Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Átlátszó vagy opálos, színtelen vagy enyhén sárga, látható részecskéktől mentes oldat. Az oldat pH-ja megközelítőleg 6,0, és az ozmolaritása körülbelül 400 mOsm/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A koncentrátum oldatos infúzióhoz 50 mg durvalumabot tartalmaz milliliterenként. Egy 2,4 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 120 mg durvalumabot tartalmaz. Egy 10 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 500 mg durvalumabot tartalmaz. A durvalumabot emlős (kínai hörcsög petefészek) sejtekben állítják elő, rekombináns DNS technológiával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Hisztidin Hisztidin-hidroklorid-monohidrát Trehalóz-dihidrát Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az IMFINZI monoterápiában olyan, lokálisan előrehaladott, nem reszekálható, nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC - non-small cell lung cancer) szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknek a daganatában a tumorsejtek ? 1%-a PD-L1 (Programmed death-ligand 1)-expressziót mutat és akiknek a betegsége a platina-alapú kemo-irradiáció után nem progrediált (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a daganatok kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. PD-L1 meghatározás lokálisan előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél A lokálisan előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek kezelhetőségét a daganat validált tesztekkel megerősített PD-L1-expressziója alapján kell értékelni (lásd 5.1 pont). Adagolás Az IMFINZI javasolt adagja 2 hetente 10 mg/kg, intravénás infúzióban, 60 perc alatt beadva, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig, vagy maximum 12 hónapig. Azoknál a klinikailag stabil állapotú betegeknél, akiknél a betegség progressziójának kezdeti bizonyítékai észlelhetők, a betegség progressziójának megerősítéséig a kezelés folytatása javasolt. A dóziseszkaláció vagy dóziscsökkentés nem javasolt. Az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján a dózis késleltetése vagy kihagyása lehet szükséges. Az immunmediált mellékhatások kezelésére vonatkozó ajánlásokat az 1. táblázat tartalmazza (lásd 4.4 pont). 1. táblázat Az IMFINZI-kezelés javasolt módosításai és kezelési ajánlások Mellékhatások Súlyossága Az IMFINZI-kezelés módosítása Más kikötés hiányában kortikoszteroid-kezelés Immunmediált pneumonitis/interstitialis tüdőbetegség 2. fokozatú Az adag elhagyása Napi 1 - 2 mg/kg prednizon vagy azzal ekvivalens elkezdése, majd fokozatos leépítése 3. vagy 4. fokozatú Végleg abba kell hagyni Napi 1 - 4 mg/kg prednizon vagy azzal ekvivalens, majd fokozatos leépítése Immunmediált hepatitis 2. fokozatú, az ALT vagy az AST > 3-5 × ULN és/vagy az összbilirubin > 1,5-3 × ULN Az adag elhagyása Napi 1 - 2 mg/kg prednizon vagy azzal ekvivalens elkezdése, majd fokozatos leépítése 3. fokozatú, az AST vagy az ALT > 5- ? 8 × ULN vagy az összbilirubin > 3-? 5× ULN 3. fokozatú, az AST vagy az ALT > 8 × ULN vagy az összbilirubin > 5 × ULN Végleg abba kell hagyni Egyidejűleg az ALT vagy az AST > 3 × ULN és az összbilirubin > 2 × ULN, amit más ok nem magyaráz Immunmediált colitis vagy diarrhoea 2. fokozatú Az adag elhagyása Napi 1 - 2 mg/kg prednizon vagy azzal ekvivalens elkezdése, majd fokozatos leépítése 3. vagy 4. fokozatú Végleg abba kell hagyni Immunmediált hyperthyreosis 2.-4. fokozatú Az adag elhagyása, amíg a beteg állapota klinikailag stabil lesz Tüneti kezelés, lásd 4.8 pont4 Mellékhatások Súlyossága Az IMFINZI-kezelés módosítása Más kikötés hiányában kortikoszteroid-kezelés Immunmediált hypothyreosis 2.-4. fokozatú Nincs változás Pajzsmirigyhormon pótlás elkezdése, ahogy az klinikailag indokolt Immunmediált mellékvese-elégtelenség vagy hypophysitis/hypopituitarismus 2.-4. fokozatú Az adag elhagyása, amíg a beteg állapota klinikailag stabil lesz Napi 1 - 2 mg/kg prednizon vagy azzal ekvivalens elkezdése, majd fokozatos leépítése, és hormonpótlás, ahogy az klinikailag indokolt Immunmediált 1-es típusú diabetes mellitus 2.-4. fokozatú Nincs változás Inzulinkezelés elkezdése, ahogy az klinikailag indokolt Immunmediált nephritis 2. fokozatú, a szérum kreatininszint > 1,5-3 × (ULN vagy a kiindulási érték) Az adag elhagyása Napi 1 - 2 mg/kg prednizon vagy azzal ekvivalens elkezdése, majd fokozatos leépítése 3. fokozatú, a szérum kreatininszint > 3 × kiindulási érték vagy > 3-6 × ULN; 4. fokozatú, a szérum kreatininszint > 6 × ULN Végleg abba kell hagyni Immunmediált bőrkiütés vagy dermatitis 2. fokozatú > 1 hétig Az adag elhagyása Napi 1 - 2 mg/kg prednizon vagy azzal ekvivalens elkezdése, majd fokozatos leépítése 3. fokozatú 4. fokozatú Végleg abba kell hagyni Immunmediált myocarditis 2. fokozatú Az adag elhagyásab Napi 2 - 4 mg/kg prednizon vagy azzal ekvivalens elkezdése, majd fokozatos leépítése 3. vagy 4. fokozatú, vagy bármilyen fokozatú, pozitív biopszia mellett Végleg abba kell hagyni Immunmediált myositis/polymyositis 2. vagy 3. fokozatú Az adag elhagyása Napi 1 - 4 mg/kg prednizon vagy azzal ekvivalens elkezdése, majd fokozatos leépítése 4. fokozatú Végleg abba kell hagyni c Infúzióval összefüggő reakciók 1. vagy 2. fokozatú Az infúzió megszakítása vagy az infúzió sebességének A későbbi infúziós reakciók profilaxisára premedikáció mérlegelhető5 Mellékhatások Súlyossága Az IMFINZI-kezelés módosítása Más kikötés hiányában kortikoszteroid-kezelés lecsökkentése 3. vagy 4. fokozatú Végleg abba kell hagyni Fertőzés 3. vagy 4. fokozatú Az adag elhagyása, amíg a beteg állapota klinikailag stabil lesz Egyéb immunmediált mellékhatások 3. fokozatú Az adag elhagyása Napi 1 mg/kg - 4 mg/kg prednizon vagy azzal ekvivalens elkezdése mérlegelendő, majd annak fokozatos leépítése 4. fokozatú Végleg abba kell hagyni a A Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) 4.03 verzió. ALT: alanin-aminotranszferáz; AST: aszpartát-aminotranszferáz; ULN: a normálérték felső határa. b Amennyiben a kortikoszteroidok ellenére 3-5 nap alatt nincs javulás, haladéktalanul kiegészítő immunszuppresszív terápiát kell kezdeni. A rendeződést követően (0. fokozat) a kortikoszteroid fokozatos leépítését kell elkezdeni, és legalább egy hónapon keresztül folytatni, mely után az IMFINZI adása újra elkezdhető, klinikai mérlegelést követően. c Végleg abba kell hagyni az IMFINZI adását, amennyiben a mellékhatás 30 napon belül nem rendeződik ? 1-es fokozatúvá, vagy amennyiben légzési elégtelenség tünetei mutatkoznak. A gyanított immunmediált mellékhatások esetén adekvát vizsgálatot kell végezni az etiológia megerősítése vagy az egyéb etiológiák kizárása érdekében. Ha állapotromlás következik be, vagy nincs javulás, a kortikoszteroidok adagjának növelése, és/vagy kiegészítő, szisztémásan adott immunszuppresszánsok alkalmazása mérlegelendő. Legalább 1. fokozatúvá történő javuláskor a kortikoszteroid fokozatos leépítését kell elkezdeni, és legalább 1 hónapig kell azt folytatni. A kezelés felfüggesztése után 12 héten belül az IMFINZI adása újra elkezdhető, ha a mellékhatások ? 1. fokozatúvá javultak, és a kortikoszteroid dózisa napi ? 10 mg prednizonra vagy azzal egyenértékűre lett csökkentve. Az IMFINZI adását végleg abba kell hagyni ismétlődő 3. vagy 4. fokozatú (súlyos vagy életveszélyes) immunmediált mellékhatások esetén. Nem immunmediált mellékhatások esetén 2. vagy 3. fokozatú mellékhatásoknál mérlegelendő az IMFINZI felfüggesztése, amíg ? 1 fokozatúvá vagy a kezelés előtt észlelt fokozatúvá nem javulnak. Az IMFINZI-t abba kell hagyni 4. fokozatú mellékhatások esetén (kivéve a 4. fokozatú laboratóriumi eltéréseket, melyeknél a döntést az abbahagyásról a kísérő klinikai panaszok/tünetek és klinikai megítélés alapján kell meghozni). Speciális populációk Gyermekek és serdülők Az IMFINZI biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek Az idős betegeknél (? 65 éves) nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.1 pont). A 75 éves és idősebb betegekkel kapcsolatos adatok korlátozottak. Beszűkült veseműködés Az enyhén vagy közepes mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél az IMFINZI dózis módosítása nem javasolt. A súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegektől származó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni (lásd 5.2 pont). Beszűkült májműködés A közepesen súlyos vagy súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegektől származó adatok korlátozottak. A májműködésnek a durvalumab kiürülésében való kis mértékű részvétele miatt a beszűkült májműködésű betegeknél az IMFINZI dózis módosítása nem javasolt, mivel az expozícióban nem várható különbség (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Az IMFINZI intravénásan alkalmazandó. Intravénás infúziós oldatként, 60 perc alatt kerül beadásra (lásd 6.6 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény kereskedelmi nevét és gyártási tétel számát egyértelműen dokumentálni kell. Immunmediált pneumonitis Az IMFINZI-t kapó betegeknél a szisztémás kortikoszteroidok alkalmazásának igényével és nyilvánvaló alternatív etiológia hiányával definiált immunmediált pneumonitis vagy interstitialis tüdőbetegség fordult elő. Irradiációs pneumonitist gyakran figyeltek meg a tüdő sugárkezelését kapó betegeknél, és a pneumonitis és az irradiációs pneumonitis klinikai megjelenése nagyon hasonló. A PACIFIC-vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik 1 - 42 nappal a vizsgálat elkezdése előtt befejezték az egyidejűleg alkalmazott, legalább 2 ciklus kemo-irradiációs kezelést, pneumonitis vagy irradiációs pneumonitis fordult elő 161 (33,9%) betegnél az IMFINZI-vel kezelt csoportban, és 58 (24,8%) betegnél a placebo-csoportban, köztük 3. fokozatú (3,4% vs 3,0%) és 5. fokozatú (1,1% vs 1,7%) is (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a pneumonitisre vagy az irradiációs pneumonitisre utaló panaszokat és tüneteket. Azokat a betegeket, akiknél pneumonitis gyanítható, radiológiai képalkotó vizsgálattal kell vizsgálni, és a 4.2 pontban javasoltak szerint kell kezelni. Immunmediált hepatitis Az IMFINZI-t kapó betegeknél a szisztémás kortikoszteroidok alkalmazásának igényével és nyilvánvaló alternatív etiológia hiányával definiált immunmediált hepatitis fordult elő (lásd 4.8 pont). Az IMFINZI-kezelés előtt és rendszeres időközönként alatta is, valamint, ahogy a betegek klinikai vizsgálata alapján indokolt, a betegeknél monitorozni kell a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket. Az immunmediált hepatitist a 4.2 pontban javasoltak szerint kell kezelni. Immunmediált colitis Az IMFINZI-t kapó betegeknél a szisztémás kortikoszteroidok alkalmazásának igényével és nyilvánvaló alternatív etiológia hiányával definiált immunmediált colitis vagy diarrhoea fordult elő (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a colitis vagy a hasmenés okozta panaszokat és tüneteket, és ezeket a 4.2 pontban javasoltak szerint kell kezelni. Immunmediált endokrin betegségek Hypothyreosis és hyperthyreosis Az IMFINZI-t kapó betegeknél immunmediált hypothyreosis és hyperthyreosis (a thyreoiditist is beleértve) fordult elő, és a hypothyreosist hyperthyreosis követheti (lásd 4.8 pont). A kezelés előtt és rendszeres időközönként alatta is, valamint, ahogy a betegek klinikai vizsgálata alapján indokolt, a betegeknél monitorozni kell a kóros pajzsmirigyfunkciós vizsgálati eredményeket. Az immunmediált hypothyreosist és hyperthyreosist (a thyreoiditist is beleértve) a 4.2 pontban javasoltak szerint kell kezelni. Mellékvese-elégtelenség Az IMFINZI-t kapó betegeknél immunmediált mellékvese-elégtelenség fordult elő (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a mellékvese-elégtelenségre utaló klinikai panaszokat és tüneteket. Tünetekkel járó mellékvese-elégtelenség esetén a betegeket a 4.2 pontban javasoltak szerint kell kezelni. 1-es típusú diabetes mellitus Az IMFINZI-t kapó betegeknél immunmediált 1-es típusú diabetes mellitus fordult elő (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell az 1-es típusú diabetes mellitusra utaló klinikai panaszokat és tüneteket. Tünetekkel járó 1-es típusú diabetes mellitus esetén a betegeket a 4.2 pontban javasoltak szerint kell kezelni. Hypophysitis/hypopituitarismus Az IMFINZI-t kapó betegeknél immunmediált hypophysitis vagy hypopituitarismus fordult elő (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hypophysitisre vagy hypopituitarismusra utaló klinikai panaszokat és tüneteket. Tünetekkel járó hypophysitis vagy hypopituitarismus esetén a betegeket a 4.2 pontban javasoltak szerint kell kezelni. Immunmediált nephritis Az IMFINZI-t kapó betegeknél a szisztémás kortikoszteroidok alkalmazásának igényével és nyilvánvaló alternatív etiológia hiányával definiált immunmediált nephritis fordult elő (lásd 4.8 pont). Az IMFINZI-kezelés előtt és rendszeres időközönként alatta is, valamint, ahogy a betegek klinikai vizsgálata alapján indokolt, a betegeknél monitorozni kell a kóros vesefunkciós vizsgálati eredményeket, és azt a 4.2 pontban javasoltak szerint kell kezelni. Immunmediált bőrkiütés Az IMFINZI-t kapó betegeknél a szisztémás kortikoszteroidok alkalmazásának igényével és nyilvánvaló alternatív etiológia hiányával definiált immunmediált bőrkiütés vagy dermatitis fordult elő (lásd 4.8 pont). A PD-1 inhibitorokkal kezelt betegeknél Stevens-Johnson szindrómás vagy toxikus epidermalis necrolysis eseteket jelentettek. A betegeknél monitorozni kell a bőrkiütés vagy a dermatitis okozta panaszokat és tüneteket, és ezeket a 4.2 pontban javasoltak szerint kell kezelni. Egyéb immunmediált mellékhatások Az IMFINZI hatásmechanizmusára való tekintettel egyéb, potenciális immunmediált mellékhatások jelentkezhetnek. Az alábbi immunrendszeri eredetű mellékhatásokról számoltak be az IMFINZI monoterápiával kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál a klinikai vizsgálatokban (n = 1889): myocarditis, myositis, polymyositis. A betegeknél monitorozni kell a panaszokat és tüneteket, és ezeket a 4.2 pontban javasoltak szerint kell kezelni. A klinikai vizsgálati programban résztvevő betegeknél pancreatitis eseteket jelentettek. A betegeknél monitorozni kell a panaszokat és tüneteket, és ezeket a 4.2 pontban az egyéb immunmediált mellékhatásokra javasoltak szerint kell kezelni. Infúzióval összefüggő reakciók A betegeknél monitorozni kell az infúzióval összefüggő reakciókra utaló panaszokat és tüneteket. Az IMFINZI-t kapó betegeknél súlyos, infúzióval összefüggő reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Az infúzióval összefüggő reakciókat a 4.2 pontban javasoltak szerint kell kezelni. A klinikai vizsgálatokból kizárt betegek Az alábbi betegeket kizárták a PACIFIC-vizsgálatból: akinek az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) kiindulási teljesítmény pontszáma ? 2; aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség a vizsgálat megkezdése előtti 2 évben; az anamnézisben szereplő immundeficiencia; az anamnézisben szereplő, súlyos immunmediált mellékhatások; szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségek, kivéve a szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisát (? napi 10 mg prednizon vagy azzal ekvivalens); aktív tuberculosis vagy hepatitis B- vagy C- vagy HIV-fertőzés, vagy az IMFINZI elkezdése előtt 30 nappal vagy elkezdés után élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinát kapó betegek. Adatok hiányában a durvalumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A durvalumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A durvalumab túladagolására vonatkozóan nincs információ. Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi panaszt és tünetet gondosan monitorozni kell, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell elkezdeni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A durvalumab terápia elkezdése előtt a kortikoszteroidok vagy immunszuppresszánsok szisztémás alkalmazása nem javasolt, kivéve a szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás (? napi 10 mg prednizon vagy azzal ekvivalens) dózisát, mivel fennáll annak a lehetősége, hogy zavaró hatással legyenek a durvalumab farmakodinámiás aktivitására és hatásosságára. Ugyanakkor a durvalumab-kezelés elkezdése után az immunrendszeri eredetű mellékhatások kezelésére alkalmazhatók szisztémás kortikoszteroidok vagy más immunszuppresszánsok (lásd 4.4 pont). Formális farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat nem végeztek a durvalumabbal. Mivel a durvalumab elsődleges eliminációs útvonala a reticuloendothelialis rendszeren vagy a célpont mediálta eloszláson keresztüli fehérje katabolizmus, ezért nem várhatók metabolikus gyógyszerkölcsönhatások. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az IMFINZI biztonságosságát (10 mg/kg) a PACIFIC vizsgálatban tanulmányozták (n = 475) olyan, lokálisan előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg legalább 2 ciklus kemo-irradiációt bejeztek a vizgálat kezdete előtt 1 – 42 nappal. Ebben a betegpopulációban a leggyakoribb mellékhatások a köhögés (40,2% vs. 30,3% placebo), felső légúti infekciók (26,1% vs. 11,5% placebo) és a bőrkiütés (21,7% vs. 12,0% placebo) voltak. A leggyakoribb 3-4 fokozatú mellékhatás a pneumonia (6,5% vs 5,6% placebo) volt. A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások előfordulása 12,8%-os volt az IMFINZI karon, és 9,8% a palcebo karon. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázat a PACIFIC vizsgálatból a lokálisan előrehaladott, nem reszekálható, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél jelentkezett mellékhatások előfordulását sorolja fel, az adott mellékhatás típus gyakorisága alapján, tekintet nélkül arra, hogy a vizsgálatot végző hogyan értékelte az oki összefüggést. A gyógyszer okozta mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra. Minden egyes gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória meghatározása az alábbi: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat. Gyógyszermellékhatások a 10 mg/kg IMFINZI-vel kezelt, lokálisan előrehaladott nem reszekálható NSCLC-ben szenvedő betegeknél Bármilyen fokozatú (%) 3-4 fokozatú(%) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzéseka Nagyon gyakori 26,1 0,4 Pneumoniab,c Nagyon gyakori 17,1 6,5 Fogászati vagy oralis lágyrészfertőzésekd Gyakori 3,6 0 Oralis candidiasis Gyakori 3,2 0 Influenza Gyakori 2,5 0 Endokrin betegségek és tünetek Hypothyreosis e Nagyon gyakori 11,6 0,2 Hyperthyreosis f Gyakori 8,2 0 Mellékvese-elégtelenség Nem gyakori 0,2 0 1-es típusú diabetes mellitus Nem gyakori 0,2 0,2 Hypophysitis/ Hypopituitarismus Ritkag <0,1 <0,1 Diabetes insipidus Ritkag <0,1 <0,1 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Myocarditis Ritkag <0,1 <0,1 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés/Produktív köhögés h Nagyon gyakori 40,2 0,6 Pneumonitis b Nagyon gyakori 12,6 1,7 Dysphonia Gyakori 3,8 0 Interstitialis tüdőbetegség Nem gyakori 0,6 010 Bármilyen fokozatú (%) 3-4 fokozatú(%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Nagyon gyakori 18,3 0,6 Hasi fájdalomi Nagyon gyakori 10,1 0,4 Colitis j Gyakori 1,1 0,2 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint vagy emelkedett alanin-aminotranszferázszint k Gyakori 6,1 1,9 Hepatitis c,l Nem gyakori 0,6 0 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés m Nagyon gyakori 21,7 0,6 Pruritus n Nagyon gyakori 12,4 0 Dermatitis Gyakori 1,5 0 Éjszakai verejtékezés Gyakori 2,3 0 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia Gyakori 8,0 0,2 Myositis Nem gyakori 0,4 0 Polymyositis c Ritkag <0,1 <0,1 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Emelkedett kreatininszint a vérben Gyakori 4,6 0,2 Dysuria Gyakori 2,3 0 Nephritis o Nem gyakori 0,4 0 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz Nagyon gyakori 14,7 0,2 Perifériás oedema Gyakori 7,8 0 Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Infúzióval összefüggő reakcióp Gyakori 1,9 0 a beleértve: laryngitis, nasopharyngitis, peritonsillaris abscessus, pharyngitis, rhinitis, sinusitis, tonsillitis, tracheobronchitis és felső légúti fertőzés. b beleértve: tüdő fertőzés, pneumocystis jirovecii pneumonia, pneumonia, adenovirus pneumonia, bakteriális pneumonia, cytomegalovirus pneumonia, haemophilus pneumonia, klebsiella pneumonia, necrotisaló pneumonia, pneumococcus pneumonia és streptococcus pneumonia. c a PACIFIC vizsgálatban fatális pneumonitist és fatális pneumoniát az IMFINZI-vel kezelt csoportban és a placebo csoportban hasonló arányban jelentettek; fatális hepatitist és fatális polymyositist egyéb klinikai vizsgálatokban jelentettek. d beleértve: gingivitis, oralis fertőzés, periodontitis, dentalis pulpitis, fogtályog és fogfertőzés. e beleértve: autoimmun hypothyreosis és hypothyreosis. f beleértve: hyperthyreosis, autoimmun thyreoiditis, thyreoiditis, szubakut thyreoiditis és Basedow-kór. g a gyakoriság nem a PACIFIC vizsgálatban, hanem egyéb klinikai vizsgálatokban észlelt eseteken alapul (n = 1889). h beleértve: köhögés és produktív köhögés. i beleértve: hasi fájdalom, alhasi fájdalom, felhasi fájdalom és deréktáji fájdalom. j beleértve: colitis, enteritis, enterocolitis és proctitis. k beleértve: emelkedett alanin-aminotranszferázszint, emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint, emelkedett májenzimszintek és emelkedett transzaminázszintek. l beleértve: hepatitis, autoimmun hepatitis, toxikus hepatitis, hepatocellularis károsodás, akut hepatitis és hepatotoxicitás. m beleértve: erythematosus bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, macularis bőrkiütés, maculo-papularis bőrkiütés, papularis bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, pustularis bőrkiütés, erythema, ekcéma és bőrkiütés. n beleértve: generalizált pruritus és pruritus. o beleértve: autoimmun nephritis, tubulointerstitialis nephritis, nephritis, glomerulonephritis és membranosus glomerulonephritis. p beleértve: infúzióval összefüggő reakció és az adagolás napján vagy 1 nappal az adagolás után megjelenő urticaria. Kiválasztott mellékhatások leírása Az IMFINZI a leggyakrabban immunmediált mellékhatásokkal társul. Ezek többsége, köztük a súlyos reakciók is a megfelelő gyógyszeres kezelés elkezdése vagy az IMFINZI elhagyása után megszűntek. Az alábbi, immunmediált mellékhatásokra vonatkozó adatok, 1889 beteg kombinált biztonságossági adatbázisának adatait tükrözik, mely tartalmazza a PACIFIC-vizsgálatot és két további vizsgálatot (előrehaladott szolid tumorokban szenvedő betegek multikohorsz, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálata, valamint lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek nyílt elrendezésű vizsgálata). Az IMFINZI-t az összes vizsgálatban 2 hetenkénti 10 mg/kg-os dózisban alkalmazták. Az ezeknek a mellékhatásoknak a kezelésére vonatkozó ajánlások a 4.4 pontban kerültek leírásra. Immunmediált pneumonitis Az IMFINZI monoterápia kombinált biztonságossági adatbázisában (n = 1889, többféle tumortípus), immunmediált pneumonitis 79 (4,2%) betegnél fordult elő, beleértve 3. fokozatút is 12 (0,6%) betegnél, 4. fokozatút egy (< 0,1%) betegnél, és 5. fokozatút is öt (0,3%) betegnél. A megjelenésig eltelt medián időtartam 53 nap volt (tartomány: 1-341 nap). A 79 beteg közül 45 kapott nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést (naponta legalább 40 mg prednizon vagy azzal egyenértékű), és két beteg infliximabot is kapott. Az IMFINZI adását 26 betegnél hagyták abba. A betegség 42 betegnél múlt el. Az immunmediált pneumonitis gyakrabban fordult elő a PACIFIC-vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik az egyidejű kemo-irradiációs kezelést a vizsgálat elkezdése előtt 1 - 42 nappal fejezték be (10,7%), mint a kombinált biztonságossági adatbázis egyéb betegeinél (2,0%). A PACIFIC-vizsgálatban (n = 475 az IMFINZI-karon és n = 234 a placebo-karon) immunmediált pneumonitis 51 (10,7%) betegnél fordult elő az IMFINZI-vel kezelt csoportban, és 16 (6,8%) betegnél a placebo-csoportban, beleértve 3. fokozatút is nyolc (1,7%) betegnél az IMFINZI-t, illetve hat (2,6%) betegnél a placebót, és 5. fokozatút is (fatális) négy (0,8%) betegnél az IMFINZI-t, illetve három (1,3%) betegnél a placebót kapóknál. A megjelenéséig eltelt medián időtartam az IMFINZI-vel kezelt csoportban 53 nap (tartomány: 1-341 nap), illetve 55,5 nap volt (tartomány: 0-231 nap) a placebo-csoportban. Az IMFINZI-vel kezelt csoportban az 51 beteg közül 44 kapott szisztémásan adott kortikoszteroidokat, beleértve 28 olyan beteget, akik nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést kaptak (naponta legalább 40 mg prednizon vagy azzal egyenértékű), és két olyan beteget is, akik infliximabot is kaptak. A placebo-csoportban a 16 beteg közül 11 kapott szisztémásan adott kortikoszteroidokat, beleértve kilenc olyan beteget is, akik nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést kaptak (naponta legalább 40 mg prednizon vagy azzal egyenértékű). A betegség 27 betegnél szűnt meg az IMFINZI-vel kezelt csoportban, illetve hatnál a placebo-csoportban. Immunmediált hepatitis Az IMFINZI monoterápia kombinált biztonságossági adatbázisában immunmediált hepatitis 19 (1,0%) betegnél fordult elő, beleértve 3. fokozatút 11 (0,6%) betegnél, és 5. fokozatút is (fatális) egy (< 0,1%) betegnél. A megjelenésig eltelt medián időtartam 70 nap volt (tartomány: 15-312 nap). A 19 beteg közül 13 kapott nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést (naponta legalább 40 mg prednizon vagy azzal egyenértékű). Egy beteg mikofenolát-kezelést is kapott. Az IMFINZI adását négy betegnél hagyták abba. A betegség 13 betegnél múlt el. Immunmediált colitis Az IMFINZI monoterápia kombinált biztonságossági adatbázisában immunmediált colitis vagy hasmenés 31 (1,6%) betegnél fordult elő, beleértve 3. fokozatút hat (0,3%) betegnél, és 4. fokozatút is egy (< 0,1%) betegnél. A megjelenésig eltelt medián időtartam 74 nap volt (tartomány: 1-365 nap). A 31 beteg közül 16 kapott nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést (naponta legalább 40 mg prednizon vagy azzal egyenértékű). Egy beteg infliximab-kezelést is kapott. Az IMFINZI adását nyolc betegnél hagyták abba. A betegség 23 betegnél múlt el. Immunmediált endokrin betegségek Hypothyreosis Az IMFINZI monoterápia kombinált biztonságossági adatbázisában immunmediált hypothyreosis 137 (7,3%) betegnél fordult elő, köztük 3. fokozatú is 1 (< 0,1%) betegnél. A megjelenésig eltelt medián időtartam 85 nap volt (tartomány: 9-378 nap). A 137 beteg közül 134 beteg kapott hormonpótló kezelést, és két beteg kapott nagy dózisú kortikoszteroidokat (naponta legalább 40 mg prednizon vagy azzal egyenértékű) a hypothyreosis miatt, amit hormonpótló kezelés követett. Az IMFINZI alkalmazását egyetlen betegnél sem hagyták abba hypothyreosis miatt. Hyperthyreosis Az IMFINZI monoterápia kombinált biztonságossági adatbázisában immunmediált hyperthyreosis 34 (1,8%) betegnél fordult elő, és nem voltak 3. vagy 4. fokozatú esetek. A megjelenésig eltelt medián időtartam 41 nap volt (tartomány: 14-195 nap). A 34 beteg közül 26 kapott gyógyszeres kezelést (tiamazol, karbimazol, propiltiouracil vagy béta-blokkoló), 12 beteg kapott thyroxint, amikor a hyperthyreosis hypothyreosisba ment át, 12 beteg kapott szisztémásan adott kortikoszteroidokat, és a 12 beteg közül három kapott nagy dózisú, szisztémás kortikoszteroid-kezelést (naponta legalább 40 mg prednizon vagy azzal egyenértékű). Az IMFINZI alkalmazását egyetlen betegnél sem hagyták abba hyperthyreosis miatt. Nyolc betegnél tapasztaltak hypothyreosist a hyperthyreosist követően. Mellékvese-elégtelenség Az IMFINZI monoterápia kombinált biztonságossági adatbázisában immunmediált mellékvese-elégtelenség hét (0,4%) betegnél fordult elő, köztük 3. fokozatú is egy (< 0,1%) betegnél. A megjelenésig eltelt medián időtartam 141 nap volt (tartomány: 70-265 nap). Mind a hét beteg kapott szisztémásan adott kortikoszteroidokat; a 7 beteg közül kettő kapott nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést (naponta legalább 40 mg prednizon vagy azzal egyenértékű). Az IMFINZI alkalmazását egyetlen betegnél sem hagyták abba mellékvese-elégtelenség miatt. A betegség egy betegnél múlt el. 1-es típusú diabetes mellitus Az IMFINZI monoterápia mellett a kombinált biztonságossági adatbázisban immunmediált 1-es típusú diabetes mellitus egy (< 0,1%) betegnél (3. fokozatú) fordult elő. Az IMFINZI adását az 1-es típusú diabetes mellitus miatt abbahagyták. A megjelenésig eltelt időtartam 42 nap volt. Ez az egy beteg inzulint kapott. Hypophysitis/Hypopituitarismus Az IMFINZI monoterápia mellett a kombinált biztonságossági adatbázisban immunmediált hypopituitarismus egy (< 0,1%) betegnél (3. fokozatú) fordult elő. Ez az egy beteg nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést kapott (naponta legalább 40 mg prednizon vagy azzal egyenértékű), és az IMFINZI adását abbahagyták. Immunmediált nephritis Az IMFINZI monoterápia kombinált biztonságossági adatbázisában immunmediált nephritis három (0,2%) betegnél fordult elő, köztük 3. fokozatú is egy (< 0,1%) betegnél. A megjelenésig eltelt medián időtartam 95 nap volt (tartomány: 28-239 nap). Két (0,1%) beteg kapott nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést (naponta legalább 40 mg prednizon vagy azzal egyenértékű). Az IMFINZI adását mind a három betegnél abbahagyták. A betegség két betegnél múlt el. Immunmediált bőrkiütés Az IMFINZI monoterápia kombinált biztonságossági adatbázisában immunmediált bőrkiütés vagy dermatitis 30 (1,6%) betegnél fordult elő, köztük 3. fokozatú is hét (< 0,4%) betegnél. A megjelenésig eltelt medián időtartam 74 nap volt (tartomány: 1-365 nap). A 30 beteg közül 11 kapott nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést (naponta legalább 40 mg prednizon vagy azzal egyenértékű). Az IMFINZI adását két betegnél hagyták abba. A betegség 18 betegnél múlt el.13 Infúzióval összefüggő reakciók Az IMFINZI monoterápia kombinált biztonságossági adatbázisában infúzióval összefüggő reakciók 35 (1,9%) betegnél fordultak elő, köztük 3. fokozatú is öt (< 0,3%) betegnél. Laboratóriumi eltérések A PACIFIC-vizsgálatban durvalumabbal kezelt betegeknél azoknak a betegeknek aránya, akiknél a kiindulási értékhez képest a laboratóriumi eltérések romlását észlelték, az alábbi volt: 38,5% (minden fokozat), 2,3% (3.-4. fokozatú) az emelkedett alanin-aminotranszferázszint esetén, 36,0% (minden fokozat), 2,8% (3.-4. fokozatú) az emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint esetén, 16,3% (minden fokozat) az emelkedett kreatininszint esetén, 26,5% (minden fokozat) az emelkedett TSH esetén, 31,9% (minden fokozat) a normálérték alsó határa és a kiindulási szint alá csökkent TSH esetén. Immunogenitás A kéthetente 10 mg/kg IMFINZI-vel kezelt, és a gyógyszerellenes antitestek (anti-drug antibodies - ADAs) jelenlétének vizsgálatára alkalmas 1570 beteg közül a betegek 2,9%-ánál (45/1570) a kezelés következtében kialakult gyógyszerellenes antitestek teszteredménye pozitív volt. A durvalumab elleni neutralizáló antitesteket (neutralizing antibodies - nAbs) a betegek 0,5%-ánál (8/1570) mutattak ki. A gyógyszerellenes antitestek jelenlétének nem volt klinikailag jelentős hatása a biztonságosságra. A gyógyszerellenes antitestek hatékonyságra gyakorolt befolyásának meghatározásához nincs elegendő számú beteg. Populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint az ADA-pozitív betegeknél kissé alacsonyabb expozíció várható, azonban a farmakokinetikai expozíció csökkenés a szokványos beteghez képest kevesebb, mint 30%, és nem tekinthető klinikailag relevánsnak. Idősek Általánosságban az idős (? 65 év) és fiatalabb betegek között nem jelentettek a biztonságosságban megmutatkozó különbségeket. A 75 éves és idősebb nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegektől származó adatok korlátozottak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek ATC kód: L01XC28 Hatásmechanizmus A programozott sejthalál ligand-1 (PD-L1) protein expressziója egy adaptív immunválasz, ami segíti, hogy a daganatok elkerüljék az immunrendszer általi detektálást és eliminációt. A PD-L1-et indukálhatják a gyulladásos szignálok (pl. az IFN-gamma), és tumoros mikrokörnyezetben egyaránt expresszálódhat a daganatsejteken és a daganat-asszociált immunsejteken. A PD-L1 a PD-1 és CD80 (B7.1) interakción keresztül blokkolja a T-sejt funkciót és aktivációt. Receptorjaihoz való kötődésével a PD-L1 csökkenti a cytotoxicus T-sejt aktivitást, proliferációt és cytokin termelődést. A durvalumab egy teljes egészében humán, immunoglobulin G1 kappa (IgG1?) monoklonális antitest, ami szelektíven blokkolja a PD-L1-gyel, PD-1-gyel és CD80-nal (B7.1) való kölcsönhatást. A durvalumab nem indukál antitest-dependens, sejtmediált cytotoxicitást (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity – ADCC). A PD-L1/PD-1 és a PD-L1/CD80 kölcsönhatások szelektív blokádja fokozza a daganatellenes immunválaszokat és növeli a T-sejt aktivációt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az IMFINZI hatásosságát a PACIFIC-vizsgálatban értékelték, ami 713, lokálisan előrehaladott, nem reszekálható, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő beteg randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálata volt. A betegek a vizsgálat elkezdése előtt 1 – 42 nappal legalább 2 ciklus, definitív platina-alapú kemoterápiát fejeztek be, sugárkezeléssel együtt, és ECOG teljesítmény státuszuk 0 vagy 1 volt. A betegek 92%-a kapott 54–66 Gy összdózisú sugárkezelést. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a betegsége a kemo-irradiációt követően progrediált; azokat a betegeket, akik korábban bármilyen PD-1-ellenes vagy PD-L1-ellenes antitestet kaptak; akiknek aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegsége volt a vizsgálat megkezdése előtti 2 évben; akiknek az anamnézisben immundeficiencia szerepelt; akiknek az anamnézisben súlyos immunmediált mellékhatások szerepeltek; a szisztémás immunszuppressziót, kivéve a szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisát igénylő betegségekben szenvedő betegeket; az aktív tuberculosis vagy hepatitis B- vagy C- vagy HIV-fertőzésben szenvedő betegeket, vagy az IMFINZI elkezdése előtt 30 nappal vagy az elkezdése után élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinát kapó betegeket. A betegeket 2:1 arányban randomizálták, hogy 2 hetente 10 mg/kg IMFINZI-t (n = 476) vagy 10 mg/kg placebót (n = 237) kapjanak intravénás infúzióban, legfeljebb 12 hónapig, vagy elfogadhatatlan toxicitásig, vagy a betegség igazolt progressziójáig. A randomizációt nemi hovatartozás, életkor (< 65 év, illetve ? 65 év) és dohányzási státusz (dohányzó vagy nem dohányzó) szerint stratifikálták. Azoknak a betegeknek, akiknek a betegsége a 12. hónapban kontroll alatt volt, megadták a lehetőséget, hogy a betegség progressziójáig ismét kezelést kaphassanak. A daganat vizsgálatát az első 12 hónapban 8 hetente, majd azt követően 12 hetente végezték. A betegeket a daganatuk PD-L1-expressziós szintjétől függetlenül vették be a klinikai vizsgálatba. Ahol rendelkezésre állt, a kemo-irradiáció előtt levett és eltárolt daganatszövet mintákban (TC) VENTANA PD-L1 (SP263) IHC módszerrel visszamenőleg megvizsgálták daganatsejtek PD- L1-expresszióját. A 713 randomizált betegből a betegek 63%-a szolgáltatott elégséges minőségű és mennyiségű szövetmintát a PD-L1-expresszió meghatározásához és 37% ismeretlen volt. A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei megfelelő egyensúlyban voltak a két vizsgálati kar között. A teljes vizsgálati populáció kiindulási demográfiai jellemzői az alábbiak voltak: férfi (70%), életkor ? 65 év (45%), életkor ? 75 év (8%), fehér bőrű (69%), ázsiai (27%), egyéb (4%), aktuálisan dohányzó (16%), korábban dohányzó (75%), soha nem dohányzó (9%), ECOG teljesítmény státusz 0 (49%), ECOG teljesítmény státusz 1 (51%). A betegség jellemző tulajdonságai az alábbiak voltak: IIIA stádium (53%), IIIB stádium (45%), laphám szövettani alcsoport (46%), nem laphám (54%). A 451 PD-L1 expresszáló beteg közül 67%-nál TC ? 1% [PD-L1 TC 1-24% (32%), PD L1 TC ? 25% (35%)] és 33%-nál TC < 1% volt. A vizsgálat két elsődleges végpontja az IMFINZI, illetve a placebo melletti progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) és a teljes túlélés (overall survival – OS) voltak. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a randomizációtól számított 12. hónapban észlelt PFS (PFS 12) és a 18. hónapban észlelt PFS (PFS 18), valamint a randomizációtól a második progresszióig (Second Progression – PFS2) eltelt idő. A PFS-t egy, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (Blinded Independent Central Review – BICR) értékelte a RECIST 1.1 verziója szerint. A vizsgálat a progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását igazolta az IMFINZI-vel kezelt csoportban, szemben a placebo-csoporttal [relatív hazárd (HR) = 0,52 (95% CI: 0.42, 0.65), p < 0.0001]. A vizsgálat a teljes túlélés szignifikáns javulását igazolta az IMFINZI-vel kezelt csoportban a placebo-csoporthoz képest [HR = 0,68 (95% CI: 0,53, 0,87), p = 0,00251]. Lásd 3. táblázat és 1. és 2. ábra.15 3. táblázat A PACIFIC-vizsgálat hatásossági eredményei a IMFINZI (n = 476) Placebo (n = 237) OS Halálozás száma (%) 183 (38,4%) 116 (48,9%) Medián (hónap) (95% CI) NR (34,7, NR) 28,7 (22,9, NR) HR (95% CI) 0,68 (0,53, 0,87) 2-oldali p-érték 0,00251 OS a 24.hónapban (%) (95% CI) 66,3% (61,7%, 70,4%) 55,6% (48,9%, 61,3%) p-érték 0,005 PFS Események száma (%) 214 (45,0%) 157 (66,2%) Medián PFS (hónap) (95%-os CI) 16,8 (13,0, 18,1) 5,6 (4,6, 7,8) HR (95%-os CI) 0,52 (0,42, 0,65) p-érték p < 0,0001 PFS a 12. hónapban (%) (95%-os CI) 55,9% (51,0%, 60,4%) 35,3% (29,0%, 41,7%) PFS a 18. hónapban (%) (95%-os CI) 44,2% (37,7%, 50,5%) 27,0% (19,9%, 34,5%) PFS2 Medián PFS2b (hónap) (95% CI) 28,3 (25,1, 34,7) 17,1 (14,5, 20,7) HR (95% CI) 0,58 (0,46, 0,73) p-érték p < 0,0001 a A PFS elsődleges elemzését követően 13 hónappal végezték az OS elemzését. b A randomizációtól a második progresszióig eltelt időt (PFS2) a randomizáció dátumától a második progresszióig (amelyet a helyi standard klinikai gyakorlat határoz meg) vagy a halálozás dátumáig eltelt idővel definiálták. NR: Nem került elérésre 1. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje A randomizáció óta eltelt idő (hónapok) A teljes túlélés valószínűsége Medián OS (95%-os CI) IMFINZI NR (34,7, NR) Placebo 28,7 (22,9, NR) Relatív hazárd (95%-os CI): 0,68 (0,53, 0,87) IMFINZI Placebo16 A veszélyeztetett betegek száma Hónap 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 IMFINZI 476 464 431 415 385 364 343 319 274 210 115 57 23 2 0 0 Placebo 237 220 198 178 170 155 141 130 117 78 42 21 9 3 1 0 2. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje A veszélyeztetett betegek száma Hónap 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 IMFINZI 476 377 301 264 159 86 44 21 4 1 0 Placebo 237 163 106 87 52 28 15 4 3 0 0 Az IMFINZI-t kapó betegeknél a progressziómentes túlélésben és a teljes túlélésben a placebót kapókhoz képest megmutatkozó kedvező hatás következetesen megfigyelhető volt az összes elemzett, előre meghatározott alcsoportban, beleértve az etnikai hovatartozást, az életkort, a nemi hovatartozást, a dohányzásra vonatkozó anamnézist, az EGFR-mutáció státuszt és a szövettant is. Post-hoc alcsoport elemzés PD-L1-expresszió szerint További alcsoport elemzéseket végeztek, hogy a hatásosság a tumor PD-L1-expressziója alapján értékeljék (? 25%, 1-24%, ? 1%, < 1%), valamint azoknál a betegeknél, akiknek PD-L1 státusza nem volt meghatározható (PD-L1 ismeretlen). A PFS és OS eredményeket a 3., 4., 5. és 6. ábrák összegzik. Medián PFS (95%-os CI) IMFINZI 16,8 (13,0, 18,1) Placebo 5,6 (4,6, 7,8) Relatív hazárd (95%-os CI): 0,52 (0,42, 0,65) IMFINZI Placebo A PFS valószínűsége A randomizáció óta eltelt idő (hónapok)17 3. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje PD-L1 szerint, TC ? 1% A veszélyeztetett betegek száma Hónap 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 IMFINZI 212 208 193 187 178 171 165 156 134 105 62 34 12 1 0 0 Placebo 91 81 75 67 64 58 52 46 41 29 17 7 5 2 0 0 4. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje PD-L1 szerint, TC ? 1% A veszélyeztetett betegek száma Hónap 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 IMFINZI 212 174 143 127 82 52 30 14 1 0 Placebo 91 59 39 34 20 13 8 4 3 0 Medián PFS (95%-os CI) IMFINZI 17,8 (16,9, NR) Placebo 5,6 (3,6, 11,0) Relatív hazárd (95%-os CI): 0,46 (0,33, 0,64) A PFS valószínűsége A randomizáció óta eltelt idő (hónapok) Medián OS (95%-os CI) IMFINZI NR (NR, NR) Placebo 29,1 (17,7, NR) Relatív hazárd (95%-os CI): 0,53 (0,36, 0,77) A randomizáció óta eltelt idő (hónapok) Az OS valószínűsége IMFINZI Placebo IMFINZI Placebo 5. ábra A teljes túlélés PD-L1-expresszió szerinti fasor ábrája 6. ábra A progressziómentes túlélés PD-L1-expresszió szerinti fasor ábrája Összességében a durvalumab biztonságossági profilja a PD-L1 TC ? 1% alcsoportban összhangban volt a populáció kezelésére irányuló szándékkal, ahogyan a PD-L1 TC < 1% alcsoport is. Összes beteg PD-L1 TC ? 1% PD-L1 TC ? 25% PD-L1 TC 1-24% PD-L1 TC < 1% PD-L1 Ismeretlen Események/N (%) IMFINZI Placebo HR (95%-os CI) 214/476 (45,0%) 157/237 (66,2%) 0,52 (0,42, 0,65) 84/212 (39,6%) 59/91 (64,8%) 0,46 (0,33, 0,64) 48/115 (41,7%) 31/44 (70,5%) 0,41 (0,26, 0,65) 36/97 (37,1%) 28/47 (59,6%) 0,49 (0,30, 0,80) 49/90 (54,4%) 40/58 (69,0%) 0,73 (0,48, 1,11) 81/174 (46,6%) 58/88 (65,9%) 0,59 (0,42, 0,83) Összes beteg PD-L1 TC ? 1% PD-L1 TC ? 25% PD-L1 TC 1-24% PD-L1 TC < 1% PD-L1 Ismeretlen Események/N (%) IMFINZI Placebo HR (95%-os CI) 183/476 (38,4%) 116/237 (48,9%) 0,68 (0,53, 0,87) 70/212 (33,0%) 45/91 (49,5%) 0,53 (0,36, 0,77) 37/115 (32,2%) 23/44 (52,3%) 0,46 (0,27, 0,78) 33/97 (34,0%) 22/47 (46,8%) 0,60 (0,35, 1,03) 41/90 (45,6%) 19/58 (32,8%) 1,36 (0,79, 2,34) 72/174 (41,4%) 52/88 (59,1%) 0,62 (0,43, 0,89)19 Beteg által jelentett eredmények A betegek által jelentett tüneteket, funkciókat és az egészségi állapottal összefüggő életminőséget (health-related quality of life – HRQL) az EORTC QLQ-C30 és annak tüdőrák modulja (EORTC QLQ-LC13) alkalmazásával gyűjtötték össze. Az LC13-at és a C30-at a vizsgálat megkezdésekor értékelték, majd az első 8 hétben 4 hetenként, amit 8 hetenkénti értékelés követett a kezelési időszak befejezéséig vagy az IMFINZI toxicitás vagy a betegség progressziója miatti abbahagyásáig. A betegek compliance-e hasonló volt az IMFINZI- és a placebo terápiás csoportok között (83%, illetve 85,1%, az összes kitöltött és értékelhető kérdőív esetén). A vizsgálat megkezdésekor nem észleltek a betegek által jelentett tünetekben, funkcióban és az egészségi állapottal összefüggő életminőségben mutatkozó különbséget az IMFINZI- és a placebo-csoport között. A vizsgálat 48 hetes teljes időtartama alatt nem volt klinikailag jelentős különbség a tünetekben, a funkciókban és az egészségi állapottal összefüggő életminőségben az IMFINZI- és a placebo-csoport között (10 pontnyi vagy nagyobb különbséggel mérve). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a durvalumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a malignus tumorok (kivéve központi idegrendszeri tumorok, haemopoeticus és lymphoid szövet eredetű daganatok kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A durvalumab farmakokinetikáját 1902, szolid tumoros betegnél vizsgálták, kettő-, három- vagy négyhetente egyszer, intravénásan adott 0,1 - 20 mg/kg-os dózistartományban. A farmakokinetikai expozíció a dózissal arányosnál nagyobb mértékben növekedett (nem lineáris farmakokinetika) a < 3 mg/kg-os dózisok mellett, és a dózissal arányosan növekedett (lineáris farmakokinetika) a ? 3 mg/kg-os dózisok mellett. A dinamikus egyensúlyi állapot megközelítőleg a 16 héten került elérésre. Az 1878 beteggel végzett populációs farmakokinetikai analízis alapján a 2 hetenként adott, ? 10 mg/kg-os dózistartományban a dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogat (Vss) geometriai átlaga 5,64 l volt. A durvalumab clearance-e (CL) idővel csökkent, ami a 365. napon 8,16 ml/h-s geometriai átlag dinamikus egyensúlyi állapotú clearance-t (CLss) eredményezett, a CLss-csökkenést nem tartják klinikailag jelentősnek. A clearance-en alapuló terminális felezési idő (t1/2) megközelítőleg 18 nap volt. A durvalumab elsődleges eliminációs útvonala a reticuloendothelialis rendszeren vagy a célpont mediálta eloszláson keresztüli fehérje katabolizmus. Speciális populációk Az életkornak (19–96 év), a testtömegnek (34-149 kg), a nemi hovatartozásnak, a pozitív gyógyszerellenes antitest (ADA) státusznak, az albuminszinteknek, az LDH-szinteknek, a kreatininszinteknek, az oldható PD-L1-nek, a tumortípusnak, a rassznak vagy az ECOG státusznak nem volt klinikailag jelentős hatása a durvalumab farmakokinetikájára. Beszűkült veseműködésű betegek Az enyhe (kreatinin-clearance (CrCL) 60–89 ml/perc) és a közepesen súlyos mértékben beszűkült veseműködésnek (kreatinin-clearance (CrCL) 30–59 ml) nem volt klinikailag jelentős hatása a durvalumab farmakokinetikájára. A súlyosan beszűkült veseműködésnek (CrCL 15–29 ml/perc) a durvalumab farmakokinetikájára gyakorolt hatása nem ismert. Beszűkült májműködésű betegek Az enyhén beszűkült májműködésnek (bilirubin ? ULN és az AST > ULN vagy a bilirubin > 1,0-1,5 × ULN és bármilyen AST) nem volt klinikailag jelentős hatása a durvalumab farmakokinetikájára. A közepes mértékben beszűkült májműködésnek (bilirubin > 1,5–3 x ULN és bármilyen AST) vagy a súlyos mértékben beszűkült májműködésnek (bilirubin > 3,0 x ULN és bármilyen AST) a durvalumab farmakokinetikájára gyakorolt hatása nem ismert, viszont mivel az IgG monoklonális antitestek elsősorban nem a májon keresztül választódnak ki, a májfunkcióban bekövetkező változás várhatóan nem befolyásolja a durvalumab expozícióját. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Karcinogenitás és mutagenitás A durvalumab karcinogén és genotoxikus potenciálját nem értékelték. Reprodukciós toxicitás Amint arról a szakirodalomban is beszámoltak, a PD-1/PD-L1 útvonal központi szerepet játszik a vemhesség megőrzésében azáltal, hogy fenntartja a magzattal szembeni anyai immuntoleranciát, és egér allogén vemhességi modellekben kimutatták, hogy a PD-L1 szignalizáció megszakítása a magzati veszteség növekedését eredményezi. Reprodukciós állatkísérletekben a durvalumab vemhes cynomolgus majmoknak a vemhesség igazolásától az ellésig történő adása, a durvalumab 10 mg/kg-os klinikai dózisa mellett megfigyelt expozíciós szint megközelítőleg 18-szorosa mellett (az AUC alapján) posztnatális transzferrel járt, de nem okozott anyai toxicitást vagy az embryofoetalis fejlődésre, a vemhesség kimenetelére vagy a posztnatális fejlődésre gyakorolt hatásokat. Cynomolgus majmoknál 28 nappal az ellés után elhanyagolható szintű durvalumabot találtak az anyatejben. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 2,4 ml koncentrátum egy elasztomer zárással és szürke, lepattintható alumínium kupakkal ellátott, I. típusú üveg injekciós üvegben, ami 120 mg durvalumabot tartalmaz. 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. 10 ml koncentrátum egy elasztomer zárással és fehér, lepattintható alumínium kupakkal ellátott, I. típusú üveg injekciós üvegben, ami 500 mg durvalumabot tartalmaz. 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az oldat elkészítése Az IMFINZI egyadagos injekciós üvegben kerül forgalomba, és nem tartalmaz semmilyen tartósítószert, aszeptikus technikát kell alkalmazni. • A gyógyszert meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e szemcsés anyagot, vagy nem színeződött-e el. Az IMFINZI tiszta vagy opálos, és színtelen vagy világossárga oldat. Dobja el az injekciós üveget, ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy látható részecskék észlelhetők benne. Ne rázza az injekciós üveget! • Az IMFINZI injekciós üveg(ek)ből szívja ki a szükséges térfogatot, és juttassa be egy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákba. Óvatos felfordítással elegyítse a hígított oldatot. A hígított oldat végső koncentrációja 1 mg/ml és 15 mg/ml között kell legyen. Az oldat nem fagyasztható, és nem rázható fel! • Az injekciós üvegben maradt összes fel nem használt részt ki kell dobni. Alkalmazás • Az oldatot egy steril, alacsony fehérjemegkötésű, 0,2 vagy 0,22 mikronos, beépített szűrőt tartalmazó infúziós szereléken keresztül adja be intravénásan, 60 perc alatt. • Ne adjon egyidejűleg más gyógyszereket ugyanazon az infúziós szereléken keresztül. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa az eredeti csomagolásban. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg 3 év Hígított oldat Ha nem kerül azonnal felhasználásra, felhasználásra kész állapotban az IMFINZI kémiai és fizikai stabilitása 2°C – 8°C-on legfeljebb 24 órán át vagy legfeljebb 25°C-os szobahőmérsékleten 12 órán át bizonyított, az injekciós üveg megszúrásától a beadás megkezdéséig számítva. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svédország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/18/1322/002 120 mg injekciós üveg EU/1/18/1322/001 500 mg injekciós üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. szeptember 21. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA22 A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők A durvalumab-kezelés alatt és a durvalumab utolsó adagja után legalább 3 hónapig a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs adat a durvalumab tekintetében. Hatásmechanizmusa alapján a durvalumab rendelkezik a terhesség fennmaradására gyakorolt hatással, és egy egér allogén vemhességi modellben kimutatták, hogy a PD-L1 szignalizáció megszakítása a magzati veszteség növekedését eredményezte. Az állatokon durvalumabbal végzett kísérletek nem jeleztek reprodukciós toxicitást (lásd 5.3 pont). Ismert, hogy a humán IgG1 átjut a placentaris barrieren, és állatkísérletekben igazolták a durvalumab átjutását a placentán. A durvalumab magzati károsodást okozhat, amikor terhes nőknek adják, és nem javasolt a terhesség alatt és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást a kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 3 hónapig. Szoptatás Nem ismert, hogy a durvalumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A cynomolgus majmok esetén rendelkezésre álló toxikológia adatok 28 nappal az ellés után a durvalumab alacsony szintjét igazolták az anyatejben (lásd 5.3 pont). Embereknél az antitestek átjuthatnak az anyatejbe, de a felszívódás lehetősége és az újszülöttnél kialakuló károsodás nem ismert. Ugyanakkor az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a potenciális kockázatot nem lehet kizárni. Dönteni kell a szoptatás abbahagyásáról, vagy a durvalumabtól való tartózkodásról illetve a terápia abbahagyásáról, figyelembe véve a szoptatás előnyeit a gyermek számára, illetve a terápia előnyeit a nő számára. Termékenység A durvalumab humán vagy állati fertilitásra gyakorolt potenciális hatásával kapcsolatban nincsenek adatok.9 | 
