Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Verzenios 50 mg filmtabletta Bézs színű, ovális alakú, 5,2 × 9,5 mm méretű tabletta az egyik oldalán „Lilly”, a másik oldalán „50” mélynyomású jelöléssel. Verzenios 100 mg filmtabletta Fehér színű, ovális alakú, 6,6 × 12,0 mm méretű tabletta az egyik oldalán „Lilly”, a másik oldalán „100” mélynyomású jelöléssel. Verzenios 150 mg filmtabletta Sárga színű, ovális alakú, 7,5 × 13,7 mm méretű tabletta az egyik oldalán „Lilly”, a másik oldalán „150” mélynyomású jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEli Lilly Nederland B. V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Verzenios 50 mg filmtabletta 50 mg abemaciklibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 14 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. Verzenios 100 mg filmtabletta 100 mg abemaciklibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 28 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. Verzenios 150 mg filmtabletta 150 mg abemaciklibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 42 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag kroszkarmellóz-nátrium laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz hidratált kolloid szilícium-dioxid nátrium-sztearil-fumarát Filmbevonat Verzenios 50 mg filmtabletta poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171) 19 makrogol (E1521) talkum (E553b) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) Verzenios 100 mg filmtabletta poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171) makrogol (E1521) talkum (E553b) Verzenios 150 mg filmtabletta poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171) makrogol (E1521) talkum (E553b) sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Verzenios hormonreceptor- (HR)-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő nők kezelésére javallott kiindulási endokrin alapú terápiaként alkalmazott aromatáz-inhibitorral vagy fulvesztranttal kombinációban, vagy olyan nőknél, akik előzőleg endokrin terápiában részesültek. Pre- vagy perimenopausában lévő nők esetében az endokrin terápiát luteinizáló hormon-releasing hormon- (LHRH)-agonistával kell kombinálni. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Verzenios-kezelést onkoterápiában jártas orvosoknak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás Verzenios és endokrin terápia kombinációja Az abemaciklib javasolt dózisa endokrin terápiával kombinációban alkalmazva naponta kétszer 150 mg. A kombinációban szereplő endokrin terápiás készítmény javasolt adagolását lásd az adott készítmény Alkalmazási előírásában. A Verzeniost folyamatosan kell alkalmazni addig, amíg a beteg számára ez klinikailag előnnyel jár, illetve amíg elfogadhatatlan toxicitás nem alakul ki. A beteget tájékoztatni kell arról, hogy ha kihányja vagy elfelejti bevenni a Verzenios adagját, a következő adagját az ütemezett időpontban kell bevennie. További adagot nem szabad bevennie. Dózismódosítások Egyes mellékhatások kezeléséhez az adagolás átmeneti felfüggesztésére és/vagy az adag csökkentésére lehet szükség, az 1–5. táblázatokban foglaltaknak megfelelően. 1. táblázat A dózismódosításra vonatkozó ajánlások mellékhatások jelentkezése esetén Verzenios adagja kombinált terápia Ajánlott adag Naponta kétszer 150 mg Első dózismódosítás Naponta kétszer 100 mg Második dózismódosítás Naponta kétszer 50 mg 2. táblázat Kezelési ajánlások hematológiai toxicitás esetén A Verzenios-terápia megkezdése előtt, a terápia első két hónapjában kéthetente, a következő két hónapban havonta, illetve klinikailag indokolt esetekben ellenőrizni kell a teljes vérképet. A kezelés megkezdése előtt ajánlott értékek: abszolút neutrophilszám (ANC) ?1500/mm3 , thrombocytaszám ?100 000/mm3 és haemoglobin ?8 g/dl. Toxicitása, b Kezelési ajánlások 1. vagy 2. fokú Dózismódosítás nem szükséges. 3. fokú Függessze fel az adagolást, amíg a toxicitás nem enyhül 2. fokúra vagy annál enyhébb szintre. Adagcsökkentés nem szükséges. 3. fokú, kiújuló; vagy 4. fokú Függessze fel az adagolást, amíg a toxicitás nem enyhül 2. fokúra vagy annál enyhébb szintre. A terápiát a következő alacsonyabb dózissal indítsa újra. A betegnek vérsejt növekedési faktorokat kell adni. A vérsejt növekedési faktorok utolsó adagjának alkalmazása után legalább 48 órára, és a toxicitás 2. fokú vagy annál enyhébb szintre csökkenéséig függessze fel az abemaciklib adagolását. A terápiát a következő alacsonyabb dózissal indítsa újra, kivéve, ha a növekedési faktor alkalmazását indokoló toxicitás miatt az adagot már csökkentették. a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) b ANC: 1. fokú ANC < LLN - 1500/mm3 ; 2. fokú: ANC 1000 - <1500/mm3 ; 3. fokú ANC 500 - <1000/mm3 ; 4. fokú: ANC <500/mm3 LLN = a normálérték alsó határa 3. táblázat Kezelési ajánlások hasmenés esetén A laza széklet első jelére meg kell kezdeni a hasmenés elleni készítmények, például loperamid alkalmazását. Toxicitása Kezelési ajánlások 1. fokú Dózismódosítás nem szükséges. 2. fokú Ha a toxicitás nem enyhül 1. fokúra vagy annál enyhébb szintre 24 órán belül, akkor annak megszűnéséig függessze fel az adagolást. Adagcsökkentés nem szükséges. 2. fokú hasmenés, amely a maximális szupportív kezelés ellenére sem múlik vagy a korábbi adag visszaállítása esetén újra jelentkezik Függessze fel az adagolást, amíg a toxicitás nem enyhül 1. fokúra vagy annál enyhébb szintre. A terápiát a következő alacsonyabb adaggal indítsa újra. 3. vagy 4. fokú vagy kórházi kezelést igénylő hasmenés a NCI CTCAE 4. táblázat Kezelési ajánlások az aminotranszferázszintek emelkedése esetén A Verzenios-terápia megkezdése előtt, a terápia első két hónapjában kéthetente, a következő két hónapban havonta, illetve klinikailag indokolt esetekben ellenőrizni kell az alanin-aminotranszferáz (ALAT vagy SGPT) és az aszpartát-aminotranszferáz (ASAT vagy SGOT) szintjét. Toxicitása Kezelési ajánlások 1. fokú (>ULN-3,0 × ULN 2. fokú (>3,0-5,0 × ULN) Dózismódosítás nem szükséges. Nem múló vagy kiújuló 2. fokú vagy 3. fokú (>5,0-20,0 × ULN) Függessze fel az adagolást, amíg az érték vissza nem tér a kiindulási szintre vagy a toxicitás 1. fokúra nem mérséklődik. A terápiát a következő alacsonyabb adaggal indítsa újra. ASAT (SGOT) és/vagy ALAT (SGPT) emelkedése >3 × ULN, ÉS az összbilirubin >2 × ULN, cholestasis nélkül Állítsa le az abemaciklib alkalmazását. 4. fokú (>20,0 × ULN) Állítsa le az abemaciklib alkalmazását. a NCI CTCAE ULN = normálérték felső határa 5. táblázat Kezelési ajánlások nem hematológiai toxicitás esetén (a hasmenés és az aminotraszferázszint-emelkedés kivételével) Toxicitása Kezelési ajánlások 1. vagy 2. fokú Dózismódosítás nem szükséges. Nem múló vagy 2. fokú toxicitás, amely a maximális szupportív kezelés ellenére sem tér vissza a kiindulási állapotra vagy nem mérséklődik 1. fokúra 7 napon belül Függessze fel az adagolást, amíg a toxicitás nem enyhül 1. fokúra vagy annál enyhébb szintre. A terápiát a következő alacsonyabb adaggal indítsa újra. 3. vagy 4. fokú a NCI CTCAE CYP3A4-inhibitorok Erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása kerülendő. Ha az erős CYP3A4-inhibitorok alkalmazása nem kerülhető el, az abemaciklib adagját naponta kétszer 100 mg-ra kell csökkenteni. Azoknál a betegeknél, akik esetében az abemaciklib adagot már lecsökkentették naponta kétszer 100 mg-ra, és az erős CYP3A4-inhibitorok alkalmazása nem kerülhető el, az abemaciklib adagot tovább kell csökkenteni naponta kétszer 50 mg-ra. Azoknál a betegeknél, akik esetében az abemaciklib adagot már lecsökkentették naponta kétszer 50 mg-ra, és az erős CYP3A4-inhibitorok alkalmazása nem kerülhető el, az abemaciklib adása a toxicitás jeleinek szoros monitorozása mellett folytatható. Másik lehetőségként az abemaciklib adagja lecsökkenthető naponta egyszer 50 mg-ra, vagy adása teljesen leállítható. Ha a CYP3A4-inhibitor alkalmazását befejezik, az abemaciklib adagját meg kell emelni a CYP3A4-inhibitor megkezdését megelőző szintre (a CYP3A4-inhibitor 3-5-szörös felezési idejének megfelelő időtartam letelte után). Különleges betegcsoportok Idősek Az életkor alapján dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Az abemaciklib súlyos vesekárosodásban, végstádiumú vesebetegségben szenvedő vagy dializált betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.2 pont). Az abemaciklib óvatosan alkalmazható súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a toxicitás jeleinek szoros monitorozása mellett. Májkárosodás Enyhe (Child Pugh A stádium) és közepesen súlyos (Child Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Súlyos (Child Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás gyakoriságának naponta egyszeri adagra történő csökkentése javasolt (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az abemaciklib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Verzeniost szájon át kell alkalmazni. Az adag étkezés közben, vagy attól függetlenül egyaránt bevehető. Nem vehető be grépfrúttal vagy grépfrútlével (lásd 4.5 pont). A betegeknek az adagokat minden nap, körülbelül ugyanabban az időben kell bevenniük. A tablettát egészben kell lenyelni (a betegek nem rághatják szét, nem törhetik össze és nem vághatják el a tablettákat a lenyelés előtt). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Neutropenia Az abemaciklibet szedő betegeknél neutropeniáról számoltak be. Azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokú neutropenia alakul ki, az adag módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). Halálos kimenetelű események a betegek <1%-ánál fordultak elő. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy haladéktalanul tájékoztassák a kezelőorvosukat láz jelentkezése esetén. Fertőzések/parazitafertőzések Abemaciklib és endokrin terápiában részesülő betegeknél nagyobb arányban számoltak be fertőzésekről, mint a placebóval és endokrin terápiával kezelt betegeknél. Az abemaciklibet szedő betegeknél egyidejű neutropeniával nem társuló tüdőinfekcióról számoltak be. Halálos kimenetelű események a betegek <1%-ánál fordultak elő. A betegeknél a fertőzés jeleit és tüneteit monitorozni kell, és klinikailag szükséges esetekben megfelelő kezelést kell alkalmazni. Vénás thromboembolia Vénás thromboemboliás eseményekről az abemaciklib és fulvesztrant vagy aromatáz-inhibitor kombinációval kezelt betegek 5,3%-ánál számoltak be, míg a placebo és fulvesztrant vagy aromatáz-inhibitor kombinációval kezelt betegek esetében ez az arány 0,8% volt. A betegeknél a mélyvénás thrombosis és a tüdőembólia jeleit és tüneteit monitorozni kell, és klinikailag szükséges esetekben megfelelő kezelést kell alkalmazni. Emelkedett aminotranszferázok Az abemaciklibet szedő betegeknél az ALAT (SGPT)- és ASAT (SGOT) szintek emelkedéséről számoltak be. Az ALAT (SGPT)- vagy ASAT (SGOT)-szint emelkedése alapján az abemaciklib adagjának módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). Hasmenés A leggyakoribb mellékhatás a hasmenés. A klinikai vizsgálatokban az első hasmenéses esemény kezdetéig eltelt medián idő körülbelül 6-8 nap volt, a hasmenés medián időtartama pedig 9-12 nap (2. fokú) és 6-8 nap (3. fokú). A hasmenés kiszáradással járhat. A betegeknek a laza széklet első jelére meg kell kezdeniük a hasmenés elleni készítmények, például loperamid alkalmazását, meg kell növelniük a per os folyadékbevitelt, és értesíteniük kell a kezelőorvost. Azoknál a betegeknél, akiknél ?2. fokú hasmenés alakul ki, az adag módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása: Az abemaciklib hatáscsökkenésének kockázata miatt a CYP3A4-indukotorok egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Visceralis krízis Visceralis krízisben szenvedő betegek esetében az abemaciklib hatásosságával és biztonságosságával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Laktóz A ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Verzenios kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben fáradtságot vagy szédülést észlelnek a Verzenios-kezelés alatt, akkor óvatosan vezessenek gépjárművet vagy kezeljenek gépeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Az abemaciklib túladagolása esetén fáradtság és hasmenés fordulhat elő. Általános szupportív kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb gyógyszerek hatása az abemaciklib farmakokinetikájára Az abemaciklib elsősorban a CYP3A4 izoenzimen metabolizálódik. CYP3A4-inhibitorok Az abemaciklib és CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása megnövelheti az abemaciklib plazmakoncentrációját. Előrehaladott és/vagy metasztatikus daganatos betegségben szenvedő betegek esetében a CYP3A4-inhibitor klaritromicin egyidejű alkalmazása az abemaciklib plazmaexpozíciójának 3,4-szeres emelkedését, valamint az abemaciklibnek és aktív metabolitjainak együttes szabad relatív aktivitásra korrigált plazmaexpozíciójának 2,5-szeres emelkedését eredményezte. Erős CYP3A4-inhibitorok abemaciklibbel való egyidejű alkalmazása kerülendő. Ha az abemaciklibbel erős CYP3A4-inhibitorokat kell egyidejűleg alkalmazni, az abemaciklib adagját csökkenteni kell (lásd 4.2 pont), és a toxicitás gondos monitorozása szükséges. Az erős CYP3A4-inhibitorok közé tartoznak többek között a klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, pozakonazol vagy a vorikonazol. A grépfrút vagy grépfrútlé fogyasztását kerülni kell. Közepesen erős vagy gyenge CYP3A4-inhibitorral kezelt betegeknél nincs szükség dózismódosításra, mindazonáltal gondosan monitorozni kell az abemaciklib okozta toxicitás jeleit. CYP3A4-induktorok Az abemaciklib és az erős CYP3A4-induktor rifampicin egyidejű alkalmazása az AUC0-? alapján 95%-kal csökkentette az abemaciklib plazmakoncentrációját, és 77%-kal csökkentette az abemaciklibnek és aktív metabolitjainak együttes szabad relatív aktivitásra korrigált plazmakoncentrációját. Az abemaciklib hatáscsökkenésének kockázata miatt az erős CYP3A4-indukotorok (többek között a karbamazepin, fenitoin, rifampicin és a közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazását kerülni kell. Az abemaciklib hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára Transzporter szubsztrát gyógyszerek Az abemaciklib és fő aktív metabolitjai gátolják az organikus kation transzporter 2 (OCT2), multidrug- és extrúziós toxin protein (MATE1) és MATE2-K renalis transzportereket. Az abemaciklib in vivo kölcsönhatásba léphet ezeknek a transzportereknek a klinikailag releváns szubsztrátjaival, például a dofetiliddel vagy a kreatininnel (lásd 4.8 pont). Egy klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatban a 400 mg abemaciklibbel egyidejűleg alkalmazott metformin (az OCT2, MATE1 és 2 szubsztrátja) esetében a metformin plazmaexpozíciójának kismértékű, klinikailag nem releváns emelkedését (37%) figyelték meg. Azt találták, hogy ez a renalis szekréció csökkenése miatt történt, változatlan glomeruláris filtráció mellett. Egészséges önkénteseknél az abemaciklib és a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát loperamid egyidejű alkalmazása az AUC0-? alapján 9%-os, a Cmax alapján pedig 35%-os növekedést eredményezett a loperamid plazmaexpozíciójában. Ez nem volt klinikailag relevánsnak tekinthető. Az alapján, hogy in vitro P-gp és az emlőrák-rezisztencia protein (breast cancer resistance protein, BCRP) gátlását figyelték meg az abemaciklib alkalmazásával. Ezeknek a transzportereknek a szűk terápiás indexű szubsztrátjaival, például a digoxinnal vagy a dabigatrán etexiláttal az abemaciklib in vivo kölcsönhatásba léphet. Emlőrákos betegeknél végzett klinikai vizsgálatokban nem fordult elő klinikailag releváns farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás az abemaciklib és az anasztrozol, a fulvesztrant, az exemesztán, a letrozol vagy a tamoxifén között. Jelenleg nem ismert, hogy az abemaciklib csökkentheti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban előforduló mellékhatások a hasmenés, fertőzések, neutropenia, anaemia, fáradtság, hányinger, hányás és a csökkent étvágy. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A következő táblázatokban a mellékhatások felsorolása MedDRA szervrendszerenkénti csoportosításban és gyakoriság szerint történt. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 – <1/10), nem gyakori (?1/1000 – <1/100), ritka (?1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 6. táblázat Az endokrin terápiával kombinációban alkalmazott abemaciklib III. fázisú vizsgálataiban jelentett mellékhatásai (n=768) Abemaciklib plusz endokrin terápiaa Szervrendszer Bármely fokú toxicitás (%) 3. fokú toxicitás (%) 4. fokú toxicitás (%) Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori fertőzésekb 43,6 5,2 1,0 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori neutropenia 45,1 22,9 2,5 leukopenia 25,7 8,5 0,3 anaemia 30,1 7,0 0,1 thrombocytopenia 14,3 2,2 1,0 Gyakori lymphopenia 7,3 3,0 0,1 10 Abemaciklib plusz endokrin terápiaa Szervrendszer Bármely fokú toxicitás (%) 3. fokú toxicitás (%) 4. fokú toxicitás (%) Gyakoriság Mellékhatás Nem gyakori lázas neutropenia 0,9 0,7 0,1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori étvágycsökkenés 26,4 1,3 0 Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori dysgeusia 14,3 0 0 szédülés 12,9 0,5 0 Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori fokozott könnyezés 6,8 0,1 0 Érbetegségek és tünetek Gyakori vénás thromboemboliac 5,3 1,7 0,3 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés 84,6 11,7 0 hányás 27,7 1,2 0 hányinger 43,5 2,1 0 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori hajhullás 20,7 0 0 viszketés 13,5 0 0 bőrkiütés 12,9 1,0 0 Gyakori bőrszárazság 9,0 0 0 A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori izomgyengeség 8,3 0,5 0 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori fáradtság 40,5 2,3 0 láz 10,7 0,1 0 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori emelkedett alanin-aminotranszferáz (SGPT) 15,1 4,8 0,3 emelkedett aszpartát-aminotranszferáz (SGOT 14,2 2,9 0 a Abemaciklib és letrozol, anasztrozol vagy fulvesztrant kombinációja. b A fertőzések között szerepel minden olyan preferált kifejezés, amely a Fertőző betegségek és parazitafertőzések szervrendszerbe tartoznak. c A vénás thromboemboliás események között szerepel a mélyvénás thrombosis (MVT), a tüdőembólia, a cerebralis vénás sinus thrombosis, vena subclavia, vena axillaris thrombosis, a vena cava inferior mélyvénás thrombosisa és a kismedencei vénás thrombosis. Egyes mellékhatások leírása Neutropenia Neutropeniáról gyakran számoltak be (45,1%), 3. és 4. fokú neutrophilszám-csökkenést (a laboratóriumi leletek alapján) az abemaciklib és aromatáz-inhibitor vagy fulvesztrant kombinációval kezelt betegek 28,2%-ánál jelentettek. A 3. és 4. fokú neutropenia kezdetéig eltelt medián időtartam 29-33 nap volt, a megszűnésig eltelt medián időtartam pedig 11-15 nap. A betegek 0,9%-ánál számoltak be lázas neutropeniáról. Azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokú neutropenia alakul ki, az adag módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). Hasmenés A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés volt (lásd 6. táblázat). Az incidencia az abemaciklib-kezelés első hónapjában volt a legnagyobb, ezt követően csökkent. A klinikai vizsgálatokban az első hasmenéses esemény kezdetéig eltelt medián időtartam körülbelül 6-8 nap volt, a hasmenés medián időtartama pedig 9-12 nap (2. fokú) és 6-8 nap (3. fokú) volt. A hasmenés szupportív kezelés, például loperamiddal és/vagy az adag módosítása mellett a kiindulási állapotra vagy annál kedvezőbb állapotra enyhült (lásd 4.2 pont). Emelkedett aminotranszferázok Az abemaciklib és aromatáz-inhibitor vagy fulvesztrant kombinációval kezelt betegeknél gyakran számoltak be az ALAT (SGPT)- és az ASAT (SGOT)-emelkedéséről (sorrendben 15,1% és 14,2%). Az ALAT (SGPT) vagy ASAT (SGOT) 3. vagy 4. fokú emelkedéséről (a laboratóriumi leletek alapján) a betegek 6,1% és 4,2%-ánál számoltak be. A 3. és 4. fokú ALAT (SGPT)-emelkedés kezdetéig eltelt medián időtartam 57-61 nap volt, a megszűnésig eltelt medián időtartam pedig 14 nap volt. A 3. és 4. fokú ASAT (SGOT)-emelkedés kezdetéig eltelt medián időtartam 71-185 nap volt, a megszűnésig eltelt medián időtartam pedig 13-15 nap. Azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokú ALAT (SGPT)- vagy ASAT (SGOT)-emelkedés alakul ki, az adag módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). Kreatinin Noha nem mellékhatásként, de az abemaciklib a betegek 98,3%-ánál megnövelte a szérum kreatininszintet (a laboratóriumi leletek alapján), és ez a növekedés 3. vagy 4. fokú volt a betegek 1,9%-ánál (a laboratóriumi eredmények alapján). Az aromatáz-inhibitor vagy fulvesztrant monoterápiában részesülő betegek 78,4%-ánál számoltak be a szérum kreatininszint emelkedéséről (minden laboratóriumi fokozat). Az abemaciklib a renalis tubularis szekréció transzportereinek gátlásával növelte meg a szérum kreatininszintet, a glomeruláris filtrációt változatlanul hagyva (az iohexol clearance alapján) (lásd 4.5 pont). A klinikai vizsgálatokban a szérum kreatininszint az abemaciklib adagolás első hónapjában megemelkedett, a kezelési időszakban stabilan magasabb maradt, majd a kezelés befejezése után helyreállt, és nem járt együtt a vesefunkció markereinek, például a vér karbamid-nitrogénnek, a cisztatin C-nek vagy a cisztatin C alapján számított glomeruláris filtrációs rátának a változásával. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz-gátlók, ATC kód: L01XE50 Hatásmechanizmus Az abemaciklib a ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4 és CDK6) erős és szelektív gátlója, és enzimatikus vizsgálatokban a ciklin D1/CDK4-gyel szemben a legaktívabb. Az abemaciklib megelőzi a retinoblastoma protein (Rb) foszforilációját, gátolva a sejtciklus továbblépését a sejtosztódás G1 fázisából az S fázisba, ami a daganat növekedésének gátlásához vezet. Ösztrogén receptor-pozitív emlőtumoros sejtvonalakban az abemaciklibbel elért tartós célmolekula-gátlás megakadályozta az Rb-foszforiláció visszatérését, ami a sejt elöregedését és apoptosist eredményez. In vitro az Rb-negatív és Rb-depletált daganatos sejtvonalak általában kevésbé érzékenyek az abemaciklibre. Emlőtumoros xenograft modellekben a megszakítás nélkül naponta, klinikailag releváns koncentrációban adagolt abemaciklib önmagában vagy antiösztrogénekkel kombinálva a daganat méretének a csökkenését eredményezte. Farmakodinámiás hatások Daganatos betegeknél az abemaciklib gátolja a CDK4-et és a CDK6-ot, amelyet az Rb és a topoizomeráz II alfa foszforilációjának a gátlása jelez, ami a sejtciklus gátlását idézi elő a G1 restrikciós ponttól. A szív elektrofiziológiája Az abemaciklib QTcF intervallumra kifejtett hatását 144, előrehaladott daganatos beteg esetében vizsgálták. A terápiás adagolási séma után, az átlagos megfigyelt maximális dinamikus egyensúlyi állapotú (steady state) abemaciklib-koncentráció mellett nem mutatták ki a QTcF-intervallum nagy (azaz >20 ms) változását. Egy expozíció-válasz elemzésnél, amelynek során egészséges vizsgálati alanyoknál az expozíció a naponta kétszer 200 mg adagnak megfelelő volt, az abemaciklib nem nyújtotta meg klinikailag jelentős mértékben a QTcF-intervallumot. Klinikai hatásosság és biztonságosság Randomizált, III. fázisú vizsgálat, MONARCH 3: Verzenios és aromatáz-inhibitorok kombinációja Az aromatáz-inhibitorral (anasztrozol vagy letrozol) kombinációban alkalmazott Verzenios hatásosságát és biztonságosságát a MONARCH 3 vizsgálatban értékelték, amely egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, HR-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő olyan nőknél, akik nem részesültek előzőleg szisztémás terápiában amiatt a betegségük miatt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták naponta kétszer 150 mg Verzenios plusz a javasolt dózisban naponta alkalmazott nem-szteroid aromatáz-inhibitor terápiára vagy a fenti séma szerint alkalmazott placebo plusz nem-szteroid aromatáz-inhibitor-kezelésre. Az elsődleges végpont a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, a RECIST 1.1 szerinti értékelés alapján. A fő másodlagos végpontok az objektív válaszarány (objective response rate, ORR), a klinikai benefit-arány (clinical benefit rate, CBR) és a teljes túlélés (overall survival, OS) voltak. A beválasztott betegek medián életkora 63 év (32-88 év) volt. A betegek körülbelül 39%-a részesült kemoterápiában, és 44% kapott (neo)adjuváns hormonellenes terápiát. Azoknál a betegeknél, akik előzőleg (neo)adjuváns endokrin terápiában részesültek, ennek a kezelésnek legalább 12 hónappal a vizsgálatba való randomizálás előtt be kellett fejeződnie. A betegek többsége (96%) a vizsgálat megkezdésekor metasztatikus betegségben szenvedett. A betegeknek körülbelül 22%-ánál kizárólag a csontokat érintő, 53%-ánál viscerális metasztázis volt jelen. A vizsgálatban teljesült az elsődleges végpont, a progressziómentes túlélés (PFS) javulása. Az elsődleges hatásossági eredményeket a 7. táblázat és az 1. ábra foglalja össze. 7. táblázat MONARCH 3: A hatásossági adatok összefoglalása (vizsgálói értékelés, vizsgálatba bevont populáció) Verzenios plusz aromatáz-inhibitor Placebo plusz aromatáz-inhibitor Progressziómentes túlélés n=328 n=165 A vizsgáló értékelése, események száma (%) 138 (42,1) 108 (65,5) Medián [hónap] (95%-os CI) 28,18 (23,51, NR) 14,76 (11,24; 19,20) Relatív hazárd (95%-os CI) és p-érték 0,540 (0,418; 0,698), p=0,000002 Független radiológiai értékelés, események száma (%) 91 (27,7) 73 (44,2) Medián [hónap] (95%-os CI) NR (NR, NR) 19,36 (16,37; 27,91) Relatív hazárd (95%-os CI) és p-érték 0,465 (0,339; 0,636); p <0,000001 Objektív válaszarányb [%] (95%-os CI) 49,7 (44,3; 55,1) 37,0 (29,6; 44,3) A válasz időtartama [hónap] (95%-os CI) 27,39 (25,74; NR) 17,46 (11,21; 22,19) Objektív tumorválasz a mérhető betegséggel rendelkező betegeknél a n=267 n=132 Objektív válaszarányb [%] (95%-os CI) 61,0 (55,2; 66,9) 45,5 (37,0;53,9) Komplett remisszió, (%) 3,4 0 Parciális remisszió, (%) 57,7 45,5 Klinikai benefit-arányc (mérhető betegség) [%] (95%-os CI) 79,0 (74,1; 83,9) 69,7 (61,9; 77,5) a Mérhető betegség a RECIST 1.1 verziója alapján b Komplett remisszió + parciális remisszió c Komplett remisszió + parciális remisszió + stabil betegség ?6 hónap n=a betegek száma; CI=konfidencia intervallum; NR=nem érték el (PFS not reached) 1. ábra MONARCH 3: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéje (vizsgálói értékelés, vizsgálatba bevont populáció) A progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan meghosszabbodott a Verzenios plusz aromatáz- inhibitor (AI) karon, (relatív hazárd [HR]: 0,540 [95%-os CI, 0,418 – 0,698]); a medián PFS 28,18 hónap volt a Verzenios plusz AI karon, és 14,76 hónap volt a placebo plusz AI karon. Ezek az eredmények a betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának klinikailag jelentős, 46%-os csökkenésének felelnek meg az abemaciklib plusz aromatáz-inhibitorral kezelt betegek esetében. A teljes túlélés adata még nem volt érett és értékelhető a PFS végső elemzése során (a két karon 93 eseményt figyeltek meg). A HR: 1,057 (95%-os CI: 0,683; 1,633), p=0,8017. Az előre meghatározott alcsoportokban történt PFS elemzések során konzisztens eredményeket mutattak minden alcsoportban, így az életkor (<65 vagy ?65 év), a betegség helye, a betegség-jellemzők (új metasztázis vagy kiújuló metasztázis vagy lokálisan előrehaladott kiújuló), a mérhető betegség jelenléte, a progeszteron-receptor státusz és a kiindulási ECOG performance státusz szerinti alcsoportban. A betegségprogresszió vagy halálozás kockázatának csökkenését figyelték meg viscerális betegségben szenvedőknél (HR 0,567 [95%-os CI: 0,407;0,789]), medián PFS 21,6 hónap vs. 14,0 hónap; a csak csontáttétes betegeknél (HR 0,565, [95%-os CI: 0,306; 1,044]), és a mérhető betegséggel rendelkezőknél (HR 0,517 [95%-os CI: 0,392; 0,681]). Randomizált, III. fázisú vizsgálat, MONARCH 2: Verzenios és fulvesztrant kombinációja A fulvesztranttal kombinációban alkalmazott Verzenios hatásosságát és biztonságosságát a MONARCH 2 vizsgálatban értékelték, amely egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, HR-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő nőknél. A betegeket 2:1 arányban randomizálták naponta kétszer 150 mg Verzenios plusz havi intervallumokban alkalmazott 500 mg, és az első adag után két héttel adott további 500 mg fulvesztrant-kezelésre vagy a fenti séma szerint alkalmazott placebo plusz fulvesztrant-kezelésre. Az elsődleges végpont a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, a RECIST 1.1 szerinti értékelés alapján; a fő másodlagos végpontok az objektív válaszarány (objective response rate, ORR), a klinikai benefit-arány (clinical benefit rate, CBR) és a teljes túlélés (overall survival, OS) voltak. A beválasztott betegek medián életkora 60 év (32-91 év) volt. A betegek többsége mindegyik kezelési csoportban fehér bőrű volt, és előzőleg nem kapott kemoterápiás kezelést metasztatikus betegségére. A betegek 17%-a pre- vagy perimenopausában volt, és GnRH-agonistát kapott a petefészkek szuppressziója érdekében. A betegeknek körülbelül 56%-ánál viscerális metasztázis volt jelen. A betegeknek körülbelül 25%-ánál állt fenn elsődleges endokrin rezisztencia (progresszió endokrin terápia mellett az adjuváns endokrin terápia első 2 évén belül, vagy a metasztatikus emlőrák kezelésére alkalmazott első vonalbeli endokrin terápia első 6 hónapján belül), és a többségüknél az endokrin rezisztencia később alakult ki. A betegek 59%-a a legutóbbi endokrin terápiáját (neo)adjuváns kezelésként kapta, 38% pedig a metasztatikus betegség miatt. A vizsgálatban teljesült az elsődleges végpont, a progressziómentes túlélés (PFS) javulása. Az elsődleges hatásossági eredményeket a 8. táblázat és a 2. ábra foglalja össze. 8. táblázat MONARCH 2: A hatásossági adatok összefoglalása (vizsgálói értékelés, vizsgálatba bevont populáció) Verzenios plusz fulvesztrant Placebo plusz fulvesztrant Progressziómentes túlélés n=446 n=223 A vizsgáló értékelése, események száma (%) 222 (49,8) 157 (70,4) Medián [hónap] (95%-os CI) 16,4 (14,4; 19,3) 9,3 (7,4; 12,7) Relatív hazárd (95%-os CI) és p-érték 0,553 (0,449; 0,681), p=0,0000001 Független radiológiai értékelés, események száma (%) 164 (36,8) 124 (55,6) Medián [hónap] (95%-os CI) 22,4 (18,3; NR ) 10,2 (5,8; 14,0) Relatív hazárd (95%-os CI) és p-érték 0,460 (0,363, 0,584); p <0,000001 Objektív válaszarányb [%] (95%-os CI) 35,2 (30,8; 39,6) 16,1 (11,3; 21,0) A válasz időtartama [hónap] (95%-os CI) NR (18,05; NR) 25,6 (11,9; 25,6) Objektív tumorválasz a mérhető betegséggel rendelkező betegeknél a n=318 n=164 Objektív válaszarányb [%] (95%-os CI) 48,1 (42,6; 53,6) 21,3 (15,1; 27,6) Komplett remisszió, (%) 3,5 0 Parciális remisszió, (%) 44,7 21,3 Klinikai benefit-arányc (mérhető betegség) [%] (95%-os CI) 73,3 (68,4; 78,1) 51,8 (44,2; 59,5) a Mérhető betegség a RECIST 1.1. verziója alapján b Komplett remisszió + parciális remisszió c Komplett remisszió + parciális remisszió + stabil betegség ?6 hónap n=a betegek száma; CI=konfidencia intervallum; NR=nem érték el (PFS not reached) 2. ábra MONARCH 2: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéje (vizsgálói értékelés, vizsgálatba bevont populáció) A medián PFS szignifikánsan meghosszabbodott a Verzenios plusz fulvesztrant karon, (HR: 0,553 [95%-os CI, 0,449; 0,681]); a medián PFS 16,4 hónap volt a Verzenios plusz fulvesztrant karon, és 9,3 hónap volt a placebo plusz fulvesztrant karon. Ezek az eredmények a betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának klinikailag jelentős, 44,7%-os csökkenésének és a medián PFS 7,2 hónapos javulásának felelnek meg a Verzenios plusz fulvesztrant kombinációval kezelt betegek esetében. A Verzenios plusz fulvesztrant meghosszabbította a progressziómentes túlélést úgy, hogy közben az egészséggel összefüggő életminőség nem romlott sem klinikailag értelmezhető, sem szignifikáns módon. A teljes túlélés adata még nem volt érett és értékelhető a PFS végső elemzése során (a két karon 133 eseményt figyeltek meg). A HR: 0,854 (95%-os CI: 0,598; 1,221), p=0,3886. Az előre meghatározott alcsoportokban történt PFS elemzések során konzisztens eredményeket mutattak minden alcsoportban, így az életkor (<65 vagy ?65 év), a rassz, a földrajzi régió, betegség helye, az endokrin terápiával szembeni rezisztencia, a mérhető betegség jelenléte, a progeszteron-receptor státusz és a menopauzális státusz szerinti alcsoportban. A betegségprogresszió vagy halálozás kockázatának csökkenését figyelték meg viscerális betegségben szenvedőknél (HR 0,481 [95%-os CI: 0,369; 0,627]), medián PFS 14,7 hónap vs. 6,5 hónap; a csak csontáttétes betegeknél (HR 0,543, [95%-os CI: 0,355; 0,833]) és a mérhető betegséggel rendelkezőknél (HR 0,523 [95%-os CI: 0,412; 0,644]). Pre/perimenopausában lévő betegeknél a relatív hazárd 0,415 volt (95%-os CI: 0,246; 0,698); progeszteron-receptor negatív betegeknél a HR 0,509 volt (95%-os CI: 0,325; 0,797). 17 A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségben szenvedő, előzőleg endokrin terápiában nem részesült alpopulációban a PFS alakulása konzisztens volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Verzenios vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőrák indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az abemaciklib lassan szívódik fel, tmax értéke 8 óra, átlagos abszolút biohasznosulása pedig körülbelül 45%. Az 50-200 mg-os terápiás adagolási tartományban a plazmaexpozíció (AUC) és a Cmax növekedése hozzávetőlegesen dózisarányos. A dinamikus egyensúlyi állapotot (steady state) az ismételt naponta kétszeri adagolás mellett 5 napon belül érte el, és az abemaciklib a Cmax és az AUC alapján 3,7 (58% CV) és 5,8 (65% CV) mértani átlagú akkumulációs aránnyal halmozódott fel. Magas zsírtartalmú étel az abemaciklib és metabolitjainak AUC-értékét 9%-kal, Cmax-értékét 26%-kal emelte. Ezek a változások nem voltak klinikailag relevánsnak tekinthetők. Ezért az abemaciklib étkezés közben vagy attól függetlenül egyaránt bevehető. Eloszlás Az abemaciklib emberben nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (az átlagos lekötött frakció körülbelül 96%–98%) A szisztémás eloszlási térfogat mértani átlaga körülbelül 750 l (69% CV), ami azt jelzi, hogy az abemaciklib eloszlik a szövetekben. Az abemaciklib és akítv metabolitjainak koncentrációja a likvorban hasonló a plazmában mérhető szabad koncentrációhoz. Biotranszformáció Az abemaciklib-clearance fő útvonala a májmetabolizmus. Az abemaciklib több metabolitra bomlik le, főként a citokróm P450 (CYP) 3A4 izoenzimen. A biotranszformáció elsődleges útvonala a hidroxiláció az egyik olyan metabolittá, amely az anyavegyület 77%-ának megfelelő AUC-értékkel van jelen a keringésben. Ezenkívül, az N-dezetil és N-dezetilhidroxi metabolitok az anyavegyület 39%-ának és 15%-ának megfelelő AUC-értékkel vannak jelen a keringésben. A keringő metabolitok hasonló aktivitást mutatnak, mint az abemaciklib. Elimináció Az abemaciklib hepaticus clearance-ének (CL) mértani átlaga 21,8 l/óra (39,8% CV) volt, az átlagos eliminációs felezési idő a plazmában az abemaciklib esetében 24,8 óra (52,1% CV) volt. A [14C]-abemaciklib egyszeri per os adagjának bevétele után az adagnak körülbelül 81%-a a széklettel, 3,4%-a a vizelettel választódott ki. A széklettel ürülő adag nagy része metabolit volt. Különleges betegcsoportok Életkor, nem és testtömeg Az életkor, a nem és a testtömeg nem volt hatással az abemaciklib expozíciójára daganatos betegek populációs farmakokinetikai elemzése során (135 férfi és 859 nő; életkortartomány: 24-91 év; és testtömegtartomány: 36-175 kg). Májkárosodás Az abemaciklib a májban metabolizálódik. Enyhe (Child Pugh A stádium) és közepesen súlyos (Child Pugh B stádium) májkárosodás nem volt hatással az abemaciklib expozíciójára. Súlyos májkárosodásban (Child Pugh C stádium) szenvedő betegeknél az abemaciklib és aktív metabolitjainak együttes szabad relatív aktivitásra korrigált görbe alatti terület (AUC0-?) értéke 2,1-szeresére, illetve 2,4-szeresére nőtt. Az abemaciklib felezési ideje 24 óráról 55 órára nőtt (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Az abemaciklib és metabolitjainak renalis clearance-e csekély mértékű. Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás nem volt hatással az abemaciklib expozíciójára. Súlyos vesekárosodásban, végstádiumú vesebetegségben szenvedő vagy dializált betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Patkányoknál és kutyáknál végzett, legfeljebb 13-hetes, elsődleges célszervi vizsgálatok eredményei magában foglalják a gastrointestinalis, illetve a vérképző- és nyirokrendszeri hatást, amely potenciálisan releváns az emberekre nézve. A tüdőre és a vázizmokra gyakorolt hatás csak patkányokban fordult elő, az emberi expozíciós szintek körülbelül 2-szeresének megfelelő expozíció mellett, a vesére gyakorolt hatásokat pedig patkányokban az emberi expozíciós szintek körülbelül 6- szorosának megfelelő expozíció mellett figyeltek meg. A 28 napos gyógyulási időszak végén minden célszerv esetében teljes vagy részleges gyógyulást figyeltek meg. Genotoxicitás Az abemaciklib egy bakteriális reverz mutagénitási (Ames) tesztben nem volt mutagén, humán perifériás vérből nyert lymphocytákkal végzett in vitro kromoszóma aberrációs vizsgálat során nem volt klasztogén, és egy patkány csontvelővel végzett in vivo micronucleus tesztben ugyancsak nem volt klasztogén. Karcinogenitás Az abemaciklib rákkeltő hatásának értékelésére célzott állatkísérletes vizsgálatokat nem végeztek. Fejlődési toxicitás Az abemaciklib teratogén volt és a magzati súly csökkenését eredményezte az emberek számára javasolt adagnak megfelelő expozíció mellett. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Alumínium fóliával lezárt, naptár-jelzéses, PCTFE/PVC buborékcsomagolás, 14 db, 28 db, 42 db, 56 db, 70 db vagy 168 db filmtablettát tartalmazó dobozban. 28 × 1 db filmtabletta alumínium/alumínium perforált, egyadagos buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI EU/1/18/1307/001 EU/1/18/1307/002 EU/1/18/1307/003 EU/1/18/1307/004 EU/1/18/1307/005 EU/1/18/1307/006 EU/1/18/1307/007 EU/1/18/1307/008 EU/1/18/1307/009 EU/1/18/1307/010 EU/1/18/1307/011 EU/1/18/1307/012 EU/1/18/1307/013 EU/1/18/1307/014 EU/1/18/1307/015 EU/1/18/1307/016 EU/1/18/1307/017 EU/1/18/1307/018 EU/1/18/1307/019 EU/1/18/1307/020 EU/1/18/1307/021 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. szeptember 27. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes korban lévő nők / Fogamzásgátlás nőknél A fogamzóképes nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszereket (pl. kettős mechanikus módszert) kell alkalmazniuk a kezelés alatt és annak befejezése után még legalább 3 hétig (lásd 4.5 pont). Terhesség Az abemaciklib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Verzenios alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy az abemaciklib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az abemaciklibbel kezelt betegek nem szoptathatnak. Termékenység Az abemaciklib termékenységre gyakorolt hatása embereknél nem ismert. Állatkísérletekben a női reproduktív szervekre gyakorolt hatást nem figyeltek meg. Patkányokban és kutyákban azonban a hím reproduktív rendszert érintő citotoxikus hatásokat jeleztek, ami arra utal, hogy az abemaciklib a férfiak termékenységét károsíthatja (lásd 5.3 pont). | 
