Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Fehér, 4-es méretű kemény kapszula, amely fehér-törtfehér finom port tartalmaz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPharmacenter Europe Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,5 mg anagrelid (anagrelid-hidroklorid formájában) kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag(ok): A kemény kapszula (50,00 mg) laktóz-monohidrátot és (37,14 mg) vízmentes laktózt tartalmaz, amely 84,64 mg össz-laktóztartalomnak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma: Laktóz-monohidrát, Vízmentes laktóz Mikrokristályos cellulóz (E460), Povidon (K-30) (E1201), Kroszpovidon (A típusú) (E1202), Magnézium-sztearát. Kapszulahéj: Titán-dioxid (E171), Zselatin (Ph. Eur.) (E441). Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Anagrelid Pharmacenter a megemelkedett trombocitaszám csökkentésére javallott olyan veszélyeztetett esszenciális thrombocythaemiás (ET) betegeknél, akik jelenlegi kezelésu¨ket nem tolerálják, illetve akiknek a trombocitaszáma a jelenlegi kezelés mellett nem csökkenthető elfogadható szintre. Veszélyeztetett beteg A veszélyeztetett esszenciális thrombocythaemiás beteget az alábbi jellemzők közu¨l egynek vagy többnek a jelenléte határozza meg: * 60 év fölötti, vagy * trombocitaszáma meghaladja az 1000 × 109/l értéket, vagy * anamnézisében előfordultak thrombo-haemorrhagiás események. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az anagrelid terápiát olyan orvos kezdeményezheti, akinek tapasztalata van az esszenciális thrombocythaemia kezelésében. Adagolás Az anagrelid ajánlott kezdő adagja napi 1 mg, amelyet oralisan kell alkalmazni két adagra elosztva (0,5 mg/dózis). A kezdő adagolást legalább egy hétig fenn kell tartani. Egy hét elteltével az adagolás egyénileg titrálható azon legalacsonyabb hatásos dózisra, amely a trombocitaszám 600 × 109/l értékre csökkentéséhez és/vagy fenntartásához szu¨kséges; ideális esetben a vérlemezkeszám 150 × 109/l és 400 × 109/l közé esik. Az adag növelése egyetlen egyheti periódus alatt sem haladhatja meg a napi 0,5 mg mennyiséget, továbbá az ajánlott maximális egyszeri dózis nem lehet több 2,5 mg-nál (lásd 4.9 pont). A klinikai fejlesztés során napi 10 mg dózist alkalmaztak. Az anagrelid-kezelés hatását rendszeresen figyelemmel kell kísérni (lásd 4.4 pont). Ha a kezdő dózis meghaladja a napi 1 mg-ot, a vérlemezkék megszámlálását kétnaponként kell elvégezni a kezelés első hetében, majd ezt követően legalább hetente mindaddig, amíg nem sikeru¨l stabil dózist beállítani. Általában a trombocitaszám csökkenése a kezelés kezdetétől számított 14-21. napon figyelhető meg, és a betegek többségének esetében a megfelelő és fenntartható terápiás válasz napi 1 mg és 3 mg közötti dózisnál jelentkezik (a klinikai hatásokkal kapcsolatos további információkat lásd az 5.1 pontban). Idősek Az ET-ben szenvedő idős és fiatal betegek között megfigyelt farmakokinetikai ku¨lönbségek (lásd 5.2 pont) nem indokolják eltérő kezdő adagolás vagy dózistitrálási lépés alkalmazását az egyénileg betegre szabott optimális anagrelid adagolási séma eléréséhez. A klinikai fejlesztés során az anagreliddel kezelt betegeknek hozzávetőlegesen 50%-a 60 éves kor fölött volt, és ezen betegek esetén az adagolást illetően semmilyen korhoz köthető változtatásra nem volt szu¨kség. Amint azonban várható volt, a betegek ezen korcsoportjánál kétszerte gyakrabban fordultak elő súlyos (főként szív eredetű) mellékhatások. Vesekárosodás Erre a betegcsoportra vonatkozóan kevés farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A károsodott veseműködésben szenvedő betegek esetén a kezelőorvosnak mérlegelnie kell az anagrelid-terápia potenciális veszélyeit és előnyeit a kezelés megkezdése előtt (lásd 4.3 pont). Májkárosodás Erre a betegcsoportra vonatkozóan kevés farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. Ugyanakkor a májban történő metabolizmus az anagrelid-clearance fő útja, ennélfogva a májfunkció feltételezhetően befolyásolja ezt a folyamatot. Ebből adódóan a közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek anagreliddel való kezelése nem ajánlott. Enyhén károsodott májműködésű betegek esetén a kezelőorvosnak mérlegelnie kell az anagrelid-terápia potenciális veszélyeit és előnyeit a kezelés megkezdése előtt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az anagrelid biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Gyermekek és serdu¨lők esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre, ezért az anagrelidet ebben a betegcsoportban elővigyázatossággal kell alkalmazni. Konkrét gyermekgyógyászati irányelvek hiányában a WHO felnőttekre vonatkozó ET diagnosztikai kritériumai gyermekekre nézve is relevánsnak tekintendők. Az esszenciális thrombocythaemia diagnosztikai irányelveit gondosan be kell tartani, és bizonytalanság esetén időnként újra kell értékelni a diagnózist, törekedve a herediter vagy szekunder thrombocytosistól való elku¨lönítésre, amelyhez szu¨kséges lehet genetikai elemzés és csontvelő-biopszia. A nagykockázatú gyermekgyógyászati betegeknél jellemzően citoreduktív terápia jön szóba. Az anagrelid-kezelést csak akkor szabad megkezdeni, ha a betegség progressziójának jelei észlelhetők a betegnél vagy ha thrombosisban szenved. Ha megkezdik a kezelést, akkor az anagrelid-terápia előnyeit és kockázatait rendszeresen ellenőrizni kell, és a folyamatos kezelés szu¨kségességét időnként újra kell értékelni. A thrombocyta célértékeket az adott beteg esetében egyénileg kell megállapítania a kezelőorvosnak. Megfontolandó a kezelés abbahagyása azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél körülbelül 3 hónap elteltével nem alakul ki kielégítő terápiás válasz. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A kapszulát egészben kell lenyelni. Nem szabad összetörni vagy tartalmát folyadékban hígítani. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az anagreliddel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek. Közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (a kreatinin-clearance < 50 ml/perc). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Májkárosodás Enyhén károsodott májműködésű betegek esetén a kezelőorvosnak mérlegelnie kell az anagrelid-terápia potenciális veszélyeit és előnyeit a kezelés megkezdése előtt. Nem ajánlott olyan betegek esetén, akiknél a transzamináz szintje emelkedett (a normál érték ötszörösénél magasabb) (lásd 4.2 és 4.3 pont). Vesekárosodás Károsodott veseműködésű betegek esetén a kezelőorvosnak mérlegelnie kell az anagrelid-terápia potenciális veszélyeit és előnyeit a kezelés megkezdése előtt (lásd 4.2 és 4.3 pont). Thrombosisveszély Keru¨lni kell a kezelés hirtelen megszakítását a trombocitaszám hirtelen emelkedésének kockázata miatt, ami potenciálisan halálos kimenetelű, trombóziosos szövődményekhez, mint például agyi infarctushoz vezethet. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogyan ismerhetik fel a trombotikus szövődményeket, például az agyi infarctusra utaló korai jeleket és tu¨neteket, és hogy a tu¨netek jelentkezése esetén forduljanak orvoshoz. A kezelés megszakítása Az adagolás megszakítása vagy a kezelés megszu¨ntetése esetén a thrombocyták számának növekedése változó, de a trombocitaszám az anagreliddel folytatott kezelés abbahagyása után 4 napon belu¨l elkezd emelkedni és 10-14 napon belu¨l visszaáll a kezelés előtti szintre, és esetlegesen a kiindulási érték fölé is keru¨lhet. Ezért a trombocitaszámot gyakran ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). Ellenőrzés A terápia során a beteg fokozott klinikai megfigyelésre szorul, ami magában foglalja a teljes vérképet (haemoglobinszint, fehérvérsejt- és vérlemezkeszám), a májfunkció [GPT (ALAT)és GOT (ASAT)] és a vesefunkció (szérum kreatinin és karbamid), valamint az elektrolitok (kálium, magnézium és kalcium) meghatározását. Szív- és érrendszer Súlyos szív- és érrendszeri nemkívánatos eseményekről, köztu¨k Torsade de pointes, kamrai tachycardia, cardiomyopathia, cardiomegalia és pangásos szívelégtelenség eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Óvatosság szu¨kséges, ha az anagrelidet olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél a QT-intervallum megnyúlás ismert kockázati tényezői állnak fenn, például congenitalis hosszú QT-szindróma, akiknek az anamnézisében ismert a QTc szerzett megnyúlása, illetve olyan gyógyszereket szednek, melyek megnyújthatják a QTc-intervallumot és hypokalaemiát okozhatnak. Azokban a populációkban is óvatosság szu¨kséges, amelyekben magasabb lehet az anagrelidnek vagy a 3-hidroxi-anagrelid nevű aktív metabolitjának a maximális plazmakoncentrációja (Cmax), például májkárosodás vagy CYP1A2-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont). A QTc-intervallumra gyakorolt hatás szoros ellenőrzése javasolt. Az anagrelid-kezelés megkezdése előtt minden betegnél ajánlott egy kezelés előtti cardiovascularis kivizsgálást végezni, amelybe beletartozik egy kiindulási EKG és echocardiographiás vizsgálat. A kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell minden betegnél (például EKG vagy echocardiographiás vizsgálattal) az olyan cardiovascularis hatásokra utaló bizonyítékok megjelenését, amelyek további cardiovascularis vizsgálatot és kivizsgálást tehetnek szu¨kségessé. A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát az anagrelid alkalmazása előtt rendezni, és a kezelés során rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Az anagrelid a ciklikus AMP-foszfodieszteráz-III inhibitora, és pozitív inotróp és kronotróp hatása miatt az anagrelid minden életkorban óvatosan alkalmazandó ismert vagy feltételezett szívbetegségben szenvedő betegeknél. Továbbá súlyos cardiovascularis nemkívánatos események fordultak elő olyan betegeknél is, akiknél nem állt fenn feltételezett szívbetegség, és akiknél a kezelés előtti cardiovascularis vizsgálat normál eredményeket adott. Az anagrelid csak abban az esetben alkalmazható, ha a terápia potenciális előnyei felu¨lmúlják a lehetséges kockázatokat. Pulmonalis hypertensio Anagreliddel kezelt betegeknél pulmonalis hypertensio eseteiről számoltak be. Az anagrelid-terápia megkezdése előtt és a terápia alatt ellenőrizni kell a betegeknél egy cardiopulmonalis alapbetegség okozta panaszok és tu¨netek előfordulását. Gyermekek és serdülők Csak nagyon korlátozott adatok állnak rendelkezésre a gyermeknél alkalmazott anagrelid használatára vonatkozóan, ezért az anagrelid köru¨ltekintéssel alkalmazandó ebben a betegcsoportban (lásd 4.2, 4.8, 5.1 és 5.2 pont). A felnőtt populációhoz hasonlóan a kezelés előtt, valamint a kezelés alatt rendszeresen meg kell határozni a teljes vérképet, valamint vizsgálni kell a szív-, máj- és veseműködést. A betegség myelofibrosisig vagy AML-ig progrediálhat. Bár az ilyen jellegű progresszió előfordulási gyakorisága nem ismert, gyermekeknél hosszabb a betegség lefolyása, ezért a felnőttekhez képest a malignus transzformáció fokozottabb kockázatának lehetnek kitéve. A gyermekeknél a szokásos klinikai eljárások elvégzésével, például fizikális vizsgálattal, a betegség releváns markereinek vizsgálatával és csontvelőbiopsziával rendszeresen ellenőrizni kell a betegség progresszióját. Minden kóros eltérést azonnal értékelni kell, és gondoskodni kell a megfelelő intézkedésekről, amelyekbe beletartozhat a dózis csökkentése, az adagolás felfu¨ggesztése vagy leállítása is. Klinikai szempontból releváns kölcsönhatások Az anagrelid ciklikus AMP-foszfo-dieszteráz-III (PDE III) inhibitor. Az anagrelid egyu¨ttes adagolása más PDE III inhibitorokkal, például milrinonnal, amrinonnal, enoximonnal, olprinonnal és cilostazollal nem ajánlott. Anagrelid és acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása jelentős vérzéses események előfordulásával járt (lásd 4.5 pont). Segédanyagok Az Anagrelid Pharmacenter laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glu¨kóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A klinikai fejlesztés során gyakran számoltak be szédu¨lésről. Az anagrelidet szedő betegeknek nem ajánlott a gépjárművezetés és a gépkezelés, ha szédülést tapasztalnak. 4.9 Túladagolás A forgalomba hozatalt követően az anagrelid szándékos túladagolásáról érkezett jelentés. A jelentett tu¨netek közé a sinus tachycardia és hányás tartozott. A tu¨netek konzervatív kezelésre megszűntek. Az ajánlottnál magasabb dózisokban az anagrelidről kimutatták, hogy csökkenti a vérnyomást, esetenként hypotensiót okozva. Az anagrelid egyszeri 5 mg-os adagja a vérnyomás eséséhez vezethet, amihez rendszerint szédu¨lés társul. Az anagrelid ellen specifikus ellenszert nem határoztak meg. Túladagolás esetén a beteget szoros klinikai megfigyelés alá kell vonni. Ez magában foglalja a vérlemezkeszám meghatározását thrombocytopenia szempontjából. Az adagot az adott esetnek megfelelően mérsékelni kell vagy az adagolást le kell állítani, amíg a trombocitaszám vissza nem tér a normál tartományba. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az anagrelidnek más gyógyszerekkel való esetleges kölcsönhatására vonatkozóan csak korlátozott számban végeztek farmakokinetikai és/vagy farmakiodinámiás vizsgálatokat. Egyéb hatóanyagok hatása az anagrelidre * Emberekkel végzett in vivo interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy a digoxin és a warfarin nem befolyásolja az anagrelid farmakokinetikai tulajdonságait. CYP1A2-inhibitorok * Az anagrelidet elsősorban a CYP1A2 metabolizálja. Ismeretes, hogy a CYP1A2-t számos gyógyszer gátolja, ideértve a fluvoxamint és az enoxacint, és ezek a gyógyszerek elméletileg károsan befolyásolhatják az anagrelid clearance-ét. CYP1A2-induktorok * A CYP1A2-induktorok (például omeprazol) csökkenthetik az anagrelid-expozíciót (lásd 5.2 pont). Ennek következményeit az anagrelid biztonságossági és hatásossági profiljára nem igazolták. Ezért az egyidejűleg CYP1A2-induktorokat szedő betegeknél klinikai és biológiai monitorozás ajánlott. Szükség esetén módosítható az anagrelid adagja. Az anagrelid hatása egyéb hatóanyagokra * Az anagrelid mutat némi korlátozott gátló aktivitást a CYP1A2-re, ami elméletileg alapul szolgálhat az olyan egyu¨ttesen adagolt gyógyszerekkel való interakciójára, amelyekkel azonos a clearance-mechanizmusa; ilyen például a teofillin. * Az anagrelid PDE III inhibitor. A hasonló tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerek - például az inotróp amilrinon, enoximon, amrinon, olprinon és cilosztazol - hatásait fokozhatja az anagrelid. * In vivo emberben végzett interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy az anagrelid nem befolyásolja a digoxin és a warfarin farmakokinetikai tulajdonságait. * Az essentialis thrombocythaemia kezelésére ajánlott adagokban az anagrelid potencírozhatja egyéb vérlemezkefunkciót gátló vagy módosító gyógyszerek, pl. az acetilszalicilsav hatását. * Egy egészséges alanyokon végzett klinikai interakciós vizsgálat során az ismételten, naponta egyszer adott 1 mg anagrelid és napi 75 mg acetilszalicilsav kombinációja potencírozta az egyes hatóanyagok thrombocyta-aggregációt gátló hatását az önmagában adott acetilszalicilsavhoz képest. Néhány ET-ben szenvedő, egyidejűleg acetilszalicilsavval és anagreliddel kezelt beteg esetében major vérzések jelentkeztek. Ezért az anagrelid és az acetilszalicilsav egyidejű használatának lehetséges kockázatait a kezelés megkezdése előtt fel kell mérni, ku¨lönösen olyan betegek esetében, akiknél magas a haemorrhagia kockázata. * Az anagrelid egyes betegekben bélrendszeri zavarokat idézhet elő és károsan befolyásolhatja a hormonális orális fogamzásgátlók abszorpcióját. Élelmiszer-kölcsönhatások * A táplálék késlelteti az anagrelid felszívódását, de számottevően nem módosítja a szisztémás expozíciót. * A táplálék hatása a biohasznosulásra nem tekinthető klinikailag relevánsnak az anagrelid alkalmazása szempontjából. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az anagrelid biztonságosságát 4 nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban tanulmányozták. A vizsgálatok közu¨l háromban az anagrelidet átlagosan köru¨lbelu¨l napi 2 mg mennyiségben szedő 942 beteget vizsgáltak a készítmény biztonságossága szempontjából. Ezen vizsgálatok során 22 beteg szedte az anagrelidet 4 éven át. A későbbi vizsgálatban 3660, az anagrelidet átlagosan köru¨lbelu¨l napi 2 mg mennyiségben alkalmazó beteget vizsgáltak biztonságosság szempontjából. Ebben a vizsgálatban 34 beteg szedte az anagrelidet 5 éven át. Az anagrelid alkalmazásával járó leggyakoribb negatív mellékhatásként fejfájásról számoltak be az esetek köru¨lbelu¨l 14%-ában; köru¨lbelu¨l 9%-ban fordult elő palpitatio, egyaránt az esetek mintegy 6%- ában észleltek folyadékretentiót és hányingert, továbbá 5%-ban hasmenést. E negatív mellékhatások megjelenése az anagrelid farmakológiája alapján várható (a PDE III gátlása). Ezen mellékhatások megszu¨ntetését elősegítheti a fokozatos dózistitrálás (lásd 4.2. pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során jelentkezett és a forgalomba hozatal utáni biztonságossági vizsgálatokból, valamint spontán bejelentésekből származó mellékhatások felsorolása az alábbi táblázatban látható. A mellékhatások az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a következő címsorok szerint kerülnek felsorolásra: Nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. MedDRA szervrendszeri kategóriák A mellékhatások gyakorisága Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Pancytopenia, thrombocytopenia, haemorrhagia, ecchymosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Folyadékretenció Oedema, testtömeg-csökkenés Testtömeg-növekedés Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Depressio, amnesia, confusio, insomnia, paraesthesia, hypaesthesia, idegesség, szájszárazság Migrén, dysarthria, somnolentia, kóros coordinatio Agyi infarctus? Szembetegségek és szemészeti tünetek Diplopia, rendellenes látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia, palpitatio Ventricularis tachycardia, pangásos szívelégtelenség, pitvarfibrilláció, supraventricularis tachycardia, arrhythmia, hypertensio, syncope Myocardialis infarctus, cardiomyopathia, cardiomegalia, pericardialis folyadék, angina pectoris, posturalis hypotensio, vasodilatatio, Prinzmetal angina Torsade de pointes Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Pulmonalis hypertensio, pneumonia, pleuralis effusio, dyspnoe, epistaxis Pulmonalis beszűrődések Interstitialis tüdőbeteg-ség a pneumonitist és az allergiás alveolitist is beleértve Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Diarrhoea, hányás, hasi fájdalom, hányinger, flatulentia Gastrointestinalis haemorrhagia, pancreatitis, anorexia, dyspepsia, obstipatio, gastrointestinalis rendellenesség Colitis, gastritis, gingivalis vérzés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májenzimek szintjének növekedése Hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés Alopecia, pruritus, bőrelszíneződés Bőrszárazság A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia, myalgia, hátfájás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Impotencia Veseelégtelenség, nocturia Tubulointerstitialis nephritis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság Mellkasi fájdalom, láz, hidegrázás, rossz közérzet, gyengeség Influenzaszerű tünetek, fájdalom, asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett kreatininszint a vérben * Agyi infarctus (lásd 4.4 Thrombosisveszély) Gyermekek és serdülők Negyvennyolc, 6 és 17 év közötti (19 gyermek- és 29 serdu¨lőkorú) beteg kapott anagrelidet legfeljebb 6,5 éven át klinikai vizsgálatok vagy a betegség regiszter vizsgálata keretében (lásd 5.1 pont). A megfigyelt nemkívánatos események többsége megfelelt az Alkalmazási előírásban felsoroltaknak. A biztonságosságra vonatkozó adatok azonban korlátozottak, és nem teszik lehetővé, hogy hasznos összehasonlítást lehessen végezni felnőttek és gyermekek között (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségu¨gyi szakembereket kérju¨k, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. fu¨ggelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztu¨l. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb antineoplasztikus szerek, ATC kód: L01XX35 Hatásmechanizmus A pontos mechanizmus, amelynek révén az angrelid csökkenti a vérben a trombocitaszámot, ez idáig nem teljesen ismert. Sejttenyészetekkel végzett vizsgálatok során az anagrelid gátolta a megakaryocytopoiesishez szu¨kséges transzkripciós faktorok, köztu¨k a GATA-1 és a FOG-1 képződését, végső soron csökkent thrombocytaképződést előidézve. Humán megakaryocytopoiesis in vitro vizsgálatai alapján megállapítást nyert, hogy emberben az anagrelid vérlemezke-képződésre gyakorolt gátló hatása a megakaryocyták érésének késleltetésén, továbbá méretu¨k és ploiditásuk csökkentésén keresztu¨l jut érvényre. Hasonló in vivo hatásokat figyeltek meg kezelt betegekből vett csontvelőmintákban. Az anagrelid ciklikus AMP-foszfodieszteráz-III (PDE III) inhibitor. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az anagrelid mint vérlemezkeszám-csökkentő szer biztonságosságát és hatásosságát négy nyílt elrendezésű, nem kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték (700-012., 700-014., 700-999. és 13970-301. számú vizsgálat), amelyekben 4000-nél több myeloproliferativ rendellenességben (MPD-ben) szenvedő beteg vett részt. Az essentialis thrombocythaemiában szenvedő betegekben a teljes választ a trombocitaszámban bekövetkező ? 600 × 109/l értékre való, avagy az alapvonalihoz képest ? 50%-os csökkenésként és ezen csökkenés legalább 4 héten át való fenntartásaként határozták meg. A 700-012, 700-014, 700-999 és 13970-301 vizsgálatokban a teljes válaszhoz szu¨kséges idő 4 és 12 hét között változott. A készítmény thrombohaemorrhagiás eseményekkel kapcsolatos kedvező klinikai hatását meggyőző adatokkal nem támasztották alá. A szívfrekvenciára és a QTc intervallumra gyakorolt hatások Az anagrelid kétféle dózisszintjének (0,5 mg-os és 2,5 mg-os egyszeri dózis) a szívfrekvenciára és a QTc-intervallumra gyakorolt hatásait egy kettős-vak, randomizált, placebo- illetve aktív-kontrollos, keresztezett vizsgálat során értékelték egészséges felnőtt férfiak és nők esetében. A szívfrekvencia dózisfu¨ggő emelkedését figyelték meg az első 12 óra során, amely a maximális koncentrációk kialakulásának időpontja köru¨l érte el a maximumát. Az átlagos szívfrekvenciában bekövetkezett változás az alkalmazást követő 2 óra elteltével érte el maximumát, értéke +7,8 szívverés/perc volt a 0,5 mg-os dózis, és +29,1 szívverés/perc volt a 2,5 mg-os dózis esetén. A szívfrekvencia fokozódásának időszakaiban mindkét dózis mellett az átlagos QTc átmeneti emelkedését figyelték meg, az átlagos QTcF-ben (Fridericia-féle korrekció) bekövetkezett maximális változás a 0,5 mg-os dózis esetében +5,0 msec volt, amely 2 óra elteltével jelentkezett, a 2,5 mg-os dózis esetében pedig +10,0 msec volt, amely 1 óra elteltével jelentkezett. Gyermekek és serdülők Egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban, amelyet 8 gyermek- és 10 serdu¨lőkorú beteg bevonásával végeztek (köztu¨k olyan betegekkel, akik korábban nem részesu¨ltek anagrelid-kezelésben, illetve akik a vizsgálat előtt legfeljebb 5 éven át kaptak anagrelidet), a medián trombocitaszám 12 heti kezelés után kontrollált szintekre csökkent. Serdu¨lőknél az átlagos napi adag jellemzően magasabb volt. Egy gyermekgyógyászati regiszter vizsgálatban 14, esszenciális thrombocytaemiás gyermeknél (4 gyermek, 10 serdu¨lő) csökkent a trombocitaszám a diagnózis felállításakor fennálló értékhez képest, és a csökkent érték legfeljebb 18 hónapon át maradt fenn az anagrelid-kezelés mellett. Korábbi nyílt elrendezésű vizsgálatokban medián trombocitaszám-csökkenést 7 gyermeknél és 9 serdu¨lőnél figyeltek meg, akik 3 hónap és 6,5 év közötti időtartamig részesu¨ltek kezelésben. Az esszenciális thrombocytaemiában szenvedő gyermekkorú betegekkel végzett valamennyi vizsgálatot összevéve, az anagrelid átlagos napi összdózisa nagyon változó volt, de összességében arra utalnak az adatok, hogy serdu¨lőknél a felnőttekéhez hasonló kezdő és fenntartó adagokat lehet alkalmazni, 6 év feletti gyermekeknél pedig megfelelőbb lenne napi 0,5 mg-os, alacsonyabb kezdő dózis (lásd 4.2, 4.4, 4.8, 5.2 pont). Minden gyermekgyógyászati betegnél a betegre szabott napi adagra történő óvatos titrálás szu¨kséges. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Anagrelid orális adását követően emberben a hatóanyag legalább 70%-ban szívódik fel a gastrointestinalis tractusból. Éhomi bevétel esetén a plazmaszint a bevételt követően köru¨lbelu¨l 1 órával éri el a csúcsértéket. Egészséges egyének farmakokinetikai adatai szerint az étkezés 14%-kal csökkenti az anagrelid Cmax-értékét, azonban 20%-kal növeli az AUC-értékét. Az étkezés az aktív metabolit, a 3-hidroxi-anagrelid Cmax-értékét is csökkentette 29%-kal, bár az AUC-értékére nem volt hatással. Biotranszformáció Az anagrelidet elsősorban a CYP1A2 metabolizálja 3-hidroxi-anagreliddé, amely a CYP1A2 útján az inaktív metabolit 2-amino-5,6-diklór-3,4-dihidrokinazolinná metabolizálódik tovább. 20 egészséges felnőttnél vizsgálták az omeprazol, egy CYP1A2-induktor, anagrelid farmakokinetikájára gyakorolt hatását több napon keresztu¨l, napi egyszer 40 mg-os dózist követően. Az eredmények azt mutatták, hogy az omeprazol jelenlétében az anagrelid AUC(0-?)-értéke 27%-kal, AUC(0-t)-értéke 26%-kal Cmax-értéke pedig 36%-kal csökkent; illetve ugyanezen értékek az anagrelid 3-hidroxi-anagrelid nevű metabolitjánál 13%-kal, 14%-kal és 18%-kal csökkentek. Elimináció Az anagrelid felezési ideje a plazmában rövid, köru¨lbelu¨l 1,3 óra, és amint az a felezési idő alapján is várható, nincs arra utaló jel, hogy az anagrelid felszaporodna a plazmában. A vizeletből kevesebb mint 1% nyerhető vissza anagrelid formájában. A vizeletből átlagosan visszanyerhető 2-amino-5,6-diklór-3,4-dihidrokinazolin az alkalmazott adag köru¨lbelu¨l 18-35%-a. Mindezeken túl ezek az eredmények nem utalnak az anagrelid clearance-ének auto-indukciójára. Linearitás A 0,5 mg-tól 2 mg-ig terjedő dózistartományban dózisarányosságot állapítottak meg. Gyermekek és serdülők Az essentialis thrombocythaemiában szenvedő, a gyógyszert éhgyomorra elfogyasztó gyermekektől és serdu¨lőkorúaktól (életkortartomány: 7-16 év) származó farmakokinetikus adatok szerint az anagrelid adagolás-normalizált expozíciója, a Cmax és az AUC a felnőttekéhez képest tendenciózusan magasabb volt gyermekek/serdu¨lők esetében. Szintén egyértelmű tendencia vehető észre az aktív metabolitnak történő magasabb adagolás-normalizált expozíció felé. Idősek ET-ben szenvedő idős (életkortartomány: 65-75 év), valamint fiatalabb felnőtt (életkortartomány: 22-50 év) betegektől éhgyomorra vett vérminták vizsgálati eredményeinek összehasonlítása azt mutatta, hogy idős betegek esetében az anagrelid Cmax értéke 36%-kal, AUC-értéke pedig 61%-kal magasabb volt, míg az aktív metabolit 3-hidroxi-anagrelid Cmax értéke 42%-kal, AUC-értéke pedig 37%-kal alacsonyabb volt a fiatal betegek értékeihez képest. Ezeket a ku¨lönbségeket valószínűleg az okozta, hogy idősek esetében az anagrelid 3-hidroxi-anagreliddé történő preszisztémás metabolizmusa kisebb mértékű. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ismételt dózis toxicitása Kutyáknál az anagrelid ismételt oralis adagolását követően subendocardialis haemorrhagiát és focalis myocardialis necrosist figyeltek meg a hímeknél és a nőstényeknél napi 1 mg/ttkg-os vagy magasabb adagok mellett, és a hímek fokozottabb érzékenységét észlelték. Hím kutyák esetében az a dózisszint, amely mellett mellékhatás nem figyelhető meg (no observed effect level - NOEL) (napi 0,3 mg/ttkg) az anagrelid napi 2 mg-os adagja mellett emberben kialakuló AUC-érték 0,1-szeresének felel meg az anagrelid, 0,1-szeresének a BCH24426 metabolit és 1,6-szeresének az RL603 metabolit tekintetében. Reproduktív toxikológia Termékenység Hím patkányoknál az anagrelid napi 240 mg/ttkg-ig terjedő oralis dózisai mellett (testfelu¨let alapján a napi 2 mg-os adag több mint 1000-szerese) nem tapasztaltak a termékenységre és a reproduktív paraméterekre gyakorolt hatást. Nőstény patkányoknál napi 30 mg/ttkg alkalmazása mellett a pre- és posztimplantációs veszteség növekedését, valamint az élő embriók átlagos számának csökkenését figyelték meg. Az ezen hatásra vonatkozó NOEL (napi 10 mg/ttkg) az anagrelid napi 2 mg-os adagja mellett emberben kialakuló anagrelid AUC-értéknél 143-szor, a BCH24426 metabolit AUC-értékénél 12-szer, az RL603 metabolit AUC-értéknél pedig 2-szer magasabb volt. Embriofötális fejlődési vizsgálatok Patkányok és nyulak esetén az anagrelid anyaállatra mérgező adagjaihoz megemelkedett embrioreszorpció és magzati mortalitás társult. Egy nőstény patkányokkal végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban az anagrelid 10 mg/ttkg-os és magasabb oralis dózisokban a vemhesség időtartamának növekedését idézte elő, aminek káros hatása nem volt. A NOEL dózis (napi 3 mg/ttkg) mellett az anagrelid AUC-értéke 14-szer, a BCH24426 metabolité 2-szer, az RL603 metabolité pedig 2-szer magasabb volt az anagrelid napi 2 mg-os oralis dózisának alkalmazása mellett emberben kialakuló AUC-értéknél. Az anagrelid 60 mg/ttkg-os és magasabb adagokban alkalmazva elhúzódó ellési időt okozott az anyaállatnál, és fokozta a magzati mortalitást. A NOEL dózis (napi 30 mg/ttkg) mellett az anagrelid AUC-értéke 425-ször, az BCH24426 metabolit AUC-értéke 31-szer, az RL603 metabolité pedig 13-szor magasabb volt az anagrelid napi 2 mg-os oralis dózisának alkalmazása mellett emberben kialakuló AUC-értéknél. Mutagén és karcinogén potenciál Az anagrelid genotoxikus potenciáljával kapcsolatos vizsgálatok semmilyen mutagén vagy klasztogén hatást nem mutattak ki. Egy két évig tartó, patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálat során túlzott farmakológiai hatással összefüggő vagy arra jellemző, nem neoplasticus és neoplasticus elváltozásokat figyeltek meg. Ezen belül hímeknél minden dózisszinten (? 3 mg/ttkg/nap) és nőstényeknél legalább 10 mg/ttkg/nap és a feletti dózis adása esetén nőtt a mellékvese phaeochromocytoma aránya a kontrollal összehasonlítva. A hímeknél alkalmazott legkisebb dózis (3 mg/ttkg/nap) a napi kétszer 1 mg dózis utáni humán AUC-expozíció 37-szeresének felel meg. Az epigenetikus eredetű, uterus adenocarcinóma a CYP1-család enzimjeinek indukciójával lehet összefu¨ggésben. Ezt 30 mg/ttkg/nap dózist kapott nőstényeknél figyelték meg, ami a napi kétszer 1 mg-os dózis utáni humán AUC-expozíció 572-szeresének felel meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 100 db kapszula gyermekbiztos polipropilén kupakkal lezárt, nedvességmegkötőt tartalmazó HDPE tartályban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? ? (két keresztes), Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások 30 oC alatt tárolandó, az eredeti csomagolásban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pharmacenter Europe Kft. Zápor u. 1., 2089 Telki Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23357/01 100× HDPE tartály 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. március 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújítás dátuma: 2023. november 14. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. november 14. 4 OGYÉI/60082/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes korban lévő nők Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az anagreliddel végzett kezelés alatt. Terhesség Az anagrelid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Ezért az Anagrelid Pharmacenter alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Amennyiben az anagrelid használatára terhesség alatt keru¨l sor, illetve, ha a beteg a gyógyszer szedése közben esik teherbe, tájékoztatni kell őt a magzati károsodás veszélyéről. Szoptatás Nem ismert, hogy az anagrelid / az anagrelid metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert adatok az anagrelid / az anagrelid metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Az újszu¨löttre/csecsemőre nézve a kockázat nem zárható ki. Az anagreliddel való kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység Az anagrelid termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan humán adatok nem állnak rendelkezésre. Hím patkányoknál nem tapasztaltak a reproduktív paraméterekre gyakorolt hatást az anagrelid alkalmazása során. A terápiás tartományt meghaladó adagokkal kezelt nőstény patkányoknál az anagrelid megzavarta az implantációt (lásd 5.3 pont). | 
