Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Rózsaszínű, ovális, mindkét oldalán domború, kb. 14 ? 7 mm méretű tabletta, egyik oldalán "SV J3T" mélynyomású jelzéssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóViiV Healthcare B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg dolutegravirnak megfelelő dolutegravir-nátriumot és 25 mg rilpivirinnek megfelelő rilpivirin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 52 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag mannit (E421) magnézium-sztearát mikrokristályos cellulóz povidon (K29/32) nátrium-keményítő-glikolát nátrium-sztearil-fumarát laktóz-monohidrát kroszkarmellóz-nátrium povidon K30 poliszorbát 20 szilikátos mikrokristályos cellulóz Tabletta bevonat polivinil-alkohol - részlegesen hidrolizált titán-dioxid (E171) makrogol (polietilénglikol) talkum sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Juluca komplett terápiás rendként javallott olyan virológiailag szuppresszált (HIV-1 RNS <50 kópia/ml) felnőttek 1-es típusú humán immunhiány vírus (HIV-1) fertőzésének kezelésére, akiknél legalább hat hónapja stabil antiretrovirális kezelési rendet alkalmaznak virológiai kudarc nélkül, és egyik antiretrovirális hatóanyag esetében sem ismert vagy feltételezhető non-nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal vagy integrázgátlókkal szembeni rezisztencia (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A dolutegravir/rilpivirint HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell rendelnie. Adagolás A Juluca ajánlott adagja naponta egyszer egy tabletta per os. A tablettát étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Arra az esetre, ha az egyik hatóanyag adagolásának leállítása vagy adagjának módosítása szükséges, a dolutegravirt vagy rilpivirint külön-külön tartalmazó készítmények állnak rendelkezésre (lásd 4.5 pont). Ezekben az esetekben az orvosnak át kell tanulmányoznia ezen gyógyszerek Alkalmazási előírását. Kihagyott adagok Ha a beteg elmulasztotta bevenni a Juluca egy adagját, akkor be kell vennie étkezés közben, amilyen hamar lehetséges, feltéve, hogy a következő adag bevétele nem 12 órán belül esedékes. Ha a következő adag 12 órán belül esedékes, a betegnek nem kell bevennie a kihagyott adagot, és egyszerűen csak folytatnia kell a szokásos adagolási rendet. Ha a beteg a dolutegravir/rilpivirin bevételét követő 4 órán belül hányt, egy másik dolutegravir/rilpivirin tablettát kell bevennie étkezés közben. Ha a beteg a dolutegravir/rilpivirin bevételét követő 4 óránál később hány, nem kell egy újabb adagot bevennie, amíg a soron következő előírt adag ideje el nem érkezik. Idősek A Juluca 65 éves és ennél idősebb betegeknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Nincs bizonyíték arra, hogy az idős betegek más adagot igényelnének, mint a fiatalabb felnőttek (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a dolutegravir/rilpivirint óvatosan kell alkalmazni, mivel a vesekárosodás következményeként a rilpivirin plazmakoncentrációja megemelkedhet (lásd 4.5 és 5.2 pont). Nem állnak rendelkezésre adatok dialízis-kezelésben részesülő betegekről, azonban a hemodialízis vagy a peritoneális dialízis valószínűleg nem módosítja a dolutegravir-, vagy a rilpivirin-expozíciót (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A vagy B érték) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dolutegravir/rilpivirint óvatosan kell alkalmazni. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C érték) szenvedő betegekről, ezért ennél a betegcsoportnál a dolutegravir/rilpivirin alkalmazása nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Juluca biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Juluca-t szájon át, naponta egyszer, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). A filmtablettát egyben ajánlott lenyelni vízzel, szétrágás vagy összetörés nélkül. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Egyidejű alkalmazás a következő gyógyszerekkel: - fampridin (amely dalfampridin néven is ismert), - karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin, - rifampicin, rifapentin, - protonpumpa-gátlók, mint az omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, - szisztémásan adott dexametazon, kivéve az egydózisos kezeléseket, - orbáncfű (Hypericum perforatum). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenységi reakciók A dolutegravirral kapcsolatban túlérzékenységi reakciókat jelentettek bőrkiütéssel, szisztémás tünetekkel és néha szervi diszfunkcióval, beleértve a súlyos májreakciókat. A dolutegravir/rilpivirin adását azonnal abba kell hagyni, ha túlérzékenységi reakciók jelei vagy tünetei alakulnak ki (a teljesség igénye nélkül súlyos bőrkiütés vagy az emelkedett májenzimszintekkel kísért bőrkiütés, láz, általános rossz közérzet, fáradtság, izom- és ízületi fájdalmak, bőrhólyagosodás, szájüregi elváltozások, conjunctivitis, arcoedemá, eosiniphilia, angiooedema). A klinikai állapotot, beleértve a máj aminotranszferáz- és a bilirubin-szinteket, rendszeres ellenőrzés alatt kell tartani. A túlérzékenységi reakciók kialakulását követően a dolutegravir/rilpivirin szedésének abbahagyását illető késlekedés életveszélyes allergiás reakciókhoz vezethet. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipidek és a testtömeg esetén egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipidrendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Szív- és érrendszer A terápiás dózist meghaladó dózisban alkalmazott rilpivirint (naponta egyszer 75 mg és 300 mg) összefüggésbe hozták az elektrokardiogram (EKG) QTc-szakaszának megnyúlásával (lásd 4.5 és 5.1 pont). A rilpivirint a naponta egyszer 25 mg-os ajánlott dózisnál nem hozták összefüggésbe a QTc-re gyakorolt klinikailag releváns hatással. A dolutegravir/rilpivirin fokozott óvatosággal alkalmazandó együtt a torsade de pointes ismert kockázatával rendelkező gyógyszerekkel. Opportunista fertőzések A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a dolutegravir/rilpivirin nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést, és továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések, valamint a HIV-fertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeket az ilyen szövődményes HIV-betegségek kezelésében jártas orvosok gondos megfigyelése alatt kell tartani. Osteonecrosis Bár az etiológiáját multifaktoriálisnak tekintik (beleértve a kortikoszteroidok használatát, a biszfoszfonátokat, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót, a nagyobb testtömeg-indexet), osteonecrosis eseteket jelentettek előrehaladott HIV-betegségben szenvedőknél és/vagy hosszú időtartamú CART-expozíció esetén. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmat, ízületi merevséget vagy mozgási nehézséget észlelnek. Hepatitis B vagy C fertőzésben szenvedő betegek Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a hepatitis B társfertőzésben szenvedőkről. Az orvosoknak ajánlott figyelembe venniük a hepatitis B társfertőzéssel rendelkező HIV fertőzött betegek kezelésére vonatkozó terápiás ajánlásokat. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre hepatitis C társfertőzésben szenvedő betegekről. A májműködés biokémiai paramétereinek (1-es fokozatú) emelkedését magasabb előfordulási gyakorisággal figyelték meg dolutegravirrel és rilpivirinnel kezelt, hepatitis C társfertőzésben szenvedőknél, mint a társfertőzéssel nem rendelkezőknél. A májfunkció rendszeres megfigyelése ajánlott a hepatitis B és/vagy C társfertőzésben szenvedő betegeknél. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel A dolutegravir/rilpivirin nem alkalmazható más antiretrovirális szerrel együtt a HIV fertőzés kezelésére (lásd 4.5 pont). A Juluca nem szedhető dolutegravirt vagy rilpivirint tartalmazó egyéb gyógyszerekkel, kivéve a rifabutinnal történő együttes alkalmazást (lásd 4.5 pont). H2-receptor gátlók A dolutegravir/rilpivirin nem adható egyidejűleg H2-receptor gátlókkal. Ezeket a gyógyszereket 12 órával a dolutegravir/rilpivirin bevétele előtt, vagy 4 órával az után javasolt bevenni (lásd 4.5 pont). Savlekötők A dolutegravir/rilpivirin nem adható egyidejűleg savlekötőkkel. Ezeket a gyógyszereket 6 órával a dolutegravir/rilpivirin bevétele előtt, vagy 4 órával az után javasolt bevenni (lásd 4.5 pont). Étrend-kiegészítők és multivitaminok A dolutegravir/rilpivirint és a vas- és kalciumpótló, illetve multivitamin-készítményeket egyidejűleg ajánlott bevenni, étkezés közben. Ha a vas- és kalciumpótló illetve multivitamin-készítményeket nem lehetséges dolutegravir/rilpivirinnel egyidejűleg bevenni, akkor ezeket az étrend-kiegészítőket 6 órával az előtt, vagy 4 órával az után javasolt bevenni (lásd 4.5 pont). Metformin A dolutegravir növeli a metformin koncentrációját. A dolutegravir/rilpivirin és a metformin egyidejű alkalmazásának megkezdésekor és befejezésekor a glikémiás kontroll fenntartása érdekében mérlegelni kell a metformin adagjának módosítását (lásd 4.5 pont). A metformin a vesén át ürül, így a dolutegravir/rilpivirinnel való egyidejű alkalmazás esetén fontos a vesefunkció rendszeres ellenőrzése. Ez a kombináció fokozhatja a tejsavas acidosis kockázatát közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (3a stádiumú, 45-59 ml/perc kreatinin-clearance [CrCl]) betegeknél, így óvatosság ajánlott. Nyomatékosan javasolt mérlegelni a metformin adagjának csökkentését. Immunrekonstitúciós szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia (amely gyakran PCP néven kerül említésre). Minden gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették immunrekonstitúció esetén, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó, és akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak. Segédanyagok A Juluca laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Juluca nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy fáradtságot, szédülést és álmosságot jelentettek a Juluca összetevőit tartalmazó kezelések során. A beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek mérlegelése során figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát és a dolutegravir mellékhatásprofilját. 4.9 Túladagolás A felsorolt mellékhatásokon kívül nem lehetett kimutatni specifikus tüneteket vagy jeleket a dolutegravir illetve a rilpivirin akut túladagolását követően. A túladagolás további kezelését a klinikai indokoltság, illetve az országos toxikológiai központ ajánlása alapján kell végezni, ahol ilyen rendelkezésre áll. A dolutegravir/rilpivirin-túladagolásnak nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a beteget megfelelő, rendszeres ellenőrzés mellett szükség szerinti támogató kezelésben kell részesíteni, beleértve az életjelek és az EKG (QT-intervallum) monitorozását. Mivel a dolutegravir és a rilpivirin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentős mértékben eltávolíthatóak a hatóanyagok. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Juluca komplett terápia a HIV-1 fertőzés kezelésére, és nem alkalmazható együtt más antiretrovirális gyógyszerekkel a HIV kezelésére. Ezért nem kerülnek ismertetésre az egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kapcsolatos gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások. A Juluca dolutegravirt és rilpivirint tartalmaz, így az ezen hatóanyagokkal kapcsolatos bármilyen kölcsönhatás releváns a Juluca-ra nézve. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Más gyógyszerek hatása a dolutegravir és a rilpivirin farmakokinetikájára A dolutegravir főként az uridin-difoszfát-glukuronozil-transzferáz (UGT)1A1 által katalizált metabolizmus útján ürül. A dolutegravir egyúttal az UGT1A3, UGT1A9, citokróm P450 (CYP)3A4, P-glikoprotein (Pgp) és az emlő carcinoma rezisztencia fehérje (BCRP) szubsztrátja is; ezért azok a gyógyszerek, amelyek ezen enzimeket indukálják, csökkenthetik a dolutegravir plazmakoncentrációját és a dolutegravir terápiás hatását (lásd 1. táblázat). A dolutegravir/rilpivirin és az ezeket az enzimeket gátló egyéb gyógyszerek együttes alkalmazása növelheti a dolutegravir plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). A dolutegravir abszorpcióját egyes savlekötő gyógyszerek csökkentik (lásd 1. táblázat). A rilpivirint elsősorban a CYP3A enzim metabolizálja. A CYP3A enzimet indukáló vagy gátló gyógyszerek befolyásolhatják a rilpivirin clearance értékét (lásd 5.2 pont). A dolutegravir/rilpivirin egyidejű alkalmazása CYP3A induktor hatású gyógyszerekkel a rilpivirin alacsonyabb plazmaszintjét eredményezheti, amely csökkentheti a dolutegravir/rilpivirin terápiás hatását (lásd 1. táblázat). A dolutegravir/rilpivirin egyidejű alkalmazása CYP3A enzimgátló gyógyszerekkel emelkedett rilpivirin plazmakoncentrációhoz vezethet (lásd 1. táblázat). Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a dolutegravir/rilpivirin erős CYP3A gátlóval együtt csak akkor alkalmazható, ha ennek előnyei felülmúlják a kockázatokat (lásd 4.2 pont). A dolutegravir/rilpivirin egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek növelik a gyomor pH értékét, csökkent rilpivirin plazmakoncentrációkhoz vezethetnek, amely esetleg csökkentheti a dolutegravir/rilpivirin terápiás hatását. A dolutegravir és rilpivirin hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára Az in vivo és/vagy in vitro adatok alapján nem várható, hogy a dolutegravir befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek valamelyik jelentősebb enzim vagy transzporter (mint például a CYP3A4, a CYP2C9 és a Pgp) szubsztrátjai (további információért lásd az 5.2 pontot). In vitro a dolutegravir gátolja a renális szerves kation transzporter 2-t (OCT2), és a multidrug és toxin extrúziós transzporter 1-et (MATE-1). In vivo a kreatinin-clearance 10-14%-os (a szekréciós frakció OCT2- és MATE-1-transzport függő) csökkenését figyelték meg betegeknél. In vivo a dolutegravir növelheti azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek kiválasztódása függ az OCT2-től és/vagy a MATE-1-től (pl. fampridin [dalfampridin néven is ismert], metformin) (lásd 1. táblázat és 4.3, 4.4 pont). A dolutegravir in vitro gátolta a vese felvevő-transzportereket és az OAT1 és OAT3 szerves anion transzportereket. Az OAT-szubsztrát tenofovir in vivo farmakokinetikájára gyakorolt hatás hiánya alapján nem valószínű az OAT1 in vivo gátlása. Az OAT3 gátlását nem tanulmányozták in vivo. A dolutegravir megnövelheti azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek kiválasztódása az OAT3-tól függ. A naponta 25 mg rilpivirinnek nem valószínű, hogy klinikailag releváns hatása lenne a CYP enzimek által metabolizált gyógyszerek expozíciójára. A rilpivirin in vitro gátolja a Pgp-t (IC50 = 9,2 mikroM). Egy klinikai vizsgálatban a rilpivirin nem befolyásolta jelentősen a digoxin farmakokinetikáját. Azonban nem lehet teljesen kizárni azt, hogy a rilpivirin növelheti más, a Pgp által transzportált olyan gyógyszerek expozícióját, amelyek érzékenyebbek az intestinális Pgp gátlásra, mint pl. a dabigatrán-etexilát. A rilpivirin in vitro a MATE-2K transzporter gátlója (IC50 < 2,7 nM). E megfigyelés klinikai vonatkozásai jelenleg nem ismeretesek. Kölcsönhatás táblázat A dolutegravir, rilpivirin és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek egyes kiemelt, megállapított és elméleti kölcsönhatásai az 1. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedés jelölése "^", a csökkenésé "ˇ", a változatlanságé "-", a koncentráció vs. idő görbe alatti területé "AUC", a maximális megfigyelt plazmakoncentrációé "Cmax", a minimális megfigyelt plazmakoncentrációé "Cmin", míg az adagolási intervallum végén mért koncentrációé "C?"). 1. táblázat: Gyógyszer-kölcsönhatások Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolásban Kölcsönhatás A változás mértani átlaga (%) Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások Antivirális gyógyszerek Tenofovir-dizoproxil/ dolutegravir1 Tenofovir-dizoproxil/ rilpivirin1,2 Dolutegravir - AUC ^ 1% Cmax ˇ 3% C? ˇ 8% Tenofovir - Rilpivirin AUC - Cmin - Cmax - Tenofovir AUC ^ 23% Cmin ^ 24% Cmax ^ 19% Dózismódosítás nem szükséges. Tenofovir-alafenamid/ dolutegravir Tenofovir-alafenamid/ rilpivirin1 Dolutegravir - (Nem vizsgálták) Rilpivirin - Dózismódosítás nem szükséges. Lamivudin/ dolutegravir Lamivudin/ rilpivirin Dolutegravir - Rilpivirin - (Nem vizsgálták) Dózismódosítás nem szükséges. Entekavir/ dolutegravir Entekavir/ rilpivirin Dolutegravir - (Nem vizsgálták.) Rilpivirin - (Nem vizsgálták) Dózismódosítás nem szükséges. Daklatazvir/ dolutegravir1 Daklatazvir/ rilpivirin Dolutegravir - AUC ^ 33% Cmax ^ 29% C? ^ 45% Daklatazvir - Rilpivirin - Dózismódosítás nem szükséges. Szimeprevir/ dolutegravir Szimeprevir/ rilpivirine Dolutegravir - Rilpivirin - AUC - Cmin ^ 25% Cmax - Szimeprevir - AUC - Cmin - Cmax ^ 10% Dózismódosítás nem szükséges. Szofoszbuvir / dolutegravir1 Szofoszbuvir / rilpivirin Dolutegravir - (Nem vizsgálták) Rilpivirin - AUC - Cmin - Cmax - Szofoszbuvir - AUC - Cmax ^ 21% Szofoszbuvir metabolit GS-331007 - AUC - Cmax - Dózismódosítás nem szükséges. Ledipaszvir/ szofoszbuvir/ dolutegravir1 Ledipaszvir/ szofoszbuvir/ rilpivirine Dolutegravir - (Nem vizsgálták) Rilpivirin - AUC ˇ 5% Cmin ˇ 7% Cmax ˇ 3% Ledipaszvir - AUC ^ 2% Cmin ^ 2% Cmax ^ 1% Szofoszbuvir - AUC ^ 5% Cmax ˇ 4% Szofoszbuvir metabolit GS-331007 - AUC ^ 8% Cmin ^ 10% Cmax ^ 8% Dózismódosítás nem szükséges. Szofoszbuvir/ velpataszvir/ dolutegravir1 Szofoszbuvir/ velpataszvir/ rilpivirin Dolutegravir - (Nem vizsgálták) Rilpivirin - AUC - Cmin - Cmax - Szofoszbuvir - AUC - Cmax - Szofoszbuvir metabolit GS-331007 - AUC - Cmin - Cmax - Velpataszvir - AUC - Cmin - Cmax - Dózismódosítás nem szükséges. Ribavirin/ dolutegravir Ribavirin/ rilpivirin Dolutegravir - (Nem vizsgálták) Rilpivirin - (Nem vizsgálták) Dózismódosítás nem szükséges. Egyéb gyógyszerek Antiarrhythmiás szerek Digoxin/ dolutegravir Digoxin/ rilpivirin1 Dolutegravir - (Nem vizsgálták) Rilpivirin - Digoxin AUC - Cmin NA Cmax - Dózismódosítás nem szükséges. Antikonvulzív szerek Karbamazepin/ dolutegravir1 Karbamazepin/ rilpivirin Dolutegravir ˇ AUC ˇ 49% Cmax ˇ 33% C? ˇ 73% Rilpivirin ˇ Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható (CYP3A enzimek indukciója). Metabolikus induktorok jelentősen csökkenthetik a dolutegravir/rilpivirin plazakoncentrációját, a terápiás hatásosság elmaradását eredményezve. A dolutegravir/rilpivirin együttes alkalmazása ezekkel a metabolikus induktorokkal ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Oxkarbazepin Fenitoin Fenobarbitál/ dolutegravir Oxkarbazepin Fenitoin Fenobarbitál/ rilpivirin Dolutegravir ˇ Nem vizsgálták. csökkenés várható az UGT1A1 és a CYP3A enzimindukció miatt, a karbamazepinnél megfigyelthez hasonló csökkenés várható. Rilpivirin ˇ Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható (CYP3A enzimek indukciója). Metabolikus induktorok jelentősen csökkenthetik a dolutegravir/rilpivirin plazakoncentrációját, a terápiás hatás elmaradását eredményezve. A dolutegravir/rilpivirin együttes alkalmazása ilyen metabolikus induktorokkal ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Azol-típusú gombaellenes gyógyszerek Ketokonazol/ dolutegravir Ketokonazol/ rilpivirin1,2 Dolutegravir - (Nem vizsgálták) Rilpivirin AUC ^ 49% Cmin ^ 76% Cmax ^ 30% (CYP3A enzimek gátlása) Ketokonazol AUC ˇ 24% Cmin ˇ 66% Cmax - (CYP3A indukció a vizsgálatban alkalmazott magas rilpivirin dózisok miatt) Dózismódosítás nem szükséges. Flukonazol Itrakonazol Pozakonazol Vorikonazol/ dolutegravir Flukonazol Itrakonazol Pozakonazol Vorikonazol/ rilpivirin Dolutegravir - (Nem vizsgálták) Rilpivirin ^ Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős növekedése várható (CYP3A enzimek gátlása). Dózismódosítás nem szükséges. Gyógynövény készítmények Közönséges orbáncfű/ dolutegravir Közönséges orbáncfű/ rilpivirin Dolutegravir ˇ Nem vizsgálták. Csökkenés várható az UGT1A1 és a CYP3A enzimindukció miatt, a karbamazepinnel megfigyelthez hasonló csökkenés várható. Rilpivirin ˇ Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható (CYP3A enzimek indukciója). Az egyidejű alkalmazás jelentősen csökkentheti a rilpivirin plazmakoncentrációját. Ez a dolutegravir/rilpivirin terápiás hatásosságának elmaradását eredményezheti. A dolutegravir/rilpivirin orbáncfűvel történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Kálium csatorna-blokkolók Fampridin (dalfampridin néven is ismert)/dolutegravir Fampridin ^ A dolutegravirral történő egyidejű alkalmazás potenciálisan görcsrohamokat okozhat az OCT2 transzporter gátlása miatt megemelkedő fampridin plazmakoncentráció következtében, az egyidejű alkalmazást nem vizsgálták. A fampridin dolutegravir/rilpivirinnel történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Protonpumpa-gátlók Omeprazol Lanzoprazol Rabeprazol Pantoprazol Ezomeprazol/ dolutegravir Omeprazol/ rilpivirin1,2 Lanzoprazol Rabeprazol Pantoprazol Ezomeprazol/ rilpivirin Dolutegravir - (Nem vizsgálták.) Rilpivirin AUC ˇ 40% Cmin ˇ 33% Cmax ˇ 40% (csökkent abszorpció a gyomor pH-jának emelkedése miatt) Omeprazol AUC ˇ 14% Cmin NA Cmax ˇ 14% Rilpivirin ˇ Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható (csökkent abszorpció a gyomor pH-jának emelkedése miatt). Az egyidejű alkalmazás jelentősen csökkentheti a rilpivirin plazmakoncentrációját. Ez a dolutegravir/rilpivirin terápiás hatásosságának elmaradását eredményezheti. A dolutegravir/rilpivirin protonpumpa-gátlókkal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). H2-receptor antagonisták Famotidin Cimetidin Nizatidin Ranitidin/ dolutegravir Famotidin/ rilpivirin1,2 40 mg egyszeri dózis 12 órával a rilpivirin előtt bevéve Famotidin/ rilpivirin1,2 40 mg egyszeri dózis 2 órával a rilpivirin előtt bevéve Famotidin/ rilpivirin1,2 40 mg egyszeri dózis 4 órával a rilpivirin után bevéve Cimetidin Nizatidin Ranitidin/ rilpivirin Dolutegravir - (Nem vizsgálták.) Rilpivirin AUC ˇ 9% Cmin NA Cmax - Rilpivirin AUC ˇ 76% Cmin NA Cmax ˇ 85% (csökkent abszorpció a gyomor pH-jának emelkedése miatt) Rilpivirin AUC ^ 13% Cmin NA Cmax ^ 21% Rilpivirin ˇ Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható (csökkent abszorpció a gyomor pH-jának emelkedése miatt). Különös óvatosság szükséges a dolutegravir/rilpivirin és a H2-receptor antagonisták egyidejű alkalmazása esetén. Csak a naponta egyszeri adagolású H2-receptor antagonisták alkalmazhatók. A H2-receptor antagonisták a dolutegravir/rilpivirin bevételétől időben jól elkülönítve alkalmazandók (legalább 4 órával utána vagy 12 órával előtte). Savlekötők és étrend-kiegészítők Savlekötők (pl. magnézium/ alumínium-hidroxid és/vagy kalciumkarbonát)/ dolutegravir1 Savlekötők (pl. magnézium/ alumínium-hidroxid és/vagy kalciumkarbonát)/ rilpivirin Dolutegravir ˇ AUC ˇ 74% Cmax ˇ 72% C24 ˇ 74% (Komplex-képzés a polivalens kationokkal) Rilpivirin ˇ Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható (csökkent abszorpció a gyomor pH-jának emelkedése miatt). Különös óvatosság szükséges a dolutegravir/rilpivirin és a savlekötők egyidejű alkalmazása esetén. A savlekötőket a dolutegravir/rilpivirin alkalmazásától időben jól elkülönítve kell bevenni (legalább 6 órával előtte vagy 4 órával utána). Kalciumpótló készítmények/ dolutegravir1 Dolutegravir ˇ AUC ˇ 39% Cmax ˇ 37% C24 ˇ 39% (Komplex-képzés a polivalens kationokkal) Különös óvatosság szükséges a dolutegravir/rilpivirin és étrend-kiegészítők egyidejű alkalmazása esetén. A kalciumpótló, vaspótló vagy multivitamin-készítményeket a dolutegravir/rilpivirinnel egyidejűleg ajánlott bevenni, étkezés közben. Vaspótló készítmények/ dolutegravir1 Dolutegravir ˇ AUC ˇ 54% Cmax ˇ 57% C24 ˇ 56% (Komplex-képzés a polivalens kationokkal) Ha a vas- és kalciumpótló, illetve multivitaminkészítményeket nem lehetséges egyidejűleg bevenni a dolutegravir /rilpivirinnel, akkor ezeket az étrend-kiegészítőket 6 órával a dolutegravir/rilpivirin bevétele előtt, vagy 4 órával az után javasolt bevenni. Multivitaminok/ dolutegravir1 Dolutegravir ˇ AUC ˇ 33% Cmax ˇ 35% C24 ˇ 32% (Komplex-képzés a polivalens kationokkal) Kortikoszteroidok Prednizon/ dolutegravir1 Prednizon/ rilpivirin Dolutegravir - AUC ^ 11% Cmax ^ 6% C? ^ 17% Rilpivirin ˇ Nem vizsgálták. Dózismódosítás nem szükséges. Dexametazon/ dolutegravir Dexametazon/ rilpivirin (szisztémás, kivéve az egyadagos alkalmazást) Dolutegravir - (Nem vizsgálták) Rilpivirin ˇ Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentrációjának dózisfüggő csökkenése várható (CYP3A enzimek indukciója). Az egyidejű alkalmazás jelentősen csökkentheti a rilpivirin plazmakoncentrációját. Ez a dolutegravir/rilpivirin terápiás hatásának elvesztését okozhatja. A dolutegravir/rilpivirin szisztémás dexametazonnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (kivéve egyszeri adagként), lásd 4.3 pont. Egyéb gyógyszerek alkalmazását kell fontolóra venni, különösen hosszan tartó alkalmazáskor. Antidiabetikumok Metformin/ dolutegravir1 Metformin/ rilpivirin1 Metformin ^ AUC ^ 79% Cmin NA Cmax ^ 66% Metformin AUC - Cmin NA Cmax - A glikémiás kontroll fenntartása érdekében mérlegelendő a metformin adagjának csökkentése a dolutegravirral/rilpivirinnel történő egyidejű alkalmazás kezdetén és abbahagyásakor. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél mérlegelni kell a metformin adagjának csökkentését a dolutegravirral történő egyidejű alkalmazás esetén, a tejsavas acidosis kockázatának fokozódása miatt a metforminkoncentráció emelkedése következtében (lásd 4.4 pont). Mycobacterium elleni gyógyszerek Rifampicin/ dolutegravir1 Rifampicin/ rilpivirin1,2 Dolutegravirˇ AUC ˇ 54% Cmax ˇ 43% C? ˇ72% (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) Rilpivirin AUC ˇ 80% Cmin ˇ 89% Cmax ˇ 69% (CYP3A enzimek indukciója) Rifampicin AUC - Cmin NA Cmax - 25-dezacetil-rifampicin AUC ˇ 9% Cmin NA Cmax - Az egyidejű alkalmazás jelentősen csökkentheti a rilpivirin plazmakoncentrációját. Ez a dolutegravir/rilpivirin terápiás hatásosságának elmaradását eredményezheti. A dolutegravir/rilpivirin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifabutin/ dolutegravir1 Rifabutin/rilpivirin1 napi egyszer 300 mg napi egyszer 300 mg (napi egyszer + 25 mg rilpivirin) napi egyszer 300 mg (napi egyszer + 50 mg rilpivirin) Dolutegravir - AUC ˇ 5% Cmax ^ 16% C? ˇ 30% (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) Rifabutin AUC - Cmin - Cmax - 25-O-dezacetil-rifabutin AUC - Cmin - Cmax - Rilpivirin AUC ˇ 42% Cmin ˇ 48% Cmax ˇ 31% Rilpivirin AUC ^ 16%* Cmin -* Cmax ^ 43%* * az önmagában adott napi egyszeri 25 mg rilpivirinhez viszonyítva (CYP3A enzimek indukciója) Az egyidejű alkalmazás jelentősen csökkentheti a rilpivirin plazmakoncentrációját (CYP3A enzimek indukciója). A Juluca rifabutinnal történő együttes alkalmazása esetén a Juluca-val egyidőben naponta kiegészítőleg egy 25 mg-os rilpivirin tablettát kell bevenni a rifabutin alkalmazásának időtartama alatt. Rifapentin/ dolutegravir Rifapentin/ rilpivirin Dolutegravir ˇ (Nem vizsgálták) Rilpivirin ˇ Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható Az egyidejű alkalmazás jelentősen csökkentheti a rilpivirin plazmakoncentrációját. Ez a dolutegravir/rilpivirin terápiás hatásosságának elmaradását eredményezheti (CYP3A enzimek indukciója). A dolutegravir/rilpivirin rifapentinnel történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Maláriaellenes szerek Artemeter/ lumefantrin/ dolutegravir Artemeter/ lumefantrin/ rilpivirin Dolutegravir - (Nem vizsgálták) Rilpivirin ˇ Nem vizsgálták. A rilpivirin expozíciójának csökkenése várható (CYP3A enzimek indukciója) Óvatosság szükséges a dolutegravir/rilpivirin és az artemeter/lumefantrin együttes alkalmazása esetén. Atovakon/ proguanil/ dolutegravir Atovakon/ proguanil/ rilpivirin Dolutegravir - (Nem vizsgálták) Rilpivirin - (Nem vizsgálták) Dózismódosítás nem szükséges. Makrolid antibiotikumok Klaritromicin Eritromicin/ dolutegravir Klaritromicin Eritromicin/ rilpivirin Dolutegravir - (Nem vizsgálták) Rilpivirin ^ A rilpivirin expozíciójának növekedése várható (CYP3A enzimek gátlása). Amikor csak lehetséges, alternatív gyógyszerek alkalmazását kell fontolóra venni, mint pl. az azitromicin. Orális fogamzásgátlók Etinilösztradiol (EE)1 és norelgesztromin (NGMN)1 / dolutegravir Etinilösztradiol (EE)1 és noretindron1 / rilpivirin Dolutegravir - EE - AUC ^ 3% Cmax ˇ 1% NGMN - AUC ˇ 2% Cmax ˇ 11% Rilpivirin -* EE - AUC - Cmin - Cmax ^ 17% Noretindron - AUC - Cmax - Cmax - *korábbi kontrollok alapján A dolutegravir vagy rilpivirin nem módosította klinikailag jelentős mértékben az etinilösztradiol és norelgesztromin (dolutegravir) vagy noretindron (rilpivirin) plazmakoncentrációját. Nem szükséges az orális fogamzásgátlók adagmódosítása Juluca-val való együttes alkalmazás esetén. Fájdalomcsillapítók Metadon/ dolutegravir1 Metadon/ rilpivirin1 Dolutegravir - Metadon - AUC ˇ 2% Cmax - 0% C? ˇ 1% Rilpivirin AUC - Cmax - Cmax - R(-) metadon AUC ˇ 16% Cmin ˇ 22% Cmax ˇ 14% *korábbi kontrollok alapján Nem szükséges dózismódosítás a metadon és dolutegravir/rilpivirin együttes alkalmazásának kezdetekor. Azonban javasolt a klinikai monitorozás, mivel a metadon fenntartó kezelésének módosítására lehet szükség egyes betegek esetében. Paracetamol/ dolutegravir Paracetamol/ rilpivirin1,2 Dolutegravir - (Nem vizsgálták) Rilpivirin AUC - Cmin ^ 26% Cmax - Paracetamol AUC - Cmin NA Cmax - Dózismódosítás nem szükséges. Antikoagulánsok Dabigatrán-etexilát/ Dolutegravir - Óvatosság szükséges a dolutegravir/rilpivirin és a dolutegravir (Nem vizsgálták) dabigatrán-etexilát együttes alkalmazása esetén. Dabigatrán-etexilát/ Rilpivirin - rilpivirin Nem vizsgálták Dabigatrán-etexilát ^ Nem zárható ki a dabigatrán plazmakoncentráció megnövekedésének kockázata (intesztinális Pgp gátlása) HMG-CoA reduktáz gátlók Atorvasztatin/ dolutegravir Atorvasztatin/ rilpivirin1,2 Dolutegravir - (Nem vizsgálták) Rilpivirin AUC - Cmin - Cmax ˇ 9% Atorvasztatin AUC - Cmin ˇ 15% Cmax ^ 35% Dózismódosítás nem szükséges. 5-ös típusú foszfodiészteráz (PDE5) gátlók Szildenafil/ dolutegravir Szildenafil/ rilpivirin1,2 Dolutegravir - Rilpivirin AUC - Cmin - Cmax - Szildenafil AUC - Cmin NA Cmax - Dózismódosítás nem szükséges. Vardenafil Tadalafil/ dolutegravir Vardenafil Tadalafil/ rilpivirin Dolutegravir - (Nem vizsgálták) Rilpivirin - (Nem vizsgálták) Dózismódosítás nem szükséges. 1 A dolutegravir és/vagy rilpivirin és ezen gyógyszerek közti kölcsönhatást a klinikai vizsgálatok során értékelték. Minden egyéb feltüntetett gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás becsült. 2 Ezt a gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot a rilpivirin javasolt dózisánál magasabb dózissal végezték, az együttadott gyógyszerre kifejtett maximális hatás vizsgálata érdekében. NA = Nem értelmezhető QT-intervallum megnyúlását kiváltó gyógyszerek Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a rilpivirin és az EKG-n a QTc-szakasz megnyúlását előidéző gyógyszerek közötti farmakodinámiás kölcsönhatás lehetőségéről. Egy egészséges személyeken végzett vizsgálatban a rilpivirin terápiás dózisát meghaladó dózisokban (naponta egyszer 75 mg és 300 mg) történő alkalmazása esetén kimutatták, hogy az EKG-n megnyújtják a QTc-szakaszt (lásd 5.1 pont). A dolutegravir/rilpivirin óvatosan alkalmazandó együtt a torsade de pointes ismert kockázatával rendelkező gyógyszerekkel. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Juluca alkalmazásával kapcsolatban (klinikai vizsgálatokban, lásd 5.1 pont) leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasmenés (2%) és a fejfájás (2%) voltak. A legsúlyosabb olyan mellékhatás, amely kapcsolatban állt a dolutegravir-kezeléssel és amelyet egyetlen betegnél figyeltek meg (a IIb fázisú és III fázisú klinikai vizsgálatok összesített adatai alapján), egy túlérzékenységi reakció volt, benne bőrkiütéssel és a májra gyakorolt súlyos hatásokkal (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A biztonságossági adatbázis információforrásai között szerepel 2 azonos, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat, a SWORD-1 és a SWORD-2 (lásd 5.1 pont), továbbá az egyes hatóanyagokból származó adatok összesített vizsgálatai, valamint a forgalomba hozatal után gyűjtött tapasztalatok. Azok a klinikai vizsgálatokból és forgalombahozatala után szerzett tapasztalatokból származó mellékhatások, melyek legalább lehetséges kapcsolatban vannak a Juluca összetevőivel, a 2. táblázatban kerülnek felsorolásra, szervrendszerek, szervek és gyakoriság szerint. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat: A Juluca-val kapcsolatos mellékhatások táblázatos listája a Juluca-val és az összetevőivel végzett klinikai vizsgálatok illetve a forgalombahozatalukat követő tapasztalatok alapján Szervrendszer Gyakorisági kategória* Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Csökkent fehérvérsejtszám Csökkent hemoglobinszint Csökkent vérlemezkeszám Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység (lásd 4.4 pont) Nem ismert Immunrekonstitúciós szindróma Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Megemelkedett összkoleszterinszint (éhomi) Megemelkedett LDL koleszterinszint (éhomi) Gyakori Étvágycsökkenés Megemelkedett trigliceridszint (éhomi) Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori Insomnia Gyakori Kóros álmok Depresszió Alvászavarok Lehangoltság Szorongás Nem gyakori Öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet (különösen olyan betegeknél, akik kórtörténetében depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel), pánikroham Ritka Befejezett öngyilkosság (különösen olyan betegeknél, akik kórtörténetében depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel) Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Szédülés Gyakori Álmosság Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger Megemelkedett pancreatikus amilázszint Hasmenés Gyakori Hasi fájdalom Hányás Flatulencia Megemelkedett lipázszint Hasi diszkomfortérzés Szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori Megemelkedett transzamináz szintek (glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) és/vagy glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) szint emelkedése) Gyakori Megemelkedett bilirubinszint Nem gyakori Hepatitis Ritka Akut májelégtelenség** A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrkiütés Pruritus A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Arthralgia Myalgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Fáradtság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Kreatin-foszfokináz- (CPK) szint emelkedése, testtömeg-növekedés * A megadott gyakoriságok azon legmagasabb gyakoriságokon alapulnak, amelyeket a SWORD vizsgálatok összesített adataiból vagy az egyedi hatóanyag komponensekkel végzett vizsgálatokból számítottak ** Ezt a mellékhatást a dolutegravir egyéb antiretrovirális gyógyszerrel való kombinációs alkalmazására vonatkozó forgalombahozatal utáni mellékhatás-figyelés során észlelték. A ritka gyakorisági kategória a forgalombahozatal utáni jelentések alapján megállapított becsült gyakoriság. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Változások a laboratóriumi biokémiai paraméterekben Egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel való együttes alkalmazás esetén a dolutegravirt vagy rilpivirint összefüggésbe hozták a kezelés első heteiben előforduló szérum-kreatininszint emelkedéssel. A szérumkreatininszint emelkedés a dolutegravir/rilpivirin-kezelés első négy hetében jelentkezett, és 148 héten át stabil maradt. 148 héttel a kezelés kezdete után a kiindulási értékhez képest 9,86 mikromol/l átlagos változást (SD - standard deviáció: 10,4 mikromol/l) figyeltek meg. Ezek a változások az aktív transzport gátlásának tulajdoníthatók, és nem tekintik klinikailag relevánsnak, mivel nem utalnak a glomerulus filtrációs ráta változására. Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, Vírusellenes szerek kombinációi HIV-fertőzés kezelésére, ATC kód: J05AR21 Hatásmechanizmus A dolutegravir a HIV-integrázt az integráz aktív helyéhez való kötődés útján gátolja és akadályozza a retrovírus dezoxiribonukleinsav (DNS) integráció száltranszfer lépését, amely nélkülözhetetlen a HIV-replikációs ciklusban. A rilpivirin egy diaril-pirimidin non-nukleozid HIV-1 reverz transzkriptázgátló (NNRTI). A rilpivirin aktivitása a HIV-1 reverz transzkriptáz (RT) nem kompetitív gátlása révén alakul ki. A rilpivirin nem gátolja a humán celluláris DNS polimeráz-alfa, -béta és -gamma enzimet. Farmakodinámiás hatások Vírusellenes aktivitás sejtkultúrában A dolutegravir IC50 értéke különböző laboratóriumi törzsek ellen PBMC felhasználásával 0,5 nM volt, majd MT-4 sejtek alkalmazásával 0,7-2 nM között mozgott. Hasonló IC50 értékeket észleltek klinikai izolátumokban, jelentős különbségek nélkül az egyes altípusokban; egy A, B, C, D, E, F és G kládot, valamint O-csoportot tartalmazó, 24 HIV-1 izolátum panelben az IC50 átlagérték 0,2 nM (tartomány: 0,02- 2,14) volt. Az IC50 átlagérték 3 HIV-2 izolátum esetében 0,18 nM (tartomány: 0,09-0,61) volt. A rilpivirin egy akutan megfertőzött T-sejtvonalban aktivitást mutatott a vad típusú HIV-1 laboratóriumi törzsekkel szemben (medián IC50 érték a HIV-1/IIIB-re: 0,73 nM (0,27 ng/ml)). A rilpivirin in vitro korlátozott aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (IC50 értéktartomány: 2510-10 830 nM). A rilpivirin a HIV-1 M csoport széles panelje ellen is aktivitást mutatott (A, B, C, D, F, G, H kládok), amelyeknél primer izolátumok esetében az IC50 értékek 0,07-1,01 nM tartományban mozogtak, míg az O csoportba tartozó primer izolátumok esetén az EC50 értéktartomány 2,88-8,45 nM volt. A humán szérum és a szérumfehérjék hatása 100%-os humán szérumban a dolutegravir átlagos fehérje-hajtogatottság változása 75-szörös volt, amely 0,064 mikrogramm/ml IC90 értéket eredményezett. A rilpivirin antivirális aktivitásának csökkenését figyelték meg 1 mg/ml alfa-1 savas glikoprotein, 45 mg/ml humán szérum albumin és 50% humán szérum jelenlétében, amelyet mutatnak az IC50 arányok a megadott sorrendben: 1,8, 39,2 és 18,5. Rezisztencia In vitro rezisztencia In vitro passzázs-sorozatot alkalmaztak a rezisztencia kialakulásának tanulmányozására. Dolutegravir esetében, amikor HIV-1 IIIB laboratóriumi törzseket használtak passzázsra 112 napon keresztül, a szelektálódott mutációk lassan jelentek meg, szubsztitúciókkal az S153Y és F pozíciókban. Ezek a mutációk nem szelektálódtak ki dolutegravirral kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatokban. NL432 törzset használva E92Q (3-szoros változás, FC3) és G193E (3-szoros változás) integráz-mutációk szelektálódtak ki. Ezek a mutációk szelektálódtak ki előzetesen kialakult raltegravir elleni rezisztenciával rendelkező, dolutegravirral kezelt betegekben (másodlagos mutációkként besorolva a dolutegravirra). További szelekciós kísérletekben, amelyekben B-altípusba tartozó klinikai izolátumokat használtak, R263K mutációt észleltek mind az öt izolátumban (a 20. héttől kezdve). A C (n = 2) és A/G (n = 2) izolátumok esetében az R263K integráz szubsztitúció egy izolátumban, míg a G118R két izolátumban szelektálódott ki. R263K szubsztitúciót jelentettek két betegnél (B-alcsoport és C-alcsoport) az ART-kezelésben már részesült, de INI-vel még nem kezelt betegekkel végzett III. fázisú klinikai programban, de ennek nem volt hatása in vitro a dolutegravir iránti érzékenységre. A G118R csökkenti a dolutegravir iránti érzékenységet a helyspecifikus (FC 10) mutánsokban, de nem észlelték a III. fázisú programban dolutegravirt szedő betegeknél. A raltegravir/elvitegravir primer mutációk (Q148H/RK, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T661) egyedi mutációként nem befolyásolják dolutegravirral szembeni in vitro érzékenységet. Amikor integrázgátlóval összefüggő másodlagos mutációként besorolt mutációkat (a raltegravir/elvitegravir kombinációra) adtak a primer mutációkhoz (kivéve a Q148-hoz) helyspecifikus mutánsokkal végzett kísérletekben a dolutegravir iránti érzékenység továbbra is a vad típusokkal azonos vagy ahhoz közeli szinten maradt. A Q148-mutációs vírusok esetében növekvő mértékű dolutegravir változást észleltek, amint a másodlagos mutációk száma nőtt. A Q148-mutációkra (H/R/K) gyakorolt hatás szintén összhangban volt a helyspecifikus mutánsokkal in vitro végzett passzázs kísérletekkel. Az NL432-alapú, N155H, illetve E92Q helyspecifikus mutánsokkal végzett passzázs-sorozatban nem tapasztaltak további szelekciót a rezisztenciára (a változás mértéke változatlan, kb. 1-szeres). Ezzel szemben, Q148H (1-szeres változás) mutációt hordozó mutánsokkal kezdve különféle, a raltegravirhoz köthető másodlagos mutációk halmozódtak fel, ennek következtében több mint 10-szeres változás fölé emelkedő értékekkel. Klinikailag releváns fenotípus határértéket (változás mértéke vs. vad típusú vírus) nem határoztak meg; a genotípusos rezisztencia jobb előrejelzője volt a kimenetelnek. Rilpivirin-rezisztens törzseket válogattak ki egy sejtkultúrában a vad típusú, különféle eredetű és kládokba tartozó HIV-1 vírusoktól és az NNRTI-rezisztens HIV-1 vírusoktól kezdve. A leggyakrabban megfigyelt, megjelenő aminosav szubsztitúciók az alábbiak voltak: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C és M230I. Rilpivirin-rezisztenciának azt tekintették, ha az FC az EC50 értékben a mérőmódszer biológiai határértéke (BCO, biological cut-off) feletti volt. In vivo rezisztencia A SWORD-1 (201636) és a SWORD-2 (201637) vizsgálat összesített adatai alapján, a 48. hétig tartó időszakban, összevethető adatok alapján, a dolutegravir+rilpivirint kapó csoportban két betegnél, és az akkori antiretrovirális kezelési protokolljuk (CAR) szerint kezeltek csoportjában két betegnél észleltek igazolt virológiai kudarcot, amely eseteknél teljesült a kezelés virológiai okok miatti abbahagyásának kritériuma (CVW). Összességében tizenegy, dolutegravir+rilpivirint szedő betegnél teljesült a CVW a 148 hetes időszakban, lásd 3. táblázat. Az NNRTI-kel kapcsolatos A138E/A szubsztitúciót három, az M230M/L szubsztitúciót kettő beteg esetében mutatták ki a kezelés abbahagyásának időpontjában. 3. táblázat: A gyógyszercsoportonkénti rezisztencia összefoglalása azon betegekre vonatkozóan, akik a SWORD vizsgálatok korai és késői kezelésváltást (early switch és late switch) követő szakaszaiban a kezelést igazoltan virológiai okokból hagyták abba Kezelési protokoll / Kezelési expozíció (hét)* HIV-1 RNS (kópia/ml) (időpont) Gyógyszercsoport szerinti mutáció (FC)*** INI NNRTI SVW CVW** BL VW BL VW DTG+RPV / 36 88 (Wk24) 466 (Wk24UNS) G193E G193E (1,02) nincs nincs DTG+RPV / 47 1,059,771 (Wk36) 1018 (Wk36UNS) nincs nincs nincs K101K/E (0,75) DTG+RPV / 21 162 (Wk64) 217 (Wk76) L74I NR V108I NR DTG+RPV / 17 833 (Wk64) 1174 (Wk64UNS) N155N/H G163G/R V151V/I (NR) nincs nincs DTG+RPV / 88 278 (Wk76) 2571 (Wk88) nincs nincs nincs E138E/A (1,61) DTG+RPV / 92 147 (Wk88) 289 (Wk88UNS) ND nincs NR K103N (5,24) DTG+RPV / 105 280 (Wk88) 225 (Wk100) none none none none DTG+RPV / 105 651 (Wk100) 1105 (Wk100UNS) G193E NR K101E, E138A K101E, E138A, M230M/L (31) DTG+RPV / 120 118 (Wk112) 230 (Wk112UNS) E157Q G193E, T97T/A E157Q, G193E (1.47) none M230M/L (2) DTG+RPV / 101 4294 (Wk136) 7247 (Wk136UNS) NR NR NR E138A, L100L/I (4,14) * A virológiai kudarc idejekor végzett rezisztencia vizsgálat egy beteg esetében eredménytelen volt, ezért ennek részletei nem szerepelnek a táblázatban. ** A CVW-t az 1. nap után 2 egymást követő, ?50 kópia/ml vírusterhelés esetén tekintették teljesültnek, ahol a második érték >200 kópia/ml volt. *** A kiinduláskor végzett tesztvizsgálat csak genotípusos adatokat nyújtott, fenotípusos adatokat nem. CAR (current antiretroviral regimen) = pillanatnyi antiretrovirális kezelési protokoll; DTG+RPV = dolutegravir plusz rilpivirin SVW (suspected virologic withdrawal criteria) = a kezelés virológiai ok gyanúja miatti abbahagyása; CVW (confirmatory virologic withdrawal criteria) = a kezelés bizonyított virológiai ok miatti abbahagyása; BL (baseline resistance testing results) = rezisztencia-vizsgálatok eredményei a kiinduláskor; VW (resistance testing results when CVW criteria have been met) = rezisztenciavizsgálatok eredményei a CVW kritérium teljesülésekor; Wk (week) = hét; UNS (unscheduled visit) = előre nem tervezett vizit; "ND": Kiindulási tesztvizsgálatot nem végeztek, mivel nem gyűjtöttek mintát perifériás vérből izolált mononuclearis sejtekből (peripheral blood mononuclear cell, PBMC) és teljes vérből; "nincs": nem figyeltek meg rezisztenciát; "NR" (not reported): nem szolgáltattak adatot tesztvizsgálat sikertelensége vagy minta hiánya miatt. II.b és III. fázisú vizsgálatokban korábban nem kezelt, dolutegravirt+2 NRTI-t (nukleozid reverz transzkriptáz gátlót) kapó betegeknél nem észlelték rezisztencia kialakulását az integráz gyógyszercsoporttal vagy az NRTI gyógyszercsoporttal szemben (n = 876, 48-96 hetes követési idő). Előzetesen sikertelen terápián átesett, de integrázgátló csoporttal nem kezelt betegeknél (SAILING vizsgálat) integrázgátló szubsztitúciókat figyeltek meg 4 beteg esetében a 354, dolutegravirral és a vizsgálatban résztvevő orvos által választott alap kezelési renddel kombinációban kezelt beteg közül (48 hetes követési idő). E négy esetből két betegnél alakult ki egy különleges R263K integráz szubsztitúció 1,93-szoros maximális változás értékkel, egy betegnél figyeltek meg polimorf V151V/I integráz szubsztitúciót 0,92-szeres maximális változás értékkel, továbbá egy betegnek voltak korábbról fennálló integráz mutációi, akiről azt feltételezték, hogy korábban már részesült integráz-kezelésben vagy transzmisszió útján integrázgátlóra rezisztens vírussal fertőződött meg. Az R263K mutáció in vitro is kiszelektálódott (lásd fent). A rilpivirin III. fázisú vizsgálatából, a korábban kezeletlen betegeken végzett 48. heti összesített rezisztencia analízisben a rilpivirin vizsgálati karban (az összesen 72-ből) 62 virológiai kudarc esetében voltak rezisztencia adatok a kiindulási időpontban és a virológiai kudarc idején. Ebben az analízisben a legalább 2 rilpivirin virológiai kudarc esetén kialakult, NNRTI rezisztenciával társult, rezisztenciával összefüggő mutációk (RAM-ok; resistance-associated mutations) az alábbiak voltak: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y és F227C. A klinikai vizsgálatokban a kiindulási időpontokban előforduló V90I és a V189I mutációk jelenléte nem befolyásolta a terápiás választ. Az E138K szubsztitúció alakult ki leggyakrabban a rilpivirin kezelés során, gyakran az M184I szubsztitúcióval együttesen. A 48. heti analízisben a 62 rilpivirin virológiai kudarcból 31 esetben álltak fenn egyidejű NNRTI és NNRTI RAM-ok; ebből a 31 esetből 17-ben E138K és M184I kombinációja állt fenn. A leggyakoribb mutációk ugyanazok voltak a 48. és a 96. heti analízis során. A 48-tól a 96. hétig terjedő analízisben a rilpivirin karban további 24 (3,5%), míg az efavirenz karban további 14 (2,1%) virológiai kudarc fordult elő. Keresztrezisztencia Helyspecifikus INI mutáns vírus A dolutegravir aktivitást 60 INI-rezisztens, helyspecifikus mutáns HIV-1 vírus panellel szemben határozták meg (28 vírus egyszeres szubsztitúciókkal és 32 vírus 2 vagy több szubsztitúcióval). A T66K, I151L és S153Y egyszeres INI-rezisztencia szubsztitúciók a dolutegravir-érzékenység több mint kétszeres csökkenésével jártak együtt (tartomány: a referencia érték 2,3-3,6-szerese). A T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R vagy K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 többszörös szubsztitúciók kombinációi, továbbá az E138/G140/Q148-on lévő szubsztitúciók több mint kétszeres dolutegravirérzékenység csökkenést mutattak a dolutegravir-érzékenységben (tartomány: a referencia érték 2,5- 21-szerese). Helyspecifikus NNRTI mutáns vírus Egy 67-féle, az NNRTI rezisztenciával összefüggő RT pozíciókban egyszeres aminosav szubsztitúcióval rendelkező HIV-1 rekombináns laboratóriumi törzset tartalmazó panelben, amely magában foglalta a leggyakrabban észlelt K103N és Y181C törzset is, a rilpivirin ezen törzsek közül 64 (96%) ellen mutatott antivirális aktivitást (FC?BCO). A rilpivirinnel szembeni fogékonyságvesztéssel összefüggő egyszeres aminosav-szubsztitúciók az alábbiak voltak: K101P, Y181I és Y181V. A K103N szubsztitúció önmagában nem eredményezett a rilpivirin iránti csökkent fogékonyságot, de a K103N és L100I kombinációja a rilpivirin iránti fogékonyság hétszeres csökkenéséhez vezetett. Figyelembe véve az összes rendelkezésre álló in vitro és in vivo adatot, az alábbi, kiindulási időpontban fennálló aminosav szubsztitúciók valószínű, hogy befolyásolják a rilpivirin aktivitását: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, illetve M230L. Rekombináns klinikai izolátumok Előzetesen raltegravir kezelésben részesült betegből származó 705 raltegravir-rezisztens izolátumot elemeztek a dolutegravirrel szembeni érzékenységre. A dolutegravir < 10-szeres értéket mutatott a 705 klinikai izolátum 94%-ának esetében. Az efavirenzre és/vagy a nevirapinra rezisztens 4786 HIV-1 rekombináns klinikai izolátum 62%-a érzékeny maradt a rilpivirinre (FC?BCO). Korábban kezeletlen, HIV-1 fertőzött felnőtt betegek A kiindulási időpontban ? 100 000 kópia/ml vírusterheléses és rilpivirin rezisztens virológiai kudarcok (n = 5) 96. heti analízisében a betegeknél kereszt-rezisztencia állt fenn efavirenzre (n = 3), etravirinre (n = 4) és nevirapinra (n = 1). Az elektrokardiogrammra gyakorolt hatás Az ajánlott naponta egyszeri 25 mg-os dózisú rilpivirin QTcF szakaszra gyakorolt hatását egy randomizált, placebo és aktív (naponta egyszer 400 mg moxifloxacin) kontrollos, keresztezett vizsgálatban tanulmányozták 60 egészséges felnőttön, 24 óra alatt 13 méréssel a dinamikus egyensúlyi állapotban. Az ajánlott naponta egyszeri 25 mg-os dózisnál a rilpivirin nem mutatott a QTc-re gyakorolt, klinikailag jelentős hatást. Amikor naponta a terápiás dózist meghaladó, egyszeri 75 mg, illetve naponta egyszeri 300 mg rilpivirin dózist vizsgáltak egészséges felnőtteken, a QTcF szakasz maximális, idővel szinkronizált (95%-os felső konfidencia határértékű) különbség átlagértékei a placebóhoz képest, a kiindulási értékkel való korrekciót követően 10,7 (15,3), illetve 23,3 (28,4) ms volt a megadott sorrendben. A naponta egyszeri 75 mg, illetve naponta egyszeri 300 mg rilpivirin dózis dinamikus egyensúlyi állapotban történő alkalmazása mellett a Cmax 2,6-szeresére, illetve 6,7-szeresére nőtt a rilpivirin ajánlott, naponta egyszeri 25 mg dózisának dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax értékéhez képest (lásd 4.4 pont). Nem tapasztaltak releváns hatásokat a QTc-szakaszra a klinikai adagot kb. háromszorosan meghaladó dolutegravir adagoknál. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az antiretrovirális kezelési rendről (2 NRTI plusz egy INI vagy NNRTI vagy PI) az 50 mg dolutegravirt és 25 mg rilpivirint tartalmazó kettős kezelési rendre történő váltás hatásosságát és biztonságosságát 2 azonos, 48 hetes, randomizált, nyílt elrendezésű, munticentrumos, párhuzamos csoportos, non-inferioritási vizsgálatban, a SWORD-1 (201636) és a SWORD-2 (201637)-ben értékelték. A betegeket abban az esetben válogatták be, ha az első vagy második antiretrovirális kezelési rendjüket alkalmazták náluk, virológiai kudarc nélkül a kórtörténetükben, gyanított vagy azonosított rezisztencia nélkül bármilyen antiretrovirális gyógyszerre, és a szűrést megelőző legkevesebb 6 hónapban stabil vírusszuppresszió állt fenn náluk (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml). A betegeket 1:1 arányban randomizálták, hogy folytassák a CAR szerinti kezelést, vagy váltsanak át egy naponta egyszer adott, két hatóanyagból (dolutegravir plusz rilpivirin) álló kezelési rendre. Az elsődleges hatásossági végpont a SWORD vizsgálatokban a 48. héten mért RNS < 50 kópia/ml plazma HIV-1 értékkel rendelkezők aránya (Snapshot algoritmus az ITT-E populációra) volt. A kiindulási időpontban, az összesített analízisben, a kezelési karok jellemzői hasonlóak voltak, a betegek életkorának medián értéke 43 év volt (28% 50 éves vagy idősebb; 3% 65 éves vagy idősebb), 22% nő, 20% nem fehér és 77% CDC A osztályú. A CD+ sejtszám medián értéke kb. 600 sejt/mm3 volt, ebből 11% CD4+ sejtszáma kevesebb, mint 350 sejt/mm3 volt. Az összesített analízisben a betegek 54%-a kapott egy NNRTI-t, 26%-a egy PI-t és 20%-a egy INI-t kiindulási harmadik hatóanyagtípusként a randomizálás előtt. Az összesített elsődleges analízis igazolta, hogy a dolutegravir plusz rilpivirin kezelés nem inferior a CAR-hoz képest; mindkét karban a betegek 95%-a érte el az elsődleges végpontot, azaz a < 50 kópia/ml plazma HIV-1 RNS értéket a 48. héten a Snapshot algoritmus alapján (4. táblázat). Az összesített SWORD-1 és SWORD-2 vizsgálatok elsődleges végpontban és más kimenetelekben (köztük a kulcsfontosságú kiindulási kovariánsok szerinti kimenetelekben) mutatott eredményeit a 4. táblázat ismerteti. 4. Táblázat: A randomizált kezelés virológiai kimenetelei a 48. héten (Snapshot algoritmus) A SWORD-1 és SWORD-2 vizsgálat összesített adatai*** DTG + RPV N = 513 n (%) CAR N = 511 n (%) HIV-1 RNS < 50 kópia/ml 486 (95%) 485 (95%) Kezelési különbség* -0,2 (-3,0, 2,5) A virológiai válasz hiánya** <3 (< 1%) 6 (1%) Okok Az adatok nem a < 50 kópia/ml tartományban voltak 0 2 (< 1%) A hatásosság hiánya miatt abbahagyott kezelés 2 (< 1%) 2 (< 1%) Egyéb okok miatt abbahagyott kezelés, miközben az eredmény nem a < 50 kópia/ml tartományban volt 1 (< 1%) 1 (< 1%) Változás az ART-ban 0 1 (< 1%) Nem állnak rendelkezésre virológiai adatok a 48. heti időszakban 24 (5%) 20 (4%) Okok Abbahagyott vizsgálat/vizsgálati gyógyszerszedés mellékhatás vagy elhalálozás miatt 17 (3%) 3 (< 1%) Abbahagyott vizsgálat/vizsgálati gyógyszerszedés egyéb okok miatt 7 (1%) 16 (3%) Hiányzó adatok ebben az időszakban, de a vizsgálatban való részvétel folytatódik 0 1 (< 1%) HIV-1 RNS < 50 k ópia/ml a kiindulási n/N (%) kovariánsok szerint n/N (%) Kiindulási CD4+ (sejt/ mm3) < 350 51 / 58 (88%) 46 / 52 (88%) ? 350 435 / 455 (96%) 439 / 459 (96%) Kiindulási harmadik gyógyszerosztály INI 99 / 105 (94%) 92 / 97 (95%) NNRTI 263 / 275 (96%) 265 / 278 (95%) PI 124 / 133 (93%) 128 / 136 (94%) Nem Férfi | 
