Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: analgeticumok, migrén-ellenes szerek, ATC kód: N02CD01

Hatásmechanizmus

Az erenumab egy humán monoklonális antitest, ami kötődik a kalcitonin génnel rokon peptid- (calcitonin gene-related peptide - CGRP-) -receptorhoz. A CGRP-receptor olyan helyekre lokalizálódik, amelyek relevánsak a migrén patofiziológiája szempontjából, mint például a trigeminus ganglion. Az erenumab potens módon és specifikusan verseng a CGRP-vel a receptorhoz történő kötődésért, és gátolja annak a CGRP-receptoron kifejtett hatását. A kalcitonin családba tartozó egyéb receptorokkal szemben nincs jelentős aktivitása.

A CGRP egy neuropeptid, ami modulálja a nociceptív szignalizációt, és egy vasodilatator, ami összefüggésben van a migrén patofiziológiájával. Más neuropeptidekkel szemben a CGRP-szint bizonyítottan jelentősen emelkedik a migrén alatt, és a fejfájás enyhülésekor normális szintre tér vissza. A CGRP intravénás infúziója migrénszerű fejfájást indukál a betegeknél.

A CGRP hatásának gátlása elméletileg gyengíteni tudja az ischaemiával összefüggő állapotokban a kompenzatórikus vasodilatatiót. Egy vizsgálat a 140 mg Aimovig egyszeri intravénás adagjának hatását értékelte stabil anginás betegek ellenőrzött körülmények között végzett testmozgása során. Az Aimovig adása hasonló testmozgás időtartamot eredményezett, mint a placebo adása, és nem súlyosbította a myocardialis ischaemiát ezeknél a betegeknél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A migrén profilaxisra adott erenumab két pivótális vizsgálatban értékelték a migrén spektrumon át krónikus és epizodikus migrénben. Mindkét vizsgálatban a bevont betegek anamnézisben a fejfájás kórképek nemzetközi klasszifikációja (International Classification of Headache Disorders -
ICHD-III) diagnosztikus kritériumainak megfelelő, legalább 12 hónapja fennálló migrén szerepelt
(aurával járó vagy aura nélküli). Kizárásra kerültek a vizsgálatból az idős betegek (> 65 éves), a krónikus migrén vizsgálatban túlzott mennyiségben opioidot használó betegek, az epizódikus migrén vizsgálatban túlzott mennyiségben gyógyszert használó betegek, és azok a betegek is, akinek volt korábban myocardialis infarctusuk, stroke-juk, transiens ischaemiás attack-juk, instabil anginájuk, illetve a szűrést megelőző 12 hónapban coronaria bypass műtétjük vagy egyéb revascularisatiós beavatkozásuk volt. Az 1-es vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek nem megfelelően kezelt hipertóniája vagy 40 feletti BMI-értéke volt.

Krónikus migrén 1-es vizsgálat
A krónikus migrén profilaxisára monoterápiában adott erenumabot egy randomizált, multicentrikus, 12 hetes, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban aurával járó vagy aura nélküli migrénben szenvedő betegeknél értékelték (? 15 fejfájásos nap havonta, ebből ? 8 migrénes nap havonta).

667 beteget randomizáltak 3:2:2 arányban, hogy placebót (n = 286) vagy 70 mg (n = 191) vagy 140 mg erenumabot (n = 190) kapjanak, és az akut gyógyszerek túlzott alkalmazásának megléte szerint stratifikálták őket (ez az összes beteg 41%-ánál fordult elő). A vizsgálat alatt a betegek számára megengedett volt, hogy akut fejfájáscsökkentő kezelést alkalmazzanak.

A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei egyensúlyban voltak, és összehasonlíthatóak voltak a két vizsgálati kar között. A betegek medián életkora 43 év volt, 83%-uk volt nő, és 94%-uk volt fehér bőrű. A vizsgálat megkezdésekor az átlagos migrén gyakoriság megközelítőleg 18 migrénes nap volt havonta. Összességében 68%-uknál volt sikertelen egy vagy több korábbi profilaktikus farmakoterápia a hatásosság hiánya vagy rossz tolerabilitás miatt, és 49%-uknál volt sikertelen két vagy több korábbi profilaktikus farmakoterápia a hatásosság hiánya vagy rossz tolerabilitás miatt. Az erenumab-karok összesen 366 (96%) betege és a placebokar összesen 265 (93%) betege folytatta végig a vizsgálatot (azaz vett részt a 12. heti vizsgálaton).

A migrénes napok havonkénti átlagának placebóhoz viszonyított csökkenését észlelték a havonkénti analízisben az 1. hónaptól, és egy hetenkénti analízissel végzett követés során az erenumab hatása az alkalmazás első hetétől észlelhető volt.

1. ábra A migrénes napok havonkénti számában bekövetkező változás a vizsgálat megkezdésétől az idő függvényében az 1-es vizsgálatban (beleértve az elsődleges végpontot a 3. hónapban)

Change in Monthly Migraine Days = A migrénes napok havonkénti számában bekövetkező változás

2. táblázat A hatásosságban és a beteg által jelentett eredményekben a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig bekövetkezett változás az 1-es vizsgálatban

Aimovig Aimovig Placebo Kezelések közti p-érték
(erenumab) (erenumab) (n = 281) különbségek
140 mg 70 mg (95%-os CI)
(n = 187) (n = 188)
Hatásossági végpontok
MMD
Átlagos változás -6,6 -6,6 -4,2 Mindkettő -2,5 Mindkettő
(95%-os CI) (-7,5; -5,8) (-7,5; -5,8) (-4,9; -3,5) (-3,5; -1,4) < 0,001
Kiindulási érték (SD) 17,8 (4,7) 17,9 (4,4) 18,2 (4,7)

reszponderek 41,2% 39,9% 23,5% n/a Mindkettő
Százalékarány [%] < 0,001a,d

reszponderek 20,9% 17,0% 7,8% n/a n/ab
Százalékarány [%]
Havonkénti akut, migrén-specifikus
gyógyszereket Mindkettő igénylő napok 70 mg: < 0,001 a
Átlagos változás (95%-os -4,1 -3,5 -1,6 -1,9 (-2,6; -1,1) CI) (-4,7; -3,6) (-4,0; -2,9) (-2,1; -1,1) 140 mg:
-2,6 (-3,3; -1,8)
Kiindulási érték (SD) 9,7 (7,0) 8,8 (7,2) 9,5 (7,6)
Beteg által jelentett eredmények
HIT-6 70 mg:
Átlagos változásc (95%-os -5,6 -5,6 -3,1 -2,5 (-3,7; -1,2) n/ab CI) (-6,5; -4,6) (-6,5; -4,6) (-3,9; -2,3) 140 mg:
-2,5 (-3,7; -1,2)
MIDAS összpontszám 70 mg:
Átlagos változásc (95%-os -19,8 -19,4 -7,5 -11,9 (-19,3; -4,4) n/ab CI) (-25,6; -14,0) (-25,2; -13,6) (-12,4; -2,7) 140 mg:
-12,2 (-19,7; -4,8)
CI = konfidenciaintervallum; MMD = havonkénti migrénes napok; HIT-6 = Headache Impact Test (a fejfájás hatását értékelő teszt); MIDAS = Migraine Disability Assessment (a migrén okozta funkcióromlás értékelése); n/a = nem értelmezhető. a A másodlagos végpontokra vonatkozó összes, jelentett p-érték nem korrigált p-érték, és a többszörös összehasonlításokra történő korrekció után statisztikailag szignifikánsak. b A feltáró jellegű végpontok esetén p-érték nem kerül bemutatásra.
c A HIT-6 esetén: A vizsgálat megkezdésétől észlelt változást és csökkenést a 12 hetes kettős vak terápiás
fázis utolsó 4 hetében értékelték. A MIDAS esetén: A vizsgálat megkezdésétől észlelt változást és csökkenést 12 héten keresztül értékelték. Az adatgyűjtéshez 3 hónapos visszaemlékezési időszakot alkalmaztak. d A p-érték kiszámítása az esélyhányados alapján történt.

Azoknál a betegeknél, akiknél egy vagy több profilaktikus farmakoterápia sikertelen volt, a havonkénti migrénes napok (Monthly Migraine Days - MMD) számában megfigyelt csökkenés különbsége a 140 mg erenumab és a placebokezelések összehasonlításakor -3,3 nap (95%-os CI: -4,6; -2,1), a 70 mg erenumab és a placebo összehasonlításakor pedig -2,5 nap volt (95%-os CI: -3,8; -1,2). Azoknál a betegeknél, akiknél két vagy több profilaktikus farmakoterápia sikertelen volt, a kezelések közti különbség -4,3 nap volt (95%-os CI: -5,8; -2,8) a 140 mg és a placebo összehasonlításakor, és -2,7 nap volt (95%-os CI: -4,2; -1,2) a 70 mg és a placebo összehasonlításakor. Azok között a betegek között, akiknél egy vagy több profilaktikus farmakoterápia sikertelen volt, az erenumabbal kezelteknél a placebóhoz képest magasabb volt azoknak a betegeknek az aránya is, akik legalább 50%-os MMD-csökkenést értek el (40,8% a 140 mg esetén, 34,7% a 70 mg esetén, illetve 17,3% a placebo esetén), 3,3-es esélyhányados mellett (95%-os CI: 2,0; 5,5) a 140 mg, és 2,6-es esélyhányados mellett (95%-os CI: 1,6; 4,5) a 70 mg esetén. Azok között a betegek között, akiknél két vagy több profilaktikus farmakoterápia sikertelen volt, az arány 41,3% volt a 140 mg, és 35,6% a 70 mg esetén, szemben a placebo mellett észlelt 14,2%-kal, sorrendben 4,2-es (95%-os CI: 2,2; 7,9) és 3,5-es esélyhányados mellett (95%-os CI: 1,8; 6,6).

A vizsgálatban a betegek megközelítőleg 41%-a használt túlzott mennyiségben gyógyszereket. A
140 mg erenumab és a placebo, valamint a 70 mg erenumab és a placebokezelések összehasonlításakor megfigyelt különbség az MMD-csökkenésre vonatkozóan ezeknél a betegeknél -3,1 nap volt (95%-os CI: -4,8; -1,4) mindkét esetben, és az akut, migrén-specifikus gyógyszereket igénylő napok számának csökkenésére vonatkozóan -2,8 volt (95%-os CI: -4,2; -1,4) a 140 mg, és -3,3 volt (95%-os CI: -4,7; -1,9) a 70 mg esetén. Az erenumab-csoportban a placebóhoz képest magasabb volt azoknak a betegeknek az aránya, akik legalább 50%-os MMD-csökkenést értek el (34,6% a 140 mg, 36,4% a 70 mg, illetve 17,7% a placebo esetén), sorrendben 2,5-es (95%-os CI: 1,3; 4,9) és 2,7-es esélyhányados mellett (95%-os CI: 1,4; 5,2).

A hatásosság akár 1 évig is fennmaradt az 1-es vizsgálat nyílt kiterjesztésében, amelyben a betegek 70 mg és/vagy 140 mg erenumabot kaptak. A betegek 74,1%-a folytatta végig az 52 hetes kiterjesztést. Összesítve a két dózist, az alapvizsgálat kiindulási értékéhez viszonyítva 52 hét után
9,3 MMD-csökkenést figyeltek meg. A vizsgálatot végig folytató betegek 59%-a ért el 50%-os választ a vizsgálat utolsó hónapjában.

Epizódikus migrén 2-es vizsgálat
Az epizódikus migrén profilaxisára adott erenumabot egy randomizált, multicentrikus, 24 hetes, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban, aurával járó vagy aura nélküli migrénben szenvedő betegeknél értékelték (4-14 migrénes nap havonta).

955 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban, hogy 140 mg (n = 319) vagy 70 mg (n = 317) erenumabot vagy placebót (n = 319) kapjanak. A vizsgálat alatt a betegek számára megengedett volt, hogy akut fejfájáscsökkentő kezelést alkalmazzanak.

A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei egyensúlyban voltak, és összehasonlíthatóak voltak a két vizsgálati kar között. A betegek medián életkora 42 év volt, 85%-uk volt nő, és 89%-uk volt fehér bőrű. A vizsgálat megkezdésekor az átlagos migrén gyakoriság megközelítőleg 8 migrénes nap volt havonta. Összességében 39%-uknál volt sikertelen egy vagy több korábbi profilaktikus farmakoterápia, a hatásosság hiánya vagy rossz tolerabilitás miatt. A 140 mg-os kar összesen 294 (92%) betege, a 70 mg-os kar 287 (91%) betege, és a placebokar 284 (89%) betege folytatta végig a kettős vak fázist.

Az erenumabbal kezelt betegeknél a vizsgálat megkezdéséhez képest a 4-6. hónapban (2. ábra) klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent a migrénes napok gyakorisága a placebót kapó betegekhez viszonyítva. A placebóhoz viszonyított különbségeket az 1. hónaptól kezdve megfigyelték.

2. ábra A migrénes napok havonkénti számában bekövetkező változás a vizsgálat
megkezdésétől az idő függvényében a 2-es vizsgálatban (beleértve az elsődleges végpontot a 4., az 5. és a 6. hónapban)

Change in Monthly Migraine Days = A migrénes napok havonkénti számában bekövetkező változás

3. táblázat A hatásosságban és a beteg által jelentett eredményekben a vizsgálat megkezdésétől a 13-24. hétig bekövetkezett változás a 2-es vizsgálatban

Aimovig Aimovig Placebo Kezelések közti p-érték
(erenumab) (erenumab) (n = 316) különbségek (95%-os
140 mg 70 mg CI)
(n = 318) (n = 312)
Hatásossági végpontok
MMD
Átlagos változás -3,7 -3,2 -1,8 70 mg: -1,4 (-1,9; -0,9) Mindkettő
(95%-os CI) (-4,0; -3,3) (-3,6; -2,9) (-2,2; -1,5) 140 mg:-1,9 (-2,3; -1,4) < 0,001a
Kiindulási érték 8,3 (2,5) 8,3 (2,5) 8,2 (2,5)
(SD)
? 50% MMD
reszponderek Mindkettő
Százalékarány [%] 50,0% 43,3% 26,6% n/a < 0,001a,d

reszponderek Százalékarány [%] 22,0% 20,8% 7,9% n/a n/ab
Havonkénti akut, migrain-specifikus gyógyszereket igénylő napok
Átlagos változás -1,6 -1,1 -0,2 70 mg: -0,9(-1,2; -0,6) Mindkettő
(95%-os CI) (-1,8; -1,4) (-1,3; -0,9) (-0,4; 0,0) 140 mg: -1,4 (-1,7; -1,1) < 0,001a
Kiindulási érték 3,4 (3,5) 3,2 (3,4) 3,4 (3,4)
(SD)
Beteg által jelentett eredmények
HIT-6
Átlagos változásc -6,9 -6,7 -4,6 70 mg: -2,1 (-3,0; -1,1) n/ab
(95%-os CI) (-7,6; -6,3) (-7,4; -6,0) (-5,3; -4,0) 140 mg: -2,3 (-3,2; -1,3)
MIDAS
(módosított) összpontszám n/ab
Átlagos változásc -7,5 -6,7 -4,6 70 mg: -2,1 (-3,3; -0,9)
(95%-os CI) (-8,3; -6,6) (-7,6; -5,9) (-5,5; -3,8) 140 mg: -2,8 (-4,0; -1,7)
CI = konfidenciaintervallum; MMD = havonkénti migrénes napok; HIT-6 = Headache Impact Test (a fejfájás hatását értékelő teszt); MIDAS = Migraine Disability Assessment (a migrén okozta funkcióromlás értékelése); n/a = nem értelmezhető a A másodlagos végpontokra vonatkozó összes, jelentett p-érték nem korrigált p-érték, és a többszörös összehasonlításokra történő korrekció után statisztikailag szignifikáns. b A feltáró jellegű végpontok esetén p-érték nem kerül bemutatásra.
c A HIT-6 esetén: A vizsgálat megkezdésétől észlelt változást és csökkenést a 12 hetes kettős vak terápiás
fázis utolsó 4 hetében értékelték. A MIDAS esetén: A vizsgálat megkezdésétől észlelt változást és csökkenést 24 héten keresztül értékelték. Az adatgyűjtéshez 1 hónapos visszaemlékezési időszakot alkalmaztak. d A p-érték kiszámítása az esélyhányados alapján történt.

Azoknál a betegeknél, akiknél egy vagy több profilaktikus farmakoterápia sikertelen volt, a migrénes napok havonkénti számában megfigyelt csökkenés különbsége a 140 mg erenumab és a placebokezelések összehasonlításakor -2,5 volt (95%-os CI: -3,4; -1,7), és a 70 mg erenumab és a placebo összehasonlításakor pedig -2,0 volt (95%-os CI: -2,8; -1,2). Az erenumabbal kezelteknél a placebóhoz képest magasabb volt azoknak a betegeknek az aránya is, akik legalább 50%-os
MMD-csökkenést értek el (39,7% a 140 mg esetén, 38,6% a 70 mg esetén, sorrendben 3,1-es [95%-os CI: 1,7; 5,5] és 2,9-es esélyhányados mellett [95%-os CI: 1,6; 5,3]).

A hatásosság a 2-es vizsgálat aktív, ismételt randomizációt követő részében akár 1 évig is fennmaradt.
A betegeket az aktív kezelési fázisban (Active Treatment Phase - ATP) ismételten randomizálták, 70 mg vagy 140 mg erenumabra. A betegek 79,8%-a a teljes vizsgálatot 52 hétig végig folytatta. A migrénes napok havonkénti számának csökkenése a kiindulástól az 52. hétig -4,22 nap volt a 70 mg-os ATP-csoportban és -4,64 nap volt a 140 mg-os ATP-csoportban. Az 52. héten azoknak a betegeknek az aránya, akik a kiinduláshoz képest ? 50%-os MMD-csökkenést értek el, a 70 mg-os ATP csoportban 61,0%, míg a 140 mg-os ATP-csoportban 64,9% volt.

Hosszú távú követéses vizsgálat
Egy placebokontrollos vizsgálat után 383 beteg folytatta a kezelést egy nyílt elrendezésű kezeléses szakaszban 5 évig, amelyben kiindulásként 70 mg erenumabot kaptak (medián expozíció: 2,0 év), majd közülük 250 beteg adagját felemelték 140 mg-ra (medián expozíció: 2,7 év). 214-en teljesítették az 5 éves nyílt elrendezésű kezelési szakaszt. A 383 beteg közül 168-an (43,9%) hagyták abba a kezelést, melynek leggyakoribb okai a következők voltak: a beteg erre irányuló kérése (84 beteg; 21,9%), nemkívánatos esemény (19 beteg; 5,0%), lemorzsolódás (14 beteg; 3,7%) és a hatás elmaradása (12 beteg; 3,1%). Az eredmények azt mutatják, hogy a hatásosság 5 évig terjedően fennmaradt a vizsgálat nyílt elrendezésű kezeléses szakaszában.

3. vizsgálat: Vizsgálat olyan betegeknél, akiknél a migrén korábbi 2-4 profilaktikus farmakoterápiája sikertelen volt vagy nem bizonyult megfelelőnek
Epizodikus migrénben szenvedő 246 felnőtt beteg 1:1 arányú randomizálást követően vagy 140 mg erenumabot (n = 121), vagy pedig placebót (n = 125) kapott 12 hétig. Három beteget (erenumab: 2 fő, placebo: 1 fő) kizártak az elsődleges elemzésből, mivel nem részesültek a vizsgálati kezelésben. A kettős vak kezelés utolsó 4 hete során az erenumab-csoport betegeinek 30,3%-a (36/119) érte el az MMD legalább 50%-os csökkenését a kiindulási értékhez képest, míg ennek aránya 13,7% (17/124) volt a placebocsoportban (p = 0,002).

4. vizsgálat: Vizsgálat a tolerálhatóság (elsődleges végpont) és a hatásosság értékelésére topiramáttal összehasonlítva
Epizodikus vagy krónikus migrénben szenvedő 777 felnőtt beteg 1:1 arányú randomizálást követően vagy erenumabot (70 mg vagy 140 mg, n = 389), vagy pedig 50 mg vagy 100 mg topiramátot (n = 388) kapott 24 hétig (kettős vak kezelési szakasz). Összevonták a 70 mg és 140 mg dózisú erenumabot kapó betegek biztonságossági és hatásossági adatait, majd összehasonlították azokat a topiramátot kapó betegek adataival.

Az erenumab jobb tolerálhatóságot mutatott a topiramáttal szemben a kezelés nemkívánatos események miatti megszakításának aránya alapján (erenumab: 10,5%, topiramát: 38,9%; p <0,001; elsődleges végpont). Továbbá az erenumab-csoport betegeinek 55,4%-a érte el az MMD legalább 50%-os csökkenését a kiindulási értékhez képest a vizsgálat utolsó 3 hónapja során, míg ennek aránya 31,2% volt a topiramát-csoportban (p <0,001).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Aimovig vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a migrénes fejfájás megelőzésére (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az erenumab a CGRP-R-receptorhoz történő kötődés eredményeként nem lineáris kinetikát mutat. Ugyanakkor a terápiásan releváns dózisokban az erenumab farmakokinetikája 4 hetenkénti subcutan adagolás után, a CGRP-R-hez való kötődés telítődése miatt főként lineáris. Egy 140 mg-os havi egyszeri dózis és egy 70 mg-os havi egyszeri dózis egészséges önkénteseknek történő subcutan adása sorrendben 15,8 (4,8) mikrogramm/ml-es és 6,1 (2,1) mikrogramm/ml-es átlagos (standard deviáció [SD]) Cmax-ot és 505 (139) nap*mikrogramm/ml-es, illetve 159 (58) nap*mikrogramm/ml-es átlagos (SD) AUClast-t eredményezett.

A 140 mg-os dózisok 4 hetenkénti subcutan adása után a szérum völgykoncentrációk kevesebb mint 2-szeres akkumulációját figyelték meg, és a szérum völgykoncentráció a dinamikus egyensúlyi állapotot 12 hetes adagolás után érte el.

Felszívódás

Egy 140 mg-os vagy 70 mg-os erenumab dózis egészséges felnőtteknek történő, egyszeri subcutan adása után a medián szérum csúcskoncentráció a 4-6. napon került elérésre, és a becsült abszolút biohasznosulás 82%-os volt.

Eloszlás

Egy egyszeri 140 mg-os intravénás adag után a terminális fázis (Vz) alatt a becsült átlagos (SD) eloszlási térfogat 3,86 (0,77) l volt.

Biotranszformáció/elimináció

Az erenumab esetén két eliminációs fázist észleltek. Alacsony koncentrációk mellett az elimináció túlnyomórészt a célhoz (CGRP-R) történő, telíthető kötődésen keresztül történik, miközben magasabb koncentrációk mellett az erenumab eliminációja nagyrészt egy nem specifikus proteolitikus útvonalon keresztül megy végbe. Az adagolási időszakban az erenumab elsősorban nem specifikus proteolitikus útvonalon keresztül eliminálódik, 28 napos effektív felezési idővel.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Az Aimovig-gal végzett klinikai vizsgálatok integrált adatainak populációs farmakokinetikai analízise nem jelzett az erenumab farmakokinetikai tulajdonságaiban mutatkozó különbséget az enyhe vagy közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az egészséges veseműködésű betegekhez képest (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. Az erenumabot, ami egy humán monoklonális antitest, nem metabolizálják a citokróm P450 enzimek, és a hepaticus clearance az erenumab esetén nem jelentős kiürülési útvonal (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek az erenumabbal. Az erenumab farmakológiailag inaktív a rágcsálóknál. Rendelkezik biológiai aktivitással a cynomolgus majmoknál, de ez a faj nem alkalmas modell a daganatképződési kockázat értékelésre. Az erenumab mutagén potenciálját nem értékelték, ugyanakkor a monoklonális antitestek várhatóan nem változtatják meg a DNS-t vagy a kromoszómákat.

A szexuálisan érett majmokkal, hetente kétszer legfeljebb 6 hónapig, és legfeljebb 150 mg/ttkg-os, subcutan adott dózisokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban, ahol a 4 hetenkénti 140 mg-os és 70 mg-os klinikai dózisok melletti szérum AUC alapján elért szisztémás expozíciónál sorrendben akár 123-szor és 246-szor magasabb szisztémás expozíciót értek el, nem voltak mellékhatások. Ezekben a vizsgálatokban nem voltak a fertilitás helyettesítő markereire (a szaporítószervekben mutatkozó anatómiai patológiai vagy hisztopatológiai elváltozások) gyakorolt mellékhatások sem.

Egy cynomolgus majmokkal végzett reprodukciós vizsgálatban nem voltak a vemhességre, az embrio-foetalis vagy postnatalis fejlődésre (legfeljebb 6 hónapos korig) gyakorolt hatások, ha az erenumabot a vemhesség alatt a betegeknél a 4 hetenkénti 140 mg-os és 70 mg-os adagolási rend melletti AUC alapján elért szisztémás expozíciónál sorrendben megközelítőleg 17-szer és 34-szer magasabb expozíciós szint elérésével adagolták. Újszülött majmoknál mérhető erenumab szérumkoncentrációkat figyeltek meg a születéskor, ami megerősíti, hogy az erenumab, mint más IgG-antitestek, átjutnak a placentáris barrieren.