Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Sárga, ovális alakú, 21,59 mm × 11,30 mm méretű tabletta, az egyik oldalán a vállalati logó és „776” szerepel mélynyomással, a másik oldal jelöletlen. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMerck Sharp & Dohme BV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg doravirin, 300 mg lamivudin és 300 mg tenofovir-dizoproxil fumarát (ami 245 mg tenofovir-dizoproxilnak felel meg) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 8,6 mg laktóz filmtablettánként (monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Hipromellóz-acetát-szukcinát Magnézium-sztearát (E470b) Mikrokristályos cellulóz (E460) Vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid (E551) Nátrium-sztearil-fumarát Filmbevonat Karnauba pálmaviasz (E903) Hipromellóz (E464) Sárga vas-oxid (E172) Laktóz-monohidrát Titán-dioxid (E171) Triacetin (E1518) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Delstrigo olyan HIV-1-fertőzött felnőttek kezelésére javallott, akiknél nincs az NNRTI csoportba tartozó gyógyszerekkel, a lamivudinnal vagy a tenofovirral szemben fennálló vagy korábbi rezisztenciára utaló bizonyíték (lásd 4.4 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie. Adagolás A Delstrigo javasolt adagja felnőtteknél naponta egyszer egy 100/300/245 mg-os tabletta, szájon át bevéve, étellel együtt vagy anélkül. Dózismódosítás Ha a Delstrigót rifabutinnal adják egyidejűleg, a doravirin adagját naponta kétszer 100 mg-ra kell emelni. Ez úgy érhető el, hogy a Delstrigo adaghoz képest megközelítőleg 12 óra eltéréssel egy 100 mg-os doravirin tablettát (monoterápiaként alkalmazva) is be kell venni (lásd 4.5 pont). A doravirin más, közepesen erős CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazását nem értékelték, de várható a doravirin koncentrációinak csökkenése. Ha az egyéb, közepesen erős CYP3A-induktorok (pl.: dabrafenib, lezinurád, boszentán, tioridazin, nafcillin, modafinil, telotrisztát-etil) egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, a Delstrigo adag után megközelítőleg 12 órával naponta egy 100 mg-os doravirin tablettát is be kell venni (lásd 4.5 pont). Kihagyott adag Ha a beteg a szokásos bevétel idejéhez képest 12 óránál rövidebb ideig nem vesz be egy adag Delstrigót, mielőbb be kell vennie a Delstrigót, és vissza kell térnie a szokásos adagolási rendhez. Ha a beteg a szokásos bevétel idejéhez képest 12 óránál hosszabb ideig hagy ki egy adag Delstrigót, nem szabad bevennie a kihagyott adagot, hanem a következő adagot annak szokásos, tervezett idejében kell bevennie. A beteg nem vehet be egyszerre 2 adagot. Különleges betegcsoportok Idősek Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a doravirin, a lamivudin és a tenofovir-dizoproxil 65 éves és idősebb betegeknél történő alkalmazásáról. Nincs arra bizonyíték, hogy az idős betegeknél eltérő adagra lenne szükség, mint a fiatalabb felnőtt betegeknél (lásd 5.2 pont). Az életkorral összefüggő elváltozások, mint például a vesefunkció csökkenése miatt ebben a korcsoportban fokozott elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Nem szükséges a Delstrigo dózisának módosítása az olyan felnőtteknél, akiknél a becsült kreatinin-clearance (CrCl) ? 50 ml/perc. A Delstrigo alkalmazását nem szabad elkezdeni az olyan betegeknél, akiknél a becsült kreatinin-clearance < 50 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Delstrigo adását abba kell hagyni, ha a kreatinin-clearance 50 ml/perc alá csökken (lásd 4.4 pont). A közepesen súlyos vagy súlyos mértékben károsodott veseműködésű betegeknél a lamivudin és a tenofovir-dizoproxil dózisintervallumának olyan mértékű módosítása szükséges, ami a kombinált tablettával nem érhető el (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Az enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) mértékben beszűkült májműködésű betegeknél a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil dózis módosítása nem szükséges. A doravirint súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél (Child–Pugh C stádium) nem vizsgálták. Nem ismert, hogy a doravirin-expozíció növekedni fog-e a súlyosan károsodott májműködésű betegeknél. Ennélfogva elővigyázatosság javasolt a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil súlyosan károsodott májműködésű betegeknél történő alkalmazásakor (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Delstrigo biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Delstrigót szájon át, naponta egyszer, étellel vagy anélkül kell bevenni, és egészben kell lenyelni (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ellenjavallt az egyidejű alkalmazás erős citokróm P450 CYP3A-enziminduktor gyógyszerekkel, mivel a doravirin plazmakoncentrációk jelentős csökkenése várható, ami csökkentheti a Delstrigo hatásosságát (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ezek a gyógyszerek, a teljesség igénye nélkül, az alábbiak: ? karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin ? rifampicin, rifapentin ? orbáncfű (Hypericum perforatum) ? mitotán ? enzalutamid ? lumakaftor. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Habár az antiretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírusszuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a HIV-1 szexuális úton történő átvitelének kockázatát, a reziduális kockázat nem zárható ki. Az átvitel megelőzésére – a nemzeti irányelvekkel összhangban – óvintézkedéseket kell tenni. NNRTI szubsztitúciók és a doravirin alkalmazása A doravirint nem értékelték olyan betegeknél, akiknél korábban bármely más antiretrovirális terápia sikertelen volt. A betegbevonás során kimutatott, NNRTI-vel összefüggő mutációk a kizárási kritériumok közé tartoztak a 2b/3. fázisú vizsgálatokban. A különböző NNRTI szubsztitúciók által eredményezett, csökkent klinikai hatásossággal összefüggő, csökkent érzékenység határértékét nem állapították meg (lásd 5.1 pont). Nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű klinikai tapasztalat a doravirin olyan HIV-1-fertőzött betegeknél történő alkalmazásáról, akiknél igazolt az NNRTI csoportba tartozó gyógyszerekkel szembeni rezisztencia. A hepatitis B súlyos, akut exacerbatiója az egyidejű HIV-1- és HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél A retrovírus-ellenes kezelés elkezdése előtt minden HIV-1-fertőzött betegnél meg kell vizsgálni a hepatitis B vírus (HBV) jelenlétét. Az egyidejű HIV-1- és HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél a hepatitis B súlyos, akut exacerbatiójáról (pl. dekompenzált májműködés és májelégtelenség) számoltak be, és abbahagyták a lamivudin vagy a tenofovir-dizoproxil adását, ami a Delstrigo két összetevője. Az egyidejű HIV-1- és HBV-fertőzésben szenvedő betegeket a Delstrigo-kezelés leállítása után mind klinikailag, mind laboratóriumi vizsgálatokkal még legalább néhány hónapig szorosan monitorozni kell. Ha arra szükség van, indokolt lehet elkezdeni a hepatitis B elleni kezelést, különösen az előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója dekompenzált májműködéshez és májelégtelenséghez vezethet. Újonnan kialakuló vagy súlyosbodó vesekárosodás Vesekárosodásról, köztük akut veseelégtelenség és Fanconi-szindróma (súlyos hypophosphataemiával járó renalis tubularis károsodás) eseteiről számoltak be a tenofovir-dizoproxil, a Delstrigo egyik összetevőjének alkalmazása mellett. A Delstrigo a nephrotoxicus gyógyszerek (pl. nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladáscsökkentők [NSAID-ok]) egyidejű vagy nemrégiben történt alkalmazása esetén kerülendő (lásd 4.5 pont). Nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladáscsökkentő adásának elkezdése után akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be a veseműködési zavar kockázati tényezőivel bíró, olyan HIV-fertőzött betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil mellett stabil állapotúnak tűntek. A betegek egy részénél hospitalizáció és vesepótló kezelés szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a veseműködési zavar kockázata, szükség esetén a nem szteroid gyulladáscsökkentők alternatíváit kell mérlegelni. A tartós vagy súlyosbodó csontfájdalom, végtagfájdalom, csonttörések és/vagy izomfájdalom vagy izomgyengeség a proximalis renalis tubulopathia manifesztációja lehet, és a veszélyeztetett betegeknél a vesefunkció vizsgálatát teszi szükségessé. A kezelés elkezdése előtt, és a Delstrigo-kezelés alatt a klinikumnak megfelelően minden betegnél javasolt a becsült kreatinin-clearance vizsgálata. Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a veseműködési zavar kockázata, beleértve azokat a betegeket is, akiknél az adefovir-dipivoxil adása alatt korábban renalis eseményeket észleltek, a Delstrigo elkezdése előtt javasolt a becsült kreatinin-clearance, a szérum foszforszint, a vizelet glükóz és a vizeletfehérje vizsgálata, valamint a Delstrigo-kezelés alatt, a beteg állapotától függően a vesefunkció gyakoribb monitorozása szükséges. A lamivudin és a tenofovir-dizoproxil elsősorban a veséken keresztül választódik ki. A Delstrigo adását abba kell hagyni, ha a becsült kreatinin-clearance 50 ml/perc alá csökken, mivel a lamivudin és a tenofovir-dizoproxil dózisintervallumának olyan mértékű módosítása szükséges, ami a kombinált tablettával nem érhető el (lásd 4.2 pont). Csontvesztés és mineralizációs zavarok Csont ásványianyag sűrűség A HIV-1-fertőzött felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokban a tenofovir-dizoproxil a csont ásványianyag sűrűségének (bone mass density, BMD) kissé nagyobb mértékű csökkenésével és a csontmetabolizmus biokémiai markereinek növekedésével járt, ami a komparátorokkal összehasonlítva a csont-turnover növekedésére utal. A tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél a mellékpajzsmirigy-hormon szérumszintje és az 1,25 D-vitamin szintje szintén magasabb volt. Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD legkifejezettebb csökkenését a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél észlelték, amit egy hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitort tartalmazó rezsim részeként adtak. A csontrendellenességek (amelyek ritkán csonttörésekhez vezethetnek) proximalis renalis tubulopathiával asszociálhatóak. Nem ismertek a BMD- és biokémiai markerek tenofovir-dizoproxillal összefüggő változásainak hatásai a csontok hosszú távú egészségi állapotára, és a jövőbeni töréskockázatra. A csont ásványianyag sűrűségének vizsgálata mérlegelendő azoknál a HIV-1-fertőzött felnőtt betegeknél, akik kórelőzményében patológiás csonttörések vagy osteoporosis vagy a csontvesztés egyéb kockázati tényezői szerepelnek. Noha a kalcium- és D-vitamin-pótlás hatását nem vizsgálták, ezek pótlása minden betegnél hasznos lehet. Ha csontrendellenességek feltételezhetők, megfelelő konzíliumot kell kérni. Mineralizációs zavarok Csontfájdalomként vagy végtagfájdalomként manifesztálódó, esetleg csonttörésekhez vezető, proximalis renalis tubulopathiához társuló osteomalacia eseteiről számoltak be a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggésben. Proximalis renalis tubulopathia esetén ízületi fájdalmakról és izomfájdalomról vagy izomgyengeségről is beszámoltak. Proximalis renalis tubulopathia következtében kialakuló hypophosphataemiára és osteomalaciára kell gondolni azoknál a veseműködési zavar kockázatának kitett betegeknél, akiknél a tenofovir-dizoproxilt tartalmazó készítmények alkalmazása közben tartós vagy súlyosbodó csont- vagy izomtünetek jelentkeznek (lásd 4.4 pont). Egyéb antivirális gyógyszerek egyidejű alkalmazása Doravirint/lamivudint/tenofovir-dizoproxilt tilos egyidejűleg alkalmazni olyan gyógyszerekkel, amelyek lamivudint tartalmaznak, vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek tenofovir-dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot vagy adefovir-dipivoxilt tartalmaznak (lásd 4.5 pont). Doravirint/lamivudint/tenofovir-dizoproxilt nem szabad doravirinnel együtt alkalmazni, kivéve, ha arra dózismódosítás miatt (pl.: rifabutinnal) van szükség (lásd 4.2 és 4.5 pont). Alkalmazás CYP3A-induktorokkal Körültekintéssel kell eljárni a doravirin olyan gyógyszerekkel együtt történő felírásakor, amelyek csökkenthetik a doravirin-expozíciót (lásd 4.3 és 4.5 pont). Immunreaktivációs szindróma A kombinált antiretrovirális terápiával kezelt betegeknél immunreaktivációs szindrómáról számoltak be. A kombinált antiretrovirális kezelés kezdeti fázisa alatt azoknál a betegeknél, akiknek az immunrendszere reagál, gyulladásos válaszreakció alakulhat ki a lassan progrediáló vagy reziduális opportunista fertőzésekre (mint például a Mycobacterium avium fertőzés, a cytomegalovírus, a Pneumocystis jirovecii pneumonia [PCP] vagy a tuberculosis), ami további vizsgálatokat és kezelést tehet szükségessé. Autoimmun betegségek (például Basedow-kór, polymyositis és Guillain–Barré szindróma) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a megjelenésükig eltelt idő rendkívül változó, és a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Laktóz A Delstrigo laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Delstrigo kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Delstrigo-kezelés alatt fáradtságról, szédülésről és álmosságról számoltak be (lásd 4.8 pont). A beteg gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességének értékelésekor ezt figyelembe kell venni. 4.9 Túladagolás Doravirin Nincs információ a doravirin túladagolás okozta potenciális akut panaszokról és tünetekről. Lamivudin Mivel haemodialysissel (4 órás), folyamatos ambuláns peritonealis dialysissel és automatizált peritonealis dialysissel elhanyagolható mennyiségű lamivudin került eltávolításra, a lamivudin túladagolás esetén alkalmazott folyamatos haemodialysis kedvező klinikai hatása nem ismert. Tenofovir-dizoproxil A tenofovir-dizoproxil hatékonyan eltávolítható haemodialysissel, az extrakciós együttható körülbelül 54%. Egyetlen 245 mg-os adag tenofovir-dizoproxil adása után egy 4 órás haemodialysis-kezelés az alkalmazott tenofovir dózis megközelítőleg 10%-át távolította el. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Mivel a Delstrigo a HIV-1-fertőzés kezelésére szolgáló teljes körű terápia, a Delstrigót nem szabad más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt alkalmazni. Nem áll rendelkezésre információ más antiretrovirális gyógyszerekkel való potenciális gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozóan. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A Delstrigo doravirint, lamivudint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, ezért az egyes hatóanyagok mellett azonosított valamennyi kölcsönhatás érvényes a Delstrigo esetén is. Ezek az 1. táblázatban kerülnek bemutatásra. Más gyógyszerek doravirinre, lamivudinra és tenofovir-dizoproxilra gyakorolt hatásai Doravirin A doravirint elsősorban a CYP3A metabolizálja, és a CYP3A-t indukáló vagy gátló gyógyszerek befolyásolhatják a doravirin clearance-ét (lásd 5.2 pont). A doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil egyidejűleg nem alkalmazható olyan gyógyszerekkel, amelyek erős CYP3A-enziminduktorok, mivel a doravirin plazmakoncentrációk jelentős csökkenésének kialakulása várható, ami csökkentheti a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil hatásosságát (lásd 4.3 és 5.2 pont). A közepesen erős CYP3A-induktor rifabutinnal történő egyidejű alkalmazás csökkentette a doravirin koncentrációit (lásd 1. táblázat). A Delstrigo rifabutinnal történő egyidejű alkalmazásakor a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil adag után hozzávetőleg 12 órával egy 100 mg-os doravirin dózist is kell adni naponta (lásd 4.2 pont). A doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil más, közepesen erős CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazását nem értékelték, de várható a doravirin koncentrációinak csökkenése. Ha az egyéb, közepesen erős CYP3A-induktorok (pl.: dabrafenib, lezinurád, boszentán, tioridazin, nafcillin, modafinil, telotrisztát-etil) egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, egy 100 mg-os adag doravirint is kell adni naponta a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil adag alkalmazása után hozzávetőleg 12 órával (lásd 4.2 pont). A doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil és a CYP3A-inhibitor gyógyszerek egyidejű alkalmazása emelkedett doravirin plazmakoncentrációkat eredményezhet. A doravirin CYP3A-inhibitorokkal történő együttes alkalmazásakor azonban dózismódosítás nem szükséges. Lamivudin Mivel a lamivudin kombinált glomerulus filtráció és aktív tubuláris szekréció útján elsősorban a veséken keresztül eliminálódik (lásd 5.2 pont), a lamivudin szérumkoncentrációit növelheti a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek csökkentik a vesefunkciót, vagy versengenek az aktív tubuláris szekrécióért. Tenofovir-dizoproxil Mivel a tenofovir kombinált glomerulus filtráció és aktív tubuláris szekréció útján elsősorban a veséken keresztül eliminálódik (lásd 5.2 pont), a tenofovir szérumkoncentrációit növelheti a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek csökkentik a vesefunkciót, vagy versengenek az OAT1-en, OAT3-on vagy MRP4-en keresztüli aktív tubuláris szekrécióért. A doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxil tenofovir-dizoproxil tartalma miatt a készítmény alkalmazását kerülni kell nephrotoxicus gyógyszer egyidejű adásakor, vagy annak nemrégiben történt alkalmazásakor. Néhány példa ezek közül, a teljesség igénye nélkül: aciklovir, cidofovir, ganciklovir, valaciklovir, valganciklovir, aminoglikozidok (pl. gentamicin) és nagy dózisú vagy többféle, együtt adott nem szteroid gyulladáscsökkentő (lásd 4.4 pont). A doravirin, lamivudin és tenofovir-dizoproxil más gyógyszerekre gyakorolt hatása Doravirin A naponta egyszer, 100 mg-os dózisban adott doravirinnek valószínűleg nincs klinikailag jelentős hatása azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációjára, amelyeknek abszorpciója és/vagy eliminációja a transzportproteinektől függ, vagy amelyeket a CYP-enzimek metabolizálnak. A doravirin és a midazolám – amely egy érzékeny CYP3A-szubsztrát – együttes alkalmazása azonban 18%-os midazolám-expozíció csökkenést eredményezett, ami arra utal, hogy a doravirin gyenge CYP3A-induktor lehet. Ennélfogva körültekintéssel kell eljárni a doravirin olyan gyógyszerekkel történő együttes alkalmazásakor, amelyek szűk terápiás indexű, érzékeny CYP3A-szubsztrátok (pl.: takrolimusz és szirolimusz). Lamivudin A lamivudin nem gátolja, és nem indukálja a CYP-enzimeket. Tenofovir Az in vitro kísérletek eredményei és a tenofovir ismert eliminációs útvonala alapján a tenofovir és egyéb gyógyszerek közötti, CYP által mediált kölcsönhatások potenciálja alacsony. Interakciós táblázat Az 1. táblázat a Delstrigo egyes hatóanyagaival kapcsolatos igazolt és egyéb, lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokat mutatja be, de a felsorolás nem teljes (az emelkedést a ^ jelzi, a csökkenést a ? jelzi, és azt, hogy nincs változás, a ?mutatja). A tenofovir-dizoproxil vagy lamivudin alkalmazása mellett előforduló potenciális gyógyszerkölcsönhatásokat lásd 4.4 és 5.2 pontban. 1. táblázat: A Delstrigo egyes hatóanyagai és más gyógyszerek közötti kölcsönhatások Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Geometriai átlagarány (90%-os CI)* A doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir -dizoproxillal történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás Savcsökkentő szerek antacid (alumínium- és magnézium-hidroxid belsőleges szuszpenzió) (20 ml SD, doravirin 100 mg SD) ?doravirin AUC 1,01 (0,92; 1,11) Cmax 0,86 (0,74; 1,01) C24 1,03 (0,94; 1,12) Dózismódosítás nem szükséges. pantoprazol (40 mg QD, doravirin 100 mg SD) ? doravirin AUC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01) C24 0,84 (0,77; 0,92) Dózismódosítás nem szükséges. Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Geometriai átlagarány (90%-os CI)* A doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir -dizoproxillal történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás omeprazol A doravirinnel vagy a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizop roxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ?doravirin Dózismódosítás nem szükséges. Angiotenzin konvertáló enzim-inhibitorok lizinopril A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ?lizinopril Dózismódosítás nem szükséges. Antiandrogének enzalutamid A doravirinnel vagy doravirin/lamivudin/tenofovir-dizop roxillal való kölcsönhatást nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. Antibiotikumok nafcillin A doravirinnel vagy doravirin/lamivudin/tenofovir-dizop roxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ˇdoravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizopro xil dózisa után hozzávetőleg 12 órával egy 100 mg-os adag doravirint is be kell venni naponta. Antikonvulzív szerek karbamazepin oxkarbazepin fenobarbitál fenitoin A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. Antidiabetikumok metformin (1000 mg SD, doravirin 100 mg QD) ?metformin AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,94 (0,86; 1,03) Dózismódosítás nem szükséges. Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Geometriai átlagarány (90%-os CI)* A doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir -dizoproxillal történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás kanagliflozin liraglutid szitagliptin A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ?kanagliflozin ?liraglutid ?szitagliptin Dózismódosítás nem szükséges. Hasmenés elleni szerek telotrisztát-etil A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ˇ doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizopro xil dózisa után hozzávetőleg 12 órával egy 100 mg-os adag doravirint is be kell venni naponta. Köszvény elleni és uricosuriás szerek lezinurad A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ˇ doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizopro xil dózisa után hozzávetőleg 12 órával egy 100 mg-os adag doravirint is be kell venni naponta. Mycobacterium ellenes szerek Egyszeri adag rifampicin (600 mg SD, doravirin 100 mg SD) Többszöri adag rifampicin (600 mg QD, doravirin 100 mg SD) ?doravirin AUC 0,91 (0,78; 1,06) Cmax 1,40 (1,21; 1,63) C24 0,90 (0,80; 1,01) ? doravirin AUC 0,12 (0,10; 0,15) Cmax 0,43 (0,35; 0,52) C24 0,03 (0,02; 0,04) (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. rifapentin A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. 10 Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Geometriai átlagarány (90%-os CI)* A doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir -dizoproxillal történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás rifabutin (300 mg QD, doravirin 100 mg SD) ? doravirin AUC 0,50 (0,45; 0,55) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) C24 0,32 (0,28; 0,35) (A CYP3A indukciója) Ha a doravirint/lamivudint/tenofovir-dizopr oxilt rifabutinnal adják egyidejűleg, a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizopro xil dózisa után hozzávetőleg 12 órával egy 100 mg-os adag doravirint is be kell venni naponta. Daganatellenes szerek mitotán A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. Antipszichotikumok tioridazin A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ˇ doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizopro xil dózisa után hozzávetőleg 12 órával egy 100 mg-os adag doravirint is be kell venni naponta. Azol típusú gombaellenes szerek ketokonazol (400 mg QD, doravirin 100 mg SD) ? doravirin AUC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98) (A CYP3A gátlása) Dózismódosítás nem szükséges. flukonazol itrakonazol pozakonazol vorikonazol A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnel/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A gátlása) Dózismódosítás nem szükséges. Kalciumcsatorna-blokkolók diltiazem verapamil A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A gátlása) Dózismódosítás nem szükséges. Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Geometriai átlagarány (90%-os CI)* A doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir -dizoproxillal történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás Cysticus fibrosis kezelésére alkalmazott szerek lumakaftor A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. Endothelin-receptor antagonisták boszentán A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ˇ doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizopro xil dózisa után hozzávetőleg 12 órával egy 100 mg-os adag doravirint is be kell venni naponta. Hepatitis C elleni antivirális szerek elbasvir + grazoprevir (50 mg elbasvir QD + 200 mg grazoprevir QD, doravirin 100 mg QD) ? doravirin AUC 1,56 (1,45; 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61 (1,45; 1,79) (A CYP3A gátlása) ?elbasvir AUC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04) ?grazoprevir AUC 1,07 (0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47) C24 0,90 (0,83; 0,96) Dózismódosítás nem szükséges. 12 Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Geometriai átlagarány (90%-os CI)* A doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir -dizoproxillal történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás ledipaszvir + szofoszbuvir (90 mg ledipaszvir SD + 400 mg szofoszbuvir SD, doravirin 100 mg SD) ^ doravirin AUC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36) ?ledipaszvir AUC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02) ?szofoszbuvir AUC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00) ?GS-331007 AUC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09) Várható: ^ tenofovir Az egyidejűleg doravirint/lamivudint/tenofovir-dizopr oxilt és ledipaszvirt/szofoszbuvirt kapó betegeknél monitorozni kell a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő mellékhatásokat. szofoszbuvir/velpatas zvir A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ?doravirin ^ tenofovir Az egyidejűleg doravirint/lamivudint/tenofovir-dizopr oxilt és szofoszbuvir/velpataszvirt kapó betegeknél monitorozni kell a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő mellékhatásokat. szofoszbuvir A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ?doravirin Dózismódosítás nem szükséges. daklataszvir A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ?doravirin Dózismódosítás nem szükséges. ombitaszvir/ paritaprevir/ritonavir és daszabuvir +/- ritonavir A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A gátlása a ritonavir miatt) Dózismódosítás nem szükséges. 13 Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Geometriai átlagarány (90%-os CI)* A doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir -dizoproxillal történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás daszabuvir A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ?doravirin Dózismódosítás nem szükséges. glekaprevir, pibrentaszvir A doravirinnel vagy doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A gátlása) Dózismódosítás nem szükséges. ribavirin A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ?doravirin Dózismódosítás nem szükséges. Gyógynövénykészítmények orbáncfű (Hypericum perforatum) A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ? doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt. HIV antivirális szerek tenofovir-dizoproxil (300 mg QD, doravirin 100 mg SD) ?doravirin AUC 0,95 (0,80; 1,12) Cmax 0,80 (0,64; 1,01) C24 0,94 (0,78; 1,12) Dózismódosítás nem szükséges. lamivudin + tenofovir-dizoproxil (300 mg lamivudin SD + 245 mg tenofovir-dizoproxil SD, doravirin 100 mg SD) ?doravirin AUC 0,96 (0,87; 1,06) Cmax 0,97 (0,88; 1,07) C24 0,94 (0,83; 1,06) ?lamivudin AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,92 (0,81; 1,05) ?tenofovir AUC 1,11 (0,97; 1,28) Cmax 1,17 (0,96; 1,42) Dózismódosítás nem szükséges. Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Geometriai átlagarány (90%-os CI)* A doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir -dizoproxillal történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás Immunszuppresszánsok takrolimusz szirolimusz A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ?doravirin ˇ takrolimusz, szirolimusz (A CYP3A indukciója) Monitorozni kell a takrolimusz és a szirolimusz koncentrációkat a vérben, mivel lehet, hogy változtatni kell ezeknek a szereknek az adagolásán. Kináz-inhibitorok dabrafenib A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ˇ doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizopro xil dózisa után hozzávetőleg 12 órával egy 100 mg-os adag doravirint is be kell venni naponta. Egyéb szorbit oldat (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/lamivudin 300 mg-os egyszeri adag lamivudin belsőleges oldat lamivudin AUC ? 14%; 32%; 35% Cmax ? 28%; 52%; 55% Ha lehetséges, kerülni kell a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizopro xil tartós együttes adását szorbitot vagy egyéb, ozmotikusan aktív polialkoholokat (pl.: xilit, mannit, laktit, maltit) tartalmazó gyógyszerekkel. Ha a tartós együttes alkalmazás nem kerülhető el, mérlegelni kell a HIV-1 vírusterhelés gyakoribb monitorozását. Opioid fájdalomcsillapítók metadon (20-200 mg QD egyénre szabott dózis, doravirin 100 mg QD) ? doravirin AUC 0,74 (0,61; 0,90) Cmax 0,76 (0,63; 0,91) C24 0,80 (0,63; 1,03) ?R-metadon AUC 0,95 (0,90; 1,01) Cmax 0,98 (0,93; 1,03) C24 0,95 (0,88; 1,03) ?S-metadon AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,97 (0,91; 1,04) C24 0,97 (0,86; 1,10) Dózismódosítás nem szükséges. Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Geometriai átlagarány (90%-os CI)* A doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir -dizoproxillal történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás buprenorfin naloxon A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ?buprenorfin ?naloxon Dózismódosítás nem szükséges. Orális fogamzásgátlók (0,03 mg etinil-ösztradiol/ 0,15 mg levonorgesztrel SD, doravirin 100 mg QD) ?etinil-ösztradiol AUC 0,98 (0,94; 1,03) Cmax 0,83 (0,80; 0,87) ? levonorgesztrel AUC 1,21 (1,14; 1,28) Cmax 0,96 (0,88; 1,05) Dózismódosítás nem szükséges. norgesztimát/etinil-ös ztradiol A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ?norgesztimát/etinil-ösztradiol Dózismódosítás nem szükséges. Pszichostimulánsok modafinil A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ˇ doravirin (A CYP3A indukciója) Az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, a doravirin/lamivudin/tenofovir-dizopro xil dózisa után hozzávetőleg 12 órával egy 100 mg-os adag doravirint is be kell venni naponta. Sedativumok/hypnoticumok midazolám (2 mg SD, doravirin 120 mg QD) ? midazolám AUC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) Dózismódosítás nem szükséges. Sztatinok atorvasztatin (20 mg SD, doravirin 100 mg QD) ?atorvasztatin AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,67 (0,52; 0,85) Dózismódosítás nem szükséges. rozuvasztatin szimvasztatin A doravirinnel vagy a doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir- dizoproxillal való interakciót nem vizsgálták. Várható: ?rozuvasztatin ?szimvasztatin Dózismódosítás nem szükséges. Gyógyszerek terápiás területenként A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Geometriai átlagarány (90%-os CI)* A doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir -dizoproxillal történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás ? = emelkedés, ˇ = csökkenés, - = nincs változás CI = konfidencia intervallum; SD = egyszeri adag; QD = naponta egyszer; BID = naponta kétszer *AUC0-? az egyszeri adag esetén, AUC0-24 a naponta egyszeri adag esetén. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A doravirin alkalmazásával vélhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatónak tekintett, leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (4%) és a fejfájás (3%) voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A kezeléssel feltételezetten (legalább vélhetően) összefüggő mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra, szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 -< 1/1000) vagy nagyon ritka (< 1/10 000). 2. táblázat: A doravirinnel/lamivudinnal/tenofovir-dizoproxillal kapcsolatba hozott mellékhatások táblázatos összefoglalása Gyakoriság Mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori neutropenia*, anaemia*, thrombocytopenia* Nagyon ritka tiszta vörösvértest aplasia* Fertőző betegségek és parazitafertőzések Ritka pustulosus bőrkiütés Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori hypophosphataemia, hypokalaemia* Ritka hypomagnesaemia, laktát acidózis* Pszichiátriai kórképek Gyakori szokatlan álmok, insomnia 1 Nem gyakori rémálom, depresszió2 szorongás 3 , irritabilitás, zavarodottság, öngyilkossági gondolatok Ritka agresszió, hallucináció, alkalmazkodási zavar, hangulatváltozás, somnambulismus Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás, szédülés, álmosság Nem gyakori figyelemzavar, memóriazavar, paraesthesia, hypertonia, rossz minőségű alvás Nagyon ritka perifériás neuropathia (vagy paraesthesia)* Érbetegségek és tünetek Nem gyakori hypertensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori köhögés*, nasalis tünetek* Ritka dyspnoe, tonsilla hypertrophia Gyakoriság Mellékhatások Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hányinger, hasmenés, hasi fájdalom4 , hányás, flatulentia Nem gyakori székrekedés, hasi diszkomfort 5 , hasi puffadás, dyspepsia, laza széklet 6 , gastrointestinalis motilitási zavarok7 , pancreatitis* Ritka rectalis tenesmus Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka steatosis hepatis*, hepatitis* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori alopecia*, bőrkiütés 8 Nem gyakori pruritus Ritka allergiás dermatitis, rosacea, angiooedema* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori izombetegségek* Nem gyakori myalgia, arthralgia, rhabdomyolysis*† , izomgyengeség*† Ritka csont- és izomrendszeri fájdalom, osteomalacia (csontfájdalomként manifesztálódik, és nem gyakran csonttörésekhez vezet)*, myopathia* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori emelkedett kreatininszint*, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi szindrómát is)* Ritka akut vesekárosodás, vesebetegség, hólyagkő, vesekő, akut veseelégtelenség*, veseelégtelenség*, akut tubularis necrosis*, nephritis (beleértve az akut interstitialis nephritist is)*, nephrogen diabetes insipidus* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori fáradtság, láz* Nem gyakori gyengeség, rossz közérzet Ritka mellkasi fájdalom, hidegrázás, fájdalom, szomjúság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint 9 Nem gyakori emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint, emelkedett lipázszint, emelkedett amilázszint, csökkent hemoglobinszint Ritka emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben *Ezt a mellékhatást nem a doravirinnel végzett, 3. fázisú klinikai vizsgálatokban (DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT) azonosították, hanem a 3TC és/vagy a TDF alkalmazási előírása alapján szerepel mellékhatásként ebben a táblázatban. A 3TC vagy a TDF alkalmazási előírásában szereplő legmagasabb gyakorisági kategória van feltüntetve. † Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében jelentkezhet. A betegség hiánya esetén úgy tekintendő, hogy nem áll ok-okozati összefüggésben a tenofovir-dizoproxillal. 1 insomnia: insomnia, elalvási nehézség és alvászavar 2 depresszió: depresszió, depressziós hangulat, major depresszió és tartós depresszív kórkép 3 szorongás: szorongás és generalizált szorongás 4 hasi fájdalom: hasi fájdalom és felhasi fájdalom 5 hasi diszkomfort: hasi diszkomfort és epigastrialis diszkomfort 6 laza széklet: laza széklet és szokatlan széklet 7 gastrointestinalis motilitási zavarok: gastrointestinalis motilitási zavarok, és gyakori székletürítés 8 bőrkiütés: bőrkiütés, macularis bőrkiütés, erythematosus, generalizált bőrkiütés, maculo-papulosus bőrkiütés, papulosus bőrkiütés és urticaria 9 emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint: emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint és hepatocelluláris károsodás Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, ATC kód: J05AR24 Hatásmechanizmus Doravirin A doravirin a HIV-1 egy piridinon típusú, nem nukleozid reverz transzkriptáz-inhibitora, és a HIV-1 reverz transzkriptáz (RT) nem kompetitív gátlása útján gátolja a HIV-1 replikációját. A doravirin nem gátolja a humán cellularis DNS polimeráz alfát és bétát, sem a mitokondriális DNS polimeráz gammát. Lamivudin A lamivudin egy nukleozid analóg. Intracellularisan a lamivudin aktív, 5´-trifoszfát metabolitjává, lamivudin-trifoszfáttá (3TC-TP) foszforilálódik. A 3TC-TP fő hatásmechanizmusa a nukleotid analóg beépülése után a reverz transzkriptáz DNS-lánc termináció útján történő gátlása. Tenofovir-dizoproxil A tenofovir-dizoproxil az adenozin-monofoszfát aciklikus nukleozid-foszfonát diészter analógja. A tenofovir-dizoproxil kiinduláskor diészter hidrolízis útján tud tenofovirrá alakulni, majd ezt követően a cellularis enzimek foszforilálják, és tenofovir-difoszfát alakul ki. A tenofovir-difoszfát a HIV-1 reverz transzkriptáz aktivitását a természetes szubsztrát dezoxiadenozin 5´-trifoszfáttal folytatott versengés, majd a DNS-be történő beépülést követően a DNS-lánc terminációja által gátolja. A tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimeráz alfa és béta, valamint a mitokondriális DNS-polimeráz gamma gyenge inhibitora. Sejttenyészetekben mutatott vírusellenes aktivitás Doravirin A doravirin a HIV-1 vad típusú laboratóriumi törzseivel szemben 12,0 ± 4,4 nM-os EC50-értéket mutatott, amikor 100%-os normál humán szérum jelenlétében MT4-GFP riporter sejteket alkalmaztak. A doravirin a primer HIV-1 izolátumok széles paneljével (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) szemben vírusellenes aktivitást mutatott, 1,2 nM és 10,0 nM közé eső EC50-érték mellett. A doravirin vírusellenes aktivitása nem volt antagonisztikus lamivudinnal és tenofovir-dizoproxillal kombinációban. Lamivudin A lamivudin HIV-1 elleni vírusellenes aktivitását számos sejtvonalon, köztük monocytákon és perifériás vér mononukleáris sejteken is értékelték standard érzékenységi tesztekkel. Az EC50-értékek a 0,003 – 15 microM-os tartományba estek (1 microM = 0,23 mikrogramm/ml). A lamivudin medián EC50-értéke 60 nM volt (tartomány: 20 - 70 nM), 35 nM (tartomány: 30 - 40 nM), 30 nM (tartomány: 20 - 90 nM), 20 nM (tartomány: 3 - 40 nM), 30 nM (tartomány: 1 - 60 nM), 30 nM (tartomány: 20 - 70 nM), 30 nM (tartomány: 3 - 70 nM), és 30 nM (tartomány: 20 - 90 nM) az A-G és O csoportú HIV-1 vírus kládokkal szemben (n = 3, kivéve n = 2 a B klád esetén). A krónikus HCV-fertőzés kezelésére alkalmazott ribavirin (50 microM) a lamivudin HIV-1-ellenes aktivitását 3,5-szeresével csökkentette az MT-4 sejteknél. Tenofovir-dizoproxil A tenofovir laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumok elleni vírusellenes aktivitását T-lymphoblastoid sejtvonalakon, primer monocyta/macrophag sejteken, valamint perifériás vérből származó lymphocytákon vizsgálták. A tenofovir EC50-értékei a 0,04 - 8,5 microM tartományba estek. A tenofovir sejttenyészetben az A, B, C, D, E, F, G és O HIV-1 kládokkal szemben mutatott vírusellenes aktivitást (az EC50-értékek a 0,5 - 2,2 microM közötti tartományba estek). Rezisztencia Sejttenyészetekben Doravirin Doravirin-rezisztens törzsek szelektálódtak ki a sejttenyészetben, különböző eredetű és altípusú, vad típusú HIV-1-ből, valamint NNRTI-rezisztens HIV-1-ből indulva. A reverz transzkriptázban megfigyelt, felbukkanó aminosav-szubsztitúciók közé tartozott: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L és Y318F. A gyakori NNRTI-rezisztens mutációk (K103N, Y181C) nem szelektálódtak ki az in vitro vizsgálatban. A V106A (megközelítőleg 19-szeres változást eredményez) kezdeti szubsztitúcióként jelent meg a B vírus altípusnál, az A és a C vírus altípusnál pedig V106A vagy V106M jelent meg. Ezt követően az F227(L/C/V) vagy L234I jelent meg a V106 szubsztitúciók mellett (a kettős mutáció > 100-szoros változást eredményez). Lamivudin A HIV-1 lamivudin-rezisztens variánsai sejttenyészetben és lamivudinnal kezelt betegeknél szelektálódtak ki. A genotípus-analízis kimutatta, hogy a rezisztencia egy, a HIV-1 reverz transzkriptáz 184-es kodonjában történt specifikus aminosav szubsztitúció következménye, amely a metionint izoleucinná vagy valinná változtatja át (M184V/I). Tenofovir-dizoproxil A tenofovir hatására kiszelektálódott HIV-1-izolátumok K65R szubsztitúciót expresszáltak a HIV-1 reverz transzkriptázban, és a tenofovirral szembeni érzékenység 2-4-szeres csökkenését mutatták. Emellett a tenofovir hatására kiszelektálódott egy, a HIV-1 reverz transzkriptázban lévő K70E szubsztitúció, ami az abakavirral, emtricitabinnal, lamivudinnal és tenofovirral szembeni, alacsony szintű, csökkent érzékenységet eredményez. Klinikai vizsgálatokban Korábban nem kezelt felnőtt vizsgálati alanyok Doravirin A 3. fázisú, DRIVE-FORWARD és DRIVE-AHEAD vizsgálatot olyan, korábban nem kezelt betegekkel (n = 747) végezték, amelyben az alábbi NNRTI szubsztitúciók a kizárási kritériumok részét képezték: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C,Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V. Az alábbi, de novo rezisztenciát figyelték meg a rezisztencia analízis részhalmazban (a virológiai sikertelenség időpontjában vagy a vizsgálatból történő korai kilépéskor a betegeknél a HIV-1-RNS-szintje magasabb mint 400 kópia/ml, és rendelkeznek rezisztencia adatokkal). 3. táblázat: Rezisztencia kialakulása legfeljebb a 96. hétig a protokoll szerint definiált virológiai sikertelenség populációban + a vizsgálatból korán kilépett alanyok populációjában DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD DOR + NRTI-k* (383) DRV/r + NRTI-k* (383) DOR/TDF/3TC (364) EFV/TDF/FTC (364) Sikeres genotípus, n 15 18 32 33 Genotípusos rezisztencia DOR/kontrollra 2/15 (DOR) 1/18 (DRV) 8/32 (DOR) 12/23 (EFV) NRTI alapgyógyszeres kezelésre csak M184I/V csak K65R K65R + M184I/V 2/15** 2 - - 0/18** 1 - - 6/32 4 1 1 5/33 4 1 1 *NRTI-k a DOR karon: FTC/TDF (333) vagy ABC/3TC (50); NRTI-k a DRV+r karon: FTC/TDF (335) vagy ABC/3TC (48) **Mindhárom vizsgálati alany FTC/TDF-et kapott. ABC = abakavir; FTC = emtricitabin; DRV = darunavir; r = ritonavir A reverz transzkriptázban mutatkozó, hirtelen megjelenő doravirin-asszociált rezisztencia szubsztitúciók közé az alábbiak közül egy vagy több tartozott: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R és Y318Y/F. Virológiailag szuppresszált felnőtt vizsgálati alanyok A DRIVE-SHIFT vizsgálatot olyan, virológiailag szuppresszált betegek (N = 670) bevonásával végezték, akiknek kórtörténetében nem szerepelt sikertelen kezelés (lásd a Klinikai tapasztalat részt). A PI- vagy INI-alapú kezelésről átállított betegeknél a doravirinnel, lamivudinnal, és tenofovirral szembeni genotípusos rezisztencia igazolt hiánya (az első kezelés megkezdése előtt) a beválasztási kritériumok részét képezte. A kizárási NNRTI szubsztitúciók felsorolását lásd fent (DRIVE-FORWARD és DRIVE-AHEAD), a K103N, G190A és Y181C RT szubsztitúciók kivételével (a DRIVE-SHIFT vizsgálatban elfogadott). A dokumentált, kezelést megelőző rezisztencia-genotipizálás nem volt követelmény az NNRTI-alapú kezelésről átállított betegek esetében. A DRIVE-SHIFT klinikai vizsgálatban a kezdeti 48 hetes (azonnali áttérés, N = 447) vagy a 24 hetes (késleltetett áttérés, N = 209) Delstrigo-kezelés alatt egyetlen vizsgálati alanynál sem jelentkezett genotípusos vagy fenotípusos rezisztencia a DOR-ral, a 3TC-vel, vagy a TDF-fel szemben. Egy vizsgálati alanynál jelentkezett M184M/I RT mutáció és fenotípusos rezisztencia a 3TC-vel és az FTC-vel szemben a kiindulási kezelési sémával folytatott terápia során. A kiindulási (K103N, G190A, vagy Y181C RT) NNRTI mutációkkal rendelkező 24 vizsgálati alany közül (11 az azonnali átállási csoportban, 13 a késleltetett átállási csoportban) egyiknél sem jelentkezett virológiai sikertelenség a 48. hétig vagy a kezelés felfüggesztésekor. Keresztrezisztencia Nem igazoltak jelentős keresztrezisztenciát a doravirin-rezisztens HIV-1 variánsok és a lamivudin/emtricitabin vagy tenofovir vagy a lamivudin- vagy tenofovir-rezisztens variánsok és a doravirin között. Doravirin A doravirint korlátozott számú, NNRTI-rezisztenciával rendelkező betegnél értékelték (K103N n = 7, G190A n = 1); valamennyi beteg vírusterhelési szintje < 40 kópia/ml-re szuppresszálódott a 48. héten. A különböző NNRTI szubsztitúciók által eredményezett, csökkent klinikai hatásossággal összefüggő, csökkent érzékenység határértékét nem állapították meg. 100%-os normál humán szérum jelenlétében vizsgálva a gyakori, NNRTI-vel asszociált mutációkat hordozó HIV-1 laboratóriumi törzsek reverz transzkriptáz K103N, Y181C vagy K103N/Y181C szubsztitúciói a doravirinnel szembeni érzékenység kevesebb mint 3-szoros csökkenését mutatják a vad típus vírushoz képest. In vitro vizsgálatokban a doravirin szuppresszálni tudta az alábbi, NNRTI-vel összefüggő szubsztitúciókat: K103N, Y181C és G190A mutációk, a klinikailag jelentős koncentrációk mellett. Egy NNRTI-asszociált mutációkat tartalmazó, 96 különböző klinikai izolátumból álló panel esetén értékelték a doravirin érzékenységet, 10%-os foetalis bovin szérum jelenlétében. Az Y188L szubsztitúciót vagy A98G, H221Y, P225H, F227C vagy Y318F szubsztitúcióval kombinált V106 szubsztitúciót tartalmazó klinikai izolátumok a doravirinnel szembeni érzékenység több mint 100-szoros csökkenését mutatták. Egyéb szubsztitúciók 5-10-szeres változást eredményeztek (G190S (5,7); K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Az érzékenység 5-10-szeres csökkenésének klinikai jelentősége nem ismert. A kezelés következtében kialakuló, doravirin rezisztencia-asszociált szubsztitúciók keresztrezisztenciához vezethetnek az efavirenzzel, a rilpivirinnel, a nevirapinnal és az etravirinnel szemben. Abból a 7 betegből, akiknél a pivotális vizsgálatokban magas szintű doravirin-rezisztencia alakult ki, a Monogram Phenosense vizsgálat alapján 6-nál állt fenn fenotípusos rezisztencia az EFV-re és a nevirapinra, 3-nál a rilpivirinre, és 2-nél állt fenn részleges rezisztencia az etravirinre. Lamivudin Az NRTI-k között keresztrezisztenciát figyeltek meg. Az M184I/V lamivudin-rezisztencia szubsztitúció emtricitabin-rezisztenciát eredményez. A lamivudin-rezisztens HIV-1 mutánsok szintén keresztrezisztensek voltak a didanozinra (ddI). Egyes zidovudinnal és didanozinnal kezelt betegeknél többféle reverz transzkriptáz-inhibitorra (köztük a lamivudinra is) rezisztens izolátumok jelentek meg. Tenofovir-dizoproxil Az NRTI-k között keresztrezisztenciát figyeltek meg. A tenofovir hatására a HIV-1 reverz transzkriptázban kiszelektálódott K65R szubsztitúció szintén kiszelektálódott néhány abakavirral vagy didanozinnal kezelt, HIV-1-fertőzött betegnél. A K65R szubsztitúciót tartalmazó HIV-1-izolátumok csökkent érzékenységet mutattak az emtricitabinnal és a lamivudinnal szemben is. Ezért e nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok között keresztrezisztencia jelentkezhet az olyan betegeknél, akiknél a vírus K65R szubsztitúciót hordoz. A klinikailag a tenofovir-dizoproxil hatására kiszelektálódott K70E szubsztitúció csökkent érzékenységet eredményez az abakavirral, a didanozinnal, az emtricitabinnal, a lamivudinnal és a tenofovirral szemben. Az olyan betegektől származó HIV-1-izolátumok (n = 20), akiknél a HIV-1-vírus átlagosan 3, zidovudinnal asszociált reverz transzkriptáz aminosav szubsztitúciót expresszál (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F vagy K219Q/E/N), a tenofovirral szembeni érzékenység 3,1-szeres csökkenését mutatták. Azoknál a betegeknél, akiknél a vírus L74V reverz transzkriptáz szubsztitúciót expresszált, zidovudin rezisztenciával asszociált szubsztitúció nélkül (n = 8), csökkent a tenofovir-dizoproxillal szembeni válaszreakció. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre azokkal a betegekkel kapcsolatban, akiknél a vírus a HIV-1 reverz transzkriptázban Y115F szubsztitúciót (n = 3), Q151M szubsztitúciót (n = 2) vagy T69 inzerciót (n = 4) expresszál, de mindannyiuknál csökkent válaszreakciót észleltek a klinikai vizsgálatokban. Klinikai tapasztalat Korábban nem kezelt, felnőtt betegek A doravirin hatásosságát két 3. fázisú, randomizált, multicentrikus, kettős vak, aktív-kontrollos, korábban antiretrovirális kezelést nem kapott felnőtt, HIV-1-fertőzött betegekkel (n = 1494) végzett vizsgálatból (DRIVE-FORWARD és DRIVE-AHEAD) származó, 96. heti adatok elemzése alapján értékelték. Lásd az NNRTI szubsztitúciókra – amelyek a kizárási kritériumok részét képezték – vonatkozó Rezisztencia részt. A DRIVE-FORWARD-vizsgálatba 766 beteget randomizáltak, akik legalább 1 adag 100 mg-os doravirint vagy 800 mg darunavirt + 100 mg ritonavirt kaptak naponta egyszer, mindkettőt emtricitabin/tenofovir-dizoproxil (FTC/TDF) vagy abakavir/lamivudin kombinációval (ABC/3TC) együtt adva, a vizsgáló döntése szerint. A vizsgálat megkezdésekor a betegek medián életkora 33 év volt (tartomány: 18-69 év), 86%-uknál volt a CD4+ T-sejtszám magasabb mint 200 sejt/mm3 , 84%-uk volt férfi, 27%-uk volt nem fehérbőrű, 4%-uknak volt hepatitis B és/vagy C vírus társfertőzésük, 10%-uk anamnézisben szerepelt AIDS, 20%-uknál volt a HIV-1-RNS-szintje magasabb mint 100 000 kópia/ml, 13%-uk kapott ABC/3TC-t és 87%-uk kapott FTC/TDF-et. Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a terápiás csoportok között. A DRIVE-AHEAD-vizsgálatba 728 beteget randomizáltak, akik legalább 1 adag 100/300/245 mg-os doravirin/lamivudin/tenofovir-dizoproxilt (DOR/3TC/TDF) vagy efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt (EFV/FTC/TDF) kaptak naponta egyszer. A vizsgálat megkezdésekor a betegek medián életkora 31 év volt (tartomány: 18-70 év), 85%-uk volt férfi, 52%-uk volt nem fehérbőrű, 3%-uknak volt hepatitis B vagy C társfertőzésük, 14%-uk anamnézisében szerepelt AIDS, 21%-uknál volt a HIV-1-RNS-szintje magasabb mint 100 000 kópia/ml és 12%-uknál volt a CD4+ T-sejtszám < 200 sejt/mm3 . Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a terápiás csoportok között. A DRIVE-FORWARD és a DRIVE-AHEAD-vizsgálat 48. és 96. heti eredményeit a 4. táblázat mutatja be. A doravirin-alapú kezelések konzisztens hatásosságot mutattak a különböző demográfiai jellemzők és kiindulási prognosztikai faktorok mellett. 4. táblázat: Hatásossági válasz (< 40 kópia/ml, pillanatnyi eredmény módszer) pivotális vizsgálatokban DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD DOR + 2 NRTI (383) DRV+ r + 2 NRTI (383) DOR/3TC/TDF (364) EFV/FTC/TDF (364) 48. hét 83% 79% 84% 80% Különbség (95%-os CI) 4,2% (-1,4%; 9,7%) 4,1% (-1,5%; 9,7%) 96. hét* 72% (N = 379) 64% (N = 376) 76% (N = 364) 73% (N = 364) Különbség (95%-osCI) 7,6% (1,0%; 14,2%) 3,3% (-3,1%; 9,6%) 48. heti eredmény (<40 kópia/ml) kiindulási tényezőnként HIV-1-RNS kópia/ml ? 100 000 256/285 (90%) 248/282 (88%) 251/277 (91%) 234/258 (91%) > 100 000 63/79 (80%) 54/72 (75%) 54/69 (78%) 56/73 (77%) CD4 szám, sejt/µl ? 200 34/41 (83%) 43/61 (70%) 27/42 (64%) 35/43 (81%) > 200 285/323 (88%) 260/294 (88%) 278/304 (91%) 255/288 (89%) NRTI háttérkezelés TDF/FTC 276/316 (87%) 267/312 (86%) Nem alkalmazható ABC/3TC 43/48 (90%) 36/43 (84%) 24 DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD DOR + 2 NRTI (383) DRV+ r + 2 NRTI (383) DOR/3TC/TDF (364) EFV/FTC/TDF (364) Vírus altípus B 222/254 (87%) 219/255 (86%) 194/222 (87%) 199/226 (88%) nem B 97/110 (88%) 84/100 (84%) 109/122 (89%) 91/105 (87%) A kiindulási értékhez viszonyított átlagos CD4 változás 48. hét 193 186 198 188 96. hét 224 207 238 223 * A 96. hétnél bizonyos vizsgálati alanyokat, akiknél hiányzott a HIV-1 RNS, kizártak a vizsgálatból. Virológiailag szuppresszált felnőtt vizsgálati alanyok A ritonavir- vagy kobicisztát hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorral, vagy kobicisztát hatásfokozóval kiegészített elvitegravirral, vagy egy NNRTI-vel kombinációban alkalmazott, két nukleozid reverz transzkriptáz gátlóból álló kiindulási kezelési sémáról Delstrigo kezelésre történő áttérés hatásosságát egy randomizált, nyílt vizsgálatban (DRIVE-SHIFT) értékelték virológiailag szuppresszált, HIV-1 fertőzött felnőttek bevonásával. A kiindulási kezeléskor a vizsgálati alanyoknak virológiailag szuppresszáltaknak (HIV-1 RNS < 40 kópia/ml) kellett lenniük a vizsgálatba történő belépés előtt legalább 6 hónapig, kórtörténetükben nem szerepelhetett korábbi virológiai sikertelenség, és szükséges volt a doravirinnel, a lamivudinnal és a tenofovirral szemben rezisztenciát mutató RT szubsztitúciók igazolt hiánya (lásd a Rezisztencia részt). A vizsgálati alanyokat vagy a kiinduláskor Delstrigóra való áttérésre randomizálták (N = 447, Immediate Switch Group, [ISG], azonnali áttérési csoport) vagy a 24. hétig a kiindulási kezelésen maradásra és akkor a Delstrigóra való áttérésre (N = 223, Delayed Switch Group, [DSG], késleltetett áttérési csoport) randomizálták. Kiinduláskor a vizsgálati alanyok medián életkora 43 év volt, 16%-uk volt nő, és 24%-uk nem fehérbőrű volt. A DRIVE-SHIFT vizsgálatban a Delstrigo kezelésre történő azonnali áttérés non inferioritást mutatott a 48. héten, összehasonlítva a kiindulási kezelésen maradókkal a 24. héten, a HIV-1 RNS < 40 kópia/ml-rel rendelkező vizsgálati alanyok aránya alapján megfigyeltek szerint. A kezelési eredmények az 5. táblázatban szerepelnek. Az összehasonlításhoz konzisztens eredményeket kaptak a 24. vizsgálati héten valamennyi kezelési csoportban. 5. táblázat: Hatásossági válasz (pillanatnyi eredmény módszer) a DRIVE-SHIFT vizsgálatban Eredmény Delstrigo Naponta egyszer ISG Kiindulási kezelés DSG 48. hét N = 447 24. hét N = 223 HIV-1 RNS < 40 kópia/ml 90% 93% ISG-DSG, különbség (95%-os CI)* -3,6% (-8,0%; 0,9%) HIV-1 RNS < 40 kópia/ml-rel rendelkező vizsgálati alanyok aránya (%) a kapott kiindulási kezelés szerint Ritonavir- vagy kobicisztát hatásfokozóval kiegészített PI 280/316 (89%) 145/156 (93%) Kobicisztát hatásfokozóval kiegészített elvitegravir 23/25 (92%) 11/12 (92%) NNRTI 98/106 (92%) 52/55 (95%) HIV-1 RNS < 40 kópia/ml-rel rendelkező vizsgálati alanyok aránya (%) a kiindulási CD4+ T- sejtszám (sejt/mm3) alapján < 200 sejt/mm310/13 (77%) 3/4 (75%) ? 200 sejt/mm3384/426 (90%) 202/216 (94%) HIV-1 RNS ? 40 kópia/ml† 3% 4% A meghatározott időszakban nem volt virológiai adat 8% 3% A vizsgálatból mellékhatás vagy elhalálozás miatt kilépett ‡ 3% 0 A vizsgálatból egyéb okok miatt kilépett § 4% 3% Részt vesz a vizsgálatban, de a meghatározott időszakban nincs adat 0 0 | 
