Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. Por: fehér vagy kissé sárgás színű szilárd por. Oldószer: tiszta oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Jivi 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz A mellékelt oldószerrel történő feloldás után egy milliliter készítmény körülbelül 100 NE (250 NE/2,5 ml) humán VIII-as véralvadási faktort, alfa-damoktokog-pegolt tartalmaz. Jivi 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz A mellékelt oldószerrel történő feloldás után egy milliliter készítmény körülbelül 200 NE (500 NE/2,5 ml) humán VIII-as véralvadási faktort, alfa-damoktokog-pegolt tartalmaz. Jivi 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz A mellékelt oldószerrel történő feloldás után egy milliliter készítmény körülbelül 400 NE (1000 NE/2,5 ml) humán VIII-as véralvadási faktort, alfa-damoktokog-pegolt tartalmaz. Jivi 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz A mellékelt oldószerrel történő feloldás után egy milliliter készítmény körülbelül 800 NE (2000 NE/2,5 ml) humán VIII-as véralvadási faktort, alfa-damoktokog-pegolt tartalmaz. Jivi 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz A mellékelt oldószerrel történő feloldás után egy milliliter készítmény körülbelül 1200 NE (3000 NE/2,5 ml) humán VIII-as véralvadási faktort, alfa-damoktokog-pegolt tartalmaz. A hatáserősséget (nemzetközi egység, NE) az Európai Gyógyszerkönyv által előírt kromogén assay-vel határozzák meg. A Jivi fajlagos aktivitásának hozzávetőleges értéke 10 000 NE/mg fehérje. A hatóanyag, az alfa-demoktokog-pegol, újszülött hörcsögvesesejtekben (baby hamster kidney cells – BHK) előállított, 60 kDa molekulatömegű, elágazó polietilén-glikol (két 30 kDa molekulatömegű PEG) molekularésszel helyspecifikusan pegilált, B-domén-deletált, rekombináns humán VIII-as véralvadási faktor. A fehérje molekulatömege körülbelül 234 kDa. A Jivi előállításakor – a sejttenyésztési folyamat, a tisztítás, a pegilálás vagy a végső elkészítés során – nem adnak hozzá semmilyen humán vagy állati eredetű fehérjét. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por Szacharóz Hisztidin Glicin Nátrium-klorid Kalcium-klorid-dihidrát Poliszorbát 80 Jégecet (a pH beállításához) Oldószer Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Vérzés kezelése és prophylaxisa A típusú haemophiliában (a VIII-as faktor congenitalis hiánya) szenvedő, korábban már kezelt 12 éves és idősebb betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Haemophilia kezelésében tapasztalt orvos irányítása alatt kell végezni a kezelést. A kezelés monitorozása A kezelés során a VIII-as faktor szintjének megfelelő meghatározása ajánlott a megfelelő VIII-as faktor szintek elérésének igazolására. Az egyes betegek VIII-as faktorra adott válasza eltérő lehet, ami eltérő felezési időkben és faktorszint-emelkedésben (recovery) nyilvánulhat meg. A testtömegen alapuló dózis a túlsúlyos betegeknél módosítást igényelhet. Különösen a nagy műtéti beavatkozások esetén elengedhetetlen a szubsztitúciós kezelés pontos monitorozása véralvadás-vizsgálat (plazma VIII-as faktor aktivitás) segítségével. Amennyiben a beteg vérmintáiban jelen lévő VIII-as faktor aktivitás meghatározásához in vitro aktivált parciális tromboplasztin időn (aPTI) alapuló egylépéses alvadási assay-t alkalmaznak, a plazma VIII-as faktor aktivitási eredményeit jelentősen befolyásolhatja mind a teszt során alkalmazott aPTI-reagens típusa, mind a referenciastandard, ami a VIII-as faktor eredmény túl- vagy alulbecslését eredményezheti. Megjegyzendő, hogy az aPTI-alapú egylépéses alvadási assay-hez és a kromogén assay-hez alkalmazott specifikus reagensekkel kapott eredmények között jelentős eltérések lehetnek. Ennek akkor van jelentősége, ha a Jivi VIII-as faktor aktivitását monitorozzák, vagy ha változik a vizsgálatot végző laboratórium és/vagy a teszt során alkalmazott reagens. Ez a módosított, hosszú hatástartamú VIII-as faktort tartalmazó készítményekre is vonatkozik. Azoknak a laboratóriumoknak, amelyek a Jivi aktivitásának mérését szándékoznak végezni, ellenőrizniük kell az eljárásaik pontosságát. Egy helyszíni vizsgálat azt mutatta, hogy a Jivi VIII-as faktor aktivitása specifikus reagensek használatával pontosan mérhető a plazmában akár validált kromogén szubsztrátos (chromogenic substrate, CS) assay-vel, akár egylépéses (one-stage, OS) alvadási assay-vel. A Jivi esetében néhány szilícium-dioxid-alapú egylépéses assay (például APTT-SP, STA-PTT) alulbecsülheti a plazmamintákban a Jivi VIII-as faktor aktivitását, míg egyes reagensek, mint például a kaolin alapú aktivátorok, a túlbecslés lehetőségét hordozzák. A kezelés eredményességének értékelésében a VIII-as faktor klinikai hatása a legfontosabb tényező. Az egyéni dózis betegenkénti beállítása lehet szükséges a kielégítő klinikai eredményekhez. Ha a számított adag beadásával nem sikerül elérni a várt VIII-as faktor szintet, vagy ha a vérzés a számított adag alkalmazásával nem kontrollálható, keringő VIII-as faktor inhibitor vagy anti-PEG-antitestek jelenlétére kell gondolni a betegnél (lásd 4.4 pont). Adagolás A faktorpótló kezelés adagját és időtartamát a VIII-as faktor hiány súlyosságának, a vérzés helyének és mértékének, illetve a beteg klinikai állapotának függvényében kell meghatározni. A VIII-as faktor beadott egységeinek száma Nemzetközi Egységben (NE) kerül kifejezésre, a WHO érvényben levő, VIII-as faktor készítményekre vonatkozó koncentrátumszabványa alapján. A VIII-as faktor aktivitását a plazmában százalékban (a normál emberi plazmához viszonyítva) vagy lehetőleg inkább NE-ben (a plazmában lévő VIII-as faktorra vonatkozó nemzetközi szabványhoz viszonyítva) fejezik ki. A VIII-as faktor aktivitásának egy NE-e megfelel az 1 ml normál emberi plazmában lévő VIII-as faktor mennyiségének. Szükség szerinti kezelés A VIII-as faktor szükséges adagjának kiszámítása azon a tapasztalati tényen alapul, hogy testtömegkilogrammonként 1 NE VIII-as faktor a plazma VIII-as faktor aktivitását a normál aktivitás 1,5-2,5%-ával emeli. A Jivi szükséges adagja az alábbi képlettel határozható meg: Szükséges egységek = testtömeg (kg) × kívánt VIII-as faktor emelkedés (% vagy NE/dl) × a megfigyelt hasznosulás reciproka (vagyis 2,0%-os hasznosulás esetén 0,5). A szükséges mennyiséget és az adagolás gyakoriságát mindig az egyéni klinikai hatásosság alapján kell meghatározni. A kezelési időszakban a következő vérzések esetében a VIII-as faktor aktivitása nem eshet a megadott plazma aktivitásiszint alá (a normálérték %-ában kifejezve). Vérzéses esemény vagy műtéti beavatkozás esetén az alábbi táblázat ad útmutatást az adagoláshoz: 1. táblázat: Vérzéses esemény vagy műtéti beavatkozás esetén útmutató az adagoláshoz serdülőknél és felnőtteknél Vérzés mértéke/sebészeti beavatkozás típusa Szükséges VIII-as faktor szint (%) (NE/dl) Adagolási gyakoriság (óra)/terápia időtartama (nap) Vérzés Korai haemarthros, izom- vagy orális vérzés 20–40 Az injekció beadása 24–48 óránként ismétlendő. Legalább 1 napon át, a vérzéses epizód fájdalommentessé válásáig vagy gyógyulásig. Kiterjedtebb haemarthrosis, izomvérzés vagy haematoma 30–60 Az injekció 24–48 óránként ismétlendő, 3-4 vagy több napon át, a fájdalom és akut mozgáskorlátozottság elmúltáig. Életveszélyes Haemorrhagiák 60–100 Az injekció 8–24 óránként ismétlendő, a veszély elmúltáig. Sebészeti beavatkozás Kisebb sebészeti beavatkozás, beleértve a foghúzást is 30–60 Minden 24 órában, legalább 1 napon át a gyógyulásig. Nagyobb sebészeti beavatkozás 80–100 (műtét előtt és után) Ismételt dózis 12–24 óránként a seb megfelelő gyógyulásáig; ezt követően még legalább 7 napig tartó terápia a VIII-as faktor 30–60%-os aktivitás (NE/dl) fenntartására. Profilaxis A megfelelő profilaktikus kezelési rend meghatározása tekintetében a kezeléssel kapcsolatos valamennyi döntést az adott beteg jellemzőinek és terápiára adott válaszának klinikai megítélése alapján kell meghozni. Profilaxis céljára az ajánlott adag 45–60 NE/ttkg 5 naponta. A beteg klinikai jellemzőitől függően a készítmény 7 naponta 60 NE/ttkg-os vagy hetente kétszer 30–40 NE/ttkg-os adagolásban is alkalmazható a készítmény (lásd 5.1 és 5.2 pont). Túlsúlyos betegek esetében a profilaxis céljából alkalmazott injekciónkénti maximális adag nem lehet nagyobb mint kb. 6000 NE. Gyermekek és serdülők A Jivi korábban nem kezelt, illetve 12 évesnél fiatalabb betegek számára nem javallott. Serdülők Szükség szerinti és profilaktikus kezelés esetén a serdülők dózisa megegyezik a felnőtt dózissal. Idősek Korlátozott a tapasztalat a 65 éves és idősebb betegek esetén. Az alkalmazás módja A Jivi intravénás alkalmazásra szolgál. A Jivit intravénásan kell beadni 2–5 perc időtartam alatt, az össztérfogattól függően. A beadás sebességét a beteg komfortérzete szerint kell meghatározni (az injekció maximális beadási sebessége: 2,5 ml/perc). A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztatóban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Egér- vagy hörcsögfehérjékkel szembeni ismert túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövetés A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott készítmény nevét és gyártási tétel számát egyértelműen rögzíteni kell. Túlérzékenység Allergiás típusú túlérzékenységi reakciók léphetnek fel a Jivi alkalmazása során. A gyógyszer nyomokban egér- és hörcsögfehérjéket tartalmazhat. A túlérzékenységi reakciók a PEG-elleni antitestekhez is köthetők (lásd: „A polietilén-glikolra (PEG) adott immunválasz”). Ha túlérzékenység tünetei lépnek fel, akkor a gyógyszer alkalmazásának azonnali abbahagyását és a kezelőorvos felkeresését kell tanácsolni a betegnek. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről, köztük a bőrkiütésről, a generalizált csalánkiütésről, a mellkasi szorításról, a sípoló légzésről, a hypotoniáról és az anaphylaxiáról. Szükség szerint tüneti kezelést és a túlérzékenység kezelésére szolgáló terápiát kell megkezdeni. Anaphylaxia vagy sokk esetén a kezelésre vonatkozó aktuális orvosi protokoll szerint kell eljárni. Inhibitorok A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Bethesda–assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE) fejezik ki. Az inhibitorok kialakulásának kockázata a betegség súlyosságával és a VIII-as faktor expozícióval arányos. Ez a kockázat az első 50 expozíciós napon (exposure day, ED) a legmagasabb, de élethosszig fennmarad, ugyanakkor ritkán fordul elő. Ritkán az első 50 expozíciós nap után is megjelenhetnek inhibitorok. Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: az alacsony titerű inhibitorok kisebb eséllyel okoznak elégtelen klinikai választ, mint a nagy titerű inhibitorok. Általában a VIII-as véralvadási faktor készítményekkel kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem kontrollálható a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett orvosnak kell irányítania. A polietilén-glikolra (PEG) adott immunválasz Anti-PEG antitestek megjelenésével járó, akut túlérzékenység tünetei és/vagy a gyógyszerhatás megszűnése formájában megnyilvánuló klinikai immunválaszt figyeltek meg, elsősorban az első 4 expozíciós napon. A VIII-as faktor beadás utáni alacsony szintje kimutatható VIII-as faktor inhibitorok hiányában azt jelzi, hogy a gyógyszerhatás megszűnése valószínűleg anti-PEG antitestek következménye. Ilyen esetekben a Jivi alkalmazását le kell állítani, és a beteget a korábban eredményesen alkalmazott VIII-as faktor készítmény alkalmazására kell átállítani. A PEG-re adott immunválasz kockázatának jelentős mértékű csökkenését figyelték meg az életkor előrehaladtával. Ez a hatás az immunitás fejlődéssel bekövetkező változásával állhat összefüggésben, ennek ellenére nehéz megállapítani a kockázat csökkenésének korbeli határvonalát. Ez a jelenség túlnyomórészt haemophiliás kisgyermekeknél fordul elő. A pegilált fehérjékkel szemben túlérzékenységi reakciót mutató érintett betegekre nézve a potenciális kockázat következményei nem ismertek. Az adatok azt mutatják, hogy az érintett vizsgálati alanyoknál, a Jivi-kezelés abbahagyása után, az IgM típusú anti-PEG antitestek titere csökkent, és idővel detektálhatatlanná váltak. Egyéb, nem módosított VIII-as faktor készítményekkel az IgM típusú anti-PEG antitestek keresztreaktivitását nem tapasztalták. Az összes beteget sikeresen lehetett kezelni a beteg által korábban alkalmazott VIII-as faktor készítménnyel. Cardiovascularis események Meglévő cardiovascularis kockázat esetén a VIII-as faktor szubsztitúciós terápia növelheti a cardiovascularis kockázatot. Kanüllel kapcsolatos szövődmények Amennyiben centrális vénás kanül alkalmazása szükséges, mérlegelni kell a centrális vénás kanüllel kapcsolatos szövődmények, köztük a lokális fertőzés, a bacteriaemia és a kanül helyén kialakuló thrombosis kockázatát is. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és serdülőkre egyaránt vonatkoznak. A Jivi 12 évesnél fiatalabb, illetve korábban nem kezelt betegek számára nem javallott. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Jivi nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatokban egy esetben fordult elő túladagolás. Nemkívánatos eseményeket nem jelentettek. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A humán VIII-as alvadási faktor (rDNS) készítmények egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatásairól nem számoltak be. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Csak a csomagolásban található eszközök használhatóak, mivel a kezelés hatástalanná válhat, ha a VIII-as faktor egyes injekciós szerelékek belső felületén adszorbeálódik. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Túlérzékenységi vagy allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, az injekció beadási helyén jelentkező égő és csípő érzést, hidegrázást, kipirulást, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotoniát, letargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorító érzést, zsibbadást, hányást, sípoló légzést) figyeltek meg, ami néhány esetben súlyos anaphylaxiáig (a sokkot is beleértve) fejlődhetnek. VIII-as faktorral – így például Jivi-vel – kezelt, haemophilia A-ban szenvedő betegekben neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg (lásd 5.1 pont). Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánul meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal. Klinikai vizsgálatokban a korábban már kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás, a köhögés és a láz volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása Összesen 221 beteg - köztük 148 serdülő vagy felnőtt, és 73 fő 12 éven aluli gyermek beteg képezte három pivotális, I. és III. fázisú vizsgálat [PROTECT VIII] biztonságossági populációját. A PROTECT VIII vizsgálatban a kiterjesztett szakasz 121 beteg részvételével folytatódott, és így a teljes kezelési idő 3,9 év [tartomány: 0,8–7,0 év] volt. A pediátriai vizsgálatban 59/73 fő 12 éven aluli beteg folytatta a kitejesztett szakaszt. A vizsgálatban töltött teljes idő (fő vizsgálat és kiterjesztés) mediánja 5,8 év (tartomány: 1,0–6,6) volt, az egyénenkénti expozíciós napok medián értéke 430 (tartomány: 98–671) volt, 39 beteg legalább 5 évig vett részt a kezelésben. A klinikai vizsgálatokban a Jivi-kezelésben részesülő teljes betegpopulációra vonatkozó egyénenkénti expozíciós napok medián értéke 237 (minimum 1 – maximum 698) volt. A vizsgálatokban összesen 75 beteget figyeltek meg és kezeltek több mint 5 éven át. Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosításának (System Organic Class, SOC és preferált kifejezés) megfelelően készült. A gyakoriságokat a következő megállapodás szerint értékelték: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 – <1/10), nem gyakori (?1/1000 – <1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat: A klinikai vizsgálatok során tapasztalt gyógyszermellékhatások gyakorisága MedDRA szerinti szervrendszer osztályozás Mellékhatás Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek VIII-as faktor gátlás Nem gyakori (PTP-k)a Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység gyakori Pszichiátriai kórképek Insomnia gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás nagyon gyakori Szédülés gyakori Dysgeusia nem gyakori Érbetegségek és tünetek Kipirulás nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom, hányinger, hányás gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Erythemac , bőrkiütésd gyakori Pruritus nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az injekció beadási helyén jelentkező reakciókb , láz gyakori a A gyakoriság az összes VIII-as faktor készítménnyel végzett vizsgálatokon alapul, amelyekben részt vettek súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek is. PTP (previously-treated patients) = korábban már kezelt betegek b beletartozik az injekció beadásának helyén jelentkező pruritus, az injekció beadásának helyén jelentkező bőrkiütés és az érpunkció helyén jelentkező pruritus c beletartozik az erythema és az erythema multiforme d beletartozik a bőrkiütés és a papulosus bőrkiütés A PROTECT VIII és a kiterjesztett pediátriai vizsgálat során a biztonságossági profil nem változott. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Immunogenitás Az immunogenitást a Jivi-vel végzett klinikai vizsgálatok során 159 (a sebészeti betegeket is beleértve), korábban már kezelt serdülőkorú (12 éves és idősebb), valamint felnőtt beteg esetében értékelték, akiknél súlyos haemophilia A-t (FVIII: C<1%) diagnosztizáltak, és a korábbi expozíciós napok száma legalább 150 volt. A vizsgálatban töltött részvételi idő mediánja 713 nap, míg az expozíciós napok számának mediánja 131 (tartomány: 1–309 nap) volt. VIII-as faktor inhibitorok VIII-as faktor elleni inhibitorok képződésének de novo vagy igazolt esete nem fordult elő. Egy esetben számoltak be alacsony titerű VIII-as faktor inhibitor (1,7 BU/ml) nem megerősített pozitív eredményéről egy – műtéten áteső – felnőtt betegnél. PEG elleni antitestek IgM típusú specifikus anti-PEG antitestek kialakulásával járó PEG elleni immunogenitást egy betegnél figyeltek meg. Az immunválaszt a Jivi 4 injekciójának beadását követően jelentkezett klinikai túlérzékenységi reakció kísérte. A Jivi alkalmazásának leállítása után a PEG elleni antitestek eltűntek. Az 5. expozíciós naptól kezdődően a kiterjesztett vizsgálatok végéig nem figyeltek meg klinikai jellegű immunválaszt, mint amilyen a gyógyszer hatásosságának az elvesztése vagy a hiperszenzitivitás. Gyermekek és serdülők Egy befejezett klinikai vizsgálatban – amelybe 73, korábban már kezelt gyermekgyógyászati beteget vontak be (a 6 évesnél fiatalabb, korábban már kezelt betegek száma 44, a 6–<12 éves, korábban már kezelt betegek száma 29) – a PEG-re adott immunválasz következtében fellépett mellékhatásokat figyeltek meg 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél. Ebben a 6 évesnél fiatalabb korcsoportban 44-ből 10 betegnél (23%) figyeltek meg a gyógyszerhatás megszűnését anti-PEG antitestek következtében az első 4 expozíciós nap folyamán. 44-ből 3 betegnél (7%) gyógyszerhatás megszűnése túlérzékenységi reakciókkal járt együtt (lásd 4.4 pont). A PEG-re adott immunválaszt kiváltó vagy előrejelző tényezőket nem lehetett azonosítani. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek: VIII-as véralvadási faktor, ATC kód: B02BD02. Hatásmechanizmus A VIII-as faktor/von Willebrand faktor komplex két, eltérő fiziológiai funkcióval rendelkező molekulából (VIII-as faktor és von Willebrand faktor) áll. Haemophiliás betegnek beadva a VIII-as faktor hozzákötődik a beteg von Willebrand faktorához. Az aktivált VIII-as faktor az aktivált IX-es faktor kofaktoraként működik, és meggyorsítja a X-es faktor átalakulását aktivált X-es faktorrá. Az aktivált X-es faktor a protrombint trombinná alakítja. A trombin ezután átalakítja a fibrinogént fibrinné, és így létrejöhet a véralvadás. A haemophilia A a véralvadás VIII:C faktor normálisnál alacsonyabb szintjei vagy hiánya által okozott, nemhez kötött örökletes zavara. A betegség az ízületekben, izmokban vagy belső szervekben spontán vagy baleseti, műtéti trauma nyomán fellépő vérzéssel jár. A faktorpótló terápia növeli a VIII-as faktor plazmaszintjét, lehetővé téve ezáltal a faktorhiány és a vérzéshajlam ideiglenes korrigálását. Az alfa-damoktokog-pegol az rFVIII pegilált formája. A helyspecifikus pegilálás csökkenti a VIII-as faktor clearance-ét, ami a felezési idő megnövekedését eredményezi. Ugyanakkor fenntartja a B-domén-deletált rFVIII molekula normál funkcióit (lásd 5.2 pont). Az alfa-damoktokog-pegol nem tartalmaz von Willebrand faktort. Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai vizsgálatok 232, korábban már kezelt súlyos haemophilia A-ban szenvedő beteget vontak be a klinikai vizsgálatba, amely egy I. fázisú és két II./III. fázisú klinikai vizsgálatból állt. Százötvenkilenc (159) alany volt legalább 12 éves (?12 év). II/III. fázis (PROTECT VIII vizsgálat): A Jivi farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát értékelték szükség szerinti kezelésként, valamint háromféle adagolási rend szerint (hetente kétszer 30-40 NE/ttkg, 5 naponta 45–60 NE/ttkg és 7 naponta 60 NE/ttkg). A nagy műtéti beavatkozások alatti vérzéscsillapításra történő alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát egy multinacionális, nyílt, nem kontrollos, részben randomizált vizsgálattal értékelték ki, amelyet a jóváhagyott gyermekgyógyászati vizsgálati tervben foglaltaknak megfelelően végezték el. Egy kiterjesztett vizsgálatba a fő vizsgálatot már befejezett betegeket vonták be. Az elsődleges hatásossági mutató az évenkénti vérzési gyakoriság (annualized bleed rate, ABR) volt. 36 hetes időtartam alatt 134, korábban már kezelt (PTP) férfi (köztük 13 fő 12–17 éves vizsgálati alany) kapott legalább egy Jivi injekciót profilaxisként (n = 114) vagy szükség szerinti kezelést (n = 20). A kiterjesztett vizsgálatban összesen 121 vizsgálati alany kapott kezelést; közülük 107 fő profilaxist és 14 fő szükség szerinti kezelést. 36 személy részesült profilaxiskezelésben több, mint 5 éven át, de legfeljebb 7 évig. Mind a 121 beteg esetében a vizsgálatban töltött idő teljes medián értéke 3,9 év (tartomány: 0,8– 7,0 év) volt. A műtéti részben 17 páciensnél elvégzett 20 nagy műtéti beavatkozás során értékelték a műtét alatti vérzéscsillapítást. III. fázis (gyermekgyógyászati): A Jivi farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát három profilaktikus kezelési rendben (hetente kétszer, 5 naponta és 7 naponta), illetve áttöréses vérzések kezelésére alkalmazva értékelték ki egy multinacionális, nem kontrollált, nyílt vizsgálatban, 73 gyermekgyógyászati beteg (12 év alatt) részvételével egy 50 expozíciós napot magában foglaló, legalább 6 hónapos időszakban. Ezt a vizsgálatot a jóváhagyott gyermekgyógyászati vizsgálati tervben foglaltaknak megfelelően végezték el. Hatvanegy vizsgálati alany (83,6%) fejezte be a fő vizsgálatot, és 59 beteg folytatta 5,8 éves (tartomány: 1,0–6,6 év) teljes medián időtartamban egy opcionális kiterjesztett vizsgálatban. Profilaktikus kezelés legalább 12 éves alanyoknál A fő vizsgálatban az alanyokat elosztották: Jivit kaptak profilaxisként hetente kétszer (n = 24), vagy randomizált módon 5 naponta (n = 43) vagy 7 naponta (n = 43) vagy szükség szerinti kezelést (n = 20). 110-ből kilencvenkilenc (90%) vizsgálati alany maradt az eredetileg beosztott adagolás rend mellett. A „7 naponta” karon tizenegy vizsgálati alanynál kellett megemelni a gyakoriságot. Minden profilaxis adagolásnál a medián 46,9 NE/ttkg/injekció volt. A medián (Q1; Q3) ABR profilaxis alatt 2,09 (0,0; 6,1), minden vérzésre és 0,0 (0,0; 4,2) a spontán vérzésekre, összehasonlítva a „szükség szerinti kezelés” karral, ahol ez 23,4 (18; 37) volt. A profilaxisban részesülők közül 110-ből negyvenkettő (38,2%) nem tapasztalt vérzéses epizódot. A kiterjesztett vizsgálat teljes időtartama alatt (amelynek medián időtartama 3,2 év – tartomány: 0,1– 6,3 év – volt) 23 beteg kapott hetente kétszer, 33 beteg 5 naponta, 23 beteg 7 naponta kezelést és 28 betegnél módosították a kezelési rendet. A profilaxis medián adag 47,8 NE/ttkg volt. A teljes medián (Q1; Q2) teljes ABR értéke a kombinált profilaktikus csoportban 1,49 (0,4; 4,8) volt, valamint 0,75 (0,0; 2,9) volt a spontán vérzések tekintetében. A teljes ABR a „szükség szerinti kezelés” csoportban 34,1 volt. Megjegyzés: az ABR nem összehasonlítható a különböző faktorkoncentrációk és a különböző klinikai vizsgálatok között. Vérzéses epizódok kezelése A fő vizsgálatban, a Jivivel kezelt 702 vérzéses eseményből 636 főt (90,6%) 1 vagy 2 injekcióval kezeltek, amiből 81,1% volt 1 injekció. Az injekciónkénti medián dózis 31,7 (tartomány: 14–62) NE/ttkg volt. A kiterjesztés során 1902 vérzést kezeltek Jivi-vel: ebből 94% 1 vagy 2 injekcióval történt, amiből 84,9% 1 injekciós kezelés volt. A medián dózis 37,9 (tartomány: 15–64) NE/ttkg/injekció volt. Perioperatív kezelés Összesen 20 nagyobb sebészeti beavatkozás történt és ebből 17 beteget értékeltek ki. A nagyobb műtétek esetén a teljes dózisok mediánja 219 NE/ttkg (50–1500 NE/ttkg, ideértve az operációt követő 3 hetet) volt. Minden nagyobb műtét esetén a perioperatív haemostaticus hatásosság minősítése „jó” vagy „kiváló” volt. További 34 kisebb sebészeti beavatkozás történt 19 betegen. A haemostasis „jó”-ként vagy „kiváló”-ként volt értékelve minden elérhető esetben. 12 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők A Jivi alkalmazása 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem javallott (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Egy III. fázisú vizsgálatban összesen 73, korábban már kezelt gyermekgyógyászati beteg (44 vizsgálati alany 6 évesnél fiatalabb és 29 vizsgálati alany 6–12 éves) hetente kétszer, 5 naponta vagy 7 naponta részesült profilaktikus kezelésben. Az 53 beteg esetén, akik befejezték a fő vizsgálatot, a medián (Q1; Q3) évesített vérzési gyakoriság 2,87 (1,1; 6,1) és a spontán ABR pedig 0,0 (0,0; 2,6) volt. A vérzések 84,4%-a 1 injekció, 91,9%-a pedig 1 vagy 2 injekció alkalmazásával szűntek meg. A 6 évesnél fiatalabbak korcsoportjában 11 beteg esett ki a vizsgálatból a PEG-ra adott, a hatásosság megszűnésével és/vagy túlérzékenységi reakcióval járó immunválasz miatt az első négy expozíciós napon. A kiterjesztett vizsgálatban részt vevő 59 beteg esetében a teljes medián (Q1; Q3) ABR 1,64 (0,5; 3,1) volt a kiterjesztett szakaszban. A kiterjesztett vizsgálat végén 30 beteg volt 12 évnél idősebb, esetükben a medián (Q1; Q3) ABR 1,76 (0,5; 3,3) volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A JIVI farmakokinetikáját egy keresztezett, I-es fázisú VIII-as faktor vizsgálathoz hasonlították. A farmakokinetikát 22 vizsgálati alanynál (>12 éves) is kiértékelték, és ebből még 16 vizsgálati alanynál a II/III. fázisban 6 hónappal a profilaxiskezelés után is. A farmakokinetikai adatok (a kromogén assay alapján) azt jelezték, hogy a Jivi csökkent clearance-szel rendelkezik, ami a komparátor rFVIII készítményhez képest 1,4-szeresére megnyúlt terminális felezési időt és 1,4-szer magasabb dózisra normalizált AUC-t eredményez. A 25 és 60 NE/ttkg-os adag között dózisarányos növekedést figyeltek meg, ami 25 NE/ttkg és 60 NE/ttkg között dózislinearitást jelez. Az 3. táblázat 22, a II/III. fázisú vizsgálatban az egyszeri, 60 NE/ttkg dózis beadása után mért farmakokinetikai paramétereket összesíti. Az ismételt farmakokinetikai mérések nem jeleztek bármilyen releváns farmakokinetikai-változást a hosszú távú kezelés farmakokinetikai jellemzőiben. 3. táblázat: A Jivi farmakokinetikai paraméterei (mértani átlag [%CV) és számtani átlag [?SD]) 60 NE/ttkg-os egyszeri adag alkalmazása után kromogén assay alapján Paraméterek (egység) Jivi 12 éves vagy annál idősebb betegek N=22 AUC (NE*h/dl) 3710 (33,8) 3900 ± 1280 AUC, norm (h*kg/dl) 62,5 (33,7) 65,7 ± 21,4 Cmax (NE/dl) 163 (14,7) 164 ± 23,8 t1 (h) 17,1 (27,1) 17,6 ± 4,26 MRTIV (h) 24,4 (27,5) 25,2 ± 6,19 Vss (dl/kg) 0,391 (16,3) 0,396 ± 0,0631 CL (dl/h/kg) 0,0160 (33,7) 0,0168 ± 0,00553 AUC: görbe alatti terület (area under the curve); AUC, norm: dózis-normalizált AUC; Cmax: maximális gyógyszer-koncentráció; t1: terminális felezési idő; MRTIV: a keringésben töltött átlagos idő iv. beadás után; VSS: látszólagos eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban; CL: clearance A hasznosulás mértékét 131 betegnél határozták meg, több időpontban. A medián (Q1; Q3) hasznosulás 2,6 (2,3; 3,0) volt, kromogén asssay-jel alapján. Egy populációs farmakokinetikai modell került kifejlesztésre az összes elérhető VIII-as faktor mérések alapján (tömörített farmakokinetikai-mintavétel és minden hasznosulási minta), ahol a 3 klinikai vizsgálat lehetővé teszi a vizsgálati alanyok farmakokinetikai-paramétereinek kiszámítását a különböző vizsgálatokban. Ez lehetővé tette a különböző vizsgálatokban résztvevő alanyok farmakokinetikai-paramétereinek kiszámítását. A 4. táblázatban megtalálhatóak a populációs farmakokinetikai-modell alapján kiszámított értékek. 4. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek (mértani átlag [%CV]) a populációs farmakokinetikai modell adatai alapján, kromogén assay használatával Farmakokinetikai paraméter (egység) 12-<18 év N=12 ?18 év N=133 Összesen (?12 évesek) N=145 AUC (NE*h/dl) 3341 (34,2) 4052 (31,1) 3997 (31,6) AUCnorm (h*kg/dl) 57,4 (32,6) 67,5 (30,6) 66,6 (31,0) t1/2 (h) 16,8 (25,2) 17,4 (28,8) 17,4 (28,4) Vss (dl/kg) 0,423 (15,5) 0,373 (15,6) 0,376 (15,9) CL (dl/h/kg) 0,0174 (34,2) 0,0148 (31,1) 0,0150 (31,6) 60 NE/ttkg-os adagra kiszámított AUC 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A Jivi-t farmakológiai, egyszeri és ismételt adagolású, valamint juvenilis toxicitási vizsgálatokban értékelték patkányokon és nyulakon. Egy hosszú távú, 6 hónapos krónikus toxicitási vizsgálat nem mutatott PEG felhalmozódást vagy más, a Jivi beadásához köthető hatást. Ezenkívül a Jivi PEG molekularészével 4 hetes toxicitási vizsgálatokat végeztek két fajban. A PEG-hez kötőrészt is vizsgálták egy standard in vivo és in vitro genotoxicitási vizsgálatban, és nem mutatott genotoxikus potenciált. A vizsgálatok humán vonatkozásban biztonságossági problémát nem igazoltak. Patkányokon izotóppal jelölt PEG molekularésszel végzett egyszeri dózisú vizsgálatokban a radioaktivitás állati szervezetben történő visszamaradására vagy irreverzibilis kötődésére utaló jel nem volt tapasztalható. Különösen nem volt kimutatható reziduális aktivitás az agyban, ami azt jelzi, hogy a radioaktívan jelölt vegyület nem jut át a vér-agy gáton. Patkányokon végzett eloszlási és kiválasztódási vizsgálatokban kimutatták, hogy a Jivi 60 kDa-os molekulatömegű PEG molekularésze nagymértékben eloszlik a szervekben és szövetekben, majd eliminálódik onnan, és kiválasztódik a vizeletbe (a beadás utáni 231. napig 68,4%) és a székletbe (a beadás utáni 168. napig 13,8%). A Jivi karcinogén potenciáljának értékelésére irányuló hosszú távú állatkísérleteket, illetve a Jivi reprodukcióra gyakorolt hatásainak megállapítására irányuló vizsgálatokat nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Egy egyadagos csomag Jivi tartalma: • egy db, port tartalmazó injekciós üveg (10 ml-es, átlátszó 1-es típusú üvegből készült injekciós üveg szürke, brómbutil gumikeverék dugóval és alumínium zárral) • egy db, 2,5 ml oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő (1-es típusú átlátszó üvegből készült fecskendőhenger szürke, brómbutil gumikeverék dugóval) • egy db fecskendődugattyú • egy db injekciós üveg adapter (beépített szűrővel) • egy db vénapunkciós készlet Kiszerelések ? 1 db egyadagos kiszerelés. ? 1 db többadagos kiszerelés 30 db egyadagos kiszereléssel. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az előkészítésre és alkalmazásra vonatkozó részletes útmutatót a Jivihez mellékelt betegtájékoztató tartalmazza. A Jivi por csak az előretöltött fecskendőben mellékelt oldószerrel (2,5 ml injekcióhoz való víz) oldható fel, az injekciós üveg adapter segítségével. A gyógyszert injekció céljára, aszeptikus körülmények között kell elkészíteni. Ha a csomag bármelyik összetevőjét kinyitották vagy sérült, akkor ne használja azt az összetevőt. A feloldást követően az oldat tiszta és színtelen, majd vissza kell szívni a fecskendőbe. Alkalmazás előtt a parenteralis készítményeket szemmel ellenőrizni kell, nem tartalmaznak-e szemcséket, illetve nem színeződtek-e el. Az oldatban lehetségesen előforduló szemcsék eltávolítása céljából a feloldott készítményt az alkalmazás előtt át kell szűrni. A szűrést az injekciós üveg adapter használatával kell elvégezni. A Jivi kizárólag egyszeri használatra szolgál. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget és az előretöltött fecskendőt tartsa a külső dobozában. A teljes, 2 éves felhasználhatósági időtartamon belül a készítmény (a külső dobozában tárolva) legfeljebb 25°C-on korlátozott ideig, 6 hónapig tárolható. A gyógyszer dobozára fel kell jegyezni a legfeljebb 25°C-os hőmérsékleten való 6 hónapos tárolási időszak végét. Ez a dátum nem lehet későbbi a külső dobozon eredetileg feltüntetett lejárati dátumnál. Ennek az időszaknak a végén a készítményt nem szabad visszatenni a hűtőszekrénybe, hanem fel kell használni vagy meg kell semmisíteni. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan injekciós üveg 2 év. Elkészített oldat A felbontott készítmény feloldás után szobahőmérsékleten tárolva 3 órán át igazoltan megőrzi kémiai és fizikai stabilitását. Feloldás után hűtőszekrényben nem tárolható! Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt feloldást követően azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és az alkalmazás előtti tárolási körülményekért a felhasználó a felelős. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bayer AG 51368 Leverkusen Németország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség és szoptatás VIII-as faktorral állatokon nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat. A nőknél ritkán előforduló haemophilia A alapján a VIII-as faktor terhesség és szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok. Ezért a VIII-as faktor terhesség és szoptatás alatt csak akkor alkalmazható, ha ez egyértelműen javallott. Termékenység A Jivivel patkányokon és nyulakon végzett ismételt adagolású szisztémás toxicitási vizsgálatokban a hímek szaporítószerveire gyakorolt, kezelés összefüggő hatásokat nem tapasztaltak (lásd 5.3 pont). Emberben a termékenységre gyakorolt hatás nem ismert. | 
