Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést az anyagcsere eredetű csontbetegségekben szenvedő betegek ellátásában jártas orvosnak kell megkezdenie.
Adagolás
Az orális foszfát és az aktív D-vitamin-analógok (pl. kalcitriol) alkalmazását a kezelés megkezdése előtt 1 héttel le kell állítani. Az inaktív formákkal végzett D-vitamin-pótló vagy kiegészítő kezelés elkezdhető, illetve folytatható a helyi irányelvek szerint a szérumkalcium- és foszfátszintek ellenőrzése mellett. A kezelés megkezdésekor a szérum foszfátkoncentrációnak az életkorra vonatkozó referencia-tartomány alatt kell lennie (lásd 4.3 pont).
X-kromoszómához kötött hypophosphataemia (XLH)
Adagolás 1 életév és betöltött 18. életév közötti, XLH-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél
1 év és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott kezdő dózis
0,8 mg/testtömeg kg, kéthetente adva. A dózisokat fel kell kerekíteni a legközelebbi 10 mg-ra. A maximális dózis 90 mg.
A buroszumab-kezelés megkezdését követően a kezelés első hónapjában kéthetente, a következő 2 hónapban négyhetente, azt követően pedig szükség szerint mérni kell az éhgyomri szérum foszfátszintet. Az éhgyomri foszfátszintet minden dózismódosítás után 2 héttel is meg kell határozni. Ha az éhgyomri foszfátszint az életkorra vonatkozó referenciatartományon belül van, változatlan dózist kell fenntartani.
Dózisemelés
Ha az éhgyomri szérumfoszfátszint az életkorra vonatkozó referencia-tartomány alatt van, a dózis lépcsőzetesen, 0,4 mg/ttkg-onként emelhető legfeljebb 2,0 mg/ttkg maximális dózis eléréséig (a maximális dózis 90 mg). Az éhgyomri szérum foszfátszintet a dózismódosítás után 2 héttel meg kell határozni. A buroszumab dózisát nem szabad gyakrabban módosítani, mint négyhetente.
Dóziscsökkentés
Ha az éhgyomri szérumfoszfátszint az életkorra vonatkozó referencia-tartomány felett van, a következő dózist el kell halasztani, és az éhgyomri szérumfoszfátszintet 2 héten belül újra meg kell határozni. Az éhgyomri szérumfoszfátszintnek az életkorra vonatkozó referencia-tartomány alatt kell lennie ahhoz, hogy a buroszumab alkalmazását újra lehessen indítani, az előző dózisnak a felével, a dózis fentebb leírt felkerekítésével.
Dóziskonverzió 18 éves korban
Az 1 életév és betöltött 18. életév közötti gyermekeket és serdülőket a fent részletezett adagolási iránymutatás alapján kell kezelni. 18 éves korban a beteget át kell állítani a felnőtt dózisra és az alábbiakban részletezett kezelési rendre.
Adagolás XLH-ban szenvedő felnőtteknél
Felnőtteknél az ajánlott kezdő dózis 1,0 mg/ttkg, a dózisokat fel kell kerekíteni a legközelebbi 10 mgra. A maximális dózis 90 mg, 4 hetente alkalmazva.
A buroszumab-kezelés megkezdését követően a kezelés első hónapjában kéthetente, a következő 2 hónapban négyhetente, azt követően pedig szükség szerint mérni kell az éhgyomri szérumfoszfátszintet. Az éhgyomri foszfátszintet a korábbi buroszumab-dózis után 2 héttel is meg kell határozni. Ha az éhgyomri foszfátszint az életkorra vonatkozó referenciatartományon belül van, változatlan dózist kell fenntartani.
Dóziscsökkentés
Ha az éhgyomri szérumfoszfátszint a normál referenciatartomány felett van, a következő dózist el kell halasztani, és a szérumfoszfátszintet 2 héten belül újra meg kell határozni. A szérumfoszfátszintnek a normál tartomány alatt kell lennie ahhoz, hogy a buroszumab alkalmazását újra lehessen indítani. Ha a szérumfoszfátszint a normáltartomány alatt van, a kezelés újraindítható a kiindulási kezdő dózisnak a felével, legfeljebb 4 hetente alkalmazott 40 mg-os maximális dózissal. A szérumfoszfátszintet minden dózismódosítás után 2 héttel újra kell értékelni.
Tumorindukálta osteomalacia (TIO)
Az, 1 életév és betöltött 18 életév közötti, TIO-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél történő adagolást farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg (lásd 5.2 pont).
Adagolás TIO-ban szenvedő, 1 életév és 12 életév közötti gyermekeknél és serdülőknél
1 életév és 12 életév közötti gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott kezdő dózis 0,4 mg/ttkg, 2 hetente adva. A dózisokat fel kell kerekíteni a legközelebbi 10 mg-ra. A maximális dózis 90 mg.
Dózisemelés
Ha a szérum-foszfátszint az életkorra vonatkozó referenciatartomány alatt van, a dózis lépcsőzetesen emelhető. A dózist 0,6 mg/ttkg-os kezdő lépéssel lehet emelni; a beteg kezelésre adott válaszától függően a következő emeléseknél 0,5 mg/ttkg-os lépésenként (legfeljebb 2,0 mg/ttkg maximális dózis eléréséig), a dózist a fentiek szerint felkerekítve, legfeljebb kéthetente adott 90 mg-os dózisig növelve. Az éhgyomri szérumfoszfátszintet a dózismódosítás után 2 héttel meg kell határozni. A buroszumab dózisát nem szabad gyakrabban módosítani, mint négyhetente.
Adagolás TIO-ban szenvedő, 13 életév és 17 életév közötti serdülőknél
13 életév és 17 életév közötti serdülőknél az ajánlott kezdő dózis 0,3 mg/ttkg, 2 hetente adva. A dózisokat fel kell kerekíteni a legközelebbi 10 mg-ra. A maximális dózis 180 mg.
Dózisemelés
Ha a szérumfoszfátszint az életkorra vonatkozó referencitatartomány alatt van, a dózis lépcsőzetesen emelhető. A dózist 0,3 mg/ttkg kezdő lépéssel lehet emelni, 0,2 mg/ttkg és 0,5 mg/ttkg közötti soron következő lépésekkel (a dózis a beteg kezelésre adott szérumfoszfát-reakciójától függ), a dózis fentiek szerinti kerekítésével, legfeljebb a kéthetente adott 2,0 mg/ttkg maximális dózisig (a maximális dózis 180 mg). Az éhgyomri szérum foszfátszintet a dózismódosítás után 2 héttel meg kell határozni. A buroszumab dózisát nem szabad gyakrabban módosítani, mint négyhetente.
Adagolás TIO-ban szenvedő, 1 életév és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél
A buroszumab-kezelés megkezdését követően minden gyermek- és serdülőkorú betegnél a kezelés első hónapjában kéthetente, a következő 2 hónapban négyhetente, azt követően pedig szükség szerint mérni kell az éhgyomri szérum-foszfátszintet. Az éhgyomri foszfátszintet minden dózismódosítás után
2 héttel is meg kell határozni. Ha az éhgyomri foszfátszint az életkorra vonatkozó referenciatartományon belül van, változatlan dózist kell fenntartani.
Dóziscsökkentés
Ha a szérum-foszfátszint az életkorra vonatkozó referenciatartomány felett van, a következő dózist el kell halasztani, és az éhgyomri szérum-foszfátszintet 2 héten belül újra meg kell határozni. Ha a szérum-foszfátszint az életkorra vonatkozó referenciatartomány alatt van, a kezelés újraindítható a kiindulási kezdő dózis felével, a dózis fentiek szerinti kerekítésével. Az éhgyomri szérumfoszfátszintet a dózismódosítás után 2 héttel meg kell határozni. Ha a foszfátszint az életkorra vonatkozó referenciatartomány alatt marad az újrakezdett dózist követően, a dózis tovább módosítható.
Dóziskonverzió 18 éves korban
18 éves korban a beteget át kell állítani a felnőtt dózisra és az alábbiakban részletezett kezelési rendre.
Adagolás TIO-ban szenvedő felnőtteknél
Felnőtteknél az ajánlott kezdő dózis 0,3 mg/testtömegkg, felkerekítve a legközelebbi 10 mg-ra, négyhetente adva.
A buroszumab-kezelés megkezdését követően a kezelés első 3 hónapjában minden egyes dózis adása után két hét elteltével, azt követően pedig szükség szerint mérni kell az éhgyomri szérumfoszfátszintet. Ha a foszfátszint a referencia-tartományon belül van, változatlan dózist kell fenntartani.
Dózisemelés
Ha a szérum-foszfátszint az életkorra vonatkozó referenciatartomány alatt van, a dózis lépcsőzetesen emelhető. A dózist 0,3 mg/ttkg kezdő lépéssel kell emelni, 0,2 mg/ttkg és 0,5 mg/ttkg közti soron következő lépésekkel (a dózis a beteg kezelésre adott reakciójától függ), legfeljebb 2,0 mg/ttkg maximális dózis eléréséig (a maximális dózis 180 mg), négyhetente adva. Az éhgyomri szérumfoszfátszintet a dózismódosítás után 2 héttel meg kell határozni.
Azoknál a betegeknél, akiknek a szérum-foszfátszintje a referenciatartomány alatt marad a maximális dózis négyhetente történő adása ellenére, a korábbi dózis elosztható és kéthetente adható, szükség szerint lépésenkénti emeléssel a fentiek szerint, legfeljebb kéthetente adott 2,0 mg/ttkg maximális dózisig (a maximális dózis 180 mg).
Dóziscsökkentés
Ha a szérum-foszfátszint a referenciatartomány felett van, a következő dózist el kell halasztani, és az éhgyomri szérum-foszfátszintet 2 héten belül újra meg kell határozni. A szérum-foszfátszintnek a normál tartomány alatt kell lennie ahhoz, hogy a buroszumab alkalmazását újra lehessen indítani. Ha a szérum-foszfátszint a referenciatartomány alá csökkent, a kezelés újraindítható az előző dózis felével, négyhetente adva. A szérum-foszfátszintet minden dózismódosítás után 2 héttel újra kell értékelni.
Ha a foszfátszint a referenciatartomány alatt marad az újrakezdett dózist követően, a dózis tovább módosítandó.
Az adagolás megszakítása TIO-ban szenvedő gyermek-, serdülő- és felnőtt korú betegeknél Amennyiben egy beteg az alap daganatos megbetegedésére kapott beavatkozáson vagy kezelésen esik át (műtéti kimetszés vagy sugárterápia), a buroszumab-kezelést meg kell szakítani.
Az alap daganatos megbetegedés kezelésének befejeződését követően a szérum-foszfátszintet meg kell határozni a buroszumab-kezelés újrakezdése előtt. A buroszumab-kezelést a beteg eredeti kezdő dózisával kell újraindítani, ha a szérum-foszfátszint a normál referenciatartomány alsó határa alatt van. A szérum-foszfátszint életkornak megfelelő normál referenciatartományon belül tartása érdekében kövesse a fent meghatározott dózismódosítást.
Minden TIO-ban szenvedő betegnél le kell állítani a kezelést, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy a maximális dózis alkalmazása ellenére sem figyelhető meg jelentős javulás a biokémiai vagy klinikai markereket érintő válaszban.
Minden beteg
Az ektópiás mineralizáció kockázatának csökkentése érdekében az éhgyomri szérum foszfátszint tekintetében az életkornak megfelelő normál referenciatartomány alsó határát javasolt célértékként kitűzni (lásd 4.4 pont).
Kihagyott adag
Az adagok kihagyásának elkerülésére szükség esetén a kezelés beadható 3 nappal a beütemezett kezelési dátum előtt vagy után. Ha a beteg kihagy egy adagot, a buroszumab alkalmazását a lehető leghamarabb folytatni kell a rendelt adaggal.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A buroszumabot vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A buroszumabot súlyos vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegnek tilos adni (lásd 4.3 pont).
Gyermekek és serdülők
X-kromoszómához kötött hypophosphataemia (XLH)
A buroszumab biztonságosságát és hatásosságát egy évesnél fiatalabb, XLH-ban szenvedő csecsemők esetében klinikai vizsgálatokban nem igazolták.
Tumorindukálta osteomalacia (TIO)
A buroszumab biztonságosságát és hatásosságát TIO-ban szenvedő gyermekek és serdülők esetében klinikai vizsgálatokban nem igazolták.
Idősek
65 év feletti betegeknél kevés adat áll rendelkezésre.
Az alkalmazás módja
Subcutan alkalmazásra.
A buroszumabot a felkarba, a hasba, a farpofába vagy a combba kell beadni injekció formájában.
A gyógyszer egy helyre beadható maximális térfogata 1,5 ml. Amennyiben egy adott adagolási napon 1,5 ml-nél nagyobb mennyiségre van szükség, a gyógyszer teljes térfogatát el kell osztani, és két vagy több különböző helyre kell beinjekciózni. Az injekció beadásának helyeit váltogatni kell, és a lehetséges reakciók előfordulását gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).
A buroszumab beadás előtti kezelését illetően lásd a 6.6 pontot.
Bizonyos betegeknél megfelelő lehet az öninjekciózás vagy a gondozó általi beadás. Ha már nem várható azonnali dózismódosítás, az injekciót olyan személy is beadhatja, akit megtanítottak az injekcióbeadás megfelelő technikájára. A gyógyszer alkalmazásának megkezdése vagy a dózis módosítása utáni első, öninjekciózással alkalmazott adagot egészségügyi szakember felügyelete alatt kell beadni. A beteg klinikai monitorozását, beleértve a foszfátszintek monitorozását, szükség szerint és az alábbiaknak megfelelően kell folytatni. A Betegtájékoztató végén található egy, a betegeknek szóló, részletes Használati útmutató.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Az XLH-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a klinikai vizsgálatok során jelentett leggyakoribb (> 10%) gyógyszermellékhatások a befejezett, hosszú távú, maximálisan 214 hetes buroszumab-expozícióval járó (a biztonságossági populációban változó expozíciós periódussal) vizsgálatok alapján a következők voltak: köhögés (55%), az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (54%), láz (50%), fejfájás (48%), hányás (46%), végtagfájdalom (42%), fogtályog (40%), csökkent D-vitamin-szint (28%), hasmenés (27%), hányinger (21%), bőrkiütés (20%), obstipatio (12%) és fogszuvasodás (11%).
A klinikai vizsgálatok során XLH-ban szenvedő felnőtteknél vagy TIO-ban szenvedő felnőtteknél a befejezett, legfeljebb 300 hetes (a biztonságossági populációban változó expozíciós időszakkal) maximális buroszumab-expozíciójú, hosszú távú vizsgálatok alapján a leggyakoribb (>10%) mellékhatások a következők voltak: hátfájás (30%), az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (29%), fejfájás (28%), fogfertőzés (28%), csökkent D-vitamin-szint (28%), izomgörcs (18%), nyugtalan lábszindróma (16%), szédülés (16%) és obstipatio (13%) (lásd a 4.4 pontot és alább a "Kiválasztott mellékhatások ismertetése" című részt).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások gyakoriságát az 1. táblázat (XLH, gyermekek és serdülők) és a 2. táblázat (XLH és TIO, felnőttek) sorolja fel.
A mellékhatások bemutatása szervrendszerenként és a következő rendszer szerint meghatározott gyakorisági kategóriánként történt: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); illetve nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat: XLH-ban szenvedő, 1 életév és betöltött 18. életév közötti gyermekkorú betegeknél klinikai vizsgálatokban (n=120) és a forgalomba hozatal után megfigyelt, jelentett mellékhatások
MedDRA szervrendszer
Gyakorisági kategória
Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori
Fogtályog1
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Köhögés2
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Fejfájás
Nagyon gyakori
Szédülés3
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Hányás
Hányinger
Hasmenés
Obstipatio
Fogszuvasodás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori
Bőrkiütés4
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori
Myalgia
Nagyon gyakori
Végtagfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori
Az injekció beadásának helyén jelentkező reakció5 Láz
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori
Csökkent D-vitamin-szint6
Nem ismert
Emelkedett szérumfoszfátszint7
2. táblázat: XLH-ban (N=176) és TIO-ban (N=27) szenvedő (összesen N=203) felnőtt betegnél klinikai vizsgálatokban megfigyelt, jelentett mellékhatások
MedDRA szervrendszer
Gyakorisági kategória
Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori
Fogfertőzés1
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Fejfájás2
Nagyon gyakori
Szédülés
Nagyon gyakori
Nyugtalan láb szindróma
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Obstipatio
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori
Kiütés3
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori
Hátfájás
Nagyon gyakori
Izomgörcs
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori
Az injekció beadásának helyén jelentkező reakció4
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori
D-vitamin-szint csökkenése5
Gyakori
Emelkedett szérumfoszfátszint6
1A fogfertőzés-csoportba a következők tartoznak: fogtályog, fogfertőzés és fogfájás
2 A fejfájás-csoportba a következők tartoznak: fejfájás és fejdiszkomfort
3 A kiütés csoportba a következők tartoznak: kiütés, papulosus exanthema és erythemás kiütés
4 Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók csoportba a következők tartoznak: az injekció beadásának helyén jelentkező reakció, az injekció beadásának helyén jelentkező erythema, az injekció beadásának helyén jelentkező viszketés, az injekció beadásának helyén jelentkező duzzanat, az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalom, az injekció beadásának helyén jelentkező kiütés, az injekció beadásának helyén jelentkező véraláfutás, az injekció beadásának helyén jelentkező elszíneződés, az injekció beadásának helyén jelentkező diszkomfort, az injekció beadásának helyén jelentkező haematoma, az injekció beadásának helyén jelentkező haemorrhagia, az injekció beadásának helyén jelentkező induratio, az injekció beadásának helyén jelentkező macula, az injekció beadásának helyén jelentkező urticaria, az injekció beadásának helyén jelentkező túlérzékenység és az injekció beadásának helyén jelentkező gyulladás
4A csökkent D-vitamin-szint-csoportba a következők tartoznak: D-vitamin-hiány, csökkent 25-hidroxi-kolekalciferol-szint a vérben és csökkent D-vitamin-szint
5Az emelkedett vérfoszfátszintbe a következők tartoznak: emelkedett vérfoszfátszint és hyperphosphataemia
Kiválasztott mellékhatások ismertetése
Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók XLH-ban szenvedő gyermekek és serdülők:
Klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján lokális reakciók (például az injekció beadásának helyén jelentkező urticaria, erythema, bőrkiütés, duzzanat, véraláfutás, fájdalom, viszketés és haematoma) léptek fel az injekció beadásának helyén. Gyermekek és serdülők körében a betegek körülbelül 54%-ánál lépett fel reakció az injekció beadásának helyén. Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók általában enyhe intenzitásúak voltak, a gyógyszer beadását követően 1 napon belül jelentkeztek, legtöbbször 1-3 napig tartottak, nem igényeltek kezelést, és csaknem valamennyi esetben rendeződtek.
XLH-ban vagy TIO-ban szenvedő felnőttek:
Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók általában enyhe intenzitásúak voltak, nem igényeltek kezelést, és csaknem valamennyi esetben rendeződtek.
XLH-ban szenvedő betegeknél az UX023-CL303 klinikai vizsgálat placebokontrollált kezelési szakaszában az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók (injekció beadásának helyén jelentkező reakció, erythema, bőrkiütés, véraláfutás, fájdalom, viszketés és haematoma) gyakorisága a buroszumab- és a placebocsoportban egyaránt 12% volt.
TIO-ban szenvedő betegeknél az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók (az injekció beadásának helyén jelentkező reakció, fájdalom és duzzanat az injekció beadásának helyén) gyakorisága a befejezett, hosszú távú klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján 22% volt.
Túlérzékenység
XLH-ban szenvedő gyermekek és serdülők:
Túlérzékenységi reakciókat (pl. az injekció beadásának helyén jelentkező reakció, a bőrkiütés, a csalánkiütés, az arcduzzanat, a dermatitis, stb.) klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján a gyermekek és serdülők 39%-ánál jelentettek. Valamennyi jelentett reakció enyhe vagy közepesen súlyos volt.
XLH-ban vagy TIO-ban szenvedő felnőttek:
A túlérzékenységi reakciók enyhék vagy közepesen súlyosak voltak.
XLH-ban szenvedő betegeknél az UX023-CL303 klinikai vizsgálat placebokontrollált kezelési szakaszában a potenciális túlérzékenységi reakciók incidenciája (6%) hasonló volt a buroszumabbal és a placebóval kezelt felnőtteknél.
TIO-ban szenvedő betegeknél a túlérzékenységi reakciók (kiütés, gyógyszer okozta kiütés és túlérzékenység) gyakorisága a befejezett, hosszú távú klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján 30% volt.
Csökkent D-vitaminszint
XLH-ban szenvedő gyermekek és serdülők:
A gyermekek és serdülők mintegy 8%-ánál a buroszumab-kezelés elkezdése után csökkent szérum 25-hidroxi-D-vitamin-szintet figyeltek meg, ami feltehetően az aktivált 1,25-dihidroxi-D-vitaminná való fokozott mértékű átalakulás miatt következik be. Az inaktív D-vitamin-készítménnyel végzett pótlás következtében a plazmaszintek normalizálódtak.
Hyperphosphataemia
XLH-ban vagy TIO-ban szenvedő felnőtt betegek:
XLH-ban szenvedő betegeknél az UX023-CL303 klinikai vizsgálat placebokontrollált kezelési szakaszában a buroszumab-csoportban 9 alanynál (13,2%) észleltek legalább egyszer emelkedett szérum-foszfátszintet, ezek közül 5 alanynál volt szükség a vizsgálati tervben meghatározott dóziscsökkentés(ek)re. A vizsgálat nyílt szakaszában a buroszumab-kezelés megkezdése után a placebo›buroszumab-csoportban 8 alanynak (12,1%) volt emelkedett a szérum foszfátszintje. A 8 alany közül négy alanynál volt szükség a vizsgálati tervben meghatározott dóziscsökkentés(ek)re. A vizsgálati tervben meghatározott kritériumoknak megfelelő összes beteg dózisát 50%-kal csökkentették. Továbbra is fennálló hyperphosphataemia miatt egy betegnél (1%) volt szükség második dóziscsökkentésre.
TIO-ban szenvedő betegeknél a befejezett, hosszú távú klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján a betegek 11%-a tapasztalt hyperphosphataemiát, amit dóziscsökkentéssel kezeltek.
Nyugtalan láb szindróma
XLH-ban vagy TIO-ban szenvedő felnőtt betegek:
XLH-ban szenvedő betegeknél az UX023-CL303 klinikai vizsgálat placebokontrollált kezelési szakaszában a buroszumab-kezelési csoportnak körülbelül 12%-ánál, a placebocsoportnak pedig 8%ánál rosszabbodott a kiindulási nyugtalan láb szindróma vagy alakult ki enyhe-közepesen súlyos nyugtalan láb szindróma. TIO-ban szenvedő betegeknél a befejezett, hosszú távú klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján a betegek 11%-a tapasztalt enyhe vagy közepesen súlyos nyugtalan láb szindrómát.
Immunogenitás
XLH-ban szenvedő gyermekek és serdülők
Összességében a buroszumab elleni antitestek (ADA) előfordulása a buroszumabbal kezelt gyermekeknél és serdülőknél klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján 10% alatti volt. A neutralizáló ADA incidenciája 3% volt gyermekeknél és serdülőknél. Ezek az eredmények nem voltak összefüggésben mellékhatásokkal, hatáscsökkenéssel vagy a buroszumab farmakokinetikai profil változásaival.
XLH-ban vagy TIO-ban szenvedő felnőtt betegek:
XLH-ban vagy TIO-ban szenvedő felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a buroszumab elleni antitestekre pozitívnak tesztelt betegek incidenciája a befejezett, hosszú távú klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján 15% volt. Ezen betegek közül egynél sem alakult ki neutralizáló ADA. Ezek az eredmények nem voltak összefüggésben mellékhatásokkal, hatáscsökkenéssel vagy a buroszumab farmakokinetikai profiljának változásaival.
Mellékhatások TIO-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél
Nem állnak rendelkezésre adatok TIO-ban szenvedő gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan (lásd 5.1 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, a csontszerkezetre és a mineralizációra ható egyéb gyógyszerek, ATC-kód: M05BX05.
Hatásmechanizmus
A buroszumab egy rekombináns humán monoklonális antitest (IgG1), amely a fibroblaszt növekedési faktor 23-hoz (FGF23) kötődik, és gátolja annak aktivitását. Az FGF23 gátlásával a buroszumab fokozza a foszfát tubularis reabszorpcióját a vesében, és megnöveli az 1,25-dihidroxi-D-vitamin szérumkoncentrációját.
Klinikai hatásosság XLH-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél
Az UX023-CL301 jelű klinikai vizsgálat
Az UX023-CL301 jelű, gyermekek körében végzett vizsgálatban 61, 1-12 éves beteget (56% lány; 44% fiú, életkor az első dózis időpontjában, átlag (SD): 6,3 (3,31) év) buroszumabot (n = 29) vagy aktív kontrollt (n = 32; orális foszfátot és aktív D-vitamint) kapó csoportokba randomizálták. A vizsgálatba vétel előtt minden beteg legalább 6 hónapos orális foszfát- és aktív D-vitamin-kezelésben részesült. Valamennyi betegnek radiológiailag igazolt XLH okozta csontbetegsége volt (rachitis súlyossági pontszám ? 2). A buroszumab-kezelést 2 hetente alkalmazott 0,8 mg/ttkg dózissal kezdték és (az éhgyomri szérumfoszfát mérés alapján meghatározott) megfelelő válasz hiányában 1,2 mg/ttkgra emelték. Az aktív kontroll csoportba randomizált betegek naponta több orális foszfát- és aktív D-vitamin-dózist kaptak.
Az elsődleges hatásossági végpont a rachitis súlyosságának változása volt a 40. héten, az összbenyomás a radiológiai változásokról (RGI-C, Radiographic Global Impression of change) pontszámok a buroszumab, illetve az aktív kontrollcsoport közötti összehasonlítása alapján.
Az RGI-C a beteg rachitisének kezelés előtti és utáni állapotát összehasonlító relatív értékelési skála, amely egy 7 pontos ordinális skála segítségével értékeli ugyanazokat az elváltozásokat, mint amelyeket a rachitis súlyossági pontszámával (Rickets Severity Score, RSS) értékeltek (a lentebb olvasható leírás szerint). A pontszámok -3 (ami a rachitis nagymértékű súlyosbodására utal) és +3 (ami a rachitis teljes gyógyulására utal) között mozogtak.
A gyermekgyógyászati rachitis súlyosságát egy radiológiai pontozási módszer, az RSS pontszám segítségével mérték, amelyhez a metaphysisek feltöredezettségének és a felszín-konkavitásának mértékét és az érintett növekedési zónák arányát veszik alapul. Az UX023-CL301 jelű vizsgálatban az RSS-pontszámot a csuklókban és a térdekben fennálló meghatározott kóros eltéréseket értékelő, előre meghatározott skála alapján határozták meg.
Valamennyi beteg (n=61) befejezte a 64 hetes randomizált kezelési szakaszt. Egy betegnél sem csökkentették a dózist, a buroszumab-kezelést kapók közül pedig 8 betegnél (28%) emelték 1,2 mg/ttkg-ra a dózist. A kiterjesztett kezelési szakaszba összesen 51 beteg lépett be, 26 beteg az aktív kontroll›buroszumab-csoportba és 25 beteg a buroszumab›buroszumab-csoportba. A betegeket legfeljebb 124 hétig kezelték buroszumabbal.
Elsődleges hatásossági eredmények
Az aktív kontroll csoporthoz viszonyítva a buroszumab-kezelés mellett a rachitis nagyobb mértékű gyógyulását tapasztalták a 40. héten, és ez a hatás fennmaradt a 64. héten is (lásd 1. ábra). Ezek az eredmények a 88. hétig változatlanok maradtak (n=21).
1. ábra: RGI-C globális pontszám (átlag ± SE) - Elsődleges hatásossági végpont a 40. és a 64. héten (teljes elemzési csoport)
Másodlagos hatásossági eredmények
A 40. és 64. hétre vonatkozó fő hatásossági végpontokkal kapcsolatos legfontosabb eredményeket a 3. táblázat mutatja be. Ezek az eredmények a 88. hétig változatlanok maradtak (n=21).
3. táblázat: A másodlagos hatásossági végponttal kapcsolatos eredmények
Végpont
Hét
Aktív kontroll
Legkisebb négyzetek átlaga
(SE)
Buroszumab
Legkisebb négyzetek átlaga
(SE)
Különbség
(buroszumab - aktív kontroll)
Alsó végtagi deformitás; az RGI-C alapján értékelve (GEE modell)
40
+0,22 (0,080)
+0,62 (0,153)
+0,40 [95%-os CI: 0,07; 0,72] p = 0,0162
64
+0,29 (0,119)
+1,25 (0,170)
+0,97 [95%-os CI: +0,57; +1,37] p < 0,0001
Magasság;
Z-pontszám
Kiindulás
-2,05 (0,87)
-2,32 (1,17)
40 a
+0,03 (0,031)
+0,16 (0,052)
+0,12 [95%-os
CI: 0,01; 0,24] p = 0,0408
64 b
+0,02 (0,035)
+0,17 (0,066)
+0,14 [95%-os CI: 0,00; 0,29] p = 0,0490
Rachitis súlyossága, RSS összpontszám
Kiindulás
3,19 (1,141)
3,17 (0,975)
40 a
-0,72 (0,162)
-2,08 (0,104)
-1,34 [95%-os CI: -
1,74; -0,94] p < 0,0001
64 b
-1,01 (0,151)
-2,23 (0,117)
-1,21 [95%-os CI: -
1,59; -0,83] p < 0,0001
Szérum ALP (E/l)
Kiindulás
523 (154)
511 (125)
40 a
489 (189)
381 (99)
-97 [95%-os CI: -
138; -56] p < 0,0001
64 b
495 (182)
337 (86)
-147 [95%-os CI: -
192; -102] p < 0,0001
Hat perces járásteszt
(m)
Kiindulás
450 (106)
385 (86)
40 a
+4 (14)
+47 (16)
+43 [95%-os CI: -
0,3; 87]; p = 0,0514
64 b
+29 (17)
+75 (13)
+46 [95%-os CI: 2;
89]; p = 0,0399
a: változás a kiindulástól a 40. hétig az ANCOVA modell alapján.
b: változás a kiindulástól a 64. hétig a GEE modell (általánosított becslési egyenlet, generalized estimating equation) alapján.
Szérumfoszfát
Minden olyan vizitnél, amely során meghatározták a szérumfoszfátszintet mindkét csoportban, a szérumfoszfátszintek kiinduláshoz viszonyított változása nagyobb mértékű volt a buroszumab csoportban, mint az aktív kontroll csoportban (p < 0,0001; GEE modell) (2. ábra).
2. ábra: Szérum-foszfátkoncentráció és kiinduláshoz viszonyított változás (mg/dl) (átlag ± SE) kezelési csoportok szerint (PD elemzési csoport)
Megjegyzés: Az ábrán látható szaggatott vonal a normál szérumfoszfát-referenciatartomány alsó határát jelöli, 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l)
A kiterjesztett kezelési szakasz során (a 66. héttől a 140. hétig) az eredmények mindkét további
buroszumab-kezelést kapó csoportban (buroszumab›buroszumab (n=25) és aktív kontroll›buroszumab (n=26) változatlanok maradtak.
Az UX023-CL201 jelű vizsgálat
Az UX023-CL201 jelű, gyermekek körében végzett vizsgálatban 52, 5 és 12 év közötti (átlag: 8,5 év; SD: 1,87), XLH-ban szenvedő gyermeket kezeltek a 64 hetes kezdeti szakaszon át kéthetente (Q2W) vagy négyhetente (Q4W) történő adagolással. Ezt két kiterjesztett szakasz követte, amelyek során minden beteg kéthetente kapott kezelést, az első szakaszban legfeljebb 96 hétig (összesen 160 hétig), valamint biztonságossági analízis céljából további 56 hétig.
A vizsgálat kezdetén majdnem mindegyik betegnél tapasztalhatók voltak a rachitis radiológiai jelei, és a betegek előzőleg átlagosan (SD) 7 (2,4) éven át kaptak orális foszfátot és D-vitamin-analógokat. Ezt a hagyományos terápiát a buroszumab-kezelés megkezdése előtt 2-4 héttel leállították. A buroszumab dózisát az éhgyomri szérumfoszfátszint 3,50-5,02 mg/dl-es (1,13-1,62 mmol/l-es) céltartományának elérése érdekében módosították. Az első 64 hét során az 52 beteg közül 26 négyhetente kapta a buroszumabot. Az 52 beteg közül huszonhat kapott buroszumabot kéthetente a következő átlagos dózisokban (minimum, maximum): 0,73 (0,3, 1,5) mg/ttkg a 16. héten, 0,98 (0,4; 2,0) mg/ttkg a 40. héten és 1,04 (0,4; 2,0) mg/ttkg a 64. héten, legfeljebb 2,0 mg/ttkg-os maximális dózisig.
A buroszumab növelte a szérumfoszfát-koncentrációt, és növelte a TmP/GFR arányt. Abban a csoportban, amely kéthetente kapott buroszumabot, a szérum-foszfátkoncentráció a vizsgálat kezdetén mért 2,38 (0,405) mg/dl-ről (0,77 (0,131) mmol/l-ről) 3,3 (0,396) mg/dl-re (1,07 (0,128) mmol/l-re) emelkedett a 40. hétre és 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 (0,144) mmol/l) maradt a 64. hétig. Az emelkedett szérumfoszfátszintek a 160. hétig változatlanok maradtak (n=52).
Alkalikusfoszfatáz- (ALP) aktivitás
Az átlagos (SD) szérum-alkalikusfoszfatáz- (ALP) összaktivitás 459 (105) U/l volt a vizsgálat kezdetén, és 369 (76) U/l-re csökkent a 64. hétre (-19,6%, p < 0,0001), a csökkenés mértéke a két csoportban hasonló volt. Összességében az alacsonyabb ALP-szintek a 160. hétig változatlanok maradtak.
A szérumban a csont eredetű alkalikus foszfatázszint (bone-derived serum alkaline phosphatase, BALP) 165 (52) µg/l [átlag (SD)] volt a vizsgálat kezdetén, és 115 (31) µg/l a 64. héten (átlagos változás: -28,5%), a csökkenés mértéke a két csoportban hasonló volt. Összességében az alacsonyabb BALP-szintek a 160. hétig változatlanok maradtak.
Az UX023-CL201 jelű vizsgálatban a gyermekkori rachitis súlyosságát az RSS alapján mérték, a fenti leírás szerint, amelyet a csuklókban és a térdekben fennálló meghatározott kóros eltéréseket értékelő, előre meghatározott skála alapján határozták meg. Az RSS-értékelés kiegészítéseként az RGI-C értékelő skálát alkalmazták. Az eredmények összefoglalása a 4. táblázatban található.
4. táblázat: Az UX023-CL201 jelű vizsgálatban buroszumabbal kezelt 5-12 éves gyerekeknél a rachitis tekintetében tapasztalt válaszreakció
Végpont
A buroszumab alkalmazásának időtartama
(hét)
Hatásméret
Kéthetente (N = 26)
Négyhetente (N = 26)
RSS összpontszám
Kiindulási átlag (SD)
A legkisebb négyzetek átlagának (standard hiba, SE) változása a vizsgálat kezdetétől az összpontszám esetébena (az
RSS-pontszám csökkenése a rachitis javulását jelzi)
40
64
1,92 (1,2)
-1,06 (0,100)
(p<0,0001)
-1,00 (0,1) (p<0,0001)
1,67 (1,0)
-0,73 (0,100) (p<0,0001)
-0,84 (0,1) (p<0,0001)
RGI-C összpontszám
Legkisebb négyzetek átlaga
(SE) a pontszám esetébena
(a pozitív értékek gyógyulást jeleznek)
40
+1,66 (0,1) (p<0,0001)
+1,47 (0,1) (p<0,0001)
64
+1,56 (0,1) (p<0,0001)
+1,58 (0,1) (p<0,0001)
a) A legkisebb négyzetek átlagainak és a p-értéknek a becslése egy általánosított becslési egyenleten alapuló modellből származik, amely figyelembe veszi a kiindulási RSS-pontszámot, a viziteket, a kezelési rendet, valamint ennek kölcsönhatását.
Az UX023-CL205 jelű vizsgálat
Az UX023-CL205 jelű, gyermekek körében végzett vizsgálatban 13, 1 és 4 év közötti (átlag: 2,9 év; SD: 1,1), XLH-ban szenvedő betegnél értékelték a buroszumabot 64 hetes kezelési szakaszon keresztül. A kiterjesztett szakaszban tizenkét beteg további 96 héten keresztül folytatta a buroszumabkezelést, legfeljebb 160 héten keresztül. A vizsgálat kezdetén mindegyik betegnél tapasztalhatók voltak a rachitis radiológiai jelei, és 12 beteg kapott előzőleg orális foszfátot és D-vitamin-analógokat átlagosan (SD) 16,7 (14,4) hónapon át. Ezt a hagyományos terápiát a buroszumab-kezelés megkezdése előtt 2-6 héttel leállították. A betegek 0,8 mg/ttkg-os dózisban, kéthetente kaptak buroszumabot.
Az átlagos (SD) éhgyomri szérum-foszfátkoncentráció a vizsgálat kezdetén mért 2,51 (0,284) mg/dlről (0,81 (0,092) mmol/l-ről) a 40. hétre 3,47 (0,485) mg/dl-re (1,12 (0,158) mmol/l-re) emelkedett, és az emelkedett szintek a 160. hétig fennmaradtak.
Szérum-alkalikusfoszfatáz-aktivitás
Az átlagos (SD) szérum-alkalikusfoszfatáz-összaktivitás 549 (193,8) U/l volt a vizsgálat kezdetén, és
335 (87,6) U/l-re csökkent a 40. hétre (átlagos változás: -36,3%). Az alacsonyabb szérumalkalikusfoszfatáz-összaktivitás a hosszú távú kezelés során a 160. hétig változatlan maradt.
Rachitis súlyossági pontszám (rickets severity score, RSS)
A 40. hétre az átlagos RSS-összpontszám a vizsgálat kezdetén mért 2,92 (1,367) pontról 1,19 (0,522) pontra javult, ami a legkisebb négyzetek átlagában (SE) kifejezve -1,73-os (0,132) változásnak felel meg (p<0,0001). Az RSS a 64., 112. és 160. hétig változatlan maradt.
Összbenyomás a radiológiai változásokról (RGI-C)
A buroszumabbal végzett 40 hetes kezelés után az RGI-C-összpontszám esetében a legkisebb négyzetek átlaga (SE) +2,21 (0,071) volt mind a 13 betegnél (p<0,0001), ami a rachitis gyógyulását igazolja. A legalább +2,0 pontos RGI-C-összpontszám alapján meghatározva mind a 13 beteg RGI-C reszpondernek volt tekinthető. Az RGI-C-összpontszám a 64., 112. és 160. hétig változatlan maradt.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a buroszumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően
X-kromoszómához kötött hypophosphataemiában. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.
Klinikai hatásosság XLH-ban szenvedő felnőtteknél
Az UX023-CL303 jelű vizsgálat
Az UX023-CL303 jelű vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálat, amelyben 134, XLH-ban szenvedő felnőtt vett részt. A vizsgálat egy 24 hetes placebokontrollált kezelési szakaszból állt, amit egy 24 hetes nyílt vizsgálati szakasz követett, amely során minden beteg buroszumabot kapott. A vizsgálat alatt az oralis foszfátok és aktív D-vitaminanalógok adása nem volt engedélyezve. A buroszumabot 4 hetente 1 mg/ttkg-os dózisban alkalmazták. A vizsgálat elsődleges végpontja a szérumfoszfátszint normalizációja volt a 24 hetes, kettős vak szakasz során. Fő másodlagos végpont volt a Rövid fájdalomértékelő kérdőív (Brief Pain Inventory, BPI) segítségével mért legsúlyosabb fájdalom és a WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities
Osteoarthritis) index segítségével mért merevség és fizikális funkció. A feltáró jellegű végpontok közé tartozott a törések és pszeudotörések gyógyulása, az enthesopathia, a 6 perces járásteszt, a BPI fájdalominterferencia, a Rövid kimerültségértékelő kérdőív (BFI) szerinti legsúlyosabb kimerültség és a globális BFI kimerültség pontszám.
A vizsgálatba való belépéskor a betegek átlagéletkora 40 év (tartomány: 19 és 66 év között) volt, és 35%-uk volt férfi. Placebokezelésre 66 beteget randomizáltak, buroszumab-kezelésre 68-at, a kiinduláskor az átlagos (SD) szérumfoszfátszint 0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl], illetve 0,66 (0,1 mmol/l) [2,03 (0,30) mg/dl] volt a placebo-, illetve a buroszumab-csoportban.
Az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a 24. hétre a buroszumabbal kezelt betegek nagyobb arányban értek el a normálérték alsó határa (LLN) feletti átlagos szérumfoszfátszintet, mint a placebocsoport betegei (5. táblázat és 3. ábra).
5. táblázat: Az UX023-CL303 vizsgálatban (kettős vak szakasz) a dózisintervallum közepén az LLN feletti átlagos szérumfoszfátszintet elérő felnőtt betegek aránya
Placebo (N = 66)
Buroszumab (N = 68)
Elért átlagos szérumfoszfát > LLN a
dózisintervallumok közepén a 24. héten - n (%)
7,6% (5/66)
94,1% (64/68)
95%-os CI
(3,3; 16,5)
(85,8; 97,7)
p-értéka
< 0,0001
A 95%-os CI-k kiszámítása a Wilson-pontszám módszerrel történt. a a p-érték a Cochran-Mantel-Haenszel- (CMH) tesztből az elsődleges végpont elérése és a kezelési csoport közötti kapcsolatra vonatkozóan, a randomizációs rétegzésekhez igazítva.
3. ábra: Átlagos (± SE) szérumfoszfát-csúcskoncentrációk (mg/dl (mmol/l))
A betegek által észlelt fájdalom, fizikális funkció és merevség
A kiindulástól a 24. hétig észlelt változás a betegek által észlelt fájdalomban (BPI), fizikális funkcióban (WOMAC index) és merevségben (WOMAC index) a buroszumab esetében nagyobb eltérést mutatott a placebóhoz viszonyítva. A kezelési csoportok (buroszumab-placebo) közötti átlagos (SE) különbség a WOMAC-merevség esetében a 24. héten érte el a statisztikai szignifikanciát. A részleteket a 6. táblázat tartalmazza.
6. táblázat: A betegek által észlelt fájdalom-, fizikális funkció és merevség-pontszám változásai a kiindulástól a 24. hétig, és a különbség elemzése a 24. héten
Placebo
Buroszumab
N=66
N=68
BPI szerinti legsúlyosabb fájdaloma
LS átlagos (SE) változása a kiindulástól
-0,32 (0,2)
-0,79 (0,2)
[95%-os CI-k]
[-0,76; 0,11]
[-1,20; -0,37]
LS átlagos (SE) különbség
(Buroszumab-placebo)
-0,5 (0,28)
p-érték
0,0919c
WOMAC index szerinti fizikális funkciób
LS átlagos (SE) változása a kiindulástól
[95%-os CI-k]
+1,79 (2,7)
[-3,54; 7,13]
-3,11 (2,6)
[-8,12; 1,89]
LS átlagos (SE) különbség
-4,9 (2,5)
p-érték
0,0478c
WOMAC index szerinti merevségb
LS átlagos (SE) változása a kiindulástól
[95%-os CI-k]
+0,25 (3,1)
[5,89; 6,39]
-7,87 (3,0)
[-13,82; -1,91]
LS átlagos (SE) különbség (Buroszumab-placebo)
-8,12 (3,2)
p-érték
0,0122
a a BPI szerinti legsúlyosabb fájdalom pontszám a 0 (nincs fájdalom) és 10 (elképzelhető legrosszabb fájdalom) közötti lehet
b a WOMAC index szerinti fizikális funkció és merevség 0 (legjobb egészség) és 100 (legrosszabb egészség) közötti lehet c Hochberg-igazítást követően nem szignifikáns
6 perces járásteszt
Ezt a testmozgástesztet minden betegen a kiinduláskor, a 12., a 24., a 36. és a 48. héten végezték el
(LS átlagos különbség a változásban a kiindulástól, buroszumab ›placebo, 7. táblázat). A javulás a 48. hétig folytatódott, amikor a járástávolság a kiindulási 357 méterről a 48. hétre 393 méterre nőtt. A placebóról buroszumabra váltó betegek 24 hetes kezelést követően hasonló javulást értek el.
7. táblázat: 6 perces járástáv (SD) kiinduláskor és a 24. héten, legkisebb négyzetek átlagos különbsége (SE)
6 MWT, m(SD)
Placebo
Buroszumab
Kiindulás
367 (103)
357 (109)
24. hét
369 (103)
382 (108)
LS átlagos különbség buroszumab-placebo
(SE)
20 (7,7)
Törések és pszeudotörések radiológiai értékelése
Az UX023-CL303 jelű vizsgálatban a kiinduláskor csontrendszeri felmérést végeztek az osteomalaciával összefüggő törések és pszeudotörések azonosítására; a betegek 52%-ánál (70/134) találtak aktív törést (12%, 16/134) vagy aktív pszeudotörést (47%, 63/134). Buroszumab-kezelést követően a placebocsoporttal összehasonlítva több betegnél észlelték a törések és pszeudotörések gyógyulását (4. ábra). A placebokontrollált kezelési szakaszban a 24. hétig összesen 6 új törés vagy pszeudotörés fordult elő a 68, buroszumabbal kezelt betegnél, összehasonlítva a 8 új rendellenességgel a 66, placebót kapó betegnél. A 48. hét előtt kialakult új törések közül a legtöbb (10/18) a vizsgálat végéig részben vagy teljesen meggyógyult.
4. ábra: A gyógyult aktív törések és pszeudotörések százalékos aránya az UX023-CL303 vizsgálatban
A kiinduláskor az átlagos (SD) összes calcaneus enthesopathia teher (a superior és inferior calcaneus exostosisok összege) 5,64 (3,12) cm volt a buroszumab-csoportban és 5,54 (3,1) cm a placebocsoportban. A 24. héten az átlagos (SD) összes calcaneus enthesopathia teher 5,90 (3,56) cm volt a buroszumab›buroszumab csoportban és 4,07 (2,38) a placebo›buroszumab-csoportban.
A BPI fájdalominterferencia, BFI legsúlyosabb kimerültség és BFI globális kimerültség pontszám feltáró jellegű végpontjait tekintve a kezelési karok között nem figyeltek meg említésre méltó különbséget.
Csont-hisztomorfometria felnőtteknél
Az UX023-CL304 jelű vizsgálat
Az UX023-CL304 jelű vizsgálat egy 48 hetes, nyílt, egykaros vizsgálat volt XLH-ban szenvedő felnőttek részvételével, ami a buroszumabnak az osteomalacia javulására gyakorolt hatását értékelte a csípőtarajbiopsziák hisztológiai és hisztomorfometrikus értékelése alapján. A betegek 4 hetente 1,0 mg/ttkg buroszumabot kaptak. A vizsgálat alatt az oralis foszfátok és aktív D-vitamin-analógok adása nem volt engedélyezve.
A vizsgálatba 14 beteget vontak be. A belépéskor a betegek átlagéletkora 40 év volt (tartomány: 25- 52 év), és 43%-uk volt férfi. Az UX023-CL304 vizsgálatban 48 hetes kezelés után 11 betegnél állt rendelkezésre kezelés előtti és utáni biopszia, az osteomalacia gyógyulása mind a tíz értékelhető betegnél megfigyelhető volt, amit az osteoidtérfogat/csonttérfogat (OV/OB) kiindulási 26,1%-os (12,4) átlagos (SD) pontszámról 11,9%-ra (6,6) való csökkenése igazolt. Az osteoidvastagság (O.Th) 11 értékelhető betegnél csökkent az átlagos (SD) 17,2 (4,1) mikrométerről 11,6 (3,1) mikrométerre.
Klinikai hatásosság tumorindukálta osteomalaciában (TIO) szenvedő felnőtteknél
A buroszumabot két egykaros, nyílt vizsgálatban értékelték, amelybe összesen 27, TIO-ban szenvedő felnőtt beteget vontak be. A buroszumab-kezelés megkezdése előtt 2-10 héttel az oralis foszfátokat és az aktív D-vitamin-analógokat leállították. A betegek négyhetente testtömegen alapuló, 0,3 mg/ttkg buroszumab kezdő dózist kaptak 2,5-4,0 mg/dl [0,81-1,29 mmol/l] éhgyomri szérum-foszfátszint elérése érdekében.
Az UX023T-CL201 vizsgálatba 14 felnőtt beteget vontak be FGF23-hoz kötődő hypophosphataemia igazolt diagnózisával, amelyet olyan alap daganatos megbetegedés váltott ki, amely műtéti excisióval nem volt kezelhető, vagy nem volt lokalizálható. Nyolc beteg volt férfi, az összes beteg életkora 33 év és 68 év között volt (medián: 59,5 év). A buroszumab átlagos (SD) dózisa 0,83 (0,41) mg/ttkg volt a 20. héten, 0,87 (0,49) mg/ttkg a 48. héten, 0,77 (0,52) mg/ttkg a 96. héten és 0,67 (0,54) mg/ttkg volt a 144. héten.
A KRN23-002 vizsgálatba 13 felnőtt beteget vontak be Japánból és Dél-Koreából igazolt TIO diagnózissal. Hat beteg volt férfi, az összes beteg életkora 41 év és 73 év között volt (medián:
58,0 év). A buroszumab átlagos (SD) dózisa 0,91 (0,59) mg/ttkg volt a 48. héten, és 0,96 (0,70) mg/ttkg volt a 88. héten.
Szérum-foszfát
A buroszumab mindkét vizsgálatban növelte az átlagos szérum-foszfátszintet, ami stabil maradt a vizsgálati időszak során, ahogy azt az 5., illetve 6. ábra mutatja.
5. ábra: UX023T-CL201 vizsgálat: szérumfoszfátkoncentráció (mg/dl) (átlag ± SD)
Megjegyzés: a szaggatott vonal az ábrán a szérum-foszfát-referenciatartomány alsó értékét, a 2,5 mg/dl-t (0,81 mmol/l) jelöli
* Az orális foszfát/D-vitamin megvonása előtt; ezeket az értékeket a vizsgálatba bevonást megelőzően mérték
6. ábra: KRN23-002vizsgálat: szérum-foszfátkoncentráció (mg/dl) (átlag ± SD)
Megjegyzés: a szaggatott vonal az ábrán a szérum-foszfát-referenciatartomány alsó értékét, a 2,5 mg/dl-t (0,81 mmol/l) jelöli
* Az orális foszfát/D-vitamin megvonása előtt; ezeket az értékeket a vizsgálatba bevonást megelőzően mérték
Az UX023T-CL201 vizsgálatban a TmP/GFR aránya ezeknél a betegeknél a kiindulási átlagos (SD) 1,12 (0,54) mg/dl (0,36 [0,17] mmol/l) értékről a 2,12 (0,64) mg/dl (0,68 [0,21] mmol/l) értékre emelkedett a 48. hétre, és stabil maradt a 144. hétig. A KRN23-002 vizsgálatban a TmP/GFR-arány emelkedett a kiindulási átlagos (SD) 1,15 (0,43) mg/dl (0,46 [0,17] mmol/l) értékről 2,30 mg/dl (0,48) mg/dl (0,92 [0,19] mmol/l) értékre a 48. hétre.
Csont-hisztomorfometria
Az UX023T-CL201 vizsgálatban 11 betegnél végeztek páros csontbiopsziát; a változásokat 48 hetes kezelést követően értékelték. A hisztomorfológiai paramétereket az alábbi, 8. táblázat mutatja be a kiinduláskor és a 48. héten mért csoportos átlagokként, amit az egyéni mérések relatív változásának átlaga követ.
8. táblázat: A hisztomorfológiai paraméterek változása az UX023T-CL201 vizsgálatban
Paraméter
Csoportos átlag (SD) pontszám
A csoportos átlagértékek százalékos változása
Kiindulás
48. hét
OV/BV (%)
17,6 (19,5)
12,1 (15,4)
-31,3
OS/BS (%)
56,8 (31,0)
56,6 (26,3)
-0,004
O.Th (µm)
16,5 (12,0)
11,3 (9,2)
-31,5
Radiográfiai értékelés
A kiinduláskor és a kezelést követően a 144. hétig 99m technéciummal jelzett teljes test csontfelvételeket és skeletalis röntgenfelméréseket végeztek a csonttörések és pszeudotörések számának vizsgálata érdekében. A csonttörések és pszeudotörések csökkenését figyelték meg a csontfelvételeken és a röntgenfelvételeken egyaránt.
TIO-ban szenvedő gyermekek és serdülők
Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a buroszumabbal TIO-ban szenvedő, bármely életkorú gyermekek és serdülők körében. A buroszumab adagolását TIO-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg (lásd 5.2 pont).
Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a buroszumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tumorindukálta osteomalacia kezelésében. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A buroszumab vérkeringésbe történő felszívódása a subcutan injekció helyéről csaknem teljes mértékű. Subcutan beadást követően a buroszumab maximális szérumkoncentrációjának (Tmax) elérésig eltelő medián időtartam körülbelül 7-13 nap. A maximális szérumkoncentráció (Cmax) és a buroszumab szérumkoncentráció-idő görbéje alatt terület (AUC) a 0,1-2,0 mg/ttkg-os dózistartományban dózisarányos.
Eloszlás
XLH-ban szenvedő betegeknél a buroszumab megfigyelt eloszlási térfogata közelíti a plazmatérfogatot, ami kismértékű extravascularis eloszlásra utal.
Biotranszformáció
A buroszumab - mivel natív immunglobulin - kizárólag aminosavakból és szénhidrátokból áll, és hepaticus metabolizmus útján történő eliminációja nem valószínű. Metabolizmusa és eliminációja várhatóan az immunglobulinok clearance-ének útvonalát követi, ami kis peptidekké és egyes aminosavakká történő lebomláshoz vezet.
Elimináció
Molekulaméretéből adódóan a buroszumab esetében direkt excretio nem várható. A buroszumab clearence-e a testtömegtől függ, becsült értéke 0,290 l/nap egy átlagos (70 kg testtömegű) XLH-ás felnőtt beteg és 0,136 l/nap egy átlagos gyermekgyógyászati (30 kg testtömegű) XLH-ás beteg esetében, emellett a vonatkozó diszpozíciós felezési idő (t1/2) a szérumban körülbelül 16-19 nap. A t1/2 becsléseket alapul véve a steady-state expozíció platójának eléréséhez a becslések szerint körülbelül 67 nap szükséges. Többszöri dózisok gyermekeknél történő alkalmazását követően a megfigyelt szérum- völgykoncentrációk a kezelés elkezdésétől számított 8. héten érték el a platót.
Linearitás/nem linearitás
A buroszumab az eltelt időtől független farmakokinetikát mutat, amely a 0,1-2,0 mg/ttkg-os dózistartományban a beadott subcutan dózissal lineáris.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)
Subcutan alkalmazási mód esetén XLH-ban és TIO-ban szenvedő alanyoknál a buroszumab szérumkoncentrációja és a foszfát szérumkoncentrációjának növekedése között közvetlen farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés figyelhető meg, amely jól leírható az Emax/EC50 modellel. A buroszumab és a foszfát szérumkoncentrációja, valamint a TmP/GFR párhuzamosan növekedett és csökkent, és mindegyik dózis után nagyjából ugyanabban az időpontban érte el maximális szintjét, ami a közvetlen farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést támasztja alá. A szérumfoszfát, a TmP/GFR és az 1,25(OH)2D-vitamin kiinduláshoz viszonyított változására vonatkozó AUC a buroszumab AUC-értékének növekedésével lineárisan nőtt.
Farmakokinetika/farmakodinámia gyermek- és serdülőkorú betegeknél
A gyermekeknél és serdülőknél tapasztalt farmakokinetikában, illetve farmakodinámiában nem figyeltek meg lényeges különbséget a felnőtt populáció farmakokinetikai/farmakodinámiás paramétereihez képest. A buroszumab clearance-e és eloszlási térfogata a testtömegtől függ.
TIO-ban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek
A buroszumab kezdő dózisa TIO-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél populációs PK/PD modellezésen és szimulációkon alapul, amelyek azt jelezték, hogy 1-12 éves gyermekeknél kéthetente 0,4 mg/ttkg, 13-17 éves serdülőknél kéthetente 0,3 mg/ttkg kezdő dózis várhatóan normális szérumfoszfátszintet eredményez TIO-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegek egy részénél. Ez a dózis feltitrálható kéthetente maximum 2,0 mg/ttkg-ra (a legmagasabb dózis szimulált).
Különleges betegcsoportok
Az XLH-ban szenvedő gyermek, serdülő és felnőtt korú, illetve TIO-ban szenvedő felnőtt betegek adatainak populációs PK-elemzése azt igazolja, hogy az életkor, a nem, a rassz, az etnikum, a kiindulási szérumalbumin, a kiindulási szérum alkalikus foszfatáz, a kiindulási szérum alaninaminotranszferáz és a legalább 49,9 ml/perces kiindulási kreatinin clearance nem voltak szignifikáns prediktorai a buroszumab-PK-nak. Populációs PK-elemzés alapján a buroszumab PK-karakterisztikája hasonló volt az XLH-ban és a TIO-ban szenvedő betegek között.
A szérum foszfátra és -kalciumra gyakorolt postprandialis hatás
A buroszumabnak az étkezés utáni szérum foszfát- és kalciumszintekre gyakorolt hatását két alvizsgálatban (UX023-CL301 és UX023-CL303 vizsgálatok) értékelték 13 gyermek- és serdülőkorú (3 év feletti), valamint 26 felnőtt (24 és 65 év közötti) betegen. Gyermekeknél és serdülőknél a kezelési intervallum végén, a felnőtt betegeknél az intervallum közepén mérték meg a szérum foszfát- és kalciumszinteket. A vérmintákat koplalás után, majd egy standardizált étkezést követő 1-2 órával vették.
Az alvizsgálatokban a buroszumab-kezelés egyetlen gyermek-, serdülő-vagy felnőtt korú betegnél sem okozott az életkor szerint igazított normálérték felső határa feletti postprandialis eltérést a szérum foszfát- vagy szérum kalciumszintben.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Egészséges állatokkal végzett nem klinikai vizsgálatokban olyan expozíciók mellett figyeltek meg mellékhatásokat, amelyek a normál határértékeknél magasabb szérum foszfát-koncentrációt eredményeznek. Ezek a hatások megfeleltek a normál FGF23-szintek gátlásának hatására kialakult túlzott válaszreakciónak, amely a normálérték felső határát meghaladó szuprafiziológiás szérumfoszfátszintet eredményezett.
Nyulakkal és kifejlett, valamint juvenilis cynomolgus majmokkal végzett vizsgálatok a szérum foszfát és az 1,25-(OH)2D-vitamin szintjének dózisfüggő emelkedését igazolta, ami a buroszumab farmakológiai hatásait igazolja ezekben a fajokban. Egészséges állatoknál néhány esetben a hyperphosphataemia következtében többféle szövet és szerv (például vese, szív, tüdő és aorta) ektópiás mineralizációját és ennek másodlagos következményeit (például nephrocalcinosis) figyelték meg a buroszumab olyan dózisai mellett, amelyek állatoknál kb. 8 mg/dl-t (2,6 mmol/l-t) meghaladó szérum-foszfátkoncentrációkat eredményeztek. Az XLH egérmodelljében ezzel egyenértékű foszfátszintek mellett az ektópiás mineralizáció előfordulási gyakoriságának jelentős csökkenését figyelték meg, ami arra utal, hogy a mineralizáció kockázata az FGF23 túlsúlya esetén alacsonyabb.
A kifejlett és juvenilis majmoknál észlelt csonthatások közé tartoztak a csontanyagcsere markereiben bekövetkezett változások, a csontkéreg vastagságának és denzitásának fokozódása, az össz-csontsűrűség növekedése és a hosszú csontok megvastagodása. Ezek a változások a normális szintet meghaladó szérum foszfátszint következményeként alakultak ki, ami felgyorsította a csontátépülést és kifejlett állatoknál a vizsgált dózisok mellett periostealis hyperostosist és a csonterősség csökkenését is előidézte, juvenilis állatoknál azonban nem észleltek ilyen hatást. A buroszumab nem segítette elő a kóros csontfejlődést, tekintve, hogy juvenilis állatoknál a femurhosszban vagy a csonterősségben nem észleltek változásokat. A csontokban a buroszumab farmakológiai hatásával, valamint a foszfát csontmineralizációban, -anyagcserében és -átépülésben betöltött szerepével összhangban lévő változások követ
