Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz. Fehér vagy törtfehér korong vagy por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóVivanta Generics s.r.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 3,5 mg bortezomibot tartalmaz (mannit-boronsav-észter formájában) injekciós üvegenként. A feloldást követően a subcutan injekciós oldat 2,5 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. A feloldást követően az intravénás injekciós oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit (E421) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Bortezomib MSN monoterápiában vagy pegilált liposzomális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinációban progresszív myeloma multiplex kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik korábban már legalább 1 kezelésben részesültek, és akiknél már végeztek haemopoeticus őssejt-transzplantációt vagy erre alkalmatlanok. A Bortezomib MSN melfalánnal és prednizonnal kombinációban olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőtt betegek számára javallott, akik nem alkalmasak a nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoeticus őssejt-transzplantációra. A Bortezomib MSN dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombinálva olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőtt betegek indukciós kezelésére javallott, akik a nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoeticus őssejt-transzplantációra alkalmasak. A Bortezomib MSN rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban olyan, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak haemopoeticus őssejt-transzplantációra. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A bortezomib-kezelés csak a daganatos betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kezdhető meg, azonban a bortezomib beadását olyan egészségügyi szakember is végezheti, aki jártas a kemoterápiás készítmények alkalmazásában. A bortezomib feloldását kizárólag egészségügyi szakember végezheti (lásd 6.6 pont). Adagolás progresszív myeloma multiplex kezelése esetén (olyan betegek esetén, akik korábban legalább 1 kezelést kaptak) Monoterápia A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott dózis hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m2, 2 héten keresztül, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A betegeknek a komplett válasz megerősítését követően ajánlott még 2 ciklus bortezomibot adni. Ajánlott továbbá, hogy azok a betegek, akik reagáltak a kezelésre, de nem érték el a komplett remissziót, összesen 8 cikluson át részesüljenek bortezomib-terápiában. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie. Dózismódosítások a terápia alatt, illetve a kezelés újrakezdése monoterápiában A bortezomib-kezelést félbe kell szakítani 3-as fokozatú, nem hematológiai toxicitás, illetve 4-es fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor, kivéve a neuropathia kialakulását, amely az alábbiakban külön kerül ismertetésre (lásd még 4.4 pont). Amint a toxicitás tünetei megszűnnek, a bortezomib-kezelést újra lehet indítani 25%-kal csökkentett dózissal (1,3 mg/testfelület m2-ről 1,0 mg/testfelület m2-re, 1,0 mg/testfelület m2-ről 0,7 mg/testfelület m2-re). Ha a toxikus tünetek nem szűnnek meg, vagy a legalacsonyabb dózis alkalmazásakor is visszatérnek, fontolóra kell venni a bortezomib-kezelés leállítását, kivéve, ha a terápiás előny egyértelműen meghaladja a kockázatot. Neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia Azokat a betegeket, akiknél a bortezomib-kezeléssel összefüggésben neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia alakult ki, az 1. táblázat alapján kell kezelni (lásd 4.4 pont). A már súlyos neuropathiában szenvedő betegek csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése után részesülhetnek bortezomib-kezelésben. 1.táblázat Ajánlott* adagolásmódosítások bortezomib-kezeléssel összefüggő neuropathia esetén: A neuropathia súlyossága Adagolásmódosítás 1. fokozat (tünetmentes; mély ínreflexek elvesztése vagy paraesthesia) fájdalom vagy funkcionális zavarok nélkül Nem szükséges 1. fokozat fájdalommal vagy 2. fokozat (közepesen súlyos tünetek; amelyek korlátozzák az eszközöket igénylő napi tevékenységeket (Activities of Daily Living [ADL]**) A bortezomib dózisát 1,0 mg/m2-re kell csökkenteni, vagy a bortezomib adagolási rendjét kell megváltoztatni hetente egyszer 1,3 mg/m2-re. 2. fokozat fájdalommal vagy 3. fokozat (súlyos tünetek; amelyek korlátozzák az önellátást biztosító mindennapi tevékenységeket (ADL [Activities of Daily living]***) A bortezomib-kezelést meg kell szakítani a toxikus tünetek megszűntéig. A toxikus mellékhatások megszűnése után a bortezomib-kezelés újraindítható hetente egyszer 0,7 mg/testfelület m2-re csökkentett dózissal. 4. fokozat (életveszélyes következmények; azonnali beavatkozást igényel) és/vagy súlyos vegetatív neuropathia A bortezomib-kezelést le kell állítani. * Myeloma multiplexben szenvedő betegeken végzett II. és III. fázisú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt adagolás-módosítások alapján. A besorolást az NCI Common Toxicity Criteria CTCAE (Közös toxicitás kritériumok) 4.0-es verziója alapján állapították meg. ** Eszközöket igénylő napi tevékenység (Instrumental ADL): vonatkozik ételkészítésre, élelmiszer-, vagy ruházat vásárlásra, telefonhasználatra, pénzhasználatra stb.; *** Önellátásra vonatkozó mindennapi tevékenység (Self care ADL): vonatkozik fürdésre, felöltözésre és levetkőzésre, önálló étkezésre, WC-használatra, gyógyszerek bevételére és nem ágyhoz kötöttségre. Kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnal A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, ajánlott dózisa hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m2, 2 héten keresztül, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie. A pegilált liposzomális doxorubicint 30 mg/m2 dózisban, a bortezomib terápiás ciklus 4. napján, 1 órás intravénás infúzióban kell beadni, a bortezomib-injekció után. Ez a kombinált kezelés legfeljebb 8 ciklusban alkalmazható egészen addig, amíg a betegség nem progrediál, vagy ameddig a beteg a kezelést tolerálja. A komplett válasz első megerősítését követően a komplett választ elérő betegeknél legalább 2 ciklussal folytathatják a kezelést akkor is, ha így 8 ciklusnál több kezelés szükséges. Azok a betegek, akiknél a paraproteinszintek 8 ciklust követően tovább csökkennek, szintén addig folytathatják a kezelést, ameddig az tolerálható és ameddig terápiás válasz tapasztalható. A pegilált liposzomális doxorubicinra vonatkozó további információkat lásd a vonatkozó alkalmazási előírásban. Kombináció dexametazonnal A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, ajánlott dózisa hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m2 2 héten át egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont 20 mg-os adagban szájon át, a bortezomib terápiás ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján kell beadni. Azok a betegek, akiknél a kombinált terápia 4 kezelési ciklusát követően terápiás válasz tapasztalható, vagy akiknél a betegség stabil állapotba kerül, tovább kaphatják a kezelést ugyanebben a kombinációban legfeljebb 4 további kezelési cikluson keresztül. A dexametazonra vonatkozó további információkat lásd a vonatkozó alkalmazási előírásban. Dózismódosítás kombinált kezelés esetén, progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél Kombinált kezelés esetén a bortezomib dózisának módosításakor a monoterápia esetén fent ismertetett dózismódosítási ajánlásokat kell követni. Adagolás korábban nem kezelt, myeloma multiplexben szenvedő, haemopoeticus őssejt-transzplantációra nem alkalmas betegeknél Melfalánnal és prednizonnal kombinált kezelés A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz készítmény beadható intravénás vagy subcutan injekció formájában per os melfalánnal és per os prednizonnal kombinációban a 2. táblázatnak megfelelően. A kezelési ciklus 6 hetes periódust jelent. Az 1-4. ciklusban a bortezomibot hetente kétszer kell alkalmazni az 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. és 32. napon. Az 5-9. ciklusban a bortezomib hetente egyszer alkalmazandó az 1., 8., 22. és 29. napon. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie. Mind a melfalánt, mind a prednizont szájon át kell adni minden bortezomib kezelési ciklus első hetének 1., 2., 3. és 4. napján. Ezt a kombinált terápiát 9 kezelési cikluson keresztül kell alkalmazni. 2. táblázat: A bortezomib ajánlott adagolása melfalánnal és prednizonnal kombinációban Bortezomib hetente kétszer (1-4. ciklus) Hét 1. 2. 3. 4. 5. 6. Bz (1.3 mg/m2) 1. nap -- -- 4. nap 8. nap 11. nap Kezelési szünet 22. nap 25. nap 29. nap 32. nap Kezelési szünet M (9 mg/m2) P (60 mg/m2) 1. nap 2. nap 3. nap 4. nap -- -- Kezelési szünet -- -- -- -- Kezelési szünet Bortezomib hetente egyszer (1-4. ciklus) Hét 1. 2. 3. 4. 5. 6. Bz (1.3 mg/m2) 1. nap -- -- -- 8. nap Kezelési szünet 22. nap 29. nap Kezelési szünet M (9 mg/m2) P (60 mg/m2) 1. nap 2. nap 3. nap 4. nap -- Kezelési szünet -- Kezelési szünet Bz = bortezomib; M = melfalán, P = prednizon Dózismódosítások a kezelés alatt és a kezelés újrakezdése melfalánnal és prednizonnal kombinált terápia esetén Új terápiás ciklus megkezdése előtt: * a vérlemezkeszám ? 70 × 109/l, az abszolút neutrofilszám ?1,0 × 109/l kell, hogy legyen; * a nem hematológiai toxicitásoknak 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre kell mérséklődniük. 3. táblázat: Dózismódosítások a későbbi ciklusokban melfalánnal és prednizonnal kombinált bortezomib-terápia esetén Toxicitás Adagolásmódosítás vagy -késleltetés Hematológiai toxicitás egy cikluson belül • Ha tartós, 4-es fokozatú neutropenia, thrombocytopenia vagy vérzéses thrombocytopenia tapasztalható az előző ciklusban A következő ciklusban megfontolandó a melfalán adagjának 25%-os csökkentése. • Ha a vérlemezkeszám ? 30 × 109/l vagy az abszolút neutrofilszám ? 0,75 × 109/l a bortezomib adásának napján (kivéve az 1. napon) A bortezomib-terápiát nem szabad elkezdeni. • Ha egy cikluson belül több bortezomib adagot nem adnak be (a hetente kétszeri alkalmazás során ? 3 adagot vagy a hetente egyszeri alkalmazás során ? 2 adagot) A bortezomib-adagot egy dózisszinttel csökkenteni kell (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re). 3-as vagy magasabb fokozatú, nem hematológiai toxicitások A bortezomib-terápiát addig fel kell függeszteni, amíg a toxicitás 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre mérséklődik. Ezt követően a bortezomib újra kezdhető egy fokozattal csökkentett dózisszinten (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re). A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén a bortezomib adagolását fel kell függeszteni és/vagy módosítani kell az 1. táblázatban leírtak szerint. A melfalánnal és prednizonnal kapcsolatos további információért olvassa el a vonatkozó alkalmazási előírást. Adagolás myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoeticus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél (indukciós kezelés) Dexametazonnal kombinált terápia A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m2 ajánlott dózisban 2 héten keresztül, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és a 11. napján. Ez a 3 hetes időszak 1 kezelési ciklust jelent. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont per os 40 mg-os dózisban kell beadni a bortezomib kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján. Ezt a kombinált kezelést 4 kezelési cikluson keresztül kell alkalmazni. Talidomiddal és dexametazonnal kombinált terápia A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m2 ajánlott dózisban, 2 héten át, egy 28 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és a 11. napján. Ez a négyhetes időszak 1 kezelési ciklust jelent. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie. A dexametazont per os 40 mg-os dózisban kell beadni a bortezomib kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján. A talidomidot per os napi 50 mg adagban kell beadni az 1-14. napon, és ha a beteg jól tolerálja, a dózist a 15-28. napon 100 mg-ra, majd a második kezelési ciklustól naponta további 200 mg-ra lehet emelni (lásd 4. táblázat). Ez a kombinált kezelés 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazható. A legalább részleges remissziót mutató betegeknél további 2 kezelési ciklus alkalmazása javasolt. 4. táblázat: Adagolás myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoeticus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél Bz + Dx 1-4. ciklus Hét 1. 2. 3. Bz (1.3 mg/m2) 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési szünet Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap - Bz + Dx + T 1. ciklus Hét 1. 2. 3. 4. Bz (1.3 mg/m2) 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési szünet kezelési szünet T 50 mg Naponta Naponta - - T 100 mga - - Naponta Naponta Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap - - 2-4. ciklusb Bz (1.3 mg/m2) 1., 4. nap 8., 11. nap kezelési szünet kezelési szünet T 200 mga Naponta Naponta Naponta Naponta Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. nap 8., 9., 10., 11. nap - - a Amennyiben a talidomid 50 mg-os dózisát a beteg tolerálja, a dózist az első ciklus harmadik hetétől 100 mg-ra, illetve a második ciklustól 200 mg-ra lehet emelni. b legfeljebb 6 cikluson keresztül adható azoknak a betegeknek, akik legalább részleges remissziót értek el a 4. ciklust követően. Dózismódosítások transzplantációra alkalmas betegeknél A bortezomib dózismódosításai esetén a monoterápiára vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat kell követni. Továbbá, amikor a bortezomibot más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban alkalmazzák, toxicitás esetén mérlegelni kell ezen gyógyszerek dózisainak megfelelő mértékű csökkentését a vonatkozó alkalmazási előírás ajánlásai szerint. Adagolás korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél Rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált kezelés (BzR-CAP terápia) A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, ajánlott dózisa hetente kétszer 1,3 mg/testfelület m2, 2 héten keresztül az 1., 4., 8. és 11. napon, amit a 12-21. napok között 10 napos pihenési időszak követ. Ez a 3 hetes periódus 1 kezelési ciklusnak felel meg. 6 bortezomib-ciklus javasolt, bár azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezik, két további bortezomib-ciklus adható. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának el kell telnie. Minden egyes 3 hetes bortezomib terápiás ciklus 1. napján az alábbi gyógyszereket kell beadni, intravénás infúzióban: rituximab 375 mg/m2, ciklofoszfamid 750 mg/m2 és doxorubicin 50 mg/m2. A prednizont 100 mg/m2 per os dózisban minden egyes 3 hetes bortezomib terápiás ciklus 1., 2., 3., 4. és 5. napján kell beadni. Dózismódosítás korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt Új kezelési ciklus elkezdése előtt: * A thrombocytaszámnak ? 100 000 sejt/mikroliternek, az abszolút neutrophilszámnak (absolute neutrophils count - ANC) ? 1500 sejt/mikroliternek kell lennie. * A thrombocytaszám ? 75 000 sejt/mikroliter kell, hogy legyen csontvelő-infiltráció vagy lienalis sequestratio esetén. * Hemoglobin ? 8 g/dl. * A nem hematológiai toxicitásoknak 1. fokozatúra vagy a kezelés előtti mértékre kell enyhülniük. A bortezomib-kezelést le kell állítani bármilyen, legalább 3-as fokozatú, bortezomibbal összefüggő nem hematológiai toxicitás (kivéve neuropathia) vagy legalább 3-as fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor (lásd még 4.4 pont). A dózismódosítást lásd alább az 5. táblázatban. Hematológiai toxicitás esetén a helyi elfogadott gyakorlat szerint adhatók granulocyta-kolónia-stimuláló faktorok. A kezelési ciklus többszöri késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta-kolónia-stimuláló faktorok profilaktikus adását. Amikor az klinikailag indokolt, a thrombocytopenia kezelésére mérlegelendő thrombocyta-transzfúzió adása. 5. táblázat: Dózismódosítás korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt Toxicitás Az adagolás módosítása vagy késleltetése Hematológiai toxicitás • ? 3. fokozatú neutropenia lázzal, több mint 7 napig tartó, 4. fokozatú neutropenia, a thrombocytaszám < 10 000 sejt/mikroliter A bortezomib-kezelést legfeljebb 2 hétig szüneteltetni kell, amíg a beteg abszolút neutrophilszáma eléri a ? 750 sejt/mikroliter, thrombocytaszáma pedig a ? 25 000 sejt/mikroliter értéket. • Ha a bortezomib kihagyása után a toxicitás a fent meghatározott módon nem szűnik meg, akkor a bortezomib adását abba kell hagyni. • Ha a toxicitás megszűnik, azaz a beteg abszolút neutrophilszáma ? 750 sejt/mikroliter, thrombocytaszáma ? 25 000 sejt/mikroliter, akkor a bortezomib egy dózisszinttel csökkentett dózisban (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) ismét adható. • Ha a bortezomib adagolásának napján (a ciklusok 1. napját kivéve) a thrombocytaszám < 25 000 sejt/mikroliter vagy az abszolút neutrophilszám < 750 sejt/ mikroliter A bortezomib-terápiát el kell halasztani. A bortezomibbal összefüggőnek vélt, ? 3-as fokozatú nem hematológiai toxicitások A bortezomib-kezelést ki kell hagyni, amíg a toxicitás 2. fokozatúra vagy még jobbra nem enyhül. Ezt követően a bortezomib adagolását egy dózisszinttel csökkentett dózisban (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) ismét el lehet kezdeni. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén a bortezomibot az 1. táblázatban ismertetett módon ki kell hagyni vagy a dózisát módosítani kell. Továbbá, amikor a bortezomibot más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban adják, toxicitás jelentkezésekor mérlegelni kell ezen gyógyszerek dózisainak megfelelő mértékű csökkentését a vonatkozó alkalmazási előírás ajánlásai szerint. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs arra utaló bizonyíték, hogy 65 évesnél idősebb, myeloma multiplexben vagy köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél történő alkalmazáskor szükség lenne a dózis módosítására. Nincsenek vizsgálatok idős, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoeticus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknek adott bortezomibbal. Következésképpen, erre a betegcsoportra vonatkozóan adagolási ajánlás nem adható. Egy klinikai vizsgálatban, amelyet köpenysejtes lymphomában szenvedő, korábban nem kezelt betegekkel végeztek, a bortezomib expozíciónak kitett betegek 42,9%-a a 65-74 éves, illetve 10,4%-a a ? 75 éves korcsoportba tartozott. A ? 75 éves betegek kevésbé tolerálták a BzR-CAP és a R-CHOP kezelési sémákat (lásd 4.8 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására, őket az ajánlott adaggal kell kezelni. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a bortezomibot az első kezelési ciklusban injekciónként 0,7 mg/m2-re csökkentett adagban kell alkalmazni, majd a beteg toleranciájától függően megfontolható az adag 1,0 mg/m2-re történő további emelése vagy 0,5 mg/m2-re történő csökkentése (lásd 6. táblázat és 4.4 és 5.2 pont). 6. táblázat: A bortezomib kezdő dózisának ajánlott módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél A májkárosodás mértéke* Bilirubinszint GOT- (ASAT-) szintek A kezdő dózis módosítása Enyhe ? 1,0 × ULN > ULN Nem szükséges > 1,0 × - 1,5 × ULN Bármilyen Nem szükséges Közepesen súlyos > 1,5 × - 3 × ULN Bármilyen Az első terápiás ciklusban a bortezomib-adagot 0,7 mg/m2-re kell csökkenteni. A további ciklusokban a beteg toleranciájának függvényében mérlegelni kell a dózis 1,0 mg/m2-re emelését vagy 0,5 mg/m2-re történő további csökkentését. Súlyos > 3 × ULN Bármilyen Rövidítések: GOT = szérum glutamát-oxálacetát transzamináz; ASAT = aszpartát aminotranszferáz; ULN = a normálérték felső határa; * A májkárosodás mértéke (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) a NCI Organ Dysfunction Working Group májkárosodásra vonatkozó ajánlása alapján került megállapításra. Vesekárosodás A bortezomib farmakokinetikája nem változik enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] > 20 ml/perc/1,73 m2), ezért dózismódosítás nem szükséges. Nem ismert, hogy a bortezomib farmakokinetikája módosul-e súlyos vesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegeknél (CrCl < 20 ml/perc/1,73 m2). Mivel a dialízis csökkentheti a bortezomib koncentrációját, a bortezomibot a dialízis-kezelés után kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A bortezomib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénásan vagy subcutan alkalmazható. A bortezomibot más módon nem szabad beadni. Az intrathecalis alkalmazás halált okozott. Intravénás injekció Az elkészített bortezomib 3,5 mg-os oldatot 3-5 másodperc alatt, perifériás vagy centrális intravénás kanülön keresztül, intravénás bolus injekció formájában kell beadni, majd a kanült 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval kell átmosni. A bortezomib egymást követő dózisainak beadása között legalább 72 órának kell eltelnie. Subcutan injekció Az elkészített bortezomib 3,5 mg-os oldatot subcutan a combba (jobb vagy bal) vagy a hasba (jobb vagy bal oldalon) kell beadni. Az oldatot subcutan 45-90°-os szögben kell befecskendezni. Az injekció beadási helyét váltogatni kell az egymást követő alkalmazások során. Amennyiben a bortezomib subcutan beadását követően helyi reakció alakul ki az injekció beadási helyén, akkor vagy hígabb bortezomib oldatot kell subcutan beadni (a bortezomib feloldásakor 1 mg/ml koncentrációt kell előállítani a 2,5 mg/ml helyett), vagy javasolt az intravénás injekcióra történő átállás. Amikor a bortezomib más gyógyszerekkel kombinációban kerül alkalmazásra, olvassa el ezeknek a készítményeknek az alkalmazási előírásában az alkalmazásra vonatkozó utasításokat. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, a bórral vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A tüdő akut, diffúz, infiltratív betegsége, illetve pericardium-betegség. Amikor a bortezomibot más gyógyszerekkel kombináltan adják, a további ellenjavallatokat lásd az adott gyógyszerek alkalmazási előírásában. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Amikor a bortezomibot más gyógyszerekkel kombináltan adják, bortezomib-kezelés elindítása előtt el kell olvasni ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazási előírását. Talidomid alkalmazásakor különös figyelmet kell fordítani a terhességi tesztre és fogamzásgátlási intézkedésekre vonatkozó követelményekre (lásd 4.6 pont). Intrathecalis alkalmazás A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett. A bortezomib 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénásan vagy subcutan alkalmazható. A bortezomibot tilos intrathecalisan adni. Gastrointestinalis toxicitás A gastrointestinalis toxicitás, beleértve a hányingert, a hasmenést, a hányást és a székrekedést is, nagyon gyakori a bortezomib-kezelés során. Ileusos esetekről nem gyakran számoltak be (lásd 4.8 pont). Következésképp, azokat a betegeket, akiknek székrekedésük van, fokozott megfigyelés alatt kell tartani. Hematológiai toxicitás A bortezomib-kezelés igen gyakran jár hematológiai toxicitással (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia). A bortezomibbal kezelt, relapszusban lévő, myeloma multiplexes betegekkel és a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban bortezomibbal (BzR-CAP) kezelt, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az egyik leggyakoribb hematológiai toxicitás az átmeneti thrombocytopenia volt. A thrombocytaszám minden egyes bortezomib kezelési ciklus 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra jellemzően visszatért a kiindulási szintre. Nem volt jele kumulatív thrombocytopeniának. A mért átlagos legalacsonyabb thrombocytaszám körülbelül a kiindulási érték 40%-a volt a monoterápiával végzett myeloma multiplex vizsgálatokban, és 50% a köpenysejtes lymphoma vizsgálatban. Előrehaladott myelomában szenvedő betegeknél a thrombocytopenia súlyossága összefüggésben állt a kezelés előtti thrombocytaszámmal: a kezelés előtti < 75 000/mikroliter thrombocytaszám esetén a 21 beteg 90%-ánál a vizsgálat során ? 25 000/mikroliter thrombocytaszámot mértek, beleértve a betegek 14%-át, amikor a thrombocytaszám < 10 000/mikroliter volt. Ezzel ellentétben, amikor a kezelés előtti thrombocytaszám > 75 000/mikroliter volt, a 309 beteg mindössze 14%-ánál mértek ? 25 000/mikroliter értéket a vizsgálat során. A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) magasabb volt a ? 3-as fokozatú thrombocytopenia előfordulási gyakorisága (56,7% versus 5,8%) a bortezomib terápiás csoportban (BzR-CAP), mint a bortezomibbal nem kezelt csoportban (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon [R-CHOP]). A két terápiás csoport az összes fokozatú vérzéses esemény (6,3% a BzR-CAP-csoportban és 5,0% az R-CHOP-csoportban), valamint a 3-as és magasabb fokozatú vérzéses esemény (BzR-CAP: 4 beteg [1,7%]; R-CHOP: 3 beteg [1,2%]) teljes előfordulási gyakorisága tekintetében hasonló volt. A BzR-CAP-csoportban a betegek 22,5%-a kapott thrombocyta-transzfúziót, szemben az R-CHOP-csoport betegeinek 2,9%-ával. A bortezomib-kezeléssel összefüggésben beszámoltak gastrointestinalis és intracerebralis vérzésről, ezért a thrombocytaszámot minden egyes bortezomib-dózis előtt monitorozni kell. A bortezomib-terápiát fel kell függeszteni, ha a thrombocytaszám < 25 000/mikroliter, vagy melfalánnal és prednizonnal történő kombináció esetén a thrombocytaszám ? 30 000/mikroliter (lásd 4.2 pont). A terápiás előny/kockázat alapos mérlegelése szükséges, különösen közepesen súlyos és súlyos thrombocytopenia, valamint vérzési kockázat esetén. A bortezomib-terápia alatt gyakran kell teljes vérkép- és minőségi vérképellenőrzést végezni, beleértve a thrombocytaszámot is. Thrombocyta-transzfúzió adása mérlegelendő, amikor klinikailag indokolt (lásd 4.2 pont). Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a ciklusok között reverzibilis tranziens neutropeniát észleltek, kumulatív neutropeniára utaló bizonyíték nélkül. A neutrofilszám minden egyes bortezomib-kezelési ciklus 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra jellemzően visszatért a kiindulási szintre. A LYM-3002-vizsgálatban kolónia-stimuláló faktor szupportív kezelést adtak a BzR-CAP karon lévő betegek 78%-ának, és a R-CHOP karon lévő betegek 61%-ának. Mivel a neutropeniás betegeknél emelkedett a fertőzések kockázata, esetükben monitorozni kell a fertőzés okozta jeleket és tüneteket, és azonnal kezelni kell azokat. Hematológiai toxicitás esetén a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta-kolónia-stimuláló faktorok adhatók. Amennyiben a kezelési ciklusok többször is elhalasztásra kerülnek, meg kell fontolni granulocyta-kolónia-stimuláló faktorok profilaktikus adását (lásd 4.2 pont). Herpes zoster-vírus reaktiváció A bortezomibbal kezelt betegeknél javasolt az antivirális profilaxis. A III. fázisú vizsgálatban a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a herpes zoster reaktiváció összes előfordulása gyakoribb volt a bortezomib + melfalán + prednizon kombinációval kezelt betegek körében, mint a melfalán + prednizon kezelésben részesülőknél (sorrendben 14% versus 4%). A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002 vizsgálat) a herpes zoster-fertőzés előfordulási gyakorisága 6,7% volt a BzR-CAP karon, és 1,2% az R-CHOP karon (lásd 4.8 pont). Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódás és fertőzés Amikor rituximabot alkalmaznak a bortezomibbal kombinációban, a kezelés elkezdése előtt a HBV-fertőzés által veszélyeztetett betegeknél mindig kell HBV-szűrést végezni. A hepatitis B hordozóknál és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis B fertőzés szerepel, a rituximabbal kombinált bortezomib-kezelés ideje alatt és azt követően szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés klinikai és laboratóriumi tüneteit. Mérlegelendő az antivirális szerekkel végzett profilaxis. További információkért olvassa el a rituximab alkalmazási előírását. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) Bortezomibbal kezelt betegnél nagyon ritkán, John Cunningham- (JC) vírusfertőzéssel nem tisztázott ok-okozati összefüggésben álló, PML-hez és halálhoz vezető eseteket jelentettek. A PML-lel diagnosztizált betegek korábban vagy egyidejűleg immunszupresszív kezelésben részesültek. A PML esetek többségét az első bortezomib-adagot követő 12 hónapon belül diagnosztizálták. A betegeknél a központi idegrendszeri eltérések differenciál-diagnózisának részeként rendszeres időközönként ellenőrizni kell a PML-re utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt, illetve tünetet. PML diagnózisának gyanúja esetén a beteget PML-lel foglalkozó szakorvoshoz kell irányítani, és a PML-diagnózis megállapítására alkalmas vizsgálati eljárásokat kell kezdeményezni. A PML diagnózisának igazolása esetén a bortezomib-kezelést abba kell hagyni. Perifériás neuropathia A bortezomib-kezeléssel összefüggésben nagyon gyakori a perifériás neuropathia kialakulása, amely többnyire szenzoros típusú. Beszámoltak azonban szenzoros, perifériás neuropathiával társuló vagy anélkül jelentkező súlyos, motoros neuropathiás esetekről is. A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága emelkedik a kezelés kezdetén, és az 5. ciklus során éri el maximumát. A betegeknél fokozott gondossággal ajánlott figyelemmel kísérni a neuropathia olyan tüneteit, mint az égő érzés, hyperesthesia, hypaesthesia, paraesthesia, diszkomfortérzés, neuropathiás fájdalom vagy gyengeség. A bortezomib intravénás és subcutan alkalmazását összehasonlító III. fázisú vizsgálatban a ? 2-es fokozatú perifériás neuropathiás események előfordulási gyakorisága 24% volt azoknál, akik a gyógyszert subcutan kapták, és 41% az inravénás kezelésben részesülők csoportjában (p = 0,0124). A perifériás neuropathia ? 3-as súlyossági fokozata a subcutan csoport 6%-ánál fordult elő, míg az intravénás injekcióval kezelt csoportban 16% nál (p = 0,0264). Az intravénásan alkalmazott bortezomibbal összefüggő perifériás neuropathia összes súlyossági fokának előfordulási gyakorisága az intravénás adagolás korábbi vizsgálataiban alacsonyabb volt, mint az MMY-3021 vizsgálatban. A perifériás neuropathia kialakulását, vagy a meglévő neuropathia rosszabbodását tapasztaló betegeknél neurológiai vizsgálatot kell végezni, továbbá esetükben szükség lehet a bortezomib-dózis vagy az adagolási rend megváltoztatására, illetve a subcutan alkalmazási módra történő átállásra (lásd 4.2 pont). A neuropathiát szupportív és egyéb terápiával kezelték. A bortezomib és ismerten neuropathiával járó gyógyszerek (pl. talidomid) kombinációjával kezelt betegeknél mérlegelendő a kezeléssel összefüggő neuropathia tüneteinek neurológiai vizsgálattal egybekötött korai és rendszeres monitorozása, valamint szükség szerint meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés megszakítását. A perifériás neuropathia mellett az autonóm idegrendszerre kiterjedő, vegetatív neuropathia jelei is megmutatkozhatnak egyes mellékhatásokban, ilyen például a posturális hypotonia és a súlyos, ileussal járó constipatio. A vegetatív neuropathiára és annak a nemkívánatos hatásokhoz való hozzájárulására vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Görcsrohamok Nem gyakran görcsrohamokat jelentettek olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében nem szerepelt görcsroham, illetve epilepszia. A görcsroham bármilyen kockázatát hordozó betegeknél fokozott körültekintés szükséges. Hypotonia A bortezomib-kezeléssel összefüggésben gyakran fordul elő orthostaticus/posturalis hypotonia. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepesen súlyos, és a kezelés során bármikor kialakulhat. A bortezomib-kezelés előtt nem voltak orthostaticus hypotoniára utaló jelek azoknál a betegeknél, akiknél az (intravénásan alkalmazott) bortezomib-kezelés során orthostaticus hypotonia jelentkezett. A betegek többségénél az orthostaticus hypotoniát kezelni kellett. Az orthostaticus hypotoniában szenvedő betegek kis hányadánál ájulás is előfordult. Az orthostaticus/posturalis hypotonia nem közvetlenül a bortezomib bolus infúzió beadásakor jelentkezik. Az esemény mechanizmusa ismeretlen, bár legalábbis részben vegetatív neuropathiás hatásnak tulajdonítható. A vegetatív neuropathia összefüggésbe hozható a bortezomib-kezeléssel, illetve a bortezomib súlyosbíthatja az olyan társbetegségeket, mint pl. a neuropathia diabetica vagy amyloid neuropathia. Körültekintően kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiknél korábban ájulásos tünetek jelentkeztek, és ismerten hypotoniát okozó gyógyszeres kezelésben részesülnek, vagy akik dehidratálódtak az ismétlődő hányás vagy hasmenés miatt. Az orthostaticus/posturalis hypotonia kezelése magában foglalhatja a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adagjának megváltoztatását, rehidrációt, valamint mineralokortikoidok és/vagy szimpatomimetikumok alkalmazását. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy szédülés, ájulásérzés vagy ájulás esetén forduljon orvoshoz. Posterior reverzibilis encephalopathia-szindróma (PRES) Bortezomibot kapó betegeknél beszámoltak PRES esetekről. A PRES egy ritka, gyakran reverzibilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, amely görcsroham, hypertonia, fejfájás, letargia, zavartság, vakság, valamint egyéb látási és neurológiai tünetek formájában jelentkezhet. Az agy képalkotó eljárásokkal, lehetőleg mágneses rezonancával (Magnetic Resonance Imaging/MRI) történő vizsgálatát kell alkalmazni a diagnózis megerősítésére. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES alakul ki, a bortezomib-kezelést abba kell hagyni. Szívelégtelenség Pangásos szívelégtelenség akut kialakulását vagy súlyosbodását és/vagy a balkamrai ejekciós frakció csökkenésének új megjelenését jelentették bortezomib-kezelés során. A folyadékretenció prediszponáló tényező lehet a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek kialakulásában. Szívbetegség kockázata esetén vagy fennálló szívbetegségben a beteg fokozott monitorozása szükséges. Electrocardiogram vizsgálatok Klinikai vizsgálatok során a QT-intervallum megnyúlásának izolált eseteiről számoltak be, az ok-okozati összefüggés nem tisztázott. Tüdőbetegségek Bortezomib-kezelésben részesülő betegeknél ritkán ismeretlen eredetű akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségről, például pneumonitis, interstitiális pneumonia, tüdőbeszűrődés és akut respiratoricus distress szindrómáról (ARDS) számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány eset halálos kimenetelű volt. A kezelést megelőzően mellkasröntgen-felvétel elkészítése ajánlott, amely a kezelés utáni esetleges tüdőelváltozások esetén a kiindulási állapot dokumentációjaként is szolgálhat. Újonnan jelentkező vagy rosszabbodó pulmonalis tünetek (pl. köhögés, dyspnoe) esetén azonnal fel kell állítani a diagnózist, és a betegeket ennek megfelelően kell kezelni. A bortezomib-kezelés folytatása előtt mérlegelni kell az előny/kockázat arányt. Egy klinikai vizsgálatban 2 beteg (2 közül), akik nagy dózisú (naponta 2 g/m2) citarabint kaptak folyamatos infúzióban, 24 órán keresztül, daunorubicinnel és bortezomibbal együtt, akut myeloid leukemia relapszusa miatt, a kezelés elején ARDS-ben elhalálozott, és a vizsgálatot leállították. Ezért ez a specifikus kezelési séma, a folyamatos, 24 órán keresztüli infúzióban, nagy dózisú (naponta 2 g/m2) citarabinnal történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott. Vesekárosodás Myeloma multiplexben szenvedő betegeknél gyakoriak a veseszövődmények. A vesekárosodásban szenvedő betegeket szoros monitorozás alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2 pont). Májkárosodás A bortezomibot a máj enzimei metabolizálják. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek bortezomib-expozíciója emelkedett. Ezeket a betegeket a bortezomib csökkentett dózisaival kell kezelni a toxicitás szoros monitorozása mellett (lásd 4.2 és 5.2 pont). Hepatikus reakciók Májelégtelenség ritka eseteiről számoltak be olyan betegeknél, akiket egyidejűleg bortezomibbal és más gyógyszerekkel kezeltek, és súlyos társbetegségeik voltak. Egyes esetekben a májenzimek emelkedését, hyperbilirubinaemiát és hepatitist jelentettek. Ezek az elváltozások a bortezomib-kezelés leállítását követően reverzibilisek lehetnek (lásd 4.8 pont). Tumorlízis-szindróma Mivel a bortezomib citotoxikus vegyület, és a malignus plazmasejtek és köpenysejtes lymphomasejtek gyors pusztulását okozhatja, a kezelés szövődményeként tumorlízis-szindróma alakulhat ki. A tumorlízis-szindróma kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést megelőzően magas a tumorterhelés. Az ilyen betegeket szoros monitorozás alatt kell tartani és különös gondossággal kell kezelni. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek Azokat a betegeket, akik a bortezomibot erős CYP3A4-gátlókkal együtt kapják szoros monitorozás alatt kell tartani. Körültekintően kell eljárni bortezomib és CYP3A4- vagy CYP2C19-szubsztrátok együttes adagolásakor (lásd 4.5 pont). Orális antidiabetikumokat szedő betegeknél meg kell győződni arról, hogy a betegeknek normális a májfunkciójuk, és kezelésük során elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5 pont). Potenciálisan immunkomplex-függő reakciók Nem gyakran olyan potenciálisan immunkomplex-függő reakciókat jelentettek, mint a szérumbetegség típusú reakciók, kiütéssel járó polyarthritis, proliferativ glomerulonephritis. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a bortezomib-kezelést le kell állítani. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A bortezomib közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A bortezomib nagyon gyakran okozhat fáradtságot, gyakran szédülést, nem gyakran syncopét és gyakran orthostaticus/posturalis hypotoniát vagy homályos látást, ezért a betegeknek gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor elővigyázatosság ajánlott, és azt kell tanácsolni nekik, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha ezeket a tüneteket tapasztalják (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Az ajánlott dózis több mint kétszeres adagban akut, halálos kimenetelű szimptómás hypotoniát és thrombocytopeniát okozott. Lásd az Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bortezomib az 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4 citokróm P450 (CYP) izoenzimek gyenge gátlója. Mivel a CYP2D6 csak kismértékben (7%) vesz részt a bortezomib metabolizációjában, a CYP2D6 gyengén metabolizáló fenotípusa várhatóan nem befolyásolja lényegesen a bortezomib teljes diszpozícióját. Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban, amelyben az erős CYP3A4-gátló ketokonazol (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték, 12 beteg adatai alapján azt találták, hogy a bortezomib AUC középértéke 35%-kal emelkedett (CI90% [1,032-1,772]). Így azokat a betegeket, akiket bortezomibbal és erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, ritonavir) egyidejűleg kezelnek, szorosan monitorozni kell. Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban, amelyben az erős CYP219-gátló omeprazol (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték, a beválogatott 17 beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást. Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat, amelyben az erős CYP3A4-induktor rifampicin (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték, a bortezomib AUC középértékének 45%-os csökkenését mutatta ki 6 beteg adatai alapján. Ezért bortezomib és erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál és közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása nem ajánlott, mivel a hatásosság csökkenhet. Amikor ugyanebben a gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban a gyengébb CYP3A4-induktor dexametazon bortezomib (intravénásan beadva) farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték 7 beteg adatai alapján, nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást. A melfalán-prednizon kombináció (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat a bortezomib átlag AUC 17%-os emelkedését mutatta 21 beteg adatai alapján. Ez nem tekinthető klinikailag jelentősnek. A klinikai vizsgálatok során hypoglykaemiáról nem gyakran, hyperglykaemiáról pedig gyakran számoltak be az orális antidiabetikumot szedő cukorbetegeknél. Orális antidiabetikumot szedő betegeknél a bortezomib-terápia során szükség lehet a vércukorszint gondos ellenőrzésére és az antidiabetikus gyógyszerelés módosítására. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A bortezomib-kezelés alatt nem gyakran jelentett súlyos mellékhatások többek között a szívelégtelenség, tumorlízis-szindróma, pulmonalis hypertonia, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma, akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségek és ritkán vegetatív neuropathia. A bortezomib-kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, a hasmenés, a székrekedés, a hányás, a fáradtság, a láz, a thrombocytopenia, az anaemia, a neutropenia, a perifériás neuropathia (beleértve a szenzoros neuropathiat is), a fejfájás, a paraesthesia, az étvágycsökkenés, a dyspnoe, a bőrkiütés, a herpes zoster és a myalgia. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Myeloma multiplex A 7. táblázatban felsorolt nemkívánatos hatások a vizsgálók véleménye szerint legalább lehetséges vagy valószínű összefüggésben voltak a bortezomibbal. Ezek a mellékhatások 5476 beteg összesített adatain alapulnak, akik közül 3996-ot kezeltek 1,3 mg/m2 bortezomibbal, és ezeket az adatokat a 7. táblázat tartalmazza. Összesítve, a bortezomibot myeloma multiplex kezelésre 3974 beteg esetében alkalmazták. A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti felosztásban kerülnek felsorolásra. Az előfordulási gyakoriság a következők szerint került meghatározásra: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - <1/10); nem gyakori (? 1/1 000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1 000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 7. táblázat a MedDRA 14.1 verziója alapján készült. A táblázat azokat a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a klinikai vizsgálatok során nem észleltek. 7. táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatokban bortezomibbal kezelt, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, és az összes, a forgalmazás megkezdését követően megismert mellékhatás, indikációtól függetlenül#M Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori herpes zoster (beleértve a disszeminált és ophthalmicus formákat is), pneumonia*, herpes simplex*, gombás fertőzés* Nem gyakori fertőzés*, bakteriális fertőzés*, vírusfertőzés*, sepsis (beleértve a septicus sokkot is)*, bronchopneumonia, herpeszvírus okozta fertőzés*, meningoencephalitis herpetica#M, bacteriaemia (beleértve a Staphylococcust is), hordeolum, influenza, cellulitis, eszköz alkalmazásával összefüggésbe hozható fertőzés, bőrfertőzés*, fülfertőzés*, Staphylococcus-fertőzés, fogfertőzés* Ritka meningitis (beleértve a bakteriális formát is), Epstein--Barr vírus okozta fertőzés, herpes genitalis, tonsillitis, mastoiditis, vírusfertőzést követő fáradtság-szindróma Jó- és rosszindulatú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Ritka rosszindulatú daganat, plazmasejtes leukaemia, vesesejtes carcinoma, terime, mycosis fungoides, jóindulatú daganat* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori thrombocytopenia*, neutropenia*, anaemia* Gyakori leukopenia*, lymphopenia* Nem gyakori pancytopenia*, lázas neutropenia, coagulopathia*, leukocytosis*, lymphadenopathia, haemolyticus anaemia#M Ritka disseminalt intravascularis coagulatio, thrombocytosis*, hiperviszkozitás szindróma, thrombocyta betegségek k.m.n., thromboticus microangiopathia (beleértve a thrombocytopeniás purpurát is)#M, vérképzőszervi betegségek k.m.n., haemorrhagias diathesis, lymphocytás infiltratio Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori angioodema#M, túlérzékenység* Ritka anaphylaxiás shock, amyloidosis, III-as típusú immunkomplex mediálta reakció Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori Cushing-szindróma*, hyperthyreoidismus*, elégtelen antidiuretikus hormon (ADH) elválasztás Ritka hypothyreoidismus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori étvágycsökkenés Gyakori dehydratio, hypokalaemia*, hyponatraemia*, kóros vércukorszint*, hypocalcaemia*, enzimeltérések* Nem gyakori tumorlízis-szindróma, növekedési zavar*, hypomagnesaemia*, hypophosphataemia*, hyperkalaemia*, hypercalcaemia*, hypernatraemia*, kóros húgysavszint*, diabetes mellitus*, folyadékretenció Ritka hypermagnesaemia*, acidosis, az elektrolitháztartás egyensúlyzavara*, folyadéktúlterhelés, hypochloraemia*, hypovolaemia, hyperchloraemia*, hyperphosphataemia*, metabolikus zavarok, B-vitamin komplex hiánya, B12-vitaminhiány, köszvény, étvágynövekedés, alkoholintolerancia Pszichiátriai kórképek Gyakori hangulatzavarok és -betegségek*, szorongásos zavar*, alvásbetegségek és alvászavarok* Nem gyakori mentális betegségek*, hallucináció*, pszichotikus megbetegedések*, zavartság*, nyugtalanság Ritka öngyilkossági gondolatok*, alkalmazkodási zavar, delirium, csökkent libido Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori neuropathiák*, peripherias szenzoros neuropathia, dysaesthesia*, neuralgia*, Gyakori motoros neuropathia*, eszméletvesztés (beleértve a syncopet is), szédülés*, dysgeusia*, letargia, fejfájás* Nem gyakori tremor, perifériás szenzomotoros neuropathia, dyskinesia*, kisagyi koordináció és egyensúly betegségei*, memória elvesztése (kivéve: dementia)*, encephalopathia*, posterior reverzibilis encephalopathia-szindróma#M, neurotoxicitas, görcsroham betegségek*, herpes vírus okozta fertőzést követő neuralgia, beszédzavarok*, "nyugtalan-láb" szindróma, migrén, isiász, figyelemzavar, kóros reflexek*, parosmia Ritka agyvérzés*, intracranialis haemorrhagia (beleértve a subarachnoidealis vérzést)*, agyödéma, tranziens ischaemias attak, kóma, vegetatív idegrendszer zavarai, vegetatív neuropathia, agyidegek bénulása*, paralysis*, paresis*, presyncope, agytörzsi szindróma, cerebrovascularis betegség, ideggyöklézió, pszichomotoros hiperaktivitás, gerincvelőkompresszió, kognitív zavar k.m.n., motoros dysfunctio, idegrendszeri betegségek k.m.n., radiculitis, nyáladzás, hypotonia, Guillain-Barré-szindróma#M, demielinizációs polyneuropathia#M Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori szemduzzanat*, abnormális látás*, conjunctivitis* Nem gyakori szem bevérzése*, szemhéjfertőzés*, jégárpa#M, blepharitis#M, szemgyulladás*, diplopia, száraz szem*, szemirritáció*, szemfájdalom, fokozott könnyelválasztás, szemváladék-képződés Ritka cornealézió*, exophthalmia, retinitis, scotoma, szembetegségek (beleértve a szemhéjakat is) k.m.n., szerzett könnymirigygyulladás, photophobia, photopsia, opticus neuropathia#M, látáskárosodás különböző fokozatai (vakságig)* A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori vertigo* Nem gyakori dysacusis (beleértve: tinnitus)*, halláskárosodás (süketségig és azt is beleértve), fül diszkomfortérzés* Ritka fülvérzés, vestibularis neuronitis, fülbetegségek k.m.n. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori szívtamponád#M, keringés- és légzésleállás*, cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillációt is), szívelégtelenség (beleértve a bal és jobb kamrai szívelégtelenséget is)*, arrhythmia*, tachycardia*, palpitatio, angina pectoris, pericarditis (beleértve a pericardialis folyadékgyülemet)*, cardiomyopathia*, ventricularis dysfunctio*, bradycardia Ritka pitvarlebegés, myocardialis infarctus*, atrioventricularis block*, cardiovascularis betegségek (beleértve a cardiogen shockot), Torsade de pointes, instabil angina, szívbillentyű betegség*, koszorúér-elégtelenség, sinus blokk Érbetegségek és tünetek Gyakori hypotonia*, orthostaticus hypotonia, hypertonia* Nem gyakori cerebrovascularis történés#M, mélyvénás thrombosis*, haemorrhagia*, thrombophlebitis (beleértve: felületes), keringés-összeomlás (beleértve: hypovolaemiás shock), phlebitis, kipirulás*, haematoma (beleértve a perirenalis haematomát is)*, gyenge perifériás keringés*, vasculitis, hyperaemia (beleértve: ocularis is)* Ritka perifériás embolia, lymphoedema, sápadtság, erythromelalgia, vasodilatatio, vénaelszíneződés, vénás elégtelenség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori dyspnoe*, epistaxis, felső/alsó légúti fertőzés*, köhögés* Nem gyakori tüdőembólia, pleuralis folyadékgyülem, tüdőödéma (beleértve az akut formát is), pulmonalis alveolaris vérzés#M, bronchospasmus, krónikus obstruktív tüdőbetegség*, hypoxaemia*, légúti pangás*, hypoxia, pleuritis*, csuklás, rhinorrhoea, dysphonia, zihálás Ritka légzési elégtelenség, akut respiratoricus distress szindróma (ARDS), apnoe, pneumothorax, atelectasia, pulmonalis hypertonia, haemoptysis, hyperventilatio, orthopnoe, pneumonitis, respiratorikus alkalosis, tachypnoe, pulmonalis fibrosis, bronchialis betegségek*, hypocapnia*, intersticiális tüdőbetegség, infiltratív tüdőbetegség, szorító érzés a torokban, torokszárazság, fokozott felső légúti szekréció, torokirritáció, felső légúti köhögés szindróma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hányinger és hányás tünetei*, hasmenés*, constipatio Gyakori gastrointestinalis vérzés (beleértve: mucosalis)*, dyspepsia, stomatitis*, abdominalis distensio, oropharyngealis fájdalom*, abdominalis fájdalom (beleértve: gastrointestinalis- és lépfájdalom)*, szájbetegségek*, flatulencia Nem gyakori pancreatitis (beleértve: a krónikus pancreatitist is)*, haematemesis, ajaködéma*, gastrointestinalis obstructio (beleértve a vékonybél-obstructiot és az ileust)*, abdominalis diszkomfortérzés, szájnyálkahártya-fekélyek*, enteritis*, gastritis*, fogínyvérzés, gastrooesophagealis refluxbetegség*, colitis (beleértve a Clostridium difficile fertőzést)*, ischaemiás colitis#M, gastrointestinalis gyulladás*, dysphagia, irritábilis bélszindróma, gastrointestinalis betegség k.m.n, bevont nyelv, gastrointestinalis motilitás zavara*, nyálmirigyek betegsége* Ritka akut pancreatitis, peritonitis*, nyelvödéma*, ascites, oesophagitis, cheilitis, széklet inkontinencia, tónustalan anális záróizom, faecaloma*, gastrointestinalis fekély perforatio*, gingiva hypertrophia, megacolon, rectalis váladékozás, oropharyngealis hólyagok*, ajakfájdalom, periodontitis, anális fissura, székelési szokások megváltozása, proctalgia, rendellenes széklet Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori kóros májemzimértékek* Nem gyakori hepatotoxicitás (beleértve a májbetegségeket), hepatitis*, cholestasis Ritka májelégtelenség, hepatomegalia, Budd-Chiari-szindróma, citomegalovírus hepatitis, hepatikus haemorrhagia, cholelithiasis A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés*, pruritus*, erythema, száraz bőr Nem gyakori erythema multiforme, urticaria, akut és lázzal járó neutrophiliás dermatosis, toxikus bőrkiütések, toxikus epidermalis necrolysis#M, Stevens-Johnson-syndroma#M, dermatitis*, hajelváltozások*, petechia, ecchymosis, bőrlézió, purpura, bőrterime*, psoriasis, hyperhidrosis, éjszakai izzadás, decubitus fekély#M, acne*, hólyagok*, pigmentációs zavarok* Ritka bőrrreakciók, Jessner-féle lymphocytás infiltratio, palmo-plantaris erythrodisaesthesia szindróma, subcutan haemorrhagia, livedo reticularis, a bőr induratiója, papulák, fényérzékenységi reakciók, seborrhoea, hideg veríték, bőrbetegségek k.m.n, erythrosis, bőrfekély, körömrendellenesség A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori vázizomrendszeri fájdalom* Gyakori izomgörcsök*, végtagfájdalom, izomgyengeség Nem gyakori izomrángás, ízületi duzzanat, arthritis*, ízületi merevség, myopathiák*, elnehezedésérzet Ritka rhabdomyolysis, temporomandibularis ízület szindróma, fistula, ízületi folyadékgyülem, állkapocsfájdalom, csontbetegségek, musculoskeletalis és kötőszöveti fertőzések és gyulladások*, synovialis cysta Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori vesekárosodás* Nem gyakori akut veseelégtelenség, krónikus veseelégtelenség*, húgyúti fertőzés*, húgyúti jelek és tünetek*, haematuria*, vizeletretenció, vizeletürítési zavarok*, proteinuria, azotaemia, oliguria*, pollakisuria Ritka húgyhólyag irritáció A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori vaginalis haemorrhagia, genitalis fájdalom*, erectilis dysfunctio Ritka testicularis zavarok*, prostatitis, nők emlőbetegsége, mellékhere nyomásérzékenysége, epididymitis, ágyékfájdalom, vulva ulceratio Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek Ritka aplasia, gastrointestinalis malformatio, ichthyosis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori láz*, fáradtságérzet, asthenia Gyakori oedema (beleértve a perifériás oedemát), hidegrázás, fájdalom*, rossz közérzet* Nem gyakori általános egészségi állapot romlása*, arcödéma*, reakció az injekció beadási helyén*, nyálkahártya-betegségek*, mellkasi fájdalom, járászavar, hidegérzet, extravasatio*, katéter alkalmazásával összefüggésbe hozható szövődmények*, szomjúságérzés megváltozása*, mellkasi diszkomfortérzés, megváltozott testhőmérséklet érzése*, fájdalom az injekció beadási helyén* Ritka halál (beleértve a hirtelen halált), többszervi elégtelenség, vérzés az injekció beadási helyén*, hernia (beleértve a hiatus herniat)*, elhúzódó sebgyógyulás*, gyulladás, phlebitis az injekció beadási helyén*, nyomásérzékenység, fekély, irritabilitás, nem kardiális eredetű mellkasi fájdalom, fájdalom a katéter alkalmazási helyén, idegentestérzés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori testtömegcsökkenés Nem gyakori hyperbilirubinaemia*, kóros fehérjeértékek*, testtömeg-növekedés, kóros vérvizsgálati eredmények*, emelkedett C-reaktív proteinszint Ritka kóros vérgázértékek*, electrokardiogram-eltérések (beleértve a megnyúlt QT-t)*, kóros INR (Nemzetközi Normalizációs Ráta)*, csökkent gyomor-pH, fokozott thrombocytaaggregáció, emelkedett troponin I-érték, vírusmeghatározás és szerológia*, kóros vizeletvizsgálati eredmények* Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori elesés, contusio Ritka transzfúzióval kapcsolatos reakció, törések*, fokozott izomtónus*, arc sérülése, ízületek sérülése*, égések, laceratio, beavatkozással kapcsolatos fájdalom, besugárzással összefüggő sérülések* Sebészeti és egyéb orvosi bevatkozások és eljárások Ritka macrophag activatio k.m.n = külön megnevezés nélkül. * egynél több preferált MedDRA kifejezés összevonva. #M A forgalmazás megkezdését követően megismert mellékhatások, indikációtól függetlenül. Köpenysejtes lymphoma (MCL) A 240, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált, 1,3 mg/m2 javasolt dózisban adott bortezomibbal (BzR-CAP) kezelt betegnél, és a 242, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel és prednizonnal [R-CHOP] kezelt beteg esetében a bortezomib biztonságossági profilja közel azonosnak bizonyult ahhoz, amit a myeloma multiplexes betegeknél megfigyeltek, a fő különbségek alább kerülnek ismertetésre. A kombinált kezelés (BzR-CAP) alkalmazásával összefüggő, további azonosított, gyógyszer által előidézett mellékhatás volt a hepatitis B-fertőzés (< 1%) és a myocardialis ischaemia (1,3%). Mivel ezen események a két terápiás karon hasonló gyakorisággal fordultak elő, ez arra utal, hogy az ilyen, gyógyszer okozta mellékhatások nem tulajdoníthatók önmagában a bortezomibnak. A myeloma multiplex vizsgálatokban részt vevő betegekkel összevetve a köpenysejtes lymphomában szenvedő betegpopulációban jelentős különbség volt a hematológiai mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia), a perifériás szenzoros neuropathia, a hypertonia, a láz, a pneumonia, a stomatitis és a haj betegségeinek ? 5%-kal magasabb előfordulási gyakorisága. Azok a gyógyszer okozta mellékhatások, melyeknek előfordulási gyakorisága ? 1%, és amelyek a BzR-CAP-karon hasonló gyakorisággal vagy gyakrabban fordultak elő, és amelyek legalább lehetséges vagy valószínű ok-okozati összefüggésben vannak a BzR-CAP-kar összetevőivel, alább a 8. táblázatban kerülnek felsorolásra. A táblázat azokat a BzR-CAP-karon azonosított gyógyszer okozta mellékhatásokat is tartalmazza, amelyekről a vizsgálatot végzők a myeloma multiplexben végzett vizsgálatokból származó korábbi adatok alapján úgy gondolták, hogy legalább lehetségesen vagy valószínűleg ok-okozati összefüggésben vannak a bortezomibbal. A mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1 000 - 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1 000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 8. táblázat a MedDRA 16. verziójának felhasználásával készült. 8. táblázat: Egy klinikai vizsgálatban BzR-CAP-pal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél észlelt mellékhatások Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori pneumonia* Gyakori sepsis (beleértve a septicus shockot is)*, herpes zoster (beleértve a disszeminált és ophthalmicus formát is), herpesvírus-fertőzés*,bakteriális fertőzések*, felső/alsó légúti fertőzés*, gombák okozta fertőzés*, herpes simplex* Nem gyakori hepatitis B, fertőzés*, bronchopneumonia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori thrombocytopenia*, lázas neutropenia, neutropenia*, leukopenia*, anaemia*, lymphopenia* Nem gyakori pancytopenia* Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori túlérzékenység* Nem gyakori anaphylaxiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori csökkent étvágy Gyakori hypokalaemia*, kóros vércukorszint*, hyponatraemia*, diabetes mellitus*, folyadékretenció Nem gyakori tumorlízis-szindróma Pszichiátriai kórképek Gyakori alvászavarok és alvásproblémák* Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori peripherias szenzoros neuropathia, dysaesthesia*, neuralgia* Gyakori neuropathiák*, motoros neuropathia*, eszméletvesztés (beleértve az ájulást is), encephalopathia*, perifériás sensomotoros neuropathia, szédülés*, dysgeusia*, vegetatív neuropathia Nem gyakori a vegetatív idegrendszer egyensúlyzavara Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori látászavar* A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori dysacusis (beleértve a tinnitust is)* Nem gyakori vertigo*, halláskárosodás (akár a süketségig fokozódót is beleértve) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillatiót is), arrhythmia*, szívelégtelenség (beleértve a bal- és a jobb kamrait is)*, myocardialis ischaemia, ventricularis dysfunctio* Nem gyakori cardiovascularis kórképek (beleértve a cardiogen shockot is) Érbetegségek és tünetek Gyakori hypertonia*, hypotonia*, orthostaticus hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori dyspnoe*, köhögés*, csuklás Nem gyakori akut respiratoricus distress szindróma, pulmonalis embolia, pneumonitis, pulmonalis hypertonia, pulmonalis oedema (beleértve az akut formát is) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, stomatitis*, székrekedés Gyakori gastrointestinalis vérzés (beleértve a mucosalisat is)*, hasi distensio, dyspepsia, oropharyngealis fájdalom*, gastritis*, oralis fekélyképződés*, hasi diszkomfort, dysphagia, gastrointestinalis gyulladás*, hasi fájdalom (beleértve a gastrointestinalis és splenicus fájdalmat is)*, szájbetegség* Nem gyakori colitis (beleértve a Clostridium difficile okozta colitist is)* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | 
