát-hatásfokozóval kiegészített elvitegravir Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A gátlása) - elvitegravir Dózismódosítás nem szükséges. Nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok tenofovir-dizoproxil (245 mg QD, doravirin 100 mg SD) ?doravirin AUC 0,95 (0,80; 1,12) Cmax 0,80 (0,64; 1,01) C24 0,94 (0,78; 1,12) Dózismódosítás nem szükséges. lamivudin + tenofovir-dizoproxil (300 mg lamivudin SD + 245 mg tenofovir-dizoproxil SD, doravirin 100 mg SD) ?doravirin AUC 0,96 (0,87; 1,06) Cmax 0,97 (0,88; 1,07) C24 0,94 (0,83; 1,06) ?lamivudin AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,92 (0,81; 1,05) ?tenofovir AUC 1,11 (0,97; 1,28) Cmax 1,17 (0,96; 1,42) Dózismódosítás nem szükséges. abakavir Az interakciót nem vizsgálták. Várható: - doravirin - abakavir Dózismódosítás nem szükséges. Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Geometriai átlagarány (90%-os CI)* A doravirinnel történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Várható: - doravirin - emtricitabin Dózismódosítás nem szükséges. tenofovir-alafenamid Az interakciót nem vizsgálták. Várható: - doravirin - tenofovir-alafenamid Dózismódosítás nem szükséges. Immunszuppresszánsok takrolimusz szirolimusz Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ?doravirin ˇ takrolimusz, szirolimusz (A CYP3A indukciója) Monitorozni kell a takrolimusz -és a szirolimusz koncentrációkat a vérben, mivel lehet, hogy változtatni kell ezeknek a szereknek az adagolásán. Kináz-inhibitorok dabrafenib Az interakciókat nem vizsgálták. Várható: ˇ doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, naponta kétszer egy doravirin tablettát kell bevenni (körülbelül 12 óra eltéréssel). Opioid fájdalomcsillapítók metadon 20-200 mg QD egyénre szabott dózis, doravirin 100 mg QD ? doravirin AUC 0,74 (0,61; 0,90) Cmax 0,76 (0,63; 0,91) C24 0,80 (0,63; 1,03) ?R-metadon AUC 0,95 (0,90; 1,01) Cmax 0,98 (0,93; 1,03) C24 0,95 (0,88; 1,03) ?S-metadon AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,97 (0,91; 1,04) C24 0,97 (0,86; 1,10) Dózismódosítás nem szükséges. buprenorfin naloxon Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ?buprenorfin ?naloxon Dózismódosítás nem szükséges. Orális fogamzásgátlók 0,03 mg etinil-ösztradiol/ 0,15 mg levonorgesztrel SD, doravirin 100 mg QD ?etinil-ösztradiol AUC 0,98 (0,94; 1,03) Cmax 0,83 (0,80; 0,87) ? levonorgesztrel AUC 1,21 (1,14; 1,28) Cmax 0,96 (0,88; 1,05) Dózismódosítás nem szükséges. Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Geometriai átlagarány (90%-os CI)* A doravirinnel történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás norgesztimát/etinil-ösztradiol Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ?norgesztimát/etinil-ösztradiol Dózismódosítás nem szükséges. Farmakokinetikai hatásnövelők ritonavir (100 mg BID, doravirin 50 mg SD) ? doravirin AUC 3,54 (3,04; 4,11) Cmax 1,31 (1,17; 1,46) C24 2,91 (2,33; 3,62) (A CYP3A gátlása) Dózismódosítás nem szükséges. kobicisztát Az interakciókat nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A gátlása) Dózismódosítás nem szükséges. Pszichostimulánsok modafinil Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ˇ doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, naponta kétszer egy doravirin tablettát kell bevenni (körülbelül 12 óra eltéréssel). Sedativumok/hypnoticumok midazolám (2 mg SD, doravirin 120 mg QD) ? midazolám AUC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) Dózismódosítás nem szükséges. Sztatinok atorvasztatin (20 mg SD, doravirin 100 mg QD) ?atorvasztatin AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,67 (0,52; 0,85) Dózismódosítás nem szükséges. rozuvasztatin szimvasztatin Az interakciót nem vizsgálták. Várható: ?rozuvasztatin ?szimvasztatin Dózismódosítás nem szükséges. ? = emelkedés, ˇ = csökkenés, - = nincs változás CI = konfidencia intervallum; SD = egyszeri adag; QD = naponta egyszer; BID = naponta kétszer *AUC0-? az egyszeri adag esetén, AUC0-24 a naponta egyszeri adag esetén. † Az interakciót csak a ritonavirral értékelték. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A doravirin alkalmazásával vélhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatónak tekintett, leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger (4%) és a fejfájás (3%) volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A kezeléssel feltételezetten (legalább vélhetően) összefüggő mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra, szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 – < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 – < 1/100) vagy ritka (? 1/10 000 – < 1/1000). 2. táblázat: Az egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban alkalmazott doravirinnel asszociált mellékhatások táblázatos összefoglalása Gyakoriság Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Ritka pustulosus bőrkiütés Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori hypophosphatemia Ritka hypomagnesemia Pszichiátriai kórképek Gyakori szokatlan álmok, insomnia 1 Nem gyakori rémálom, depresszió2 , szorongás 3 , irritabilitás, zavarodottság, öngyilkossági gondolatok Ritka agresszió, hallucináció, alkalmazkodási zavar, kedélyállapot változás, somnambulismus Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás, szédülés, álmosság Gyakoriság Mellékhatások Nem gyakori figyelemzavar, memóriazavar, paresthesia, hypertonia, rossz minőségű alvás Érbetegségek és tünetek Nem gyakori hypertensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka dyspnoe, tonsilla hypertrophia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hányinger, hasmenés, flatulentia, hasi fájdalom4 , hányás Nem gyakori székrekedés, hasi diszkomfort 5 , hasi puffadás, dyspepsia, laza széklet 6 , gastrointestinalis motilitási zavarok7 Ritka rectalis tenesmus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés 8 Nem gyakori pruritus Ritka allergiás dermatitis, rosacea A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori myalgia, arthralgia Ritka csont- és izomrendszeri fájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka akut vesekárosodás, vesebetegség, hólyagkő, vesekő Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori fáradtság Nem gyakori gyengeség, rossz közérzet Ritka mellkasi fájdalom, hidegrázás, fájdalom, szomjúság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint 9 Nem gyakori emelkedett lipázszint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint, emelkedett amilázszint, csökkent hemoglobinszint, Ritka emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben 1 insomnia: insomnia, elalvási nehézség és alvászavar 2 depresszió: depresszió, depressziós hangulat, major depresszió és tartós depresszív kórkép 3 szorongás: szorongás és generalizált szorongás 4 hasi fájdalom: hasi fájdalom és felhasi fájdalom 5 hasi diszkomfort: hasi diszkomfort és epigastrialis diszkomfort 6 laza széklet: laza széklet és szokatlan széklet 7 gastrointestinalis motilitási zavarok: gastrointestinalis motilitási zavarok, és gyakori székletürítés 8 bőrkiütés: bőrkiütés, macularis bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, maculopapulosus bőrkiütés, papulosus bőrkiütés, és urticaria 9 emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint: emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint és hepatocelluláris károsodás Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, ATC kód: J05AG06 Hatásmechanizmus A doravirin a HIV-1 egy piridinon típusú, nem nukleozid reverz transzkriptáz-inhibitora, és a HIV-1 reverz transzkriptáz (RT) nem kompetitív gátlása útján gátolja a HIV-1 replikációját. A doravirin nem gátolja a humán cellularis DNS polimeráz alfát és bétát, sem a mitokondriális DNS polimeráz gammát. Sejttenyészetekben mutatott vírusellenes aktivitás A doravirin a HIV-1 vad típusú laboratóriumi törzseivel szemben 12,0 ± 4,4 nM-os EC50-értéket mutatott, amikor 100%-os normál humán szérum jelenlétében MT4-GFP riporter sejteket alkalmaztak. A doravirin a primer HIV-1 izolátumok széles paneljével (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) szemben vírusellenes aktivitást mutatott, 1,2 nM és 10,0 nM közé eső EC50-érték mellett. Vírusellenes aktivitás más HIV antivirális gyógyszerekkel történő együttes alkalmazáskor A doravirin vírusellenes aktivitása az NNRTI-kkel (delavirdin, efavirenz, etravirin, nevirapin vagy rilpivirin); az NRTI-kkel (abakavir, didanozin, emtricitabin, lamivudin, sztavudin, tenofovir dizoproxil vagy zidovudin); a PI-kkel (darunavir vagy indinavir); a fúziógátló enfuvirtiddel; a CCR5 co-receptor antagonista maravirokkal; vagy az integráz szál transzfer inhibitor raltegravirrel történő együttes alkalmazáskor nem volt antagonisztikus. Rezisztencia Sejttenyészetekben Doravirin-rezisztens törzsek szelektálódtak ki a sejttenyészetben, különböző eredetű és altípusú, vad típusú HIV-1-ből, valamint NNRTI-rezisztens HIV-1-ből indulva. A reverz transzkriptázban megfigyelt, felbukkanó aminosav-szubsztitúciók közé tartozott: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L és Y318F. A gyakori NNRTI-rezisztencia mutációk (K103N, Y181C) nem szelektálódtak ki az in vitro vizsgálatban. A V106A (megközelítőleg 19-szeres változást eredményez) kezdeti szubsztitúcióként jelent meg a B vírus altípusnál, az A és a C vírus altípusnál pedig V106A vagy V106M jelent meg. Ezt követően az F227(L/C/V) vagy L234I jelent meg a V106 szubsztitúciók mellett (a kettős mutáció > 100-szoros változást eredményez). Klinikai vizsgálatokban Korábban nem kezelt felnőtt vizsgálati alanyok A 3. fázisú DRIVE-FORWARD és DRIVE-AHEAD vizsgálatokat olyan, korábban nem kezelt betegekkel (n = 747) végezték, amelyben az alábbi NNRTI szubsztitúciók a kizárási kritériumok részét képezték: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C,Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V. Az alábbi, de novo rezisztenciát figyelték meg a rezisztencia analízis részhalmazban (a virológiai sikertelenség időpontjában vagy a vizsgálatból történő korai kilépéskor a betegeknél a HIV-1-RNS-szintje magasabb mint 400 kópia/ml, és rendelkeznek rezisztencia adatokkal). 3. táblázat: Rezisztencia kialakulása legfeljebb a 96. hétig a protokoll szerint definiált virológiai sikertelenség populációban + a vizsgálatból korán kilépett alanyok populációjában DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD DOR + NRTI-k* (383) DRV + r + NRTI-k* (383) DOR/TDF/3TC (364) EFV/TDF/FTC (364) Sikeres genotípus, n 15 18 32 33 Genotípusos rezisztencia DOR/kontrollra 2/15 (DOR) 1/18 (DRV) 1/18 (DOR) 3/33 (EFV) NRTI alapgyógyszeres kezelésre csak M184I/V csak K65R K65R + M184I/V 2/15** 2 - - 0/18** 1 - - 6/32 4 1 1 5/33 4 - 1 *NRTI-k a DOR karon: FTC/TDF (333) vagy ABC/3TC (50); NRTI-k a DRV+r karon: FTC/TDF (335) vagy ABC/3TC (48) **Mindhárom vizsgálati alany FTC/TDF-et kapott. ABC = abakavir; FTC = emtricitabin; DRV = darunavir; r = ritonavir A reverz transzkriptázban mutatkozó, hirtelen megjelenő doravirin-asszociált rezisztencia szubsztitúciók közé az alábbiak közül egy vagy több tartozott: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R és Y318Y/F. Virológiailag szuppresszált felnőtt vizsgálati alanyok A DRIVE-SHIFT vizsgálatot olyan, virológiailag szuppresszált betegek (N = 670) bevonásával végezték, akiknek kórtörténetében nem szerepelt sikertelen kezelés (lásd a Klinikai tapasztalat részt). A PI- vagy INI-alapú kezelésről átállított betegeknél a doravirinnel, lamivudinnal, és tenofovirral szembeni genotípusos rezisztencia igazolt hiánya (az első kezelés megkezdése előtt) a beválasztási kritériumok részét képezte. A kizárási NNRTI szubsztitúciók felsorolását lásd fent (DRIVE-FORWARD és DRIVE-AHEAD), a K103N, G190A és Y181C RT szubsztitúciók kivételével (a DRIVE-SHIFT vizsgálatban elfogadott). A dokumentált, kezelést megelőző rezisztencia-genotipizálás nem volt követelmény az NNRTI-alapú kezelésről átállított betegek esetében. A DRIVE-SHIFT klinikai vizsgálatban a kezdeti 48 hetes (azonnali áttérés, N = 447) vagy a 24 hetes (késleltetett áttérés, N = 209) DOR/3TC/TDF-kezelés alatt egyetlen vizsgálati alanynál sem jelentkezett genotípusos vagy fenotípusos rezisztencia a DOR-ral, a 3TC-vel, vagy a TDF-fel szemben. Egy vizsgálati alanynál jelentkezett M184M/I RT mutáció és fenotípusos rezisztencia a 3TC-vel és az FTC-vel szemben a kiindulási kezelési sémával folytatott terápia során. A kiindulási (K103N, G190A, vagy Y181C RT) NNRTI mutációkkal rendelkező 24 vizsgálati alany közül (11 az azonnali átállási csoportban, 13 a késleltetett átállási csoportban) egyiknél sem jelentkezett virológiai sikertelenség a 48. hétig vagy a kezelés felfüggesztésekor. Keresztrezisztencia A doravirint korlátozott számú, NNRTI-rezisztenciával rendelkező betegnél értékelték (K103N n = 7, G190A n = 1); valamennyi beteg vírusterhelési szintje < 40 kópia/ml-re szuppresszálódott a 48. héten. A különböző NNRTI szubsztitúciók által eredményezett, csökkent klinikai hatásossággal összefüggő, csökkent érzékenység határértékét nem állapították meg. 100%-os normál humán szérum jelenlétében vizsgálva a gyakori, NNRTI-vel asszociált mutációkat hordozó HIV-1 laboratóriumi törzsek reverz transzkriptáz K103N, Y181C vagy K103N/Y181C szubsztitúciói a doravirinnel szembeni érzékenység kevesebb mint 3-szoros csökkenését mutatják a vad típusú vírushoz képest. In vitro vizsgálatokban a doravirin szuppresszálni tudta az alábbi, NNRTI-vel összefüggő szubsztitúciókat: K103N, Y181C és G190A mutációk, a klinikailag jelentős koncentrációk mellett. Egy NNRTI-asszociált mutációkat tartalmazó, 96 különböző klinikai izolátumból álló panel esetén értékelték a doravirin érzékenységet, 10%-os foetalis bovin szérum jelenlétében. Az Y188L szubsztitúciót vagy az A98G, H221Y, P225H, F227C vagy Y318F szubsztitúcióval kombinált V106 szubsztitúciót tartalmazó klinikai izolátumok a doravirinnel szembeni érzékenység több mint 100-szoros csökkenését mutatták. Egyéb igazolt NNRTI-szubsztitúciók 5-10-szeres változást eredményeztek (G190S (5,7); K103N/P225H (7,9); V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Az érzékenység 5-10-szeres csökkenésének klinikai jelentősége nem ismert. A kezelés következtében kialakuló, doravirin rezisztencia-asszociált szubsztitúciók keresztrezisztenciához vezethetnek az efavirenzzel, a rilpivirinnel, a nevirapinnal és az etravirinnel szemben. Abból a 7 betegből, akiknél a pivotális vizsgálatokban magas szintű doravirin-rezisztencia alakult ki, a Monogram Phenosense vizsgálat alapján 6-nál állt fenn fenotípusos rezisztencia az EFV-re és a nevirapinra, 3-nál a rilpivirinre, és 2-nél állt fenn részleges rezisztencia az etravirinre. Klinikai tapasztalat Korábban nem kezelt, felnőtt betegek A doravirin hatásosságát két 3. fázisú, randomizált, multicentrikus, kettős vak, aktív-kontrollos, korábban antiretrovirális kezelést nem kapott felnőtt, HIV-1-fertőzött betegekkel (n = 1494) végzett vizsgálatból (DRIVE-FORWARD és DRIVE-AHEAD) származó, 96. heti adatok elemzése alapján értékelték. Lásd az NNRTI szubsztitúciókra – amelyek a kizárási kritériumok részét képezték – vonatkozó Rezisztencia részt. A DRIVE-FORWARD-vizsgálatba 766 beteget randomizáltak, akik legalább 1 adag 100 mg-os doravirint vagy 800 mg darunavirt + 100 mg ritonavirt kaptak naponta egyszer, mindkettőt emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (FTC/TDF) vagy abakavir/lamivudin kombinációval (ABC/3TC) együtt adva, a vizsgáló döntése szerint. A vizsgálat megkezdésekor a betegek medián életkora 33 év volt (tartomány: 18-69 év), 86%-uknál volt a CD4+ T-sejtszám magasabb mint 200 sejt/mm3 , 84%-uk volt férfi, 27%-uk volt nem fehérbőrű, 4%-uknak volt hepatitis B vagy C társfertőzésük, 10%-uk anamnézisben szerepelt AIDS, 20%-uknál volt a HIV-1-RNS-szintje magasabb, mint 100 000 kópia/ml, 13%-uk kapott ABC/3TC-t és 87%-uk kapott FTC/TDF-t. Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a terápiás csoportok között. A DRIVE-AHEAD-vizsgálatba 728 beteget randomizáltak, akik legalább 1 adag 100/300/245 mg-os doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxilt (DOR/3TC/TDF) vagy efavirenzt/emtricitabint/tenofovir-dizoproxilt (EFV/FTC/TDF) kaptak naponta egyszer. A vizsgálat megkezdésekor a betegek medián életkora 31 év volt (tartomány: 18-70 év), 85%-uk volt férfi, 52%-uk volt nem fehérbőrű, 3%-uknak volt hepatitis B vagy C társfertőzésük, 14%-uk anamnézisben szerepelt AIDS, 21%-uknál volt a HIV-1-RNS-szintje magasabb mint 100 000 kópia/ml és 12%-uknál volt a CD4+ T-sejtszám < 200 sejt/mm3 . Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a terápiás csoportok között. A DRIVE-FORWARD és a DRIVE-AHEAD-vizsgálat 48. és 96. heti eredményeit a 4. táblázat mutatja be. A doravirin-alapú kezelések konzisztens hatásosságot mutatott a különböző demográfiai jellemzők és kiindulási prognosztikai faktorok mellett. 4. táblázat: Hatásossági válasz (< 40 kópia/ml, pillanatnyi eredmény módszer) pivotális vizsgálatokban DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD DOR + 2 NRTI (383) DRV+ r + 2 NRTI (383) DOR/3TC/TDF (364) EFV/FTC/TDF (364) 18 DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD DOR + 2 NRTI (383) DRV+ r + 2 NRTI (383) DOR/3TC/TDF (364) EFV/FTC/TDF (364) 48. hét 83% 79% 84% 80% Különbség (95%-os CI) 4,2% (-1,4%; 9,7%) 4,1% (-1,5%; 9,7%) 96. hét* 72% (N = 379) 64% (N = 376) 76% (N = 364) 73% (N = 364) Különbség (95%-os CI) 7,6% (1,0%; 14,2%) 3,3% (-3,1%; 9,6%) 48. heti eredmény (<40 kópia/ml) kiindulási tényezőnként HIV-1-RNS kópiák/ml ? 100 000 256/285 (90%) 248/282 (88%) 251/277 (91%) 234/258 (91%) > 100 000 63/79 (80%) 54/72 (75%) 54/69 (78%) 56/73 (77%) CD4 szám, sejt/µl ? 200 34/41 (83%) 43/61 (70%) 27/42 (64%) 35/43 (81%) > 200 285/323 (88%) 260/294 (88%) 278/304 (91%) 255/288 (89%) NRTI háttér kezelés TDF/FTC 276/316 (87%) 267/312 (86%) Nem alkalmazható ABC/3TC 43/48 (90%) 36/43 (84%) Vírus altípus B 222/254 (87%) 219/255 (86%) 194/222 (87%) 199/226 (88%) nem B 97/110 (88%) 84/100 (84%) 109/122 (89%) 91/105 (87%) A kiindulási értékhez viszonyított átlagos CD4 változás 48. hét 193 186 198 188 96. hét 224 207 238 223 *A 96. hétnél bizonyos vizsgálati alanyokat, akiknél hiányzott a HIV-1-RNS, kizártak a vizsgálatból. A P007 protokollszámú vizsgálat, egy 2b. fázisú II vizsgálat volt, amelyet korábban antiretrovirális terápiával nem kezelt, HIV-1-fertőzött betegek (n = 340) bevonásával végeztek. A vizsgálat I. részében a vizsgálati alanyokat úgy randomizálták, hogy a 4-ből egy doravirin vagy EFV adagot kapjanak, mindkettőt FTC/TDF-el kombinációban. A 24. hét után minden doravirinre randomizált vizsgálati alanynak újonnan vagy folytatólagosan 100 mg doravirint kezdtek el adni. További vizsgálati alanyokat randomizáltak a vizsgálat II. részében 100 mg doravirin vagy EFV alkalmazására mindkettőt FTC/TDF-el kombinációban. A vizsgálat mindkét részében a doravirint és az EFV-t vak elrendezésben adott kezelésként, az FTC/TDF-et pedig nyílt elrendezésben alkalmazták. 5. táblázat: Hatásossági válasz a 24. héten (pillanatnyi eredmény módszer) Doravirin 25 mg (N = 40) n (%) Doravirin 50 mg (N = 43) n (%) Doravirin 100 mg (N = 42) n (%) Doravirin 200 mg (N = 41) n (%) Efavirenz 600 mg (N = 42) n (%) HIV-1-RNS < 40 kópia/ml 32 (80) 32 (74) 30 (71) 33 (80) 27 (64) Kezelési különbségek † (95%-os CI) †† 16 (-4, 34) 10 (-10, 29) 6,6 (-13, 26) 16 (-3, 34) Átlag CD4 változás a kiinduláshoz képest (sejt/mm3 ) ** 154 113 134 141 121 † Egy pozitív érték a doravirint preferálja az efavirenzzel szemben. †† A 95%-os CI-ket a Miettinen és Nurminen módszerrel számították, ahol a súlyok arányosak voltak az egyes rétegek méretéhez (szűrés HBV-1-RNS > 100 000 kópia/ml vagy ? 100 000 kópia/ml. ** A hiányzó adatok kezelése: Megfigyelt sikertelenség (OF, Observed Failure) módszer. A kiindulási CD4-sejtszámot vették alapul azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik a meghatározott kezelést a hatásosság hiánya miatt hagyták abba. Megjegyzés: mind a doravirint, mind az efavirenzt emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal (FTC/TDF) alkalmazták. Virológiailag szuppresszált felnőtt vizsgálati alanyok A ritonavir- vagy kobicisztát hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorral, vagy kobicisztát hatásfokozóval kiegészített elvitegravirral, vagy egy NNRTI-vel kombinációban alkalmazott, két nukleozid reverz transzkriptáz gátlóból álló kiindulási kezelési sémáról DOR/3TC/TDF-kezelésre történő áttérés hatásosságát egy randomizált, nyílt vizsgálatban (DRIVE-SHIFT) értékelték virológiailag szuppresszált, HIV-1 fertőzött felnőttek bevonásával. A kiindulási kezeléskor a vizsgálati alanyoknak virológiailag szuppresszáltaknak (HIV-1 RNS < 40 kópia/ml) kellett lenniük a vizsgálatba történő belépés előtt legalább 6 hónapig, kórtörténetükben nem szerepelhetett korábbi virológiai sikertelenség, és szükséges volt a doravirinnel, a lamivudinnal és a tenofovirral szemben rezisztenciát mutató RT szubsztitúciók igazolt hiánya (lásd a Rezisztencia részt). A vizsgálati alanyokat vagy a kiinduláskori DOR/3TC/TDF-re való áttérésre randomizálták (N = 447, Immediate Switch Group, [ISG], azonnali áttérési csoport) vagy a 24. hétig a kiindulási kezelésen való maradásra és akkor a DOR/3TC/TDF-re való áttérésre (N = 223, Delayed Switch Group, [DSG], késleltetett áttérési csoport) randomizálták. Kiinduláskor a vizsgálati alanyok medián életkora 43 év volt, 16%-uk volt nő, és 24%-uk nem fehérbőrű volt. A DRIVE-SHIFT vizsgálatban a DOR/3TC/TDF-kezelésre történő azonnali áttérés non inferioritást mutatott a 48. héten, összehasonlítva a kiindulási kezelésen maradókkal a 24. héten, a HIV-1 RNS < 40 kópia/ml-rel rendelkező vizsgálati alanyok aránya alapján megfigyeltek szerint. A kezelési eredmények a 6. táblázatban szerepelnek. Az összehasonlításhoz konzisztens eredményeket kaptak a 24. vizsgálati héten valamennyi kezelési csoportban. 6. táblázat: Hatásossági válasz (pillanatnyi eredmény módszer) a DRIVE-SHIFT vizsgálatban Eredmény DOR/3TC/TDF Naponta egyszer ISG Kiindulási kezelés DSG 48. hét N = 447 24. hét N = 223 HIV-1 RNS < 40 kópia/ml 90% 93% ISG-DSG, különbség (95%-os CI)* -3,6% (-8,0%; 0,9%) HIV-1 RNS < 40 kópia/ml-rel rendelkező vizsgálati alanyok aránya (%) a kapott kiindulási kezelés szerint Ritonavir- vagy kobicisztát hatásfokozóval kiegészített 280/316 (89%) 145/156 (93%) PI Kobicisztát hatásfokozóval kiegészített elvitegravir 23/25 (92%) 11/12 (92%) NNRTI 98/106 (92%) 52/55 (95%) HIV-1 RNS < 40 kópia/ml-rel rendelkező vizsgálati alanyok aránya (%) a kiindulási CD4+ T- sejtszám (sejt/mm3 ) alapján < 200 sejt/mm3 10/13 (77%) 3/4 (75%) ? 200 sejt/mm3 384/426 (90%) 202/216 (94%) HIV-1 RNS ? 40 kópia/ml † 3% 4% A meghatározottt időszakban nem volt virológiai adat 8% 3% A vizsgálatból mellékhatás vagy elhalálozás miatt kilépett ‡ 3% 0 A vizsgálatból egyéb okok miatt kilépett § 4% 3% Részt vesz a vizsgálatban, de a meghatározott időszakban nincs adat 0 0 *A kezelési különbségre vonatkozó 95%-os CI-t a rétegzéssel kiigazított Mantel-Haenszel módszerrel kalkulálták. † Azok a vizsgálati alanyok, akik abbahagyták a vizsgálati gyógyszer szedését vagy kiléptek a vizsgálatból a 48. hét előtt az ISG esetében vagy a 24. hét előtt a DSG esetében a hatásosság hiánya vagy annak vesztése miatt, valamint a HIV-1 RNS ? 40 kópia/ml-rel rendelkező vizsgálati alanyok a 48. heti kontrollon az ISG esetében és a 24. heti kontrollon a DSG esetében. ‡ Azok a vizsgálati alanyok, akik mellékhatás vagy haláleset miatt kiléptek a vizsgálatból, ha ebből nem volt virológiai adat nyerhető a kezelés során a meghatározott időszakban. § Egyéb okok: követésből kimaradt, a vizsgálati gyógyszerrel kapcsolatos non compliance, kezelőorvosi döntés, a protokolltól való eltérés, a vizsgálati alany kilépett a vizsgálatból. Kiindulási kezelési séma = ritonavirral vagy kobicisztáttal hatásfokozott PI (különösen atazanavir, darunavir, vagy lopinavir), vagy kobicisztáttal hatásfokozott elvitegravir, vagy NNRTI (különösen efavirenz, nevirapin, vagy rilpivirin), valamennyit két NRTI-vel alkalmazva. A gyógyszer korai abbahagyása nemkívánatos események miatt Két, korábban nem kezelt betegekkel végzett vizsgálatból (P007 és DRIVE-AHEAD) származó adatok összesített elemzésében a 48. hétre alacsonyabb volt a vizsgálatban való részvételt nemkívánatos események miatt abbahagyók aránya a kombinált (100 mg) doravirin-terápiás csoportban (2,8%), mint a kombinált EFV-terápiás csoportban (6,1%) (kezelési különbség -3,4%, p-érték 0,012). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a doravirin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a humán immundeficiencia vírus-1- (HIV-1-) fertőzés kezelése indikációban, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan -PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A doravirin farmakokinetikai tulajdonságait egészséges vizsgálati alanyoknál és HIV-1-fertőzött betegeknél vizsgálták. A doravirin farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak az egészséges vizsgálati alanyoknál és a HIV-1-fertőzött betegeknél. Naponta egyszeri adagolás mellett a dinamikus egyensúlyi állapot rendszerint a 2. napon került elérésre, és az AUC0-24-, a Cmax- és a C24-értéknél az akkumulációs arány 1,2-1,4 volt. A doravirin populációs farmakokinetikai analízisen alapuló, dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai tulajdonságai a naponta egyszer 100 mg, HIV-1-fertőzött betegeknél történő alkalmazását követően az alábbiakban kerülnek bemutatásra. Paraméter GM (% CV) AUC0-24 µM óra Cmax µM C24 nM Doravirin 100 mg naponta egyszer 37,8 (29) 2,26 (19) 930 (63) GM: geometriai átlag, % CV: variációs geometriai koefficiens Szájon át történő adagolás után a plazma csúcskoncentráció elérésére az adagolás után 2 órával kerül sor. A doravirin becsült abszolút biohasznosulása a 100 mg-os tabletta esetén megközelítőleg 64%. Az étkezés hatása a felszívódásra Az egészséges alanyoknak magas zsírtartalmú étkezéssel együtt adott egyetlen doravirin tabletta a doravirin AUC 16%-os és a C24 36%-os emelkedését eredményezte, míg a Cmax-ot nem befolyásolta szignifikánsan. Eloszlás Egy intravénás mikrodózis adása alapján a doravirin eloszlási térfogata 60,5 liter. A doravirin megközelítőleg 76%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Biotranszformáció In vitro adatok alapján a doravirint elsősorban a CYP3A metabolizálja. Elimináció A doravirin terminális felezési ideje (t1/2) megközelítőleg 15 óra. A doravirin elsősorban a CYP3A4 által mediált oxidatív metabolizmus útján eliminálódik. A gyógyszer változatlan formában történő biliaris excretiója hozzájárulhat a doravirin eliminációjához, de ez az eliminációs útvonal várhatóan nem jelentős. A gyógyszer változatlan formában, vizelettel történő excretiója kisebb jelentőségű. Vesekárosodás A doravirin renalis excretiója csekély. Egy 8, súlyosan beszűkült veseműködésű beteget 8, nem beszűkült veseműködésű beteggel összehasonlító vizsgálatban az egyszeri dózisú doravirin expozíciója 31%-kal magasabb volt a súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél. Egy populációs farmakokinetikai analízisben, amelyben olyan betegek vettek részt, akiknek a kreatinin-clearance-e 17 és 317 ml/perc között volt, a vesefunkció nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a doravirin farmakokinetikai tulajdonságaira. Az enyhén, közepes vagy súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A doravirint végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél vagy dialízist kapó betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A doravirint elsősorban a máj metabolizálja és eliminálja. Nem volt klinikailag jelentős különbség a doravirin farmakokinetikai tulajdonságaiban egy 8, közepes mértékben beszűkült májműködésű (elsősorban emelkedett encephalopathia- és ascites pontszám miatt Child–Pugh B stádiumba sorolt) és 8, nem beszűkült májműködésű vizsgálati alanyt összehasonlító vizsgálatban. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A doravirint súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél (Child–Pugh C stádium) nem vizsgálták (lásd 4.2 pont). Idősek Bár a vizsgálatban 65 éves és idősebb vizsgálati személyek korlátozott számban (n = 36) vettek részt, egy I. fázisú vizsgálatban és egy populációs farmakokinetikai analízisben nem azonosítottak a doravirin farmakokinetikai tulajdonságaiban mutatkozó, klinikailag jelentős különbségeket a legalább 65 éves betegek és a 65 évesnél fiatalabb betegek között. A dózis módosítása nem szükséges. Nem A doravirinre vonatkozóan nem azonosítottak klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket a férfiak és a nők között. Rassz Nem azonosítottak klinikailag releváns, rasszbeli különbséget a doravirin farmakokinetikai tulajdonságaiban az egészséges vizsgálati alanyoknál és HIV-1-fertőzött betegeknél alkalmazott doravirin populációs farmakokinetikai analízise alapján. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Reproduktív toxicitás A patkányoknak és nyulaknak szájon át adott doravirinnel végzett reprodukciós vizsgálatokban nem mutatkoztak embrio-foetalis (patkányok és nyulak) vagy a pre-/postnatalis (patkányok) fejlődésre gyakorolt hatások olyan expozíció mellett, ami megközelítőleg 9-szer (patkányok) és 8-szor (nyulak) magasabb volt a javasolt humán dózis melletti humán expozíciónál. A vemhes patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a doravirin a placentán keresztül átjut a magzatba, a 20. gesztációs napon megfigyelt anyai koncentrációk legfeljebb 40%-át (nyulak) és 52%-át (patkányok) kitevő foetalis plazmakoncentráció mellett. A doravirin szájon át történő alkalmazást követően kiválasztódott a szoptató patkányok anyatejébe, és az anyatejben lévő koncentráció megközelítőleg 1,5-szerese volt az anyai plazmakoncentrációnak. Karcinogenezis A doravirin egerekkel és patkányokkal végzett hosszú távú, oralis karcinogenitási vizsgálatai, melyeket az ajánlott humán dózis melletti expozíciót legfeljebb 6-szorosan meghaladó becsült expozíció (egerek) és 7-szeresen meghaladó expozíció (patkányok) mellett végeztek, nem mutattak a karcinogenitási potenciálra utaló bizonyítékokat. Mutagenesis A doravirin az in vitro és in vivo vizsgálatsorozatokban nem bizonyult genotoxikusnak. A fertilitás károsodása A doravirin nem volt hatással a termékenységre, a párzási teljesítményre vagy a korai embrionális fejlődésre, amikor a javasolt humán dózis melletti expozíció legfeljebb 7-szeresének megfelelő expozícióban patkányoknak adták. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Minden doboz egy polipropilén gyermekbiztonsági-záras, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályt és egy szilikagél nedvességmegkötőt tartalmaz. Az alábbi kiszerelések léteznek: ? 1 tartály, mely 30 db filmtablettát tartalmaz. ? 90 db filmtabletta (3 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti tartályban tárolandó, és a tartályt tartsa jól lezárva. Ne vegye ki a nedvességmegkötőt. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A tartály első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap. A tartály felbontását követő 35 napon belül használható fel. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/18/1332/001 EU/1/18/1332/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. november 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A doravirin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Antiretrovirális Terhességi Regiszter A terhesség alatt antiretrovirális gyógyszerek hatásának kitett betegeknél a maternális-fötális eredmények monitorozása érdekében Antiretrovirális Terhességi Regisztert hoztak létre. Ajánlott, hogy az orvosok regisztrálják a betegeiket ebbe a regiszterbe. A doravirinnel végzett állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A doravirin alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a doravirin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a doravirin kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). A szoptatott csecsemőknél a HIV-1 potenciális átvitele, és a súlyos mellékhatások lehetősége miatt az anyákat arra kell utasítani, hogy ne szoptassanak, ha Pifeltrót kapnak. Termékenység A doravirin fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek humán adatok. Az állatkísérletek a javasolt klinikai dózis mellett embereknél elért expozíciónál magasabb expozíciós szint mellett nem jelzik a doravirin fertilitásra gyakorolt káros hatását (lásd 5.3 pont). | 
