Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz. Fehér vagy majdnem fehér liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóLaboratórios Azevedos -Indústria Farmacéutica,S.A. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg klaritromicint tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása laktobionsav sósav (pH beállításhoz) nátrium-hidroxid (pH beállításhoz) Javallat4.1 Terápiás javallatok Klaritromicinre érzékeny mikroorganizmusok által okozott fertőzések parenterális kezelésére: - Felső légúti fertőzések, pl. sinusitis és pharyngitis) - Alsó légúti fertőzések, pl. bronchitis, pneumonia (az érzékenység vizsgálatára vonatkozóan lásd a 4.4 és 5.1 pontot) - bőr- és lágyrészfertőzések, pl. folliculitis, cellulitis, erysipelas (az érzékenység vizsgálatára vonatkozóan lásd a 4.4 és 5.1 pontot) Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Kizárólag intravénás alkalmazásra. Az intravénás terápia 2-5 napig alkalmazható súlyosan beteg páciensek esetében, és a kezelőorvos belátása szerint mielőbb át kell állítani a beteget az orális terápiára. Adagolás Felnőttek: a klaritromicin szokásos ajánlott dózisa felnőttek számára 1 g naponta intravénásan, kétszer 500 g-os adagra osztva. Gyermekek és serdülők 12 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők: Az adagolás ugyanaz, mint a felnőtteknél. 12 évnél fiatalabb gyermekek: 12 éven aluli gyermekek számára nem ajánlott a klaritromicin injekciós formula. Ezért gyermekek esetében a klaritromicint pediátriai szuszpenzióként kell alkalmazni (granulátum belsőleges szuszpenzióhoz). Idősek Az adagolás ugyanaz, mint a felnőtteknél. Vesekárosodásban szenvedő betegek A klaritromicin rendes dózisát felezni kell olyan, vesekárosodásban szenvedő betegek esetén, akiknek a kreatinin-clearance-e 30 ml/percnél alacsonyabb. Csökkent immunitású betegek Nem áll rendelkezésre információ az intravénás alkalmazásról, de az orális klaritromicint alkalmazzák HIV-fertőzött betegek esetében, lokális és elterjedt fertőzés kezelésére (M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii) 1000 mg/nap dózisban, két adagra elosztva. Az alkalmazás módja A Clarithromycin-Azevedost infúzió formájában kell beadni 60 percen keresztül körülbelül 2 mg/ml koncentrációjú oldatként. A klaritromicin nem adható bolus vagy intramuszkuláris injekcióként. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény klaritromicin hatóanyagával és más makrolid típusú antibiotikumokkal, valamint a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A klaritromicin és az alábbi gyógyszerek bármelyikének egyidejű alkalmazása ellenjavallt: asztemizol, ciszaprid, pimozid, terfenadin, mert QT-idő megnyúláshoz és szívritmuszavarhoz - beleértve a ventricularis tachycardia-t, kamrafibrilláció-t és torsade de pointes-t - vezethet (lásd 4.5 pont). A tikagrelorral vagy ranolazinnal történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Klaritromicin és ergot alkaloidok (ergotamin vagy dihidroergotamin) együttes adása ellenjavallt, mert ergot-toxicitás kialakulásához vezethet (lásd 4.5 pont). A klaritromicin nem adható azoknak a betegeknek, akiknek anamnézisében a QT-szakasz megnyúlása (veleszületett vagy dokumentált szerzett QT-megnyúlás) vagy ventricularis arrhythmia szerepel, beleértve a torsade de pointes-t is (lásd 4.4 és 4.5 pontok). A myopathia, beleértve a rhabdomyolysist is, fokozott kockázata miatt a klaritromicin nem adható együtt olyan HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal (sztatinokkal), melyek nagymértékben a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódnak (lovasztatin vagy szimvasztatin) (lásd 4.5 pont). Más, potens CYP3A4-inhibitorhoz hasonlóan a klaritromicint nem szabad kolchicint szedő betegeknél alkalmazni. Ellenjavallt a klaritiromicin és az orális midazolám együttes alkalmazása. A klaritromicin alkalmazása kerülendő az elektrolitzavarokban szenvedő betegeknél (hypokalaemia vagy hypomagnesaemia, mert fennáll a QT-szakasz megnyúlásának kockázata). A klaritromicin nem alkalmazható azoknál a súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknek vesekárosodásuk is van. A klaritromicin és a lomitapid együttes adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az orvos a klaritromicint terhes nőknek kizárólag az előnyök és kockázatok alapos mérlegelését követően rendelheti, különösen a terhesség első és második trimeszterében (lásd 4.6 pont). A klaritromicin elsődlegesen a májon keresztül választódik ki, ezért kellő körültekintés szükséges, amikor ezt az antibiotikumot májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák. Ugyancsak óvatosság szükséges, ha a klaritromicint közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek adják. A klaritromicinnel kapcsolatban beszámoltak májműködési zavarokról, beleértve a megnövekedett májenzim-szinteket és hepatocelluláris és / vagy cholestaticus hepatitist, sárgasággal vagy anélkül. Ez a májműködési rendellenesség súlyos lehet, és általában reverzibilis. Egyes esetekben jelentettek májelégtelenséget halálos kimenetellel (lásd 4.8 pont), melyek általában súlyos mögöttes betegségekhez és / vagy egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekhez kapcsolódtak. A hepatitis tüneteit, mint például anorexia, sárgaság, sötét vizelet, pruritus vagy hasi érzékenység esetén haladéktalanul szakítsa meg a klaritromicin kezelést. A makrolidokat is beleértve csaknem minden antibakteriális szerrel kapcsolatosan jelentettek pseudomembranosus colitist, amelynek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig változhat. Clostridium difficile-hez köthető hasmenést (Clostridium difficile-associated diarrhoea, CDAD) jelentettek csaknem minden antibakteriális szer, köztük a klaritromicin alkalmazása kapcsán is, amelynek súlyossága az enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű colitisig terjedhet. Az antibakteriális szerekkel végzett kezelés megváltoztatja a vastagbél normál flóráját, ami a C. difficile elszaporodásához vezethet. Minden olyan betegnél gondolni kell a CDAD kialakulására, aki az antibiotikum alkalmazását követően hasmenéses panasszal jelentkezik. Az anamnézis gondos felvétele szükséges, mivel CDAD előfordulását jelentették már több, mint két hónappal az antibakteriális szer alkalmazása után is. Ezért ilyen esetben javallattól függetlenül megfontolandó a klaritromicin-terápia leállítása. Mikrobiológiai vizsgálatot kell végezni, és megfelelő kezelést kell elindítani. Perisztaltikát gátló gyógyszerek nem alkalmazhatóak! Súlyos, akut túlérzékenységi reakciók, például anafilaxia, a bőrt érintő súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) (pl. akut generalizált exantematózus pusztulózis, AGEP), Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis, valamint eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütés (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) esetén a klaritromicin-kezelést azonnal abba kell hagyni, és sürgősen meg kell kezdeni a megfelelő kezelést. Kolchicin A forgalomba hozatalt követően klaritromicin és kolchicin egyidejű alkalmazásakor, különösen időseknél kolchicin toxicitási eseteket jelentettek, amelyek némelyike veseelégtelenségben szenvedő betegeknél fordult elő. Egyes ilyen betegeknél halálos kimenetelt jelentettek (lásd 4.5 pont). A kolchicin és klaritromicin együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Óvatosság ajánlott klaritromicin és a triazolo-benzodiazepinek, például a triazolám és a nem per os alkalmazott midazolám egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont). A QT-szakasz megnyúlása Cardialis arrhythmia és a torsade de pointes kialakulásának kockázatával járó megnyúlt cardialis repolarizációt és QT-szakaszt figyeltek meg makrolidokkal, köztük a klaritromicinnel történő kezelés során (lásd 4.8 pont). Mivel a következő állapotok kamrai arrhythmia (beleértve a torsade de pointes-t is) fokozott kockázatához vezethetnek, a klaritromicint kellő körültekintéssel kell alkalmazni a következő betegeknél: - Koszorúér-betegségben, súlyos szívelégtelenségben, ingerületvezetési zavarokban vagy klinikailag jelentős bradycardia esetén. - Az elektrolit-egyensúly zavaraiban. Klaritromicin nem adható hypokalaemiában vagy hypomagnesaemiában szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont). - A QT-megnyúlást előidéző egyéb gyógyszerek egyidejű szedése esetén (lásd 4.5 pont). - A klaritromicin egyidejű adása asztemizollal, ciszapriddal, pimoziddal és terfenadinnal ellenjavallt (lásd 4.3 pont). - A klaritromicint tilos adni veleszületett vagy dokumentált szerzett QT-megnyúlás esetén vagy ha az anamnézisben kamrai arrhythmia szerepel (lásd 4.3 pont). Pneumonia A Streptococcus pneumoniae makrolidokkal szembeni fokozódó mértékű rezisztenciáját figyelembe véve fontos az érzékenységi teszt elvégzése, mielőtt a klaritromicint területen szerzett pneumonia kezelésére rendelik. Kórházban szerzett pneumonia esetén a klaritromicint egyéb, megfelelő antibiotikumokkal kombinációban kell alkalmazni. Enyhe és közepesen súlyos bőr-, illetve lágyrészfertőzések Ezeket a fertőzéseket leggyakrabban a Staphylococcus aureus és a Streptococcus pyogenes okozza. Mindkettő rezisztens lehet a makrolidokra, ezért fontos az érzékenységi vizsgálat elvégzése. Azokban az esetekben, amikor béta-laktám antibiotikumok nem alkalmazhatók (pl. allergia miatt), egyéb antibiotikumok, például klindamicin lehet az elsőként választandó gyógyszer. Jelenleg a makrolidok kizárólag egyes olyan bőr- és lágyrészfertőzések kezelésében játszhatnak szerepet, mint pl. amit a Corynebacterium minutissimum okoz, továbbá az acne vulgaris és az erysipelas, valamint olyan helyzetekben, amikor penicillin-kezelés nem alkalmazható. Súlyos, akut túlérzékenységi reakciók, például anafilaxia, Stevens-Johnson-szindróma és toxikus epidermalis necrolysis kialakulása esetén a klaritromicin-kezelést azonnal le kell állítani, és sürgősen megfelelő kezelést kell elindítani. A klaritromicin kellő körültekintéssel alkalmazandó citokróm CYP3A4 enzim induktor hatású gyógyszerekkel egyidejűleg (lásd 4.5 pont). HMG-CoA-reduktáz-gátlók (sztatinok) A klaritromicin lovasztatinnal vagy szimvasztatinnal való együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Óvatosság ajánlott a klaritromicin és egyéb sztatinok egyidejű alkalmazása esetén. Rhabdomyolysist jelentettek olyan betegeknél, akik a klaritromicint sztatinokkal egyidejűleg szedték. A betegeket myopathia jeleire és tüneteire monitorozni kell. Ha a klaritromicin és a sztatinok együttadását nem lehet elkerülni, a sztatin lehető legkisebb adagját ajánlott rendelni. Fontolóra kell venni olyan sztatin alkalmazását, amelyik nem függ a CYP3A metabolizmustól (pl. fluvasztatin). Orális vércukorszint-csökkentő gyógyszerek/inzulin Klaritromicin és orális hypoglykaemiás szerek (pl. szulfonilureák) és/vagy inzulin egyidejű alkalmazása jelentős hypoglykaemiát eredményezhet. A glükózszint szigorú monitorozása ajánlott. Orális antikoagulánsok Klaritromicin és warfarin együttes alkalmazásakor fennáll a súlyos vérzés és az INR (International Normalized Ratio), valamint a prothrombin értékek jelentős emelkedésének kockázata (lásd 4.5 pont). Az INR-t és a prothrombin időt gyakran kell monitorozni, amíg a betegek egyidejűleg kapnak klaritromicint és orális antikoagulánsokat. A klaritromicin direkt hatású orális antikoagulánsokkal, például dabigatránnal, rivaroxabánnal vagy apixabánnal történő együttes adása óvatosságot igényel, különösen olyan betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata (lásd a 4.5. részt). Bármilyen antibakteriális terápia - például klaritromicin alkalmazása H. pylori fertőzés kezelésére - gyógyszerrezisztens mikroorganizmusok szelekciójához vezethet. Más antibiotikumokhoz hasonlóan a klaritromicin tartós alkalmazása is nagyobb számú rezisztens baktérium és gomba általi kolonizációt eredményezhet. Felülfertőződés kialakulásakor megfelelő terápiát kell elkezdeni. Figyelmet kell fordítani a klaritromicin és az egyéb makrolid gyógyszerek, valamint a linkomicin és a klindamicin között létrejövő esetleges keresztrezisztenciára is. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem állnak rendelkezésre adatok a klaritromicin gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásáról. Figyelembe kell azonban venni, mielőtt a beteg gépjárművet vezetne, ill. gépeket kezelne, hogy a kezelés mellékhatásaként szédülés, vertigo, zavartság és dezorientáció léphet fel. 4.9 Túladagolás Jelentések jelzik, hogy nagymennyiségű klaritromicin bevétele várhatóan gastrointestinalis tüneteket okoz. Egy betegnél, akinek az anamnézisében bipoláris zavar szerepelt, 8 gramm klaritromicin bevételét követően a mentális státusz megváltozása, paranoid viselkedés, hypokalaemia és hypoxaemia jelentkezett. A túladagolás következtében kialakult mellékhatásokat kezelni kell a még fel nem szívódott gyógyszer azonnali eltávolításával és szupportív terápiával. A többi makrolidhoz hasonlóan a klaritromicin szérumszintjeit várhatóan nem fogja jelentősen befolyásolni a haemodialízis vagy a peritonealis dialízis. Túladagolás esetén a klaritromicin IV (por oldatos infúzióhoz) kezelést fel kell függeszteni, és minden egyéb megfelelő támogató intézkedést meg kell kezdeni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az alábbi gyógyszerek alkalmazása szigorúan ellenjavallt a súlyos gyógyszerkölcsönhatás kialakulásnak lehetősége miatt Ciszaprid, pimozid, asztemizol és terfenadin Emelkedett ciszaprid-szinteket jelentettek klaritromicinnel és ciszapriddal egyidejűleg kezelt betegeknél. Ez QT-megnyúláshoz, és arrhythmiák, többek között ventricularis tachycardia, kamrafibrilláció és torsade de pointes kialakulásához vezethet. Hasonló hatásokat figyeltek meg a klaritromicint és pimozidot egyidejűleg szedő betegeknél (lásd 4.3 pont). A makrolidokról jelentették, hogy megváltoztatják a terfenadin metabolizmusát, amelynek következtében megemelkedik a terfenadin szérumszintje, ami esetenként olyan szívritmuszavarokkal volt összefüggésbe hozható, mint a QT-megnyúlás, a ventricularis tachycardia, a kamrafibrilláció és a torsade de pointes (lásd 4.3 pont). Egy 14 egészséges önkéntessel végzett vizsgálatban a klaritromicin és a terfenadin egyidejű alkalmazása két-háromszorosára növelte a terfenadin sav-metabolitjának szérumszintjét, továbbá QT-megnyúlást idézett elő, ami azonban nem vezetett semmilyen klinikailag észlelhető hatás megjelenéséhez. Hasonló hatások voltak megfigyelhetők asztemizol és egyéb makrolidok kombinált alkalmazásakor. Orális midazolám Orális midazolám klaritromicinnel (napi kétszer 500 mg) történő együttadása esetén a midazolám koncentráció-idő görbe alatti területe (AUC) hétszeresére nőtt orális midazolám adását követően. Orális midazolám és klaritromicin együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HMG-CoA reduktáz-gátlók (sztatinok) A klaritromicin szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal történő együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), mivel ezeket a sztatinokat a CYP3A4 nagymértékben metabolizálja, így az egyidejű klaritromicin-kezelés megnöveli a plazmakoncentrációjukat, amely fokozza a myopathia, beleértve a rhabdomyolysis kockázatát. Beszámoltak rhabdomyolysis előfordulásáról olyan betegek esetében, akik a klaritromicint együtt szedték ezekkel a sztatinokkal. Amennyiben a klaritromicin-kezelést nem lehet elkerülni, a lovasztatin-vagy szimvasztatin-terápiát fel kell függeszteni a kezelés ideje alatt. A klaritromicin sztatinokkal való együttes felírása során elővigyázatosság szükséges. Ha a klaritromicin és a sztatinok együttadását nem lehet elkerülni, a sztatin lehető legkisebb adagját ajánlott rendelni. Fontolóra kell venni olyan sztatin alkalmazását, amelyik nem függ a CYP3A metabolizmustól (pl. fluvasztatin). A betegeknél a myopathia jeleit és tüneteit monitorozni szükséges. Ergotamin vagy dihidroergotamin A forgalomba hozatalt követő jelentések alapján a klaritromicin és az ergotamin vagy dihidroergotamin együttadása akut ergot toxicitással társult, amelyet vasospasmus és a végtagok, valamint más szövetek, köztük a központi idegrendszer ischaemiája jellemzett. A klaritromicin és ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A klaritromicin és a lomitapid együttes adása ellenjavallt a potenciálisan jelentős transzaminázszint-növelő kölcsönhatás miatt (lásd 4.3 pont). Más gyógyszerek hatása a klaritromicinre A CYP3A-t indukáló gyógyszerek (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű) indukálhatják a klaritromicin metabolizmusát. Ez a klaritromicin szubterápiás szintjeit eredményezheti, amely csökkent hatásossághoz vezethet. Ezenkívül szükségessé válhat a CYP3A-induktor plazmaszintjének monitorozása, mivel a klaritromicin által kifejtett CYP3A-gátlás révén megemelkedhet az enzimszint (lásd még az alkalmazott CYP3A4-gátló alkalmazási előírását). Rifabutin és a klaritromicin egyidejű alkalmazása a rifabutin szérumszintek emelkedéséhez, és a klaritromicin szérumszintek csökkenéséhez vezetett, amit az uveitis kockázatának fokozódása kísért. Az alábbi gyógyszerek igazoltan vagy feltételezhetően befolyásolják a klaritromicin keringő koncentrációját; szükségessé válhat a klaritromicin dózisának megváltoztatása, vagy alternatív terápia kiválasztása. Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin és rifapentin A citokróm P450 metabolizáló rendszer erős induktorai, pl. az efavirenz, a nevirapin, a rifampicin, a rifabutin és a rifapentin felgyorsíthatják a klaritromicin metabolizmusát, és így csökkenthetik a klaritromicin plazmaszintjét, miközben növelik a mikrobiológiailag szintén aktív metabolit, a 14-hidroxi-klaritromicin szérumszintjét. Mivel a klaritromicin és a 14-hidroxi-klaritromicin mikrobiológiai aktivitása a különböző baktériumok esetén eltérő, a kívánt terápiás hatás a klaritromicin és az enziminduktorok együttes alkalmazása esetén csökkenhet. Etravirin Az etravirin csökkentette a klaritromicin aktivitását, azonban a 14-hidroxi-klaritromicin aktív metabolit koncentrációja emelkedett. Mivel a 14-hidroxi-klaritromicin csökkent aktivitással rendelkezik a Mycobacterium avium komplex (MAC) ellen, az ezen kórokozóval szembeni teljes aktivitás változhat. Ezért a MAC kezelésére mérlegelni kell a klaritromicin helyettesítési lehetőségét. Flukonazol Napi 200 mg flukonazol és naponta kétszer 500 mg klaritromicin egyidejű alkalmazása 21 egészséges önkéntesnél az átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális klaritromicin-koncentráció (Cmin) 33%-os, és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) 18%-os növekedéséhez vezetett. Az aktív metabolit, a 14-hidroxi-klaritromicin dinamikus egyensúlyi koncentrációit a klaritromicin és a flukonazol egyidejű alkalmazása nem befolyásolta jelentősen. Nem szükséges a klaritromicin dózisának módosítása. Ritonavir Egy farmakokinetikai vizsgálat kimutatta, hogy a 8 óránként adott 200 mg ritonavir és a 12 óránként adott 500 mg klaritromicin egyidejű alkalmazása jelentős mértékben gátolta a klaritromicin metabolizmusát. A klaritromicin Cmax 31%-kal, a Cmin 182%-kal emelkedett, az AUC pedig 77%-os növekedést mutatott a klaritromicin és a ritonavir egyidejű alkalmazásakor. A 14-hidroxi-klaritromicin képződésének gyakorlatilag teljes gátlása volt megfigyelhető. A klaritromicin nagy "terápiás ablakának" köszönhetően normál veseműködésű betegeknél nem szükséges a dózis csökkentése. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél azonban a következő dózismódosításokat kell megfontolni: - 30-60 ml/perc kreatinin-clearance értékű betegeknél a klaritromicin adagját 50%-kal kell csökkenteni. - Azoknál a betegeknél, akik kreatinin-clearance értéke < 30 ml/perc, a klaritromicin dózisát 75%-kal kell csökkenteni. - Napi 1 grammnál nagyobb klaritromicin dózisokat nem szabad ritonavirral együtt adni. Hasonló dózismódosítást kell mérlegelni csökkent vesefunkciójú betegek esetében, amikor a ritonavirt farmakokinetikai hatásnövelőként alkalmazzák egyéb HIV-proteáz-inhibitorokkal, köztük atazanavirral és szakvinavirral együtt (lásd alább a "Kétirányú farmakokinetikai kölcsönhatás" című részt). A klaritromicin hatása más gyógyszerekre CYP3A-n alapuló kölcsönhatások Az ismert CYP3A-inhibitor klaritromicin és egy elsődlegesen a CYP3A által metabolizált gyógyszer egyidejű alkalmazása a gyógyszerkoncentrációk emelkedését okozhatja, ami az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer terápiás és mellékhatásainak fokozódásával vagy időbeli megnyúlásával jár. A klaritromicint kellő óvatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik egyéb, ismerten CYP3A-enzimszubtrát gyógyszerekkel végzett kezelésben részesülnek, különösen akkor, ha a CYP3A szubsztrát szűk biztonságossági tartománnyal rendelkezik (pl. karbamazepin) és/vagy a szubsztrátot nagymértékben metabolizálja ez az enzim. Az egyidejűleg klaritromicinnel kezelt betegeknél mérlegelhető a dózis módosítása, és - amennyiben ez lehetséges - az elsődlegesen a CYP3A által metabolizált gyógyszerek szérumkoncentrációit szorosan monitorozni kell. A következő gyógyszereket vagy gyógyszerosztályokat igazoltan vagy feltételezhetően ugyanaz a CYP3A izoenzim metabolizálja: alprazolám, asztemizol, karbamazepin, cilosztazol, ciszaprid, ciklosporin, dizopiramid, ergot-alkaloidok, lovasztatin, metilprednizolon, midazolám, omeprazol, orális antikoagulánsok (pl. warfarin, rivaroxabán, apixabán, lásd 4.4 pont), atípusos antipszichotikumok (pl. kvetiapin), pimozid, kinidin, rifabutin, szildenafil, szimvasztatin, takrolimusz, terfenadin, triazolám és vinblasztin, de ez a felsorolás nem teljeskörű. A citokróm P450 rendszeren belüli egyéb izoenzimeken keresztül hasonló módon kölcsönhatásba lépő gyógyszerek közé tartozik a fenitoin, a teofillin és a valproát. Antiarrhythmicumok A forgalomba hozatalt követő jelentésekben torsade de pointes előfordulását írták le klaritromicin és kinidin vagy dizopiramid együttes alkalmazása kapcsán. A klaritromicin és ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor elektrokardiogrammal rendszeresen ellenőrizni kell a QT-szakasz megnyúlását. Ezen gyógyszerek szérumszintjeit a klaritromicin-terápia alatt ugyancsak monitorozni kell. A dizopiramid és a klaritromicin együttes alkalmazásakor hypoglykaemiáról számoltak be a forgalomba hozatalt követő jelentésekben. Ezért a klaritromicin és dizopiramid egyidejű szedésekor a vércukorszint monitorozása szükséges. Direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC-ok) A dabigatrán nevű DOAC a P-gp efflux transzporter szubsztrátja. A rivaroxabán és az apixabán a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódik, és szintén szubsztrátjai a P-gp transzporternek. A klaritromicin ezekkel a szerekkel történő együttes adása óvatosságot igényel, különösen olyan betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata (lásd 4.4 pont). Orális vércukorszint-csökkentő gyógyszerek/inzulin Bizonyos vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, mint például a nateglinid és a repaglinid együttadása esetén a klaritromicin CYP3A enzim gátló hatása következtében kialakulhat hypoglykaemia. A vércukorszint gondos ellenőrzése javasolt. Omeprazol Egészséges felnőtteknek egyidejűleg klaritromicint (8 óránként 500 mg) és omeprazolt (naponta 40 mg) adtak. Az omeprazol dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációi emelkedtek (a Cmax, AUC0-24, és t1/2 értékei sorrendben 30, 89, illetve 34%-kal nőttek), amikor klaritromicinnel egyidejűleg alkalmazták. A 24 órás, átlagos gyomor pH érték 5,2 volt a monoterápiában adott omeprazol esetén, és 5,7, amikor az omeprazolt klaritromicinnel együtt alkalmazták. Szildenafil, tadalafil és vardenafil Ezeknek a foszfodiészteráz-inhibitoroknak mindegyike - legalábbis részben - a CYP3A-n keresztül metabolizálódik, ugyanakkor a CYP3A-t az egyidejűleg alkalmazott klaritromicin gátolhatja. Klaritromicin és szildenafil, tadalafil vagy vardenafil egyidejű alkalmazása valószínűleg a foszfodiészteráz-inhibitor-expozíció növekedését eredményezi. Klaritromicinnel való együttadáskor mérlegelni kell a szildenafil, a tadalafil és a vardenafil dózisok csökkentését. Teofillin, karbamazepin A klinikai vizsgálatok eredményei a keringő teofillin- vagy karbamazepin-szintek mérsékelt, de statisztikailag szignifikáns mértékű (p?0,05) emelkedését mutatták, amikor ezen gyógyszerek bármelyikét klaritromicinnel együtt alkalmazták. Megfontolandó a dózis csökkentése. Tolterodin A tolterodin metabolizmusa elsődlegesen a citokróm P450 2D6 izoenzimen (CYP2D6) keresztül megy végbe. A CYP2D6-hiányos betegek alcsoportjában azonosított metabolikus útvonal azonban a CYP3A-n keresztül vezet. Ebben az alcsoportban a CYP3A gátlása lényegesen magasabb tolterodin szérumkoncentrációkat eredményez. A CYP3A-inhibitorok - mint például a klaritromicin - jelenlétében a gyenge CYP2D6-metabolizáló populációban szükségessé válhat a tolterodin dózisának csökkentése. Triazolo-benzodiazepinek (pl. alprazolám, midazolám, triazolám) Amikor midazolámot klaritromicin tablettával (naponta 2-szer 500 mg) adtak egyidejűleg, a midazolám intravénás beadását követően a midazolám AUC 2,7-szeresére, szájon át történő alkalmazást követően pedig 7-szeresére nőtt. Az orális midazolám és a klaritromicin egyidejű alkalmazása kerülendő. Ha intravénás midazolámot alkalmaznak együtt klaritromicinnel, a beteget szorosan monitorozni kell, hogy lehetővé váljon a dózis módosítása. Ugyanezeket az óvintézkedéseket kell alkalmazni egyéb, a CYP3A által metabolizált benzodiazepineknél, beleértve a triazolámot és az alprazolámot is. A nem CYP3A által metabolizált benzodiazepinek (temazepám, nitrazepám, lorazepám) esetében nem valószínű, hogy klinikailag fontos kölcsönhatás jön létre a klaritromicinnel. A forgalomba hozatalt követően a klaritromicin és a triazolám egyidejű alkalmazásával kapcsolatban gyógyszerkölcsönhatásról és központi idegrendszeri hatásokról (pl. somnolentia és zavartság) számoltak be. A betegeknél a központi idegrendszeri farmakológiai hatások fokozódását monitorozni kell. Egyéb gyógyszerinterakciók Kolchicin A kolchicin mind a CYP3A, mind a P-glikoprotein (Pgp) efflux-transzporter szubsztrátja. A klaritromicin és egyéb makrolidok igazoltan gátolják a CYP3A-t és a Pgp-t. Klaritromicin és kolchicin kombinált alkalmazásakor a klaritromicin Pgp és/vagy CYP3A gátlása fokozott kolchicin-expozícióhoz vezethet. A klaritromicin és a kolcihin együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Digoxin A digoxin feltehetően az efflux-transzporter P-glikoprotein (Pgp) szubsztrátja. A klaritromicin igazoltan gátolja a Pgp-t. Klaritromicin és a digoxin együttes alkalmazásakor a Pgp klaritromicin által előidézett gátlása a digoxin-expozíció emelkedéséhez vezethet. A klaritromicinnel és digoxinnal egyidejűleg kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követő mellékhatás-követés során is beszámoltak a digoxin szérumkoncentrációk emelkedéséről. Néhány betegnél a digoxinmérgezéssel azonos klinikai tünetek jelentkeztek, beleértve a potenciálisan halálos kimenetelű arrhythmiákat is. A szérum digoxinkoncentrációkat gondosan monitorozni kell, amíg a beteg egyidejűleg kap digoxint és klaritromicint. Zidovudin A per os adagolt klaritromicin tabletta és zidovudin egyidejű alkalmazása HIV-fertőzött felnőtt betegeknél a zidovudin dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációinak csökkenéséhez vezethet. Mivel a klaritromicin valószínűleg gátolja az egyidejűleg orálisan alkalmazott zidovudin felszívódását, ez a kölcsönhatás nagyrészt elkerülhető, ha a klaritromicin és a zidovudin dózisokat nem egyszerre veszik be, és 4 órás időkülönbség van a két gyógyszer bevétele között. Ez a kölcsönhatás valószínűleg nem fordul elő a klaritromicin szuszpenziót zidovudinnal vagy dideoxi-inozinnal szedő HIV-fertőzött betegeknél. Ez a kölcsönhatás nem valószínű, amikor a klaritromicint intravénás infúzió formájában alkalmazzák. Fenitoin és valproát Spontán és publikált jelentések beszámolnak a CYP3A-gátlók (beleértve a klaritromicint is) és a CYP3A által feltehetően nem metabolizált gyógyszerek (pl. fenitoin és valproát) közötti kölcsönhatásokról. A szérumszint meghatározása javasolt, amikor ezeket a gyógyszereket klaritromicinnel együtt alkalmazzák. Beszámoltak emelkedett szérumkoncentráció értékekről. Aminoglikozidok Óvatosság szükséges klaritromicin és más ototoxikus gyógyszerek, különösen aminoglikozidok együttadásakor (lásd 4.4 pont). Kétirányú farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások Atazanavir Mind a klaritromicin, mind az atazanavir a CYP3A szubsztrátja és inhibitora, továbbá bizonyíték van a kétirányú gyógyszerkölcsönhatásra is. Klaritromicin (naponta 2-szer 500 mg) és atazanavir (naponta 1-szer 400 mg) együttes alkalmazása az atazanavir AUC 28%-os emelkedése mellett a klaritromicin expozíció kétszeres emelkedését, és a 14-hidroxi-klaritromicin-expozíció 70%-os csökkenését eredményezte. A klaritromicin széles terápiás ablaka következtében a normál veseműködésű betegeknél nem szükséges a dózis csökkentése. Közepes mértékben károsodott vesefunkciójú betegek esetében (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc) a klaritromicin adagját 50%-kal kell csökkenteni. Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance értéke kisebb mint 30 ml/perc, a klaritromicin adagját 75%-kal kell csökkenteni megfelelő klaritromicin gyógyszerforma alkalmazásával. Napi 1000 mg-nál nagyobb klaritromicin dózisokat nem szabad proteázgátlókkal egyidejűleg alkalmazni. Kalciumcsatorna-blokkolók A hypotensio kialakulásának kockázata miatt elővigyázatosság szükséges a klaritromicin és a CYP3A4 által metabolizált kalciumcsatorna-blokkolók (pl. verapamil, amlodipin, diltiazem) együttadása során. Az interakció következtében mind a klaritromicin, mind a kalciumcsatorna-blokkoló plazmakoncentrációja megnőhet. Hypotensiót, bradyarrhythmiát és laktát-acidózist figyeltek meg a klaritromicint verapamillal egyidejűleg szedő betegeknél. Itrakonazol Mind a klaritromicin, mind az itrakonazol szubsztrátja és inhibitora a CYP3A-nak, ami kétirányú gyógyszerkölcsönhatáshoz vezet. A klaritromicin megemelheti az itrakonazol plazmaszintjét, miközben az itrakonazol is növelheti a klaritromicin plazmaszintet. Az itrakonazolt és klaritromicint egyidejűleg szedő betegeknél gondosan monitorozni kell a fokozott vagy tartós farmakológiai hatásra utaló jeleket vagy tüneteket. Szakvinavir Mind a klaritromicin, mind a szakvinavir szubsztrátja, és egyben inhibitora a CYP3A-nak, továbbá bizonyíték van a kétirányú gyógyszerkölcsönhatásra. Klaritromicin (naponta 2-szer 500 mg) és szakvinavir (lágy zselatinkapszula, naponta 3-szor 1200 mg) együttes alkalmazása 12 egészséges önkéntesnél a monoterápiában adott szakvinavir dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentráció-idő görbe alatti területéhez (AUC) és maximális plazmakoncentrációjához (Cmax) képest sorrendben 177%-kal, illetve 187%-kal magasabb értékeket eredményezett. A klaritromicin AUC- és Cmax-értékek a monoterápiában alkalmazott klaritromicin esetén észlelteknél az együttes alkalmazás során mintegy 40%-kal voltak magasabbak. Nincs szükség a dózis módosítására, ha a két gyógyszert a vizsgált dózisokban/gyógyszerformákban korlátozott ideig adják együtt. A lágy zselatinkapszula gyógyszerformával végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokból származó megfigyelések nem feltétlenül reprezentálják a szakvinavir kemény zselatinkapszula alkalmazása során tapasztalt hatásokat. Elképzelhető, hogy a csak szakvinavirral végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokból származó megfigyelések nem reprezentálják a szakvinavir-/ritonavir-kezelés esetén megfigyelt hatásokat. Amikor a szakvinavirt ritonavirrel adják egyidejűleg, mérlegelni kell a ritonavir klaritromicinre gyakorolt potenciális hatásait (lásd ritonavir- interakció). 6.2 Inkompatibilitások A törzsoldat készítéséhez csak az ajánlott oldószert szabad használni (lásd 6.6 pont). Egyéb oldószerekkel a kompatibilitás nem bizonyított. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a. A biztonságossági profil összefoglalása A klaritromicin-terápiával összefüggő leggyakoribb mellékhatás mind felnőttek, mind gyermekek esetében a hasi fájdalom, a hasmenés, a hányinger, a hányás és az ízérzés zavara. Ezek a mellékhatások rendszerint enyhe intenzitásúak, és megfelelnek a makrolid antibiotikumok ismert biztonságossági profiljának (lásd 4.8 pont "b" bekezdése). Klinikai vizsgálatok során nem volt szignifikáns különbség ezen gastrointestinalis mellékhatások incidenciájában a Mycobacterium-fertőzésekben szenvedő, illetve az ilyen fertőzéstől mentes betegcsoportok között. b. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban azok a mellékhatások szerepelnek, amelyeket a klaritromicin azonnali hatóanyag-leadású tabletta, granulátum belsőleges szuszpenzióhoz, por oldatos infúzióhoz, retard (nyújtott hatóanyag-leadású) és módosított hatóanyag-leadású tabletta gyógyszerformáinál jelentettek a klinikai vizsgálatok során és a posztmarketing tapasztalatok alapján. A klaritromicinhez legalább lehetségesen kapcsolódó mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerinti osztályozásban kerülnek felsorolásra az alábbi konvenciók szerint: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó mellékhatások; a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerültek megadásra, amennyiben a súlyosság mértéke meghatározható. Klaritromicin kezelés esetében jelentett mellékhatások Szervrendszer Nagyon gyakori ?1/10 Gyakori ?1/100-<1/10 Nem gyakori ?1/1000-<1/100 Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Cellulitis1, candidiasis, gastroenteritis2, fertőzés3, hüvelyi fertőzés Pseudomembranosuscolitis, erysipelas Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Leukopenia, neutropenia4, thrombocythemia3 eosinophilia4 Agranulocytosis, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek5 Anafilaktoid reakció1, túlérzékenység Anafilaxiás reakció, angiooedema Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia, étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek Insomnia Szorongás, idegesség3 Pszichotikus zavarok, zavart tudatállapot, deperszonalizáció, depresszió, dezorientáció, hallucináció, kóros álmok, mánia Idegrendszeri betegségek és tünetek Dysgeusia, fejfájás, ízérzészavar Eszméletvesztés1, dyskinesia1, szédülés, somnolentia7, tremor Convulsio, ageusia, parosmia, anosmia, paraesthesia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo, halláskárosodás, tinnitus Süketség Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívmegállás1, pitvarfibrilláció1, elektrokardiogram által igazolt QT-megnyúlás8 az elektrokardiogrammon, extrasystolék1, palpitatiók Torsade de pointes8, ventricularis tachy-cardia8, kamrafibrilláció Érbetegségek és tünetek Vasodilatatio1 Haemorrhagia9 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Asthma1, epistaxis2, tüdőembólia1 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés10 hányás, dyspepsia, hányinger, hasi fájdalom Oesophagitis1, gastrooesopha-gealis reflux betegség2, gastritis, proctalgia2, stomatitis, glossitis, hasi disztenzió4, székrekedés, szájszárazság, eructatio, flatulencia Akut pancreatitis, a nyelv elszíneződése, a fogak elszíneződése Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények Cholestasis4, hepatitis4, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT), glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT) és gamma-glutamil- transzferáz (gamma GT) szintek4 Májelégtelenség11, sárgaság, hepatocellularis icterus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, hyperhidrosis Dermatitis bullosa1, pruritus, urticaria, maculopapulosus bőrkiütések3 Stevens-Johnson-szindróma5, toxikus epidermalis necrolysis5, gyógyszerkiütések eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS), acne, Akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomspazmus3, Vázizom-merevség1, myalgia2 Rhabdomyolysis2,12, myopathia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Emelkedett vér kreatininszint1, emelkedett vér karbamidszint1 Veseelégtelenség, interstitialis nephritis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Phlebitis az injekció beadásának helyén1 Fájdalom az injekció beadásának helyén1, gyulladás az injekció beadásának helyén1 Általános rossz közérzet4, pyrexia3, asthenia, mellkasi fájdalom4, hidegrázás4, kimerültség4 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Kóros albumin-globulin arány1, emelkedett vér alkalikus-foszfa-tázszintek4, a vér emelkedett laktát-dehidrogenáz (LDH)-szintje4 Emelkedett Nemzetközi Normalizált Arány (INR) szint9, megnyúlt prothrombinidő9, a vizelet kóros elszíneződése 1 Kizárólag a por oldatos infúzióhoz gyógyszerformával kapcsolatban jelentett mellékhatások 2 Kizárólag a retard (nyújtott hatóanyag-leadású) tablettával kapcsolatban jelentett mellékhatások 3 Kizárólag a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformával kapcsolatban jelentett mellékhatások 4 Kizárólag az azonnali hatóanyag-leadású tablettával kapcsolatban jelentett mellékhatások 5,7,9,10 Lásd az a) bekezdést. 6,8,11 Lásd a c) bekezdést. c. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció beadási helyén kialakuló phlebitis, fájdalom, valamint az érpunkció helyén jelentkező fájdalom és az injekció beadási helyén kialakuló gyulladás specifikus a klaritromicin intravénás gyógyszerformájára nézve. A rhabdomyolysist jelentő esetek némelyikében a klaritromicint sztatinokkal, fibrátokkal, kolchicinnel vagy allopurinollal együtt alkalmazták (lásd 4.3 és 4.4 pontok). A forgalomba hozatalt követően gyógyszerkölcsönhatásokat és központi idegrendszeri hatásokat (pl. álmosságot és zavartságot) jelentettek klaritromicin és triazolám egyidejű alkalmazásakor. A betegeknél javasolt a fokozott központi idegrendszeri farmakológiai hatások monitorozása (lásd 4.5 pont). Ritkán a klaritromicin retard (nyújtott hatóanyag-leadású) tabletták megjelenéséről számoltak be a székletben, amelyek számos esetben olyan betegeknél fordultak elő, akiknél anatómiai (beleértve ebbe az ileostomiát vagy colostomiát is) vagy funkcionális okok miatt lerövidült a gyomor-bélrendszeri tranzitidő. Több jelentés szerint a tablettamaradványok hasmenéssel kapcsolatosan jelentek meg. Azon betegek esetében, akiknek a székletében tablettamaradványok találhatók, és állapotuk a kezelés ellenére sem javul, javasolt egy másik klaritromicin gyógyszerformára (pl. szuszpenzióra), vagy egy másik antibiotikumra való áttérés. Különleges betegcsoport: Mellékhatások immunhiányos betegeknél (lásd "e" rész). d. Gyermekek és serdülők A klaritromicin gyermekgyógyászati szuszpenziójának alkalmazásával 6 hónapos és 12 éves kor közötti gyermekek bevonásával végeztek klinikai vizsgálatokat, ezért a 12 év alatti gyermekeknél a klaritromicin gyermekgyógyászati szuszpenzió alkalmazható. Gyermekek esetében a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága várhatóan a felnőtteknél tapasztalthoz hasonló. e. Egyéb speciális betegek Károsodott immunrendszerű betegek Bár jelenleg nincsenek adatok a klaritromicin intranvénás alkalmazásáról ebben a betegpopulációban, de rendelkezésre állnak adatok a szájon át történő klaritromicin HIV-fertőzött betegekben történő alkalmazásáról. AIDS-ben szenvedő és egyéb károsodott immunrendszerű, Mycobacterium fertőzés ellen tartósan a legmagasabb klaritromicin dózisokkal kezelt betegeknél gyakran nehéz volt elkülöníteni azokat a mellékhatásokat, amelyek esetleg a klaritromicin alkalmazása miatt léptek fel, azoktól, amelyek a Humán Immunhiány Vírus (HIV)-fertőzés, vagy az ezzel társuló betegség okozott. Napi 1000 mg és 2000 mg klaritromicin összdózissal kezelt felnőtt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: hányinger, hányás, az ízérzés zavara, hasi fájdalom, hasmenés, bőrkiütés, flatulencia, fejfájás, székrekedés és hallászavarok, a szérum glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT), valamint a szérum glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) szintek emelkedése. A további, nem gyakran előforduló mellékhatások közé tartozik a dyspnoe, az insomnia és a szájszárazság. Ezek az események hasonló incidenciával fordultak elő az 1000 mg-mal és a 2000 mg-mal kezelt betegeknél, de ennél általában 3-4-szer gyakrabban voltak megfigyelhetők a napi 4000 mg klaritromicinnel kezelt betegeknél. Ezeknél a károsodott immunrendszerű betegeknél úgy értékelték a laboratóriumi eredményeket, hogy a normál tartománytól súlyos mértékben eltérőket (vagyis az igen magas vagy alacsony értékeket) specifikus tesztekkel elemezték. Ezen kritériumok alapján a napi 1000 mg vagy 2000 mg klaritromicinnel kezelt betegek kb. 2-3%-ánál tapasztaltak nagymértékben emelkedett SGOT- és SGPT-szinteket, valamint rendellenesen alacsony fehérvérsejt- és thrombocytaszámot. Az ebben a két adagolási csoportban lévő betegeknél - a fentieknél alacsonyabb százalékban - a vér karbamidnitrogén szintje is magasabb volt. A napi 4000 mg-mal kezelt betegeknél a fehérvérsejt paramétereket kivéve kissé nagyobb arányban észlelték a többi érték emelkedését. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Makrolidok, linkozamidok és sztreptograminok ATC kód: J01FA09 A készítmény hatóanyaga a klaritromicin (6-O-metileritromicin A) makrolid csoportba tartozó antibiotikum. Antibakteriális hatását a baktériumok intracelluláris fehérjeszintézisének gátlása útján fejti ki. Szelektíven kötődik az érzékeny baktériumok 50-S riboszomális egységéhez, így gátolja a fehérjeszintézist. A klaritromicin a referencia-, valamint a klinikailag izolált baktérium törzsek ellen mind in vitro, mind in vivo aktivitást mutat. A vizsgált baktériumtól függően bakteriosztatikus vagy baktericid hatást fejt ki. Az emberi szervezetben az egyik metabolit, a 14-hidroxi-klaritromicin bizonyítottan antibakteriális hatású; a Haemophilus influenzae ellen a minimális gátló koncentrációja (MIC) egy-kétszer alacsonyabb, mint az alapvegyületé. Eszerint a vizsgált teszttörzsekre a klaritromicin és a OH metabolit additiv vagy szinergista hatást fejt ki. Az ún. atipusos Mycobacteriumok ellen a 14-OH metabolit gyengébben hat, mint a klaritromicin. A klaritromicin nagyon jó aktivitással bír a Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae és Helicobacter (Campylobacter) pylori ellen. Mind az in vitro, mind az in vivo adatok igazolják, hogy ez az antibiotikum kifejezetten hatékony klinikailag jelentős Mycobacterium törzsek ellen is. MIC értéke fele-negyede az eritromicinének Gram-pozitív baktériumokkal szemben. A klaritromicin in vitro hatékony a következő kórokozók ellen: Általában érzékeny speciesek Aerob Gram-pozitív speciesek Aerob Gram-negatív speciesek Egyéb speciesek Listeria monocytogenes Streptococcus F csoport Bordetella pertussis Haemophilus influenzae§ Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Borrelia burgdorferi Chlamydia pneumoniae (TWAR) Chlamydia trachomatis Mycobacterium avium Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum Mycobacterium intracellulare Mycobacterium kansasii Mycobacterium leprae Mycoplasma pneumoniae Anaerob Gram-pozitív speciesek Anaerob Gram-negatív speciesek Clostridium perfringens Peptococcus niger Propionibacterium acnes Speciesek, melyeknél a szerzett rezisztencia problémát okozhat#M Aerob Gram-pozitív speciesek: Staphylococcus aureus (meticillin érzékeny vagy rezisztens*) + Staphylococcus koaguláz negatív + Streptococcus pneumoniae *+ Streptococcus pyogenes * Streptoccoccus B, C, G csoport Streptococcus spp. Intrinsic rezisztens mikroorganizmusok Enterobacteriaceae laktózt nem fermentáló Gram-negatív pálcák * klinikai vizsgálatban hatékonyságot mutattak ki (amennyiben érzékeny) § Makrolidok és hasonló antibiotikumok határértékei + Speciesek, melyeknél magas fokú rezisztenciát (pl. > 50%) találtak az EU egy vagy több tagországában/régiójában #M ? 10% rezisztencia az EU legalább egy tagországában A béta-laktamáz-termelés nem befolyásolja a klaritromicin hatékonyságát. A meticillin-rezisztens és oxacillin-rezisztens Staphylococcusok rezisztensek klaritromicinre is. A klaritromicin számos baktérium speciesre fejt ki baktericid hatást. Ezen mikroorganizmusok közé tartoznak: Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae és Campylobacter spp. Határértékek A "European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing" (EUCAST) a klaritromicinre vonatkozóan az alábbi határértékeket állapította meg, különválasztva egymástól az érzékeny és a rezisztens kórokozókat. Határértékek (MIC, mikrogramm/ml) Mikroorganizmus Érzékeny (?) Rezisztens (>) Streptococcus spp. 0,25 mikrogramm/ml 0,5 mikrogramm/ml Staphylococcus spp. 1 mikrogramm/ml 2 mikrogramm/ml Haemophilus influenzae 1 mikrogramm/ml 32 mikrogramm/ml Moraxella catarrhalis 0,25 mikrogramm/ml 0,5 mikrogramm/ml A klaritromicint a H. pylori eradikációjára alkalmazzák. A minimális gátló koncentráció (MIC) ? 0,25 mikrogramm/ml. A klaritromicin fő metabolitja a mikrobiológiailag aktív 14-OH-klaritromicin. Az aktív metabolit MIC értéke az anyavegyületével azonos vagy annak kétszerese, kivéve a H. influenzae-re kifejtett hatását, melyre a 14-OH metabolit az anyavegyületnél kétszer erősebben hat. A klaritromicin 2-10-szer hatékonyabb, mint az eritromicin különböző laboratóriumi állat-infekciós modellben. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A 14-hidroxi-klaritromicin mikrobiológiai szempontból aktív metabolitja elsőként az anyagcsere rendszerbe kerüléskor alakul ki, amint azt a metabolit alacsonyabb biohasznosulása jelzi az IV adagolást követően. Az intravénás adagolás után a kapott klaritromicin vérszintje jóval meghaladja a MIC 90-et a közös kórokozóknál, és a 14-hidroxi-klaritromicin szintje meghaladja a fontos kórokozókhoz szükséges koncentrációkat, pl. H. influenzae. A klaritromicin és a 14-hidroxi-klaritromicin metabolit farmakokinetikája nem lineáris a dózissal; az egyensúlyi állapot az intravénás adagolás 3. napján érhető el. Az 500 mg-os dózist követően - melyet több, mint 60 percig adagolunk intravénásan - körülbelül 33% klaritromicin és 11% 14-hidroxiklaritromicin választódik ki a vizelettel 24 óra alatt. Egy egyszeri dózisú, önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban 75, 125, 250 vagy 500 mg klaritromicin IV adagját 100 ml-es infúzióban adták 30 percen keresztül, valamint 500, 750 vagy 1000 mg dózist 250 ml-es infúzióban 60 perc alatt. Az eredeti gyógyszer maximális plazmakoncentrációja (Cmax) az 1000 mg-os (60 perces infúzió) után 500 mg-os dózis után 5,16 µg / ml-ről 9,40 µg / ml-re változott. A 14-hidroxi metabolit maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 1000 mg-os (60 perces infúzió) után 500 mg-os dózis után 0,66 µg / ml-ről 1,06 µg / ml-re változott. A klaritromicin átlagos plazma felezési ideje dózisfüggő volt, mely 3,8 órától az 500 mg-os dózis esetében, és 4,5 óráig tartott az 1000 mg-os (60 perces infúzió) dózis esetében. A számított 14-hidroxi metabolit átlagos plazma felezési ideje néhány esetben dózisfüggő növekedést mutatott nagyobb adagokban: 7,3 óra az 500 mg -os dózis után és 9,3 óra az 1000 mg-os (60 perces infúzió) adag után. A koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) dózisfüggő, nem lineáris növekedést mutatott az eredeti gyógyszer esetében: 22,29 µg / ml az 500 mg-os adag után, és 53,26 µg / ml az 1000 mg-os adag esetében. A 14-hidroxi metabolit koncentráció / idő görbe alatti terület átlagos koncentrációja az AUC szerint 8,16 µg / ml volt az 500 mg-os és 14,76 µg / ml az 1000 mg-os dózis után, 1000 mg-os, (60 perces infúzió). Májkárosodás Egy egészséges egyének csoportját összehasonlítva májkárosodásban szenvedő betegek csoportjával, akiket 250 mg klaritromicinnel kezeltek naponta kétszer két napon át, és egyszeri 250 mg-os dózist adtak a harmadik napon, a klaritromicin szisztémás clearance-e nem különbözött szignifikánsan a két csoport között. Ezzel szemben a 14-OH metabolit egyensúlyi állapotban kifejezett koncentrációja szignifikánsan alacsonyabb volt a májkárosodásban szenvedő betegek csoportjában. Az eredeti gyógyszerkészítmény 14-OH-hidroxilezéssel történő csökkentett metabolikus clearance-ét részben ellensúlyozta az alapanyag clearence-nek nönekekedése a vesében, ami májkárosodásban szenvedő és egészséges egyének esetében hasonló egyensúlyi szintet eredményezett az egyensúlyi gyógyszer eredeti fázisában. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy dózismódosításra nincs szükség közepesen súlyos vagy súlyos májműködési zavar esetén, de normál veseműködés esetén igen. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ismételt dózisú vizsgálatokban a klaritromicin-toxicitás mértéke a dózissal és a kezelés időtartamával mutatott összefüggést. Minden állatfajban a máj volt a célszerv; 14 nap után májléziók jelentek meg kutyáknál és majmoknál. Nem ismert a szisztémás expozíció mértéke, amelynél ez a toxicitás jelentkezett, de a mg/ttkg-ban kifejezett toxikus dózis nagyobb volt, mint a betegek kezelésére javasolt dózis. A klaritromicin in vitro és in vivo vizsgálatsorozatban nem találtak mutagén potenciálra utaló bizonyítékot. Patkányokon végzett fertilitási és reprodukciós vizsgálatok nem mutattak ki mellékhatásokat. Patkányokon (Wistar [p. o.] és Sprague-Dawley [p. o. és iv.]), új-zélandi fehér nyúlon és kapucinus (cynomolgus) majmon klaritromicinnel végzett teratogenitási vizsgálatok nem igazoltak semmilyen teratogenitást. Azonban egy hasonló, Sprague-Dawley patkányon végzett vizsgálat során alacsony (6%-os) incidenciával cardiovascularis rendellenességeket észleltek, amelyek a genetikai változások spontán expressziója következtében jelenhettek meg. Egereken végzett két vizsgálat során változó (3-30%-os) incidenciával szájpadhasadék kialakulását, valamint majmoknál az embrió elvesztését észlelték, de csak az anyára egyértelműen toxikus dózisszintek alkalmazásakor. Egyéb olyan toxikológiai adatokról, amelyek a betegek kezelésére ajánlott dózisszintek mellett relevánsak lennének, nem számoltak be. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Színtelen, Ph.Eur. I. típusú boroszilikát injekciós üveg, szürke brómobutil dugó és lepattintható zöld polipropilén záró kupak, alumínium zárással. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Megjegyzés: (( (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). Használati és kezelési útmutató Az oldatos infúziót az alábbiak szerint kell elkészíteni: 1. Elsőként készítse el a kezdeti Clarithromycin Azevedos oldatot 10 ml injekcióhoz való víz hozzáadásával az 500 mg-os injekciós üvegbe. Csak injekcióhoz való vizet használjon, mivel más oldószerek a feloldás során kicsapódást okozhatnak. Ne használjon tartósítószert vagy szervetlen sókat tartalmazó oldószereket. Megjegyzés: Ha a hatóanyag a fentiek szerint feloldódik, a kapott oldat hatékony antimikrobiális tartósítószert tartalmaz. Minden ml 50 mg klaritromicint tartalmaz. 2. Az elkészített oldat fizikai és kémiai stabilitása 24 óra, ha szobahőmérsékleten (25 °C) tároljuk, vagy 48 óra 2-8 °C-on tárolva. 3. A feloldott gyógyszert (törzsoldat: 500 mg hatóanyag 10 ml injekcióhoz való vízben oldva) a következő infúziós oldatok minimum 250 ml-éhez kell hozzáadni beadás előtt: - 5% glükóz; - Ringer-laktát; - 0.9% nátrium-klorid. 4. Az elkészített oldal fizikai és kémiai stabilitása: - 48 órán keresztül szobahőmérsékleten (25 °C) vagy 2-8 °C-on történő tárolás után, majd 5% -os glükóz vagy Ringer laktát feloldásával. - 24 órán át szobahőmérsékleten (25 °C) vagy 2-8 °C-on tárolva 48 órán keresztül, a feloldást követően és további 0,9% -os nátrium-kloriddal történő hígítással; Semmilyen gyógyszer vagy kémiai anyag nem adható az intravénás klaritromicinhez, kivéve, ha az oldat fizikai és kémiai stabilitását korábban meghatározták. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A készítményt a felhasználásig fénytől védve az eredeti csomagolásban kell tárolni. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Por 3 év Elkészített oldat A 10 ml injekcióhoz való vízben elkészített készítmény kémiai és fizikai stabilitása 25 °C - on 24 órán át, 2-8 °C-on 48 órán át igazolt. Hígított oldat A 10 ml injekcióhoz való vízben elkészített, majd 250 ml 5%-os glükóz vagy Ringer laktát oldatban hígított készítmény kémiai és fizikai stabilitása 25 oC-on vagy 2-8 °C-on 48 órán át igazolt. A 10 ml injekcióhoz való vízben elkészített, majd 250 ml 0,9% -os nátrium-klorid oldatban hígított készítmény stabilitása 25 oC-on 24 órán, 2-8 °C-on 48 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt (elkészített/hígított oldatot) azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 oC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Laboratórios Azevedos - Indústria Farmaceutica, S.A. Edifícios Azevedos - Estrada Nacional 117-2, Alfragide, 2614-503 Armadora, Portugália 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23436/01 1× OGYI-T-23436/02 10× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. szeptember 11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. március 25. 19 OGYÉI/31609/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A klaritromicin terhesség alatti alkalmazásának biztonságosságát nem igazolták. A különböző, állatkísérletekből nyert vizsgálati eredmények és humán vizsgálatok tapasztalatai alapján az embriofoetális fejlődésre kifejtett káros hatások lehetősége nem zárható ki. Néhány megfigyeléses vizsgálatban, ahol az első és második trimeszterben klaritromicint alkalmaztak, magasabb volt a vetélés kockázata ahhoz képest, amikor egyáltalán nem alkalmaztak antibiotikumot, vagy valamilyen más antibiotikumot alkalmaztak ugyanabban az időszakban. A makrolidok, köztük a klaritromicin terhesség alatti alkalmazásával összefüggésben bekövetkező súlyos veleszületett rendellenességek kockázatáról rendelkezésre álló epidemiológiai vizsgálatok ellentmondásos eredményeket szolgáltatnak. Ezért a készítmény terhesség alatti alkalmazása nem ajánlott a terápiás előnyök és a kockázatok gondos mérlegelése nélkül. Szoptatás A klaritromicin szoptatás alatti alkalmazásának biztonságosságát nem igazolták. A klaritromicin kis mértékben kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint egy kizárólag anyatejjel táplált csecsemő szervezetébe az anya testtömegének megfelelő dózisban alkalmazott klaritromicinnek körülbelül 1,7%-a jut át. Szoptatás idején az orvos kizárólag az előny/kockázat arány gondos egyedi mérlegelése alapján írhatja elő. | 
