Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Diszperziós injekció (injekció). A sejtek leülepedhetnek az injekciós üveg aljára, és üledéket hozhatnak létre. Az enyhe reszuszpendálás után a termék egy fehér-sárgás homogén diszperzió. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2.1 Általános leírás Az Alofisel (darvadstrocel) expandált humán allogén mesenchymalis felnőtt őssejtekből áll, amelyeket zsírszövetből vonnak ki (expandált adipocyta őssejtek - eASC). 2.2 Minőségi és mennyiségi összetétel 30×106 sejtet (eASC) tartalmaz 6 ml diszperzióban egy injekciós üveg, ami 5×106 sejt/ml koncentrációnak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Dulbecco módosított Eagle táptalaj (DMEM) (ami aminosavakat, vitaminokat, sókat és szénhidrátokat tartalmaz). Humán albumin. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Alofisel a komplex perianalis fistulák kezelésére javallott, inaktív/kismértékben aktív intraluminális Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél, ha a fistulák nem reagáltak megfelelően legalább egy konvencionális vagy biológiai terápiára. Az Alofisel csak a fistula előkészítése után alkalmazható (lásd 4.2 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Alofisel beadását csak olyan szakorvos végezheti, aki tapasztalt azon betegségek diagnosztizálásában és kezelésében, amelyek esetében az Alofisel javallott. Adagolás A darvadstrocel egyszeri dózisa 120×106 sejtet tartalmaz, amelyek 4 injekciós üvegbe vannak kiszerelve. Mindegyik injekciós üveg 30×106 sejtet tartalmaz 6 ml diszperzióban. A 4 injekciós üveg teljes tartalmát alkalmazni kell legfeljebb két belső nyílás és legfeljebb három külső nyílás kezelésére. Ez azt jelenti, hogy a 120×106 sejtet tartalmazó dózissal legfeljebb három, a perianalis területre nyíló sipolyjárat kezelését lehet elvégezni. Az Alofisel ismételt adagolásának hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták. Különleges betegcsoportok Idősek A darvadstrocel idős populációban való felhasználásáról korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre, azonban a darvadstrocel sejt alapú természete és helyi alkalmazási módja miatt várhatóan a darvadstrocel előny/kockázat-profilja idős betegeknél nem lesz eltérő a nem idős betegeknél megfigyelttől. Ennek megfelelően nincs szükség dózismódosításra idős betegeknél. Májkárosodás Nem állnak rendelkezésre a darvadstrocel májkárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazására vonatkozó adatok. Azonban a darvadstrocel sejt alapú természete és helyi alkalmazási módja miatt várhatóan a darvadstrocel előny/kockázat-profilja májkárosodásban szenvedő betegeknél nem lesz eltérő a májkárosodásban nem szenvedő betegeknél megfigyeltektől. Ezért a májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodás Nem állnak rendelkezésre a darvadstrocel vesekárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazására vonatkozó adatok. Azonban a darvadstrocel sejt alapú természetéből és helyi alkalmazási módja miatt várhatóan a darvadstrocel előny/kockázat-profilja vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem lesz eltérő a vesekárosodásban nem szenvedő betegeknél megfigyeltektől. Ezért a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Gyermekek és serdülők A darvadstrocel biztonságosságát és hatásosságát 0-17 éves gyermekeknél és serdülőknél még nem állapították meg. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Perilesionalis alkalmazás. A fistulajárat szöveteibe műtéti körülmények között, anaesthesia mellett (általános vagy regionalis (lásd 4.4 pont)) való injektálásra az alábbi leírásnak megfelelően. A komplex perianalis fistulák szokásos kezelésének megfelelően a kezelés előtt a beteg fistuláinak felmérése szükséges. Legalább 2-3 héttel a beadási nap előtt ajánlott előkészítő sebészeti beavatkozás végzése (anesztéziában), amely magába foglalja a fisztula anatómia feltérképezését (meglévő fistulák és nyílások száma), topográfiát (kiterjedés és kapcsolat a sphincterekkel és más kismedencei izmokkal), lehetséges társult szövődményeinek (mint pl. tályogok) ismeretét, illetve hogy a helyi nyálkahártyabetegség enyhe vagy inaktív. Minden fistulatraktus erőteljes küretje ajánlott, különös hangsúlyt fektetve a belső nyílásokra, fémes küret használatával. Tályog esetén incisiót kell végezni, és azokat ki kell üríteni, valamint fonal draint (seton) kell behelyezni, ha szükséges, a szokásos sebészeti eljárásnak megfelelően. A darvadstrocel adagolásának ütemezése előtt a sebésznek meg kell bizonyosodnia arról, hogy nincsenek tályogok. Közvetlenül az Alofisel alkalmazása előtt a fistulajáratot az alábbiak szerint elő kell készíteni: a) Ha drainek vannak behelyezve, azokat el kell távolítani. b) A belső nyílások helyének azonosítása. Ennek érdekében 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátriumklorid-oldat befecskendezése ajánlott a külső nyílásokon keresztül mindaddig, amíg az oldat meg nem jelenik a belső nyílásokban. Bármilyen más anyag, például hidrogén-peroxid-, metilénkék-, jódoldat vagy hypertoniás glukóz-oldat befecskendezése a fistulajáratokba tilos, mivel ezek a szerek károsítják a befecskendezni kívánt sejtek életképességét (lásd 4.4 és 4.5 pont). c) Egy fém Volkmann-kanállal erőteljesen ki kell kaparni az összes fistulajáratot, különösen a belső nyílások területén. d) A belső nyílásokat varrattal kell lezárni. A fistulajáratok előkészítése után az Alofisel alkalmazását az alábbi két lépésben kell elvégezni: 1. Előkészítés a) Bizonyosságot kell nyerni az Alofisel lejárati idejéről. Ezután az injekciós üvegeket ki kell venni a külső csomagolásból. b) Az injekciós üvegek aljának finom ütögetésével reszuszpendálja a sejteket, amíg homogén diszperziót nem kap. Kerülje a légbuborékok képződését! Reszuszpendálás után az injekciós üveg tartalmát azonnal fel kell használni, hogy megelőzze a sejtek ismételt leülepedését. c) Vegye le az injekciós üveg kupakját, óvatosan fordítsa fel az injekciós üveget, és óvatosan szívja ki a teljes tartalmát egy fecskendőre helyezett, 22G-nél nem vékonyabb, hagyományos tűvel (lásd 4.4 pont). d) Annak érdekében, hogy elérje a célterületeket, cserélje ki a tűt hosszabbra, ami ugyancsak ne legyen vékonyabb 22G-nél. Például egy körülbelül 90 mm hosszú, lumbalis anesthesiához használatos tű szükséges. e) Mindegyik injekciós üveg esetében ismételje meg a (b), (c) és (d) lépéseket, miután az egy-egy injekciós üvegben levő sejteket beinjekciózta. 2. Injekció Az injekciós üvegek közül kettőt a belső nyílásoknál, a maradék kettőt pedig a fistulatraktus falainál történő injekciózáshoz (külső nyílásokon keresztül) használjon fel. A tű hegyének az injekció beadásának kívánt helyére való beszúrása után azonnal végezzen egy enyhe szívást, hogy elkerülje az intravascularis alkalmazást. a) A fistulajáratok belső nyílásai köré való injektálás: vezesse be a tűt a végbélnyíláson keresztül, és járjon el az alábbiak szerint: - Ha egyetlen belső nyílás van, fecskendezze be az első két injekciós üveg tartalmát (egymás után) kis depókban az egyetlen belső nyílást körülvevő szövetekbe. - Ha két belső nyílás van, fecskendezze be az első injekciós üveg tartalmát kis depókban az egyik belső nyílás körüli szövetekbe. Majd fecskendezze be a második injekciós üveg tartalmát kis depókban a másik nyílás körüli szövetekbe. b) A fistulajárat falai mentén való injektálás: Vezesse be a tűt a külső nyílásokon és a fistula lumene felől: - Ha csak egyetlen külső nyílás van, külön-külön fecskendezze be a fennmaradó két injekciós üveg tartalmát felületesen a szövetek által alkotott falba a fistulajárat mentén, és képezzen kis depókat a sejtdiszperzióból. - Ha kettő vagy három külső fistulanyílás van, fecskendezze be a fennmaradó két injekciós üveg tartalmát egyenlően elosztva a társult járatok között. A fistulajáratok fala mentén való injektálási eljárást a fistula járatok anatómiájának és topográfiájának előzetes ismeretében kell végezni a fistula vizsgálata során megállapított információk szerint. A sejtek kiszivárgásának elkerülése érdekében gondoskodjon arról, hogy a sejtek befecskendezése ne a fistula lumenébe történjen. A külső nyílások körüli bőrfelületet masszírozza puhán 20-30 másodpercig, és fedje le a külső nyílásokat steril kötéssel. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, a szarvasmarha szérummal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A sejtterápiás gyógyszerekre vonatkozó nyomonkövethetőségi követelményeket kell alkalmazni. A nyomonkövethetőség biztosítása érdekében a készítmény nevét, a gyártási tételszámát és a kezelt beteg nevét a készítmény lejárati idejét követően 30 évig meg kell őrizni. Általános Az Alofisel nyomokban vagy gentamicint és sztreptomicint vagy benzil-penicillint és sztreptomicint tartalmazhat. Ezt figyelembe kell venni olyan betegeknél, akiknél ismert túlérzékenység áll fenn ezen osztályba tartozó antibiotikumokkal szemben. A helyi érzéstelenítés nem ajánlott, mivel a helyi érzéstelenítő befecskendezett sejtekre gyakorolt hatása nem ismert (lásd 4.2 pont). Az Alofisel injekció előtt, közben vagy után a 9 mg/ml (0,9%-os) nátriumklorid-oldattól eltérő anyag (hidrogén-peroxid-, metilénkék-, jódoldatok vagy hypertóniás glukóz-oldatok) (lásd 4.2 és 4.5 pont) befecskendezése a fistulajáratokba tilos, mivel ezek a szerek csökkentik a befecskendezni kívánt sejtek életképességét, ezáltal befolyásolhatják a kezelés hatásosságát. Az Alofisel nem adható be 22G-nél vékonyabb tűvel. A vékonyabb tűk az injektálás alatt a sejtek sérülését okozhatják, és károsíthatják a befecskendezni kívánt sejtek életképességét és ezáltal befolyásolhatják a kezelés hatásosságát. Fertőző ágens átvitele Mivel az Alofisel egy élő őssejteket tartalmazó kezelés, nem sterilizálható, fennáll a fertőző ágensek átvitelének lehetősége, annak ellenére, hogy a kockázat alacsonynak tekinthető és a gyártási folyamat során ellenőrzött. Ezért a darvadstrocelt beadó egészségügyi szakembereknek a kezelést követően figyelemmel kell kísérniük a fertőzés jeleit és tüneteit, és amennyiben szükséges, megfelelő kezelést kell biztosítaniuk. Az előkészítéshez társuló reakciók A fistulák előkészítése során végbélfájdalom és eljáráshoz társuló fájdalom fordult elő (lásd 4.8 pont). Véradás, szerv-, szövet- és sejtadományozás Az Alofisellel kezelt betegek nem adhatnak vért, transzplantációs céllal nem adományozhatnak szerveket, szövetet vagy sejteket. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A darvadstrocel nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az Alofisel túladagolását illetően nem állnak rendelkezésre adatok. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vivo interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az in vitro interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy az Alofisel-ben található sejtek életképességét és azok immunmoduláló funkcióját nem befolyásolják a Crohn-betegség konvencionális kezelése során klinikailag jelentős koncentrációban alkalmazott szerek (infliximab, metotrexát és azatioprin). A 9 mg/ml (0,9%-os) nátriumklorid-oldattól eltérő anyag (hidrogén-peroxid-, metilénkék-, jódoldatok vagy hypertóniás glukóz-oldatok) (lásd 4.2 és 4.4 pont) befecskendezése a fistulajáratokon keresztül, és helyi érzéstelenítés alkalmazása nem ajánlott, mivel hatásuk a befecskendezett sejtekre nem ismert (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő adatok alapján a kezelés során fellépő leggyakoribb mellékhatások az analis abscessus, a proctalgia és az analis fistula voltak, ezek közül is a leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatások az analis abscessus és az analis fistula voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások alábbi felsorolása a klinikai vizsgálati és forgalomba hozatalt követő tapasztalaton alapul, és szervrendszerek szerint van csoportosítva. A mellékhatások előfordulási gyakoriságának meghatározása a klinikai vizsgálatokból szerzett tapasztalatok alapján, az alábbi egyezmény szerint történik: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1 000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: Nemkívánatos reakciók Szervrendszer Gyakoriság Nemkívánatos reakciók Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Analis abscessus* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Proctalgia*,† Gyakori Analis fistula* Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori Beavatkozás okozta fájdalom† *Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok is. † Az előkészítéssel kapcsolatos reakciók, amelyek legfeljebb hét nappal a fistulának a kezelés alkalmazása érdekében végzett előkészítése után jelentkeznek. Kiválasztott mellékhatások leírása A következő mellékhatásokat az ADMIRE-CD multicentrikus, pivotális klinikai vizsgálatban azonosították. Analis abscessus Legfeljebb az 52. hétig, 20 (19,4%) és 14 (13,7%) betegnél jelent meg 21 és 19 analis abscessus az Alofisel csoportban, illetve a kontrollcsoportban, amelyből 4, illetve 5 analis abscessus az adott csoportokban (a betegek 3,9%-a mindkét csoportban) súlyos volt. Kezeléssel összefüggő analis abscessusról számoltak be az Alofisel csoportban 8 (7,8%), illetve a kontrollcsoportban 9 (8,8%) beteg esetében. Legfeljebb a 104. hétig, 15 (14,6%) és 8 (7,8%) betegnél jelent meg 15 és 9 súlyos analis abscessus az Alofisel csoportban, illetve a kontrollcsoportban. Proctalgia Legfeljebb az 52 hétig, 15 (14,6%) és 12 (11,8%) betegnél jelent meg 20 és 17 proctalgia az Alofisel csoportban és kontrollcsoportban, és ezek egyike sem volt súlyos a 104. hétig. Kezeléssel összefüggő proctalgiáról számoltak be az Alofisel csoportban 5 (4,9%), illetve a kontrollcsoportban 8 (7,8%) beteg esetében. Az Alofisel csoportban nem voltak súlyos proctalgiás betegek és a kontrollcsoportban 4 ilyen proctalgia fordult elő a betegek 3,9%-ánál. Analis fistula Legfeljebb az 52. hétig, 11 (10,7%) és 8 (7,8%) betegnél jelent meg 12 és 8 analis fistula az Alofisel csoportban és kontrollcsoportban, és ezek egyike sem volt súlyos. Kezeléssel összefüggő analis fistuláról számoltak be az Alofisel csoportban 3 (2,9%), illetve a kontrollcsoportban 3 (2,9%) beteg esetében. Legfeljebb a 104. hétig, 5 (4,9%) és 1 (<1,0%) betegnél jelent meg 5 és 1 súlyos analis fistula az Alofisel csoportban, illetve a kontrollcsoportban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, egyéb immunszuppresszánsok, ATC-kód: L04AX08. Hatásmechanizmus A darvadstrocel kiterjesztett zsírszöveti őssejteket (eASC) tartalmaz, amelyek immunmodulációs és gyulladáscsökkentő hatást fejtenek ki a gyulladásos területeken. A végbélsipolyok általában a bél lumenébe és a végbélnyílás körüli bőrfelületbe hatoló fissurákként jelentkeznek, és helyi gyulladás jellemzi azokat, amit bakteriális fertőzések és széklettel történő kontamináció súlyosbít. A gyulladt területet aktivált limfociták infiltrálják, és gyulladásos citokinek szabadulnak fel benne. Az aktivált immunsejtek (vagyis limfociták) által felszabadított citokinek, különösen az IFN-?, aktiválják az eASC-t. Aktiválás után, az eASC gátolja az aktivált limfociták szaporodását, és csökkenti a gyulladást létrehozó citokinek felszabadítását. Ez az immunszabályozó tevékenység csökkenti a gyulladást, ami lehetővé teheti a fistulajárat körüli szövetek gyógyulását. Farmakodinámiás hatások Az ADMIRE-CD vizsgálatban az eASC-vel kezelt 103 betegből 63-at elemeztek donorspecifikus antitestek meglétére a kiindulási és a 12. héten. A 12. héten a 63-ból 23 (36%) mutatott antidonor antitesttermelést. A 12. héten donorspecifikus antitestekkel (DSA) rendelkező 23 betegből 7-nél (36%) a donorspecifikus antitestek az 52. hétre kiürültek. A 12. és 52. hét között a de novo donorspecifikus antitesttermelés hiánya volt megfigyelhető. A vizsgált alcsoportban nem volt összefüggés a DSA-eredmények és a biztonságosság vagy hatékonyság között az 52. hétig. Klinikai hatásosság Az Alofisel hatásosságát az ADMIRE-CD vizsgálatban értékelték. Ez egy randomizált, kettős -vak, párhuzamos csoportos, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat volt, ami az Alofisel komplex perianalis fistula kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát értékelte Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. Összesen 212 beteget randomizáltak, és 205 beteg kapott helyi injekciót, amely vagy 120 × 106 sejtet tartalmazó darvadstrocel vagy placebo volt, 1:1 arányú elrendezésben. A betegeknek váladékozó, komplex perianalis fistuláik voltak, amelyek elégtelen választ adtak az alábbi kezelések legalább egyikére: antibiotikum, immunszupresszív vagy anti-TNF szerek. Az immunszupresszív szerek (a betegek 18%-a) vagy anti-TNF szerek (a betegek 33%-a), vagy mindkettő (a betegek 28%-a) egyidejű alkalmazása engedélyezett volt a vizsgálat alatt. Az elsődleges végpont a kombinált remisszió volt a vizsgálati kezelés utáni 24. héten, amelynek meghatározása: az összes kezelt fistula klinikai záródása (váladékozás hiánya enyhe nyomásra) és folyadékgyülem hiánya (>2 cm), amelyet a betegek és a kezelés adatait nem ismerő, központi MRI vizsgálattal erősítettek meg. A kulcsfontosságú másodlagos végpontok az alábbiak voltak: klinikai remisszió (az összes kezelt fistula klinikai záródása) és válasz (az összes kezelt fistula legalább 50%-ának klinikai záródása) a 24. héten. Továbbá, hosszú távú követést végeztek az 52. hétig. Alofisel csoport (Alofisel+szokásos ellátás*) N=103 Kontrollcsoport (Placebo+szokásos ellátás*) N=102 P-érték Kombinált remisszió a 24. héten (a betegek %-ában kifejezve) 52 35 0,019 Kombinált remisszió az 52. héten (a betegek %-ában kifejezve) 56 38 0,009 *Beletartozik a tályogdrenázs, drénbehelyezés/eltávolítás, kaparás, a belső nyílások varrása és gyógyszeres kezelések A legfontosabb másodlagos végpontok eredményei azt mutatják, hogy a 24. héten klinikai remisszióban levő betegek aránya 55% volt az Alofisel csoportban, és 42% a kontrollcsoportban (p=0,052), és a válasz megfelelő értékei 69% és 55% voltak (p=0,039). Az 52. héten klinikai remisszióban levő betegek aránya 59% volt az Alofisel csoportban, és 41% a kontrollcsoportban (p=0,012), és a válasz megfelelő értékei 66% és 55% voltak (p=0,114). A 104. hétig követett betegek kis csoportjában a 104. héten klinikai remisszióban levő betegek aránya 56% volt az Alofisel csoportban, és 40% a kontrollcsoportban. Az Alofisel csoportban a 24. héten kombinált remisszióban levő, majd az 52. hétre analis abscessussal/analis fistulával diagnosztizált betegek aránya 2,9% (3/103) volt, miközben a 24. hétre kombinált remissziót el nem érő, majd az 52. hétre analis abscessussal/analis fistulával diagnosztizált betegek aránya 9,7% (10/103) volt. A kontrollcsoportban a 24. héten kombinált remisszióban levő, majd az 52. hétre analis abscessussal/analis fistulával diagnosztizált betegek aránya 4,9% (5/102) volt, miközben a 24. hétre kombinált remissziót el nem érő, majd az 52. hétre analis abscessussal/analis fistulával diagnosztizált betegek aránya 2,9% (3/102) volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál eltekint az Alofisel vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a végbélsipoly kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A darvadstrocel természete és tervezett klinikai felhasználása következtében a konvencionális farmakokinetikai vizsgálatok (felszívódás, eloszlás, biotranszformáció és elimináció) nem vonatkoznak rá. Preklinikai modelleken biológiai eloszlási vizsgálatokat végeztek az eASC-nek az injekció beadási helyén való megmaradásának felmérésére, valamint annak értékelésére, hogy vándorol-e más szövetekbe vagy szervrendszerekbe. Humán eASC perianalis és intrarectalis beadását követően thymus nélküli patkányoknál a sejtek jelen voltak a végbélben és a jejunumban az injekció beadásának helyén legalább 14 napig, és nem voltak észlelhetők 3 hónap után. eASC nem volt jelen 3 hónap vagy 6 hónap után a vizsgált szövetek egyikében sem. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági és ismételt adagolású dózistoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A darvadstrocellel nem végeztek a reprodukcióra és a fejlődésre gyakorolt toxicitási vizsgálatokat, mivel a preklinikai biológiai eloszlási vizsgálatok azt mutatták, hogy az eASC nem vándorol, illetve nem épül be a szaporító szervekbe az eASC különböző módokon való alkalmazását követően. A sejtek genetikai stabilitásának ex vivo expanziós hatását in vitro értékelték, és nem találtak karcinogenitásra utaló jeleket. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése, valamint speciális eszköz(ök) a használathoz, alkalmazáshoz vagy az implantációhoz I. típusú üvegből készült injekciós üveg. Mindegyik injekciós üveg 6 ml eASC-diszperziót tartalmaz, és gumidugóval és lepattintható fedéllel van lezárva. Az injekciós üvegek kartondobozba vannak téve. Kiszerelés: 4 db injekciós üveg. 1 dózis 4 darab 6 ml-es injekciós üveget (összesen 24 ml) foglal magába. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Előkészítés az alkalmazás előtt Az Alofisel-t nem szabad szűrni, vagy a 22G-nél vékonyabb tűvel befecskendezni (lásd 4.4 pont). Közvetlenül használat előtt az Alofisel-t újra kell szuszpendálni az injekciós üveg fenekének óvatos ütögetésével, amíg homogén diszperziót nem kapunk, elkerülve a buborék képződését. Az Alofisel alkalmazására vonatkozó további információkat lásd a 4.2 pontban. A gyógyszer megsemmisítésére vonatkozó óvintézkedések A fel nem használt gyógyszert és minden, az Alofisellel érintkezésbe került anyagot (szilárd és folyékony hulladékot) potenciálisan fertőző hulladékként kell kezelni, és ártalmatlanítani kell a humán eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi irányelveknek megfelelően. 6.4 Különleges tárolási előírások 15 °C és 25 °C között tárolandó. Az előírt hőmérséklet megtartása, illetve a fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében a gyógyszert az alkalmazásig mindig tartsák a külső dobozban és a szállítótartályban. A tartályt tartsák távol közvetlen hő- és fényforrásoktól. Hűtőszekrényben nem tárolható és nem fagyasztható. Ne érje besugárzás vagy másféle sterilizálás. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 72 óra 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánia Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A darvadstrocel terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. A reproduktív toxicitás tekintetében nem végeztek állatkísérleteket (lásd 5.3 pont). A darvadstrocel alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a darvadstrocel kiválasztódik-e az anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Az Alofisel alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nincsenek rendelkezésre álló adatok. | 
