Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Fehér vagy törtfehér por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóApta Medica Internacional d.o.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1,0 g ertapenemet tartalmaz (1046 mg ertapenem-nátrium formájában) injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag(ok) Körülbelül 6,0 mEq nátriumot (körülbelül 137 mg) tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-hidrogén-karbonát nátrium-hidroxid a 7,5-ös pH beállításához Javallat4.1 Terápiás javallatok Kezelés Az Ertapenem AptaPharma (3 hónap és betöltött 18. életév közötti korú) gyermekek és serdülők, valamint felnőtt betegek kezelésére javallott az alábbi bakteriális infekciók esetében, amennyiben a baktérium ertapenem iránti érzékenysége ismert vagy nagy valószínűségű, és amennyiben parenterális terápiára van szükség (lásd 4.4 és 5.1 pont): * Intraabdominalis fertőzések * Területen szerzett pneumonia * Akut nőgyógyászati fertőzések * Diabeteses láb bőr- és lágyrészfertőzései (lásd 4.4 pont). Megelőzés Az Ertapenem AptaPharma felnőtteknél az elektív kolorektális műtéteket követően a műtéti terület fertőződésének megelőzésére javallott (lásd 4.4 pont). Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Kezelés Felnőttek és serdülők (13 - betöltött 18. életév): Az Ertapenem AptaPharma dózisa 1 gramm (g), naponta egyszer, intravénásan alkalmazva (lásd 6.6 pont). Csecsemők és gyermekek (3 hónapos és 12 éves kor között): Az Ertapenem AptaPharma dózisa 15 mg/ttkg, naponta kétszer (maximum 1 g/nap), intravénásan alkalmazva (lásd 6.6 pont) Megelőzés Felnőttek: Elektív kolorektális műtétet követően a műtéti terület elfertőződésének megelőzésére az ajánlott dózis 1 g, melyet a műtéti bemetszés előtt 1 órával egyszeri intravénás dózisban kell beadni. Gyermekek és serdülők Az ertapenem biztonságosságát és hatásosságát 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Vesekárosodás Az Ertapenem AptaPharma alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél fellépő fertőzések esetén. Azon betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e 30 ml/perc/1,73 m2 felett van, dózismódosításra nincs szükség. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincsenek megfelelő adatok az ertapenem biztonságosságát és hatékonyságát illetően, amelyek az adagolásra irányadóak lehetnének. Ezért az ertapenem ezeknél a betegeknél nem alkalmazható. (Lásd 5.2 pont.) Vesekárosodásban szenvedő gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok. Hemodialízis Hemodializált betegekre vonatkozólag nincsenek megfelelő adatok az ertapenem biztonságosságát és hatásosságát illetően, amelyek a dózisajánlásra vonatkozóan irányadóak lehetnének. Ezért az ertapenem ezeknél a betegeknél nem alkalmazható. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt a dózismódosítás (lásd 5.2 pont). Idősek Az Ertapenem AptaPharma ajánlott dózisát kell alkalmazni, kivéve súlyos vesekárosodás esetében (lásd Vesekárosodás rész). Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás: Az Ertapenem AptaPharma infúziót 30 perc alatt kell beadni. Az ertapenem-kezelés átlagos időtartama 3-14 nap, azonban a fertőzés típusától, súlyosságától és a kórokozó(k)tól függően ez változhat. Klinikai javulás esetén, amennyiben az klinikailag indokolt, át lehet állni megfelelő per os antibakteriális gyógyszerre. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Bármely egyéb karbapenem csoportba tartozó antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység. * Súlyos túlérzékenység (pl. anafilaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármilyen egyéb béta-laktám típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinek vagy cefalosporinok) szemben. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység Súlyos, esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi (anafilaxiás) reakciókról számoltak be béta-laktám típusú antibiotikumok alkalmazása esetén. Ezeknek a reakcióknak az előfordulási valószínűsége nagyobb azon betegek esetében, akiknek anamnézisében nagyszámú allergénnel szembeni túlérzékenység szerepel. Az ertapenem-kezelés megkezdése előtt körültekintően informálódni kell a penicillinek, cefalosporinok, egyéb béta-laktámok vagy más allergének okozta esetleges korábbi túlérzékenységi reakciókat illetően (lásd 4.3 pont). Amennyiben ertapenem alkalmazásakor allergiás reakció lép fel (lásd 4.8 pont), az ertapenem-kezelést haladéktalanul abba kell hagyni. Súlyos anafilaxiás reakciók fellépése esetén azonnali sürgősségi ellátásra van szükség. Felülfertőződés Az ertapenem hosszan tartó alkalmazása a rezisztens mikroorganizmusok túlszaporodását okozhatja. A betegek állapotának ismételt értékelése alapvető. A kezelés során fellépő felülfertőződés esetén a megfelelő lépéseket meg kell tenni. Antibiotikum-alkalmazással összefüggő colitis Leírták az antibiotikum-alkalmazással összefüggő colitis és pseudomembranosus colitis előfordulását az ertapenemmel kapcsolatban, melynek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Ezért nagyon fontos megfontolni ezt a diagnózist azoknál a betegeknél, akiknél az antibiotikumos kezelés bevezetését követően hasmenés lép fel. Az ertapenem-terápia felfüggesztése és Clostridioides difficile-specifikus terápia bevezetése megfontolandó. A perisztaltikát gátló gyógyszerek adása kerülendő. Görcsrohamok Az ertepenemmel (naponta 1 g) kezelt felnőttek klinikai vizsgálata során görcsrohamokat jelentettek a kezelés ideje alatt vagy a 14 napos utánkövetési időszak során. A görcsrohamok leggyakrabban időseknél fordultak elő, illetve azoknál, akik már korábban fennálló központi idegrendszeri betegségben (pl.: agykárosodás vagy az anamnézisben szereplő görcsroham) és/vagy vesekárosodásban szenvedtek. Hasonló megfigyelésekről számoltak be a forgalomba hozatalt követően is. Együttes alkalmazás valproinsavval Az ertapenem és a valproinsav/nátrium-valproát együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Szuboptimális expozíció A rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki, hogy néhány 4 órát meghaladó sebészeti beavatkozás esetében a betegek szuboptimális ertapenem-koncentrációnak vannak kitéve, aminek következtében a kezelés eredménytelenségének veszélye állhat fenn. Ezért ezekben a rendkívüli esetekben kellő elővigyázatossággal kell eljárni. Különleges betegcsoportokban történő alkalmazásra vonatkozó megfontolások Az ertapenem súlyos fertőzések kezelésére való alkalmazásáról korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre. A területen szerzett pneumonia kezelésével kapcsolatos felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban az ertapenemmel kezelt értékelhető betegek 25%-a szenvedett súlyos betegségben (pneumonia súlyossági index > III). Akut nőgyógyászati infekciókkal kapcsolatos, felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban az ertapenemmel kezelt, értékelhető betegek 26%-a szenvedett súlyos betegségben (testhőmérséklet ? 39?C és/vagy bacteriaemia). Tíz betegnél lépett fel bacteriaemia. Egy intraabdominalis infekciókkal kapcsolatos, felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban az ertapenemmel kezelt, értékelhető betegek 30%-ának volt generalizált peritonitise, 39%-ának az appendixre lokalizálódó fertőzés kivételével gyomor-, nyombél-, vékonybél-, vastagbél-vagy epehólyag-infekciója. Korlátozott számban voltak értékelhető betegek, akik ? 15 APACHE II pontértékkel kerültek bevonásra, ezért a hatásosságot ezeknél a betegeknél nem állapították meg. Az ertapenem hatásosságát a területen szerzett, penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae által okozott pneumonia kezelésében nem igazolták. Az ertapenem hatásosságát osteomyelitisszel kísért diabeteses lábfertőzések kezelésében nem igazolták. Az ertapenem 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozóan viszonylag kevés a tapasztalat. Ennél a korcsoportnál különleges figyelmet kell fordítani a fertőző mikroorganizmus(ok) ertapenem iránti érzékenységének megállapítására. 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetén nincsenek rendelkezésre álló adatok. Encephalopathia Az ertapenem alkalmazásával kapcsolatban encephalopathiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha felmerül az ertapenem indukálta encephalopathia gyanúja (pl. myoclonus, görcsrohamok, megváltozott mentális állapot, csökkent tudati szint), mérlegelni kell az ertapenem-kezelés leállítását. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nagyobb az ertapenem indukálta encephalopathia kockázata, és a gyógyulás elhúzódhat. Segédanyag Ez a gyógyszer körülbelül 137 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 7%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az ertapenem befolyásolhatja a betegek gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az Ertapenem AptaPharma alkalmazása során szédülést és álmosságot jelentettek (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Az ertapenem-túladagolás kezelésével kapcsolatban specifikus információ nem áll rendelkezésre. Az ertapenem túladagolása nem valószínű. Egészséges, felnőtt önkénteseknek intravénásán, naponta 3 g dózisban 8 napon át adott ertapenem jelentős toxicitást nem okozott. Felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban maximum napi 3 g-os dózisok véletlen adása nem okozott klinikailag jelentős mellékhatásokat. Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok során a napi egyszeri intravénás 40 mg/ttkg-os dózisban (maximum 2 g) alkalmazott ertapenem nem okozott toxicitást. Ennek ellenére túladagolás esetén az Ertapenem AptaPharma-kezelést fel kell függeszteni, és általános szupportív terápiát kell bevezetni, amíg a vesén keresztül történő kiválasztás lezajlik. Az ertapenem hemodialízis segítségével bizonyos mértékig eltávolítható (lásd 5.2 pont); azonban a túladagolás hemodialízissel történő kezeléséről nincsenek információk. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A gyógyszerek P-glikoprotein-vagy CYP-közvetítette clearance-ének gátlása által okozott interakciók valószínűsége csekély (lásd 5.2 pont). A karbapenem hatóanyagok és a valproinsav együttes alkalmazásakor a valproinsav-szintnek akár a terápiás tartomány alá történő csökkenéséről számoltak be. A csökkent valproinsav-szintek fokozott görcskészséget okozhatnak, így az etrapenem és a valproinsav/nátrium-valproát együttes alkalmazása nem ajánlott, és alternatív antibakteriális vagy antikonvulzív terápia alkalmazását kell mérlegelni. 6.2 Inkompatibilitások Az ertapenem elkészítése vagy beadása során nem használható glükóz-tartalmú oldat vagy infúziós folyadék. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Felnőttek: Klinikai vizsgálatokban összesen több mint 2200 beteget kezeltek ertapenemmel, közülük több mint 2150-en 1 g dózisú ertapenemet kaptak. Mellékhatásokról (azaz a vizsgálatvezető által esetlegesen, valószínűen vagy biztosan a gyógyszer szedésével összefüggőnek tartott reakciókról) az ertapenemmel kezelt betegek körülbelül 20%-ával kapcsolatban számoltak be. Mellékhatások miatt a betegek 1,3%-ánál volt szükség a kezelés megszakítására. További 476 beteg kapott a műtétet megelőzően egyszeri, 1 g dózisú ertapenemet a kolorektális műtétet követő műtéti terület fertőződésének megelőzésére irányuló klinikai vizsgálat során. Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, a kezelés és annak leállítását követő 14 napos követés alatt fellépő leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hasmenés (4,8%), az infúzió beadására használt vénával kapcsolatos komplikációk (4,5%) és hányinger (2,8%). Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, a leggyakrabban jelentett laboreltérések és ezek incidencia aránya a kezelés és annak leállítását követő 14 napos követés alatt a következők voltak: a GPT (4,6%), a GOT (4,6%) és az alkalikus foszfatáz (3,8%) szintjének emelkedése, valamint a thrombocytaszám (3,0%) emelkedése. Gyermekek és serdülők (3 hónapos és betöltött 18. életév közötti kor): Klinikai vizsgálatokban összesen 384 beteget kezeltek ertapenemmel. Az általános biztonságossági profil hasonló volt a felnőtt betegeknél tapasztalttal. Mellékhatásokról (azaz amit a vizsgálatvezető lehetségesen, valószínűleg vagy biztosan a gyógyszer szedésével összefüggőnek tartott) az ertapenemmel kezelt betegek körülbelül 20,8%-ánál számoltak be. Mellékhatások miatt a betegek 0,5%-ánál volt szükség a kezelés megszakítására. Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, a kezelés során, illetve a kezelés leállítását követő 14 napos követés alatt fellépő leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hasmenés (5,2%) és az infúzió beadási helyén jelentkező fájdalom (6,1%). Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, a leggyakoribb laboreltérések és ezek incidencia aránya a kezelés és annak leállítását követő 14 napos követés alatt a következők voltak: a neutrofil granulocytaszám csökkenése (3,0%), és a GPT (2,9%), valamint a GOT (2,8%) szintjének emelkedése. A mellékhatások táblázatos felsorolása Azoknál a betegeknél, akik kizárólag ertapenem-kezelésben részesültek, az alábbi mellékhatásokról számoltak be a kezelés és annak leállítását követő 14 napos követés alatt: Gyakori (? 1/100 - < 1/10); Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/ 10 000), Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 18 éves vagy annál idősebb felnőttek Gyermekek és serdülők (3 hónapos és betöltött 18. életév közötti kor) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori: oralis candidiasis, candidiasis, gombás fertőzés, pseudomembranosus enterocolitis, vaginitis Ritka: pneumonia, dermatomycosis, postoperatív sebfertőzés, húgyúti fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: neutropenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: allergia Nem ismert: anaphylaxia, beleértve az anaphylaxiás reakciókat is Anyagcsere - és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: anorexia Ritka: hypoglykaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: álmatlanság, zavartság Ritka:izgatottság, szorongás, depresszió Nem ismert: megváltozott elmeállapot (beleértve az agressziót, delíriumot, dezorientációt, elmeállapotbeli változásokat is) Nem ismert: megváltozott elmeállapot (beleértve az agressziót is) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás Nem gyakori: szédülés, aluszékonyság, ízérzékelési zavar, görcsroham (lásd 4.4 pont) Ritka: remegés, ájulás Nem ismert: hallucinációk, tudatszint csökkenés, dyskinesia, myoclonus, járászavar, encephalopathia (lásd 4.4 pont) Nem gyakori: fejfájás Nem ismert: hallucinációk Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka: sclerát érintő rendellenességek Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: sinus bradycardia Ritka: arrhythmia, tachycardia Érbetegségek és tünetek Gyakori: az infúzió beadásához használt vénával kapcsolatos komplikációk, phlebitis/thrombophlebitis Nem gyakori: hypotensio Ritka: haemorrhagia, emelkedett vérnyomás Nem gyakori: hőhullám, hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: dyspnoe, discomfort-érzés a garatban Ritka: orrdugulás, köhögés, orrvérzés, szörtyzörejek, sípoló légzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hasmenés, hányinger, hányás Nem gyakori: székredés, gyomorsav regurgitatio, szájszárazság, dyspepsia, hasi fájdalom Ritka: nyelési nehézség, széklet incontinentia, pelveoperitonitis Nem ismert: a fogak elszíneződése Gyakori: hasmenés Nem gyakori: elszíneződött széklet, szurokszéklet Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka: epehólyag-gyulladás, sárgaság, májműködési zavar A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: bőrkiütés, viszketés Nem gyakori: erythema, urticaria Ritka: dermatitis, hámlás, túlérzékenység miatti vasculitis Nem ismert: akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS szindróma) Gyakori: pelenka dermatitis Nem gyakori: erythema, bőrkiütés, petechia A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: izomgörcs, vállfájdalom Nem ismert: izomgyengeség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka: veseelégtelenség, akut veseelégtelenség A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező bete gségek és tünetek Ritka: abortus A nemi szervekkel és az emlő kkel kapcsolatos betegsége k és tünetek Ritka: genitális vérzés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: extravasatio, gyengeség/fáradtság, láz, oedema/duzzanat, mellkasi fájdalom Ritka: induratio az injekció beadásának helyén, rossz közérzet Gyakori: az infúzió beadási helyén jelentkező fájdalom Nem gyakori: az infúzió beadásának helyén jelentkező égető érzés, pruritus, erythema; az injekció beadásának helyén jelentkező erythema, az infúzió beadásának helyén jelentkező melegség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Kémia Gyakori: GPT, GOT, alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése; Nem gyakori: szérum-összbilirubin emelkedése, szérum-direktbilirubin emelkedése, szérum-indirekt bilirubin emelkedése, szérum kreatinin emelkedése, szérum-karbamidnitrogén emelkedése, szérum glükóz emelkedése; Ritka: szérum bikarbonát emelkedése, szérum kreatinin és szérum kálium csökkenése; szérum-LDH emelkedése, szérumfoszfor emelkedése, szérumkálium emelkedése. Gyakori: GPT és GOT szintjének emelkedése Haematológia Gyakori: thrombocytaszám emelkedése Nem gyakori: fehérvérsejtszám csökkenése, thrombocytaszám csökkenése, szegmentált magvú neutrofil granulocytaszám csökkenése, hemoglobin -és hematokritérték csökkenése; eozinofilszám emelkedése, aktivált parciális tromboplasztinidő emelkedése, protrombin idő emelkedése, szegmentált magvú neutrofil granulocytaszám és fehérvérsejtszám emelkedése. Ritka: lymphocytaszám csökkenése; pálcikamagvú neutrofil granulocytaszám emelkedése, lymphocytaszám emelkedése, metamyelocytaszám emelkedése, monocytaszám emelkedése, myelocytaszám emelkedése; atípusos lymphocyták Gyakori: a neutrofil granulocytaszám csökkenése Nem gyakori: a thrombocytaszám emelkedése, az aktivált parciális tromboplasztinidő emelkedése, protrombin idő emelkedése; a hemoglobinérték csökkenése Vizeletvizsgálat Nem gyakori: baktériumok, fehérvérsejtek, epithelsejtek és vörösvértestek számának emelkedése a vizeletben; élesztőgomba jelenléte a vizeletben. Ritka: urobilinogén szint emelkedése Egyéb Nem gyakori: Clostridioides difficile toxin pozitivitás Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Általános jellemzők Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, karbapenem csoport. ATC kód: J01DH03 Hatásmechanizmus Az ertapenem a penicillin-kötő fehérjékhez (PBP) történő kapcsolódást követően gátolja a baktériumok sejtfalszintézisét. Az Escherichia coli esetében az affinitás a PBP 2-höz és 3-hoz a legerősebb. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés A preklinikai farmakokinetikai/farmakodinámiás vizsgálatok során kimutatták, hogy egyéb béta-laktám antibiotikumhoz hasonlóan az az idő, ami alatt az ertapenem plazmakoncentrációja meghaladja a fertőző mikroorganizmus MIC értékét, leginkább a hatékonysággal áll korrelációban. Rezisztenciamechanizmus Az európai gyógyszerfigyelési vizsgálatokban az ertapenemre érzékenynek tekintett fajok esetében a rezisztencia ritka volt. Rezisztens izolátumok esetében a karbapenem csoportba tartozó egyéb antibakteriális szerekkel szembeni rezisztencia előfordult néhány, de nem az összes izolátumnál. Az ertapenem erős stabilitást mutat a béta-laktamázok legtöbb típusa, beleértve a penicillinázok, cefalosporinázok és a széles spektrumú béta-laktamázok okozta hidrolízissel szemben, de a metallo-béta-laktamázok (MBL) okozta hidrolízissel szemben nem. A meticillin-rezisztens Staphylococcusok és Enterococcusok rezisztensek az ertapenemmel szemben, annak köszönhetően, hogy a penicillin-kötő fehérje célpontjaik ellenállóak; a P. aeruginosa és egyéb nem fermentáló baktériumok általában rezisztensek, valószínűleg a korlátozott penetráció és az aktív efflux miatt. Az Enterobacteriaceae esetében a rezisztencia nem gyakori, és az ertapenem általában hatékony a széles spektrumú béta-laktamázokat (ESBL-ek) termelő baktériumokkal szemben. Akkor azonban megfigyelhető rezisztencia, amikor az ESBL-ek vagy egyéb erős béta-laktamázok (pl. az AmpC-típusok) jelenléte mellett egy vagy több külsőmembrán porin elvesztése vagy a felgyorsult efflux következtében mérséklődik a permeabilitás. Rezisztencia úgy is létrejöhet, hogy jelentős karbapenem-hidrolizáló aktivitású béta-laktamázokra tesz szert a kórokozó (pl. IMP és VIM metallo-béta-laktamázok vagy KPC-típusok), bár ez ritkán fordul elő. Az ertapenem hatásmechanizmusa különbözik a más csoportú antibiotikumokétól, mint pl. a kinolonok, aminoglikozidok, makrolidok és tetraciklinek. Az ertapenem és ezen vegyületek között nincs közös célstruktúrán alapuló keresztrezisztencia. A mikroorganizmusok ennek ellenére rezisztenciát mutathatnak az antibakteriális anyagok egynél több csoportjával szemben, ha a rezisztencia mechanizmusa az egyes vegyületekkel szembeni impermeabilitás és/vagy egy efflux pumpa, vagy ezeket magában foglalja. Határértékek Az EUCAST MIC határértékek a következők: * Enterobacterales:: É? 0,5 mg/l és R>0,5 mg/l * Streptococcus pneumoniae: É? 0,5 mg/l és R> 0,5 mg/l * Haemophilus influenzae: É? 0,5 mg/l és R> 0,5 mg/l * M. catarrhalis: É? 0,5 mg/l és R> 0,5 mg/l * Gram-negatív anaerobok: É? 0,5 mg/l és R> 0,5 mg/l * Gram-pozitív anaerobok: É? 0,5 mg/l and R > 0,5 mg/l * Streptococcus viridans csoport: É ? 0,5 mg/l and R > 0,5 mg/l * Nem fajhoz kötött határértékek: É? 0,5 mg/l és R> 0,5 mg/l (Megjegyzés: A Staphylococcusok ertapenem iránti érzékenységére a meticillin iránti érzékenységükből, valamint az A, B, C, és G csoportú Streptococcusok érzékenységére a benzilpenicillin iránti érzékenységükből lehet következtetni.) Tájékoztatásul a gyógyszert felíró orvosoknak: amennyiben rendelkezésre állnak, felvilágosítást kell kérniük a helyi MIC határértékekről. Mikrobiológiai érzékenység A szerzett rezisztencia prevalenciája adott faj esetében földrajzilag és időben eltérő lehet, és a rezisztenciára vonatkozó helyi információkat különösen súlyos infekciók kezelésekor szükséges tudni. Az Európai Unióban karbapenem-rezisztens mikroorganizmusoknak tulajdonítható fertőzések helyi halmozódásáról számoltak be. Az alábbi információ csak hozzávetőleges eligazítást ad annak valószínűségére vonatkozóan, hogy az adott mikroorganizmus ertapenemre érzékeny lesz-e vagy nem. Általában érzékeny fajok: Gram-positív aerob baktériumok: Meticillin-érzékeny Staphylococcusok (beleértve a Staphylococcus aureus-t* is) Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae*† Streptococcus pyogenes Gram-negatív aerob baktériumok: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaerob baktériumok: Clostridium fajok (kivéve a C. difficile-t)* Eubacterium fajok* Fusobacterium fajok* Peptostreptococcus fajok * Porphyromonas asaccharolytica* Prevotella fajok * Fajok, melyek esetében a szerzett rezisztencia problémát okozhat: Gram-pozitív aerobok: Meticillin-rezisztens Staphylococcusok +#M Anaerobok: Bacteroides fragilis és B. fragilis csoportba tartozó fajok* Természetesen rezisztens mikroorganizmusok: Gram-pozitív aerobok: Corynebacterium jeikeium Enterococcusok, beleértve az Enterococcus faecalis-t és az Enterococcus faecium-ot is Gram-negatív aerobok: Aeromonas fajok Acinetobacter fajok Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Anaerobok: Lactobacillus fajok Egyéb mikroorganizmusok: Chlamydia fajok Mycoplasma fajok Rickettsia fajok Legionella fajok *A hatékonyságot klinikai vizsgálatokban kielégítően bizonyították. †Az ertopenem hatékonysága a területen szerzett, penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae által okozott pneumonia kezelésében nem bizonyított. + a szerzett rezisztencia gyakorisága egyes tagállamokban > 50% #M a meticillin-rezisztens Staphylococcusok (beleértve MRSA-t is) mindig rezisztensek a béta-laktámokra Klinikai vizsgálatokból származó információk Hatásosság vizsgálata gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatokban Randomizált, multicentrikus, összehasonló vizsgálatokban értékelték az ertapenemet elsősorban a gyermekgyógyászati biztonságosság, másodsorban pedig a hatékonyság tekintetében 3 hónap és betöltött 18. életév közötti korú gyermekeknél és serdülőknél. Az alábbiakban található a kezelés utáni vizit során kedvező klinikai választ mutató betegek aránya a klinikai MITT (módosított beválasztás szerinti) populációban: Betegség† Életkor Ertapenem Ceftriaxon n/m % n/m % Területen szerzett pneumonia (CAP) 3-23 hónap 31/35 88,6 13/13 100,0 2-12 év 55/57 96,5 16/17 94,1 13 év-betöltött 18. életév 3/3 100,0 3/3 100,0 Betegség Életkor Ertapenem Tikarcillin/klavulánsav n/m % n/m % Hasüregi fertőzések (IAI) 2-12 év 28/34 82,4 7/9 77,8 13 év-betöltött 18. életév 15/16 93,8 4/6 66,7 Akut kismedencei fertőzések API) 13 év-betöltött 18. életév 25/25 100,0 8/8 100,0 †Magába foglal az ertapenem csoportból 9 beteget (7 területen szerzett pneumoniában és 2 hasüregi fertőzésekben szenvedő), a ceftriaxon csoportból 2 beteget (2 területen szerzett pneumoniában szenvedő beteg) és a tikarcillin/klavulánsav csoportból 1 (hasüregi fertőzésekben szenvedő) olyan beteget, akinél a kezelés megkezdésekor másodlagos bacteraemia állt fenn. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Plazmakoncentráció Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 1 g-os adag egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját követően egészséges, fiatal (25 - 45 év közötti) felnőtteknél 155 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 9 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után, és 1 mikrogramm/ml 24 órával a kezelés megkezdése után. Felnőtteknél az ertapenem plazmakoncentrációjának görbe alatti területe (AUC) közel dózisarányosan nő a 0,5-2 g dózistartomány felett. Felnőtteknél ismételten, naponta 0,5-2 g-os dózistartományban az intravénásan beadott ertapenem nem akkumulálódik. Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 15 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) dózis egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját követően 3-23 hónapos betegeknél 103,8 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 13,5 mikrogramm/ml 6 órával a kezelés megkezdése után, és 2,5 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után. Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 15 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) dózis egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját követően 2-12 éves betegeknél 113,2 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 12,8 mikrogramm/ml 6 órával a kezelés megkezdése után, és 3,0 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után. Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 20 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) dózis egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját követően 13 és betöltött 18. életév közötti korú betegeknél 170,4 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 7,0 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után, és 1,1 mikrogramm/ml 24 órával a kezelés megkezdése után. Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 1 g-os adag egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját követően három, 13 és betöltött 18. életév közötti korú betegnél 155,9 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), és 6,2 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után. Eloszlás Az ertapenem nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez. Egészséges fiatal (25-45 éves) felnőtteknél az ertapenem fehérjekötődése a plazmakoncentráció emelkedésével párhuzamosan csökken, a < 50 mikrogramm/ml körüli plazmakoncentrációnál kötött hozzávetőlegesen 95%-ról a 155 mikrogramm/ml körüli plazmakoncentrációnál (átlagosan elért koncentráció az 1 g-os, intravénásan adott infúzió után) kötött körülbelüli 92%-ra. Az ertapenem eloszlási térfogata (Vdss) felnőtteknél körülbelül 8 liter (0,11 liter/ttkg), 3 hónap és 12 év közötti gyermekeknél körülbelül 0,2 liter/ttkg, és 13 és betöltött 18. életév közötti korú gyermekeknél és serdülőknél körülbelül 0,16 liter/ttkg. Felnőtteknél az ertapenem a vezikuláris folyadékban elért koncentrációi minden egyes mintavételi ponton intravénás napi egyszeri 1 g-os adagolás harmadik napján a következő arányt mutatták: vezikuláris folyadék AUC-értéke: plazma AUC-értéke = 0,61. In vitro kísérletek azt mutatták, hogy az ertapenem hatása a nagymértékben fehérjéhez kötődő gyógyszerek (warfarin, etinilösztradiol és noretiszteron) plazmafehérje-kötődésére csekély. A kötődésben létrejött változás 12%-nál kisebb volt az ertapenem 1 g-os adagját követő plazma-csúcskoncentráció elérésekor. In vivo probenecid (500 mg 6 óránként) hatására az ertapenem kötött frakciója a plazmában - 1 g-os adag egyszeri intravénás alkalmazását követően az infúzió végén - körülbelül 91%-ról hozzávetőlegesen 87%-ra csökkent. Ennek a változásnak a hatásai várhatóan átmenetiek. Klinikailag jelentős interakció létrejötte valószínűtlen annak következtében, hogy az ertapenem más gyógyszert kiszorít, vagy hogy más gyógyszer az ertapenemet kiszorítja. In vitro kísérletek azt mutatják, hogy az ertapenem nem gátolja a digoxin vagy vinblasztin P-glikoprotein-közvetítette transzportját, és hogy az ertapenem a P-glikoprotein-közvetítette transzportnak nem szubsztrátja. Biotranszformáció Egészséges, fiatal (23-49 éves) felnőtteknél 1 g radioaktívan jelölt ertapenem intravénás infúzióját követően a plazma radioaktivitását döntően (94%) az ertapenem adja. Az ertapenem legfőbb metabolitja a nyitott gyűrűs származék, mely a béta-laktámgyűrű dehidropeptidáz-I-közvetítette hidrolízise által jön létre. Emberi máj mikroszómákon in vitro végzett kísérletek azt mutatják, hogy az ertapenem nem gátolja a hat fő CYP izoforma (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4) által közvetített anyagcsere-folyamatokat. Elimináció Egészséges fiatal (23-49 év közötti) felnőtteknél a radioaktívan jelzett ertapenemből 1 g-ot intravénásan adva körülbelül 80% jelenik meg a vizeletben és 10% a székletben. A vizeletben megjelent 80% hozzávetőlegesen 38%-a változatlan formában, és körülbelül 37%-a nyitott gyűrűs metabolit formájában választódik ki. Egészséges fiatal (18 és 49 év közötti) felnőtteknél és 13 és betöltött 18. életév közötti korú betegeknél 1 g intravénás adag beadása után az átlagos plazma felezési idő körülbelül 4 óra. 3 hónap és 12 év közötti gyermekeknél az átlagos plazma felezési idő körülbelül 2,5 óra. Az ertapenem átlagos koncentrációja a vizeletben meghaladja a 984 mikrogramm/ml-t a beadás utáni első 2 órában, és meghaladja az 52 mikrogramm/ml-t a beadás utáni 12. és 24. óra között. Különleges betegcsoportok Nemek közti különbség Az ertapenem plazmakoncentrációja férfiak és nők esetében hasonló. Idősek Egészséges idősebb (? 65 év) felnőtteknél 1, ill. 2 g-os dózis intravénás alkalmazását követően az ertapenem plazmakoncentrációja enyhén magasabb (körülbelül 39%-kal, ill. 22%-kal), mint egészséges, fiatalabb (? 65 év) felnőtteknél. Ha súlyos vesekárosodás nem áll fenn, az adagolás módosítására időseknél nincs szükség. Gyermekek és serdülők Napi egyszeri 1 g-os adag intravénás alkalmazását követően az ertapenem plazmakoncentrációja 13 és betöltött 18. életév közötti korú gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél hasonló volt. 20 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) adag alkalmazását követően a farmakokinetikai paraméterek értéke a 13 és betöltött 18. életév közötti korú betegeknél általában hasonló volt az egészséges, fiatal felnőtteknél mért értékekhez. Annak érdekében, hogy megbecsüljék a farmakokinetikai adatokat arra vonatkozóan, ha az ebben a korcsoportban lévő összes beteget 1 g-os dózissal kezeltek volna, a farmakokinetikai adatokat 1 g-os adaghoz igazítva számították ki, linearitást feltételezve. Az eredmények összevetése azt mutatja, hogy az ertapenem naponta egyszer 1 g-os adagjának farmakokinetikai profilja 13 és betöltött 18. életév közötti korú betegeknél hasonló, mint felnőtteknél. Az AUC értékének az infúzió végénél mért koncentrációnak és az adagolási intervallum felezőpontjában mért koncentrációnak az aránya (13 és betöltött 18. életév közötti korú betegek/felnőttek) 0,99, 1,20 és 0,84 volt. Az ertapenem egyszeri 15 mg/ttkg intravénás adagjának alkalmazását követően az adagolási intervallum felezőpontjában mért plazmakoncentráció 3 hónapos és 12 éves kor közötti betegek esetében hasonló volt a felnőtteknél naponta egyszer 1 g intravénás adagot követő, az adagolási intervallum felezőpontjában mért plazmakoncentrációhoz (lásd Plazmakoncentráció rész). Az ertapenem plazma clearance-e (ml/perc/ttkg) 3 hónapos és 12 éves kor közötti betegeknél körülbelül kétszer olyan magas volt, mint felnőtteknél. 15 mg/ttkg-os adag esetében, az AUC-érték és az adagolási intervallum felezőpontjában mért plazmakoncentrációk 3 hónapos és 12 éves kor közötti betegeknél hasonlóak voltak ahhoz, amiket az ertapenem 1 g-os intravénás alkalmazása után fiatal, egészséges felnőtteknél mértek. Májkárosodás Az ertapenem farmakokinetikája májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ismert. Mivel az ertapenem májon keresztül történő kiválasztódása korlátozott mértékű, nem várható, hogy farmakokinetikáját a májkárosodás érintené, ezért májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem javasolt. Vesekárosodás Felnőtteknél az ertapenem egyszeri 1 g-os adagjának intravénás beadását követően az összes ertapenem (kötött és nem kötött), valamint a nem kötött ertapenem AUC-értéke hasonló az enyhe vesekárosodásban (Clcr 60-90 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegek és egészséges egyének esetében (25-82 éves között). Közepesen súlyos vesekárosodásban (Clcr 31-59 ml/perc/1,73 m2) az összes ertapenem és a nem kötött ertapenem AUC-értéke egészségesekkel összehasonlítva körülbelül 1,5-szeres, illetve 1,8-szoros. Súlyos fokú vesekárosodásban (Clcr 5-30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegek esetében az összes ertapenem és a nem kötött ertapenem AUC-értéke egészséges egyénekkel összehasonlítva megközelítőleg 2,6-szoros, illetve 3,4-szeres. Hemodialízisre szoruló betegeknél - hemodialízis-kezelések között - az összes ertapenem és a nem kötött ertapenem AUC-értéke egészséges egyénekkel összevetve körülbelül 2,9-szeresére, illetve 6,0-szorosára nő. Közvetlenül a hemodialízis-kezelést megelőzően adott egyszeri, 1 g-os, intravénás adag körülbelül 30%-a található a dializált folyadékban. Vesekárosodásban szenvedő gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízis-kezelésre szoruló betegeknél az ertapenem hatékonyságát és biztonságosságát illetően nincsenek kielégítő adatok, melyek alapján az adagolási útmutatás megállapítható lenne, ezért az ertapenem ezeknél a betegeknél nem alkalmazható. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Ennek ellenére, nagy dózisú ertapenem-kezelésben részesített patkányokban csökkent neutrofilszám jelentkezett, melyet azonban nem tekintettek jelentős biztonságossági kérdésnek. Az ertapenem karcinogén potenciálját felmérő, hosszú távú vizsgálatokat állatokon még nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 20 ml-es (I-es típusú) színtelen, átlátszó injekciós üveg, klórbutil gumidugóval és lepattintható (színezett alumínium) kupakkal lezárva. Kiszerelések: 1 db vagy 10 db injekciós üveg dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Felhasználási útmutató: Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Az elkészített oldatot a feloldást követően 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldattal azonnal fel kell hígítani. Intravénás alkalmazásra való előkészítés: Az Ertapenem AptaPharma beadás előtt feloldandó és higítandó. Felnőttek, valamint 13 és betöltött 18. életév közötti korú gyermekek és serdülők Feloldás Fel kell oldani az 1 g-os Ertapenem AptaPharma injekciós üveg tartalmát 10 ml injekcióhoz való vízben vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatban, hogy körülbelül 100 mg/ml koncentrációjú oldatot kapjon. Az oldódás érdekében jól fel kell rázni (lásd 6.4 pont). Hígítás 50 ml-es zsákban lévő hígító oldat esetén: Az 1 g-os adag esetében az injekciós üveg feloldott tartalmát azonnal hozzá kell adni az 50 ml-es zsákban lévő 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldathoz; vagy 50 ml-es injekciós üvegben lévő hígító oldat esetén: Az 1 g-os adag esetében fel kell szívni 10 ml-t az 50 ml-es injekciós üvegben lévő 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatból, és meg kell semmisíteni. Az injekciós üveg feloldott tartalmát hozzá kell adni az 50 ml-es injekciós üvegben lévő 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldathoz. Infúzió 30 perc alatt kell infundálni. Gyermekek (3 hónap és 12 év között) Feloldás Fel kell oldani az 1 g-os Ertapenem AptaPharma injekciós üveg tartalmát 10 ml injekcióhoz való vízben vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatban, hogy körülbelül 100 mg/ml koncentrációjú oldatot kapjon. Az oldódás érdekében jól fel kell rázni (lásd 6.4 pont). Hígítás Zsákban lévő hígító oldat esetén: a testsúly szerinti 15 mg/ttkg-nyi (maximum 1 g/nap) mennyiséget hozzá kell adni a zsákban lévő 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldathoz, hogy 20 mg/ml vagy ennél kisebb végső koncentrációt kapjon; vagy Injekciós üvegben lévő hígító oldat esetén: 15 mg/ttkg-nyi (maximum 1 g/nap) mennyiséget hozzá kell adni a zsákban lévő 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldathoz, hogy 20 mg/ml vagy ennél kisebb végső koncentrációt kapjon. Infúzió 30 perc alatt kell infundálni. Az Ertapenem AptaPharma nátrium-heparint és kálium-kloridot tartalmazó intravénás oldatokkal való kompatibilitása bizonyított. Amennyiben a tartály lehetővé teszi, beadás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni az elkészített oldatot részecskék jelenlétére vagy elszíneződésre. Az Ertapenem AptaPharma oldat színe a színtelentől a halványsárgáig változhat. Az ebben a tartományban lévő színvariációk a hatékonyságot nem befolyásolják. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Az elkészített és hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év Feloldás és hígítás után: az elkészített oldatot haladéktalanul fel kell használni. Az elkészített oldat (kb. 20 mg/ml ertapenem) kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on tárolva 6 óráig, míg hűtve (2 °C-8 °C) 24 óráig igazolt. A hűtőszekrényből kivett oldatot 4 órán belül fel kell használni. Az Ertapenem AptaPharma oldat nem fagyasztható! Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, az alkalmazásig a tárolás időtartama és körülménye a felhasználó felelőssége, és a tárolás 2 °C-8 °C-on nem haladhatja meg a 24 órát. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Apta Medica Internacional d.o.o. Likozarjeva ul. 6 /SI 1000 Ljubljana Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23366/01 1× 20 ml-es injekciós üvegben OGYI-T-23366/02 10× 20 ml-es injekciós üvegben 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. március 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. szeptember 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. szeptember 9. 17 OGYÉI/18214/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkkel kapcsolatban megfelelő, kellően kontrollált vizsgálatokat nem végeztek. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrió vagy a magzat fejlődése, a szülés vagy a postnatalis fejlődés tekintetében. Ennek ellenére az ertapenem terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha a várható előny meghaladja a magzatra esetlegesen kifejtett kockázat mértékét. Szoptatás Az ertapenem kiválasztódik a humán anyatejbe. Ertapenem-kezelés alatt az anya ne szoptasson, mivel fennáll a lehetősége annak, hogy a gyermeknél mellékhatások jelentkeznek. Termékenység Az ertepenem alkalmazásának a férfi és női termékenységre kifejtett hatását illetően nem állnak rendelkezésre kielégítő és jól kontrollált vizsgálatok. A preklinikai vizsgálatok nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont). | 
