Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy törtfehér, látható szennyeződésektől mentes por. Az elkészített oldat pH értéke 3,5 - 5,5. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg anidulafungin injekciós üvegenként. Az elkészített oldat 3,33 mg/ml anidulafungint, a hígított oldat 0,77 mg/ml anidulafungint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Szacharóz Poliszorbát 80 (E433) Borkősav Nátrium-hidroxid (E524) (a pH beállításához) Sósav (E507) (a pH beállításához) Javallat4.1 Terápiás javallatok Invazív candidiasis kezelése felnőtteknél és 1 hónapos - <18 éves korú gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Anidulafungin-Teva-kezelést az invazív gombás fertőzések ellátásában jártas orvosnak kell elindítania. Adagolás A terápia előtt gombatenyésztéshez mintát kell venni. A terápiát a tenyésztési eredmények ismerete előtt meg lehet kezdeni, és módosítani lehet, ha az eredmények rendelkezésre állnak. Felnőttek (adagolás és a kezelés időtartama) Az első napon egyszeri 200 mg-os telítő dózist kell adni, amit naponta 100 mg alkalmazása követ. A kezelés időtartamát a beteg klinikai válasza alapján kell meghatározni. Általánosságban, a gombaellenes kezelést az utolsó pozitív tenyésztési eredményt követően legalább 14 napig kell folytatni. Nem áll rendelkezésre elegendő adat, ami alátámasztaná a 100 mg-os adaggal történő 35 napnál hosszabb kezelést. Vese-és májkárosodásban szenvedő betegek Nem szükséges az adagolás módosítása az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Nem szükséges az adagolás módosítása semmilyen mértékű veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, beleértve a dializált betegeket is. Az Anidulafungin-Teva a hemodialízis időpontjától függetlenül adható (lásd 5.2 pont). Egyéb speciális betegcsoportok Nem szükséges az adagolás módosítása felnőtt betegeknél a nem, a testtömeg, az etnikai hovatartozás, a HIV-pozitivitás vagy az életkor alapján (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők (1 hónapos és <18 éves kor között) (adagolás és a kezelés időtartama) Az első napon egyszeri 3,0 mg/ttkg-os (200 mg-ot meg nem haladó) telítő dózist kell adni, majd naponta 1,5 mg/ttkg-os (100 mg-ot meg nem haladó) fenntartó adagokkal folytatni a kezelést. A kezelés időtartamát a beteg klinikai válasza alapján kell meghatározni. Általában, a gombaellenes kezelést az utolsó pozitív tenyésztési eredményt követően legalább 14 napig kell folytatni. Az Anidulafungin-Teva biztonságosságát és hatásosságát újszülöttek (<1 hónapos korúak) esetében nem igazolták (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Kizárólag intravénás alkalmazásra. Az Anidulafungin-Teva-t injekcióhoz való vízzel kell feloldani 3,33 mg/ml-es koncentrációra, majd ezt követően 0,77 mg/ml-es koncentrációra kell hígítani. Gyermekeknél és serdülőknél a dózis beadásához szükséges infúziós oldat térfogata a beteg testtömegétől függ. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A feloldás után az oldat tiszta, színtelen vagy sárga színű. Az Anidulafungin-Teva-t 1,1 mg/percet (ami az utasításnak megfelelően feloldva és hígítva 1,4 ml/percnek felel meg) nem meghaladó infúziós sebességgel javasolt alkalmazni. Az infúzióval összefüggő reakciók nem gyakoriak, ha az anidulafungin infúzió sebessége nem haladja meg a 1,1 mg/perc értéket (lásd 4.4 pont). Az Anidulafungin-Teva-t tilos bólus injekcióban beadni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az echinocandin-osztályba tartozó egyéb gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az anidulafungin alkalmazását nem vizsgálták Candida okozta endocarditisben, osteomyelitisben vagy meningitisben szenvedő betegeknél. Az anidulafungin hatásosságát csak korlátozott számú neutropeniás betegnél vizsgálták (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők Az Anidulafungin-Teva-kezelés újszülötteknél (<1 hónapos életkor) nem javasolt. Az újszülöttek kezelése körültekintést igényel a központi idegrendszert érintő disszeminált candidiasis vonatkozásában; a nem klinikai infekciós modellek szerint nagyobb mennyiségű anidulafungin szükséges a megfelelő központi idegrendszeri penetrációhoz (lásd 5.3 pont), ami nagyobb mennyiségű poliszorbát 80 beadásával jár, mert ez a készítmény egyik segédanyaga. A nagy dózisú poliszorbátot a szakirodalomban összefüggésbe hozták a potenciálisan életveszélyes toxicitásokkal újszülötteknél. Az anidulafungin 4.2 pontban javasolt dózisánál magasabb dózis hatásosságát és biztonságosságát támogató klinikai adatok nincsenek. Májra gyakorolt hatások Az anidulafunginnal kezelt egészséges egyéneknél és a betegeknél a májenzimek szintjének emelkedését észlelték. A súlyos alapbetegségekben szenvedő, az anidulafungin mellett egyidejűleg több gyógyszerrel is kezelt betegek egy részénél klinikailag jelentős májrendellenességek jelentkeztek. Jelentős májműködési zavar, hepatitis és májelégtelenség esetei a klinikai vizsgálatok során nem voltak gyakoriak. Az anidulafungin-kezelés alatt a májenzimek szintjének emelkedését mutató betegeknél ellenőrizni kell a májfunkció romlására utaló jeleket, és fel kell mérni az anidulafungin-kezelés folytatásával járó előny-kockázat arányt. Anaphylaxiás reakciók Anaphylaxiás reakciókat, köztük sokkot is, jelentettek az anidulafungin alkalmazása mellett. Ha ilyen reakciók jelentkeznek, az anidulafungint le kell állítani, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Infúzióval összefüggő reakciók Infúzióval összefüggő mellékhatásokat, köztük kiütést, csalánkiütést, kipirulást, pruritust, dyspnoét, bronchospasmust és hypotoniát jelentettek az anidulafungin alkalmazása mellett. Az infúzióval összefüggő mellékhatások nem gyakoriak, ha az anidulafungin infúzió sebessége nem haladja meg a 1,1 mg/percet (lásd 4.8 pont). Az infúzióval összefüggő reakciók exacerbációját észlelték anesztetikumok egyidejű alkalmazásakor, egy nem klinikai (patkány) vizsgálatban (lásd 5.3 pont). Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Mindazonáltal anidulafungin és anesztetikumok egyidejű alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. Segédanyag(ok) Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Az Anidulafungin-Teva nátriumtartalmú oldatokkal higítható (lásd 6.6 pont), amivel számolni kell a betegnek beadott összes nátriumforrás figyelembevételekor. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem értelmezhető. 4.9 Túladagolás Mint bármilyen túladagolásban, szükség szerint általános szupportív intézkedéseket kell alkalmazni. Túladagolás esetén a 4.8 pontban említett mellékhatások jelentkezhetnek. A klinikai vizsgálatok során telítő dózisként véletlenül egy egyszeri 400 mg anidulafungin adagot alkalmaztak. Klinikai mellékhatásokról nem számoltak be. Nem észleltek dózislimitáló toxicitást egy vizsgálatban, melyben 10 egészséges önkéntes kapott 260 mg telítő dózist, majd ezt követően napi 130 mg-os adagot. A 10 alany közül 3-nál észleltek átmeneti, tünetmentes (a normálérték felső határának háromszorosát elérő vagy azt meghaladó) transzamináz-szint emelkedést. Gyermekgyógyászati betegekkel történt klinikai vizsgálatban egy alany két anidulafungin-dózist kapott, ami a várt dózis 143%-a volt. Nem jelentettek klinikai mellékhatást. Az Anidulafungin-Teva nem dializálható. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az anidulafungin klinikailag nem jelentős szubsztrátja, induktora vagy inhibitora a citokróm P450 izoenzimeknek (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Megjegyzendő azonban, hogy az in vitro vizsgálatok nem zárják ki teljesen az in vivo gyógyszerkölcsönhatások lehetőségét. Interakciós vizsgálatokat az anidulafungin és olyan egyéb gyógyszerek között végeztek, amelyekkel valószínűleg egyidejűleg kerülnek alkalmazásra. Egyik gyógyszer adagjának módosítása sem javasolt, ha az anidulafungint ciklosporinnal, vorikonazollal vagy takrolimusszal alkalmazzák együtt, valamint nem javasolt az anidulafungin adagjának módosítása, ha azt amfotericin B-vel vagy rifampicinnel adják egyidejűleg. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel vagy elektrolitekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az anidulafungin klinikai vizsgálataiban az infúzióval összefüggő mellékhatásokról számoltak be, melyek között szerepelt a bőrkiütés, pruritus, dyspnoe, bronchospasmus, hypotonia (gyakori események), kipirulás, hőhullám, valamint az urticaria (nem gyakori események), ezeket az 1.táblázat foglalja össze (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat 840, 100 mg anidulafunginnal kezelt betegnél bármilyen okból előforduló mellékhatásokat (MedDRA terminológia) tartalmazza, a következő gyakorisági kategóriákban: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10) vagy nem gyakori (?1/1000 - <1/100) ritka (?1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és spontán bejelentésekből származó nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat Mellékhatások táblázata Szervrendszer Nagyon gyakori ? 1/10 Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - <1/100 Ritka ? 1/10 000-<1/1000 Nagyon ritka < 1/10 000 Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Coagulopathia Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás sokk, anaphylaxiás reakció* Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalaemia Hyperglykaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Convulsio, fejfájás Érbetegségek és tünetek Hypotonia, hypertonian Kipirulás, hőhullám Légzőrend-szeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Bronchospasmus, dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés, hányinger Hányás Felhasi fájdalom Máj-és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett alaninamino-transzferázszint, emelkedett alkalikus-foszfatáz-szint, emelkedett aszpartát-amino-transzferázszint, emelkedett bilirubinszint, cholestasis Emelkedett gamma- glutamil-transzferáz-szint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, pruritus Urticaria Vese-és húgyúti betegségek és tünetek Emelkedett kreatininszint a vérben Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fájdalom az infúzió beadásának helyén * Lásd 4.4 pont. Gyermekek és serdülők Az anidulafungin biztonságosságát 68, invazív candidiasisban (ICC) szenvedő gyermek és serdülő (1 hónapos - <18 éves korú) betegnél vizsgálták egy prospektív, nyílt, nem összehasonlító gyermekgyógyászati vizsgálatban (lásd 5.1 pont). Bizonyos hepatobiliaris nemkívánatos események gyakorisága, beleértve az emelkedett a glutamát-piruvát-transzamináz azaz GTP szint (alanin-aminotranszferáz, ALAT) és emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz azaz GOT (aszpartáz-aminotranszferáz, ASAT) szint nagyobb gyakorisággal (7-10%) fordult elő ezeknél a gyermekgyógyászati betegeknél, mint a felnőtteknél megfigyelt érték (2%). Noha ehhez hozzájárulhatott a véletlen vagy az alapbetegség súlyosságának a különbsége, nem zárható ki, hogy nagyobb gyakorisággal jelentkeznek hepatobiliaris mellékhatások a gyermekgyógyászati betegeknél, mint a felnőtteknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás alkalmazású gombaellenes szerek, egyéb szisztémás antimikotikumok, ATC kód: J02AX06 Hatásmechanizmus Az anidulafungin egy félszintetikus echinocandin, az Aspergillus nidulans fermentációs termékéből szintetizált lipopeptid. Az anidulafungin szelektíven gátolja az 1,3-béta-D-glukán-szintetázt, egy, a gombákban meglévő enzimet, amely azonban az emlőssejtekben nem található meg. Ez a gomba sejtfal egy nélkülözhetetlen alkotóelemének, az 1,3-béta-D-glukán képződésének gátlását eredményezi. Az anidulafungin fungicid hatást mutatott a Candida fajokkal szemben, és hatásos az Aspergillus fumigatus gombafonalainak aktív sejtnövekedést mutató régiói ellen. In vitro aktivitás Az anidulafungin in vitro hatásosságot mutatott C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei és C. tropicalis fajokkal szemben. Ezen eredmények klinikai jelentőségét lásd a "Klinikai hatásosság és biztonságosság" részben. A célgén "forrópont" területén mutációt tartalmazó izolátumok terápiás kudarccal vagy áttöréses fertőzésekkel jártak. A legtöbb klinikai esetben kaszpofungin-kezelést is végeztek. Mindamellett, állatkísérletekben ezek a mutációk keresztrezisztenciát okoznak mindhárom echinokandinnal szemben, és ezért az ilyen izolátumok echinokandin-rezisztensnek minősülnek, amíg további klinikai tapasztalatok nem állnak rendelkezésre az anidulafunginnal kapcsolatban. Az anidulafungin Candida fajokkal szembeni, in vitro hatásossága nem egységes. A C. parapsilosis esetében az anidulafungin MIC értéke magasabb, mint a többi Candida faj esetében. Az Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing [EUCAST]) meghatározott egy szabványos módszert a Candida fajok anidulafungin-érzékenységének meghatározására, valamint meghatározta a hozzá tartozó értelmezési határértékeket. 2. táblázat Az EUCAST határértékek Candida fajok MIC határértékek ( mg/l) ?É (érzékeny) >R (rezisztens) Candida albicans 0,03 0,03 Candida glabrata 0,06 0,06 Candida tropicalis 0,06 0,06 Candida krusei 0,06 0,06 Candida parapsilosis 4 4 Egyéb Candida fajok1 Nincs elegendő bizonyíték 1 A fajtól független határértékek meghatározása alapvetően az FK/FD adatok alapján történt, melyek függetlenek az egyes Candida fajok MIC elosztlásától. Csak olyan organizmusok esetén használandó, amelyeknek nincs specifikus határértéke. In vivo aktivitás A parenterálisan alkalmazott anidulafungin a jól működő és a gyenge immunrendszerű egér és nyúl modellekben hatásos volt a Candida fajokkal szemben. Az anidulafungin-kezelés meghosszabbította a túlélést, és 24-96 órával az utolsó kezelést követően vizsgálva csökkentette a szervekben a Candida fajok mennyiségét. A kísérleti fertőzések közé tartozott a neutropeniás nyulak disszeminált C. albicans fertőzése, neutropeniás nyulak flukonazol-rezisztens C. albicans okozta oesophagealis/oropharyngealis fertőzése, valamint neutropeniás egerek flukonazol-rezisztens C. glabrata disszeminált fertőzése. Klinikai hatásosság és biztonságosság Candidaemia és az invazív Candidiasis egyéb formái Az anidulafungin biztonságosságát és hatásosságát egy pivotális, fázis III, randomizált, kettős-vak, multicentrikus, multinacionális vizsgálatban értékelték, főként nem neutropeniás candidaemiás betegeknél, valamint korlátozott számú, mélyszöveti Candida fertőzésben vagy tályogképződéssel járó betegségben szenvedő betegnél. A Candida endocarditisben, osteomyelitisben vagy meningitisben szenvedő betegeket, illetve C. krusei okozta fertőzésben szenvedő betegeket specifikusan kizárták a vizsgálatból. A betegeket anidulafunginra (200 mg intravénás telítő adag, majd napi 100 mg intravénásan) vagy flukonazolra (800 mg intravénás telítő adag, majd napi 400 mg intravénásan) randomizálták, és az APACHE II- pontszám (?20 és >20), valamint a neutropenia megléte, illetve hiánya szerint sztratifikálták. A kezelést legalább 14, de legfeljebb 42 napig alkalmazták. Mindkét vizsgálati karon engedélyezték, hogy a betegek legalább 10 napig tartó intravénás kezelést követően orális flukonazolra váltsanak azzal a feltétellel, hogy tolerálni tudták a per os kezelést, és legalább 24 órája láztalanok voltak, valamint a legutolsó hemokultúráik Candida fajok tekintetében negatívak voltak. A módosított, beválasztás szerinti ("modified intent-to-treat" (MITT) populációba kerültek azok a betegek, akiknél a vizsgálatba való belépés előtt egy normál steril lokalizációból vett tenyésztés eredménye Candida fajra nézve pozitív volt, és akik legalább egy adagot kaptak a vizsgálati szerből. Az elsődleges hatásossági elemzésben, ami a MITT-populáció globális válasza volt az intravénás kezelés végén, az anidulafungint a flukonazollal vetették össze egy előre meghatározott, kétlépéses statisztikai összehasonlításban ("nem rosszabb, mint" típusú ["non-inferiority"] vizsgálat, amit "jobb, mint" típusú ["superiority"] vizsgálat követett) A sikeres globális válaszhoz klinikai javulásra és mikrobiológiai eradikációra volt szükség. A betegeket a teljes kezelés befejezése után 6 hétig követték. Kétszázötvenhat, 16-91 éves beteget randomizáltak, akik legalább egy adag vizsgálati szert kaptak. A vizsgálat megkezdésekor a leggyakoribb izolált fajok a C. albicans (63,8% anidulafungin, 59,3% flukonazol), majd a C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) és a C. tropicalis (11,8%, 9,3%) voltak, az anidulafungin-csoportban sorrendben 20, 13 és 15 izolátum az utóbbi 3 fajt jelentette. A betegek többségének Apache II-pontszáma ? 20 volt, közülük nagyon kevés volt neutropeniás. Mind az átfogó, mind a különböző alcsoportok hatásossági adatait a 3. táblázat mutatja be. 3. táblázat Globális siker a MITT-populációban: primer és szekunder végpontok Anidulafungin Flukonazol A csoportok közötti különbséga (95% CI) Az iv. kezelés vége (elsődleges végpont) 96/127 (75,6%) 71/118 (60,2%) 15,42 (3,9, 27,0) Csak candidaemia 88/116 (75,9%) 63/103 (61,2%) 14,7 (2.5, 26.9) Egyéb steril lokalizációkb 8/11 (72,7%) 8/15 (53,3%) - Peritonealis fluidum/IAc abscessus 6/8 5/8 Egyéb 2/3 3/7 C. albicansd 60/74 (81,1%) 38/61 (62,3%) - Nem-albicans fajokd 32/45 (71,1%) 27/45 (60,0%) - Apache II pontszám ? 20 82/101 (81,2%) 60/98 (61,2%) - Apache II pontszám > 20 14/26 (53,8%) 11/20 (55,0%) - Nem-neutropeniás (ANC, sejt/mm3> 500) 94/124 (75,8%) 69/114 (60,5%) - Neutropeniás (ANC, sejt/mm3 ? 500) 2/3 2/4 - Más végpontoknál A teljes kezelés végén 94/127 (74,0%) 67/118 (56,8%) 17,24 (2,9, 31,6)e 2 hetes utánkövetés 82/127 (64,6%) 58/118 (49,2%) 15,41 (0.4, 30,4)e 6 hetes utánkövetés 71/127 (55,9%) 52/118 (44,1%) 11,84 (-3,4, 27,0)e a Az anidulafungin és a flukonazol különbségéből számítva bEgyidejű candidaemiával vagy anélkül c Intraabdominalis d Olyan betegek adatai, akiknél a vizsgálat megkezdésekor egyetlen patogén volt-e A szekunder időpontok többszörös összehasonlításával post hoc korrigált 98,3%-os konfidencia intervallumok. ANC -abszolút neutrofilszám Az anidulafungin- és a flukonazol-karok mortalitási arányait a 4. táblázat mutatja: 4. táblázat Mortalitás Anidulafungin Flukonazol Vizsgálati össz-mortalitás 29/127 (22,8%) 37/118 (31,4%) Mortalitás a vizsgálati kezelés alatt 10/127 (7,9%) 17/118 (14,4%) A Candida fertőzésnek tulajdonított mortalitás 2/127 (1,6%) 5/118 (4,2%) További adatok neutropeniás betegeknél Az anidulafungin (200 mg intravénás telítő dózis, majd ezt követően napi 100 mg intravénásan) hatásosságát értékelték mikrobiológiailag igazolt invazív candidiasisban szenvedő, felnőtt neutropeniás betegek körében (definíció: abszolút neutrofilszám ?500 sejt/mm3, fehérvérsejtszám ?500 sejt/mm3 vagy a kiinduláskor a vizsgáló megítélése szerint neutropenia állt fenn) 5 prospektív vizsgálat (1, a kaszpofunginnal összehasonlító vizsgálat és 4 nyílt, nem összehasonlító vizsgálat) összesített adatai alapján. A betegeket legalább 14 napig kezelték. A stabil klinikai állapotú betegek számára engedélyezték a per os azol-terápiára áttérést legalább 5-10 napi anidulafungin-kezelés után. Az elemzésbe összesen 46 beteget vontak be. A betegek többsége csak candidaemiában szenvedett (84,8%; 39/46). A vizsgálat megkezdésekor a leggyakoribb izolált kórokozók a következők voltak: C. tropicalis (34,8%; 16/46), a C. krusei (19,6%; 9/46), a C. parapsilosis (17,4%; 8/46), a C. albicans (15,2%; 7/46) és a C. glabrata (15,2%; 7/46). A sikeres globális válasz aránya az intravénás kezelés végén (elsődleges végpont) 26/46 (56,5%), illetve a bármilyen kezelés végén 24/46 (52,2%) volt. Az össz-mortalitás a vizsgálat végéig (a 6 hét utáni kontrollvizsgálatig) 21/46 (45,7%) volt. Egy prospektív, kettős vak, randomizált, kontrollos vizsgálatban az anidulafungin hatásosságát értékelték invazív candidiasisban szenvedő, felnőtt neutropeniás betegek körében (definíció: abszolút neutrofilszám ?500 sejt/mm3 a vizsgálat kezdetekor). A beválasztható betegek vagy anidulafungint (200 mg intravénás telítő dózis, majd ezt követően napi 100 mg intravénásan), vagy kaszpofungint (70 mg intravénás telítő dózis, majd napi 50 mg intravénásan) kaptak (2:1 arányú randomizálás). A betegeket legalább 14 napon keresztül kezelték. A stabil klinikai állapotú betegek esetében engedélyezték a per os azol-terápiára való áttérést legalább 10 napi vizsgálati kezelés után. Összesen 14, mikrobiológiailag igazolt invazív candidiasisban szenvedő,neutropeniás beteget vontak be a vizsgálatba (MITT populáció; 11 beteg kapott anidulafungint és 3 beteg kaszpofungint). A betegek többsége csak candidaemiában szenvedett. A vizsgálat megkezdésekor a leggyakoribb izolált kórokozók a következők voltak: C. tropicalis (anidulafunginnal kezelt: 4 beteg, kaszpofunginnal kezelt: 0 beteg), C. parapsilosis (2; 1), C. krusei (2; 1) és C. ciferrii (2; 0). A sikeres globális válaszadási arány az intravénás kezelés végén (elsődleges végpont) az anidulafungin esetében 8/11 (72,7%) és a kaszpofungin esetében 3/3 (100%) volt (különbség: -27.3, 95% CI: -80,9, 40,3); a sikeres globális válaszadási arány a bármilyen kezelés végén az anidulafungin esetében 8/11 (72,7%) a kaszpofungin esetében pedig 3/3 (100%) volt (különbség: -27.3, 95% CI: -80,9, 40,3). A bármely okból bekövetkező mortalitás a 6 hetes ellenőrzésig (MITT populáció) az anidulafungin esetében 4/11 (36,4%), míg a kaszpofungin esetében 2/3 (66,7%) volt. Mikrobiológiailag igazolt, invazív candidiasisban szenvedő, neutropeniás betegeket azonosítottak 4, hasonló kialakítású prospektív, nyílt, nem összehasonlító vizsgálat összesített adatai alapján. Az anidulafungin (200 mg intravénás telítő dózis, majd ezt követően napi 100 mg intravénásan) hatásosságát értékelték 35, felnőtt, neutropeniás betegnél (definíció: abszolút neutrofilszám ?500 sejt/mm3 vagy fehérvérsejtszám ?500 sejt/mm3 -22 betegnél; vagy a vizsgálat kezdetekor a vizsgáló megítélése szerint neutropeniás - 13 beteg). Mindegyik beteget legalább 14 napig kezelték. A stabil klinikai állapotú betegek esetében engedélyezték a per os azol-terápiára való áttérést legalább 5-10 napi anidulafungin-kezelés után. A betegek többsége csak candidaemiában szenvedett (85,7%). Kiinduláskor a leggyakoribb izolált kórokozók a következők voltak: C. tropicalis (12 beteg), C. albicans (7 beteg), C. glabrata (7 beteg), C. krusei (7 beteg) és C. parapsilosis (6 beteg). A teljes sikeres globális válasz aránya az intravénás kezelés végén (elsődleges végpont) 18/35 (51,4%), illetve a bármilyen kezelés végén 16/35 (45,7%) volt. Az össz-mortalitás a 28. napig 10/35-nek bizonyult (28,6%). A vizsgálat kezdetén a vizsgáló által neutropeniásnak ítélt 13 betegnél a teljes sikeres globális válasz aránya az intravénás kezelés végén, illetve a bármilyen kezelés végén 7/13 (53,8%) volt. További adatok a mély szöveti fertőzésben szenvedő betegek körében Az anidulafungin (200 mg intravénás telítő dózis, majd ezt követően napi 100 mg intravénásan) hatásosságát értékelték mikrobiológiailag igazolt mélyszöveti candidiasisban szenvedő felnőtteknél, 5 prospektív vizsgálat (1, a kaszpofunginnal összehasonlító vizsgálat és 4 nyílt, nem összehasonlító vizsgálat) összesített adatai alapján. A betegeket legalább 14 napig kezelték. A 4 nyílt vizsgálatban a stabil klinikai állapotú betegek esetében engedélyezték a per os azol-kezelésre áttérést legalább 5-10 napi anidulafungin-kezelés után. Összesen 129 beteg adatait értékelték. Egyidejű candidaemiában szenvedett 21 beteg (16,3%). Az APACHE II pontszám átlagosan 14,9 (tartomány: 2-44) volt. A fertőzés helye a leggyakrabban a hasüreg (54,3%, 70/129 beteg), az epeutak (7,0%, 9/129), a mellüreg (5,4%, 7/129) és a vese (3,1%, 4/129) volt. A mély szövetekből a leggyakrabban izolált kórokozók a következők voltak: C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6%; 15/129) és C. krusei (5,4%; 7/129). Az 5. táblázatban látható a teljes sikeres globális válasz aránya az intravénás kezelés végén (elsődleges végpont), illetve a bármilyen kezelés végén, valamint az össz-mortalitás a 6 hét utáni kontroll vizsgálatig. 5.táblázat A sikeres globális válasza és a bármely okból bekövetkező mortalitás aránya mélyszöveti candidiasisban szenvedő betegeknél-összesített elemzés MITT populáció n/N (%) Globális sikeres válasz (EOIVT)b Összesen 102/129 (79,1) Hasüreg 51/70 (72,9) Epeutak 7/9 (77,8) Epeutak 6/7 (85.7) Vese 3/4 (75,0) Globális sikeres válasz (EOT)b 94/129 (72,9) Bármely okból bekövetkező mortalitás 40/129 (31,0) a Globális sikeres válasznak minősült a klinikai és mikrobiológiai siker egyidejű jelenléte b EOIVT: az intravénás kezelés végén; EOT: a bármilyen kezelés végén Gyermekek és serdülők Egy prospektív, nyílt, nem komparatív, nemzetközi vizsgálatban az anidulafungin biztonságosságát és hatásosságát mérték fel 68, invazív candidiasisban (ICC), beleértve candidaemiában szenvedő, 1 hónapos - <18 éves korú gyermekgyógyászati betegnél. A betegeket életkor szerint rétegezték (1 hónap - <2 év, 2 - <5 év, illetve 5 - <18 év), és naponta egyszer intravénásan anidulafungint kaptak (3,0 mg/ttkg telítő dózist az 1. napon, majd azt követően napi 1,5 mg/ttkg fenntartó dózist) legfeljebb 35 napig, ami után opcionálisan orális flukonalzolra válthattak (napi 6-12 mg/ttkg, legfeljebb napi 800 mg). A betegeket a kezelés befejezése után 2 és 6 héttel utánkövették. Az anidulafungint kapó 68 beteg közül 64-nek volt mikrobiológiailag igazolt Candida fertőzése, és őket értékelték hatásosság szempontjából a módosított, beválasztás szerinti (MITT) populációban. Összesen 61 betegnél (92,2%) csak a vérből volt izolálható a Candida. A leggyakrabban izolált patogén a Candida albicans (25 beteg [39,1%]) volt, amit a Candida parapsilosis (17 beteg [26,6%]) és a Candida tropicalis (9 beteg [14,1%]) követett. A sikeres globális válasz meghatározása a sikeres klinikai válasz (gyógyulás vagy javulás) és a sikeres mikrobiológiai válasz (eradikáció vagy feltételezett eradikáció) együttese volt. A sikeres globális válasz összesített arányát a MITT populációra vonatkozóan a 6. táblázat mutatja be. 6. táblázat A sikeres globális válasz összefoglalása korcsoportonként, MITT populáció Sikeres globális válasz, n (%) Időpont Globális válasz 1 hónap - <2 év (N=16) n (n/N, %) 2 - < 5 év (N=18) n (n/N, %) 5 - <18 év (N=30) n (n/N, %) Összesítve (N=64) n (n/N, %) EOIVT Siker 11 (68.8) 14 (77.8) 20 (66.7) 45 (70.3) 95% CI (41.3, 89.0) (52.4, 93.6) (47.2, 82.7) (57.6, 81.1) EOT Siker 11 (68.8) 14 (77.8) 21 (70.0) 46 (71.9) 95% CI (41.3, 89.0) (52.4, 93.6) (50.6, 85.3) (59.2, 82.4) 2. heti utánkövetés Siker 11 (68.8) 13 (72.2) 22 (73.3) 46 (71.9) 95% CI (41.3, 89.0) (46.5, 90.3) (54.1, 87.7) (59.2, 82.4) 6. heti utánkövetés Siker 11 (68.8) 12 (66.7) 20 (66.7) 43 (67.2) 95% CI (41.3, 89.0) (41.0, 86.7) (47.2, 82.7) (54.3, 78.4) 95% CI = pontosan 95%-os konfidencia intervallum binomiális arányokhoz Clopper-Pearson-módszerrel meghatározva; EOIVT = intravénás kezelés vége; EOT = kezelés vége; MITT = módosított, beválasztás szerinti; N = populáció alanyainak száma; n = választ adó alanyok száma. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Általános farmakokinetikai jellemzők Az anidulafungin farmakokinetikáját egészséges alanyokon, speciális betegcsoportokon és betegeken jellemezték. A szisztémás expozíció alacsony interindividuális változékonyságát észlelték (variációs koefficiens ~25%). A dinamikus egyensúlyi állapot az első napon kialakult egy telítő adag (a napi fenntartó adag kétszerese) beadása után. Eloszlás Az anidulafungin farmakokinetikáját a gyors eloszlási felezési idő (0,5-1 óra) és 30-50 l-es eloszlási volumen jellemzi, ami a teljes test folyadéktérfogatához hasonló. Az anidulafungin nagymértékben kötődik (>99%) az emberi plazmafehérjékhez. Ember esetében nem végeztek az anidulafunginnal specifikus szöveti eloszlási vizsgálatokat. Ezért az anidulafungin cerebrospinalis folyadékba és/vagy a vér-agy gáton keresztül történő penetrációját illetően nem áll rendelkezésre információ. Biotranszformáció Az anidulafungin hepatikus metabolizációját nem figyelték meg. Az anidulafungin klinikailag nem lényeges szubsztrátja, induktora vagy inhibitora a citokróm P450 izoenzimeknek. Nem valószínű, hogy az anidulafunginnak klinikailag jelentős hatása lenne a citokróm P450 izoenzimek által metabolizált gyógyszerek metabolizmusára. Az anidulafunginból fiziológiás hőmérsékleten és pH-értéken lassú kémiai lebomláson keresztül egy nyílt gyűrűs peptid keletkezik, melynek nincs gombaellenes hatása. Az anidulafungin in vitro lebomlásának felezési ideje fiziológiás körülmények között megközelítőleg 24 óra. Ezt követően in vivo a nyílt gyűrűs vegyület peptidekre bomlik, és főként biliáris exkrécióval ürül. Elimináció Az anidulafungin clearance-e kb. 1 l/óra. Az anidulafungin eliminációs felezési ideje kb. 24 óra, ami a plazmakoncentráció-idő profil legnagyobb részére jellemző, terminális felezési ideje pedig 40-50 óra, ami a profil terminális eliminációs fázisát jellemzi. Egy egyszeri dózissal végzett klinikai vizsgálatban izotóppal (14C) jelölt anidulafungint (~88 mg) adtak egészséges alanyoknak. Az alkalmazott radioaktivitás kb. 30%-a választódott ki a széklettel 9 nap alatt, melynek kevesebb mint 10%-a volt változatlan gyógyszer. Az alkalmazott radioaktivitás kevesebb mint 1%-a választódott ki a vizelettel, jelezve az elhanyagolható renális clearance-t. Az anidulafungin-koncentrációk az adagolás után 6 nappal a kimutathatósági határ alá esnek. Nyolc héttel az adagolást követően elhanyagolható mennyiségű gyógyszer eredetű radioaktivitást nyertek vissza a vérből, a vizeletből és a székletből. Linearitás Az anidulafungin a napi adagok széles tartományában (15-130 mg) lineáris farmakokinetikát mutat. Különleges betegcsoportok Gombafertőzésben szenvedő betegek A populációs farmakokinetikai analízisek alapján az anidulafungin farmakokinetikája a gombafertőzésben szenvedő betegeknél az egészséges egyéneknél észlelthez hasonló. A 200/100 mg napi adagolási rend és 1,1 mg/perc infúziós sebesség mellett 7 mg/l-es Cmax-érték és 3 mg/l-es minimális koncentráció (Cmin) érhető el egyensúlyi állapotban, kb. 110 mg•h/l-es átlagos dinamikus egyensúlyi AUC-vel. Testtömeg Bár a populációs farmakokinetikai analízis során a testtömeget a clearance-ben bekövetkező változékonyság egyik forrásaként azonosították, a testtömegnek csekély klinikai jelentősége van az anidulafungin farmakokinetikáját illetően. Nem Az anidulafungin plazmakoncentrációi egészséges férfiaknál és nőknél hasonlóak voltak. Betegek bevonásával, ismételt dózisokkal végzett vizsgálatokban a gyógyszer clearance-e férfiaknál kissé gyorsabb volt (kb. 22%-kal). Idősek A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a clearance medián-értéke némiképp különbözött az idősek (betegek kora ? 65 év, medián clearance = 1,07 l/h) és a nem idős betegek (betegek kora < 65 év, a clearance medián-értéke = 1,22 l/óra csoportjai között, azonban a clearance-értékek tartománya hasonló volt. Etnikai hovatartozás Az anidulafungin farmakokinetikája kaukázusiak, feketék, ázsiaiak és hispániaiak között hasonló volt. HIV-pozitivitás HIV-pozitivitás miatt nem szükséges az adagolás módosítása, tekintet nélkül az egyidejűleg alkalmazott antiretrovirális kezelésre. Májelégtelenség Az anidulafungin nem metabolizálódik a májban. Az anidulafungin farmakokinetikáját Child-Pugh A, B vagy C stádiumú májelégtelenségben szenvedő betegeknél vizsgálták. Az anidulafungin koncentrációk semmilyen mértékű májelégtelenségben szenvedő betegnél nem emelkedtek. Bár a Child-Pugh C stádiumú májelégtelenségben szenvedő betegeknél az AUC csekély csökkenését figyelték meg, a csökkenés az egészséges alanyoknál végzett populációs vizsgálatok során észlelt eredmények tartományán belüli volt. Veseelégtelenség Az anidulafungin renális clearance-e elhanyagolható (<1%). Az enyhe-, közepesen súlyos-, súlyos- vagy végstádiumú (dialízisfüggő) veseelégtelenségben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az anidulafungin farmakokinetikája az egészséges veseműködésű alanyoknál megfigyelthez hasonló volt. Az anidulafungin nem dializálható, és a hemodialízis időpontjától függetlenül beadható. Gyermekek és serdülők Az anidulafungin farmakokinetikáját legalább 5 napig tartó adagolást követően vizsgálták 24, károsodott immunrendszerű, neutropeniás, (2 -11 éves) gyermekgyógyászati betegnél és (12 -17 éves) serdülőnél. A dinamikus egyensúlyi állapot egy (a napi fenntartó adag kétszeresének megfelelő) telítő adag beadása után alakult ki az első napon, míg dinamikus egyensúlyi állapotban a Cmax és az AUCss a dózissal arányos módon növekedett. A 0,75 mg/kg/nap, illetve 1,5 mg/kg/nap, napi fenntartó dózis utáni szisztémás expozíció ebben a betegcsoportban hasonló volt ahhoz, amit felnőtteknél az 50 mg/nap, illetve 100 mg/nap napi adag után tapasztaltak. Ezek a betegek mindkét adagolási rendet jól tolerálták. Az anidulafungin farmakokinetikáját 66, ICC-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél (1 hónapos - <18 éves korú) vizsgálták egy prospektív, nyílt, nem komparatív gyermekgyógyászati vizsgálatban, 3,0 mg/ttkg telítő dózis, majd napi 1,5 mg/ttkg fenntartó dózis adását követően (lásd 5.1 pont). Az ICC-ben szenvedő felnőttek és gyermekgyógyászati betegek összesített adataiból készített populációs farmakokinetikai elemzés alapján az átlagos expozíciós paraméterek (AUC0-24,ss és Cmin,ss) értéke dinamikus egyensúlyi állapotban, az összes gyermekgyógyászati korcsoportban (1 hónap - <2 év, 2 - <5 év, illetve 5 - <18 év) összemérhető volt a 200 mg telítő dózist és napi 100 mg fenntartó dózist kapó felnőttekével. A testtömeggel korrigált CL (l/óra/ttkg) és egyensúlyi eloszlási volumen (l/ttkg) hasonló volt az egyes korcsoportokban. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az előre látható klinikai terápiás expozíciónál 4-6-szor magasabb dózisokkal végzett, háromhónapos vizsgálatokban patkányoknál és majmoknál is hepatotoxicitásra utaló jeleket, köztük emelkedett enzimszinteket és morfológiai elváltozásokat észleltek. Az anidulafunginnal végzett in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatok nem szolgáltattak a genotoxikus potenciálra utaló bizonyítékot. Nem végeztek az anidulafungin karcinogenitási potenciálját értékelő hosszú távú állatkísérleteket. Az anidulafungin alkalmazása patkányoknak nem utalt semmilyen reprodukcióra gyakorolt hatásra, beleértve a hím és nőstény fertilitást is. Az anidulafungin patkányoknál átjutott a placentáris barrieren, és kimutatható volt a foetus plazmájában. Az embrio-foetalis fejlődési vizsgálatokat a javasolt 100 mg/nap fenntartó terápiás dózis 0,2-2-szeresével (patkányok) és 1-4-szeresével (nyulak) végezték. Az anidulafungin patkányoknál a legmagasabb vizsgált dózisban sem idézett elő semmilyen gyógyszerfüggő, fejlődésre gyakorolt toxicitást. A nyulaknál észlelt fejlődésre gyakorolt hatások (csekély mértékben csökkent magzati testtömeg) csak a legmagasabb vizsgált dózisban jelentek meg, olyan dózisnál, ami anyai toxicitást is okozott. Nem fertőzött felnőtt és újszülött patkányoknál egyszeri adagolást követően az anidulafungin koncentrációja az agyban alacsonynak bizonyult (az agy:plazma arány körülbelül 0,2). Ugyanakkor nem fertőzött, újszülött patkányoknál az agyban mért koncentráció öt napon keresztül, naponta adott adag beadását követően nőtt (az agy:plazma arány körülbelül 0,7 volt). Többszöri adagokkal végzett kísérletek során disszeminált candidiasisban szenvedő nyulaknál és központi idegrendszeri candida fertőzésben szenvedő egereknél az anidulafungin csökkentette az agyban lévő gomba mennyiségét. Disszeminált candidiasis, valamint haematogen Candida meningoencephalitis, nyúl modelleken végzett farmakokinetikai - farmakodinámiás vizsgálatok eredményei szerint, nagyobb adag anidulafunginra volt szükség a központi idegrendszeri szövetek fertőzésének optimális kezeléséhez a nem központi idegrendszeri szövetekkel összehasonlítva (lásd 4.4 pont). Patkányoknak három dózisszintben adagolták az anidulafungint, majd egy órán belül ketamin és xilazin kombinációjával elaltatták őket. A legmagasabb dóziscsoportba tartozó patkányoknál infúzióval összefüggő reakciókat észleltek, amelyek az anesztézia hatására felerősödtek. A középső dóziscsoportba tartozó patkányok egy részénél hasonló reakciókat észleltek, de csak az anesztézia bevezetése után. Az alacsony dózisú csoportba tartozó állatoknál nem észleltek mellékhatást, sem az anesztézia közben, sem anélkül, és anesztézia hiányában nem észleltek infúzióval összefüggő reakciókat a középső dóziscsoportban sem. Juvenilis patkányokon végzett vizsgálatok nem utaltak az anidulafungin-hepatotoxicitással szembeni nagyobb érzékenységre a felnőtt állatokkal összehasonlítva. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Üvegből készült, színtelen, I-es típusú injekciós üveg, I-es típusú butil gumidugóval és polipropilén védőlappal ellátott alumíniumkupakkal lezárva. Kiszerelés: 1 db injekció üveg. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Az Anidulafungin-Teva-t injekcióhoz való vízzel kell feloldani, és ezt követően CSAK 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy 50 mg/ml (5%) koncentrációjú glükóz infúzióval lehet hígítani. Az elkészített Anidulafungin-Teva, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid infúziótól vagy 50 mg/ml-es (5%) glükóz infúziótól eltérő intravénás anyagokkal, adalékanyagokkal vagy gyógyszerekkel való kompatibilitását nem állapították meg. Az infúziós oldat nem fagyasztható. Feloldás A 30 ml injekcióhoz való vízzel aszeptikusan feloldott injekciós üveg 3,33 mg/ml koncentrációt biztosít. Az elkészítéshez szükséges idő legfeljebb 5 perc lehet. Az ezt követő hígítás után az oldatot ki kell dobni, ha részecskék vagy elszíneződés észlelhető benne. Feloldást követően az oldat tiszta, színtelen vagy sárga színű. Hígítás és az infúzió beadása Amennyiben az oldat és a tartály tulajdonságai megengedik, a parenterális gyógyszert a beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy tartalmaz-e szilárd részecskéket vagy elszíneződött-e. Ha részecskék észlelhetők benne vagy elszíneződött, az oldatot meg kell semmisíteni. Felnőtt betegek A megfelelő anidulafungin-koncentrációjú oldat elérése érdekében az elkészített az injekciós üveg(ek) feloldott tartalmát aszeptikusan, lassan befecskendezve kell átjuttatni a vagy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid infúziót vagy az 50 mg/ml (5%) glükóz infúziót tartalmazó infúziós zsákba (vagy palackba), amit közben finoman mozgatni kell. Az alábbi táblázat megadja a 0,77 mg/ml végső koncentrációjú infúzió elkészítéséhez szükséges hígításokat és az egyes dózisok beadására vonatkozó utasításokat. Hígítási követelmények az Anidulafungin-Teva beadásához Dózis Port tartalmazó injekciós üvegek száma Feloldott össz-térfogat Infúzió térfogata A Infúzió össz-térfogataB Infúzió sebessége Az infúzió beadásának minimális időtartama 100 mg 1 30 ml 100 ml 130 ml 1,4 ml/perc vagy 84 ml/óra 90 perc 200 mg 2 60 ml 200 ml 260 ml 1,4 ml /perc vagy 84 ml/óra 180 perc A Vagy 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid infúzió vagy 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os) glükóz infúzió. B 0,77 mg/ml koncentrációjú infúziós oldat Az infúzió sebessége nem haladhatja meg az 1,1 mg/perc-et (ami az utasításnak megfelelő feloldás és hígítás esetén 1,4 ml/perc-nek vagy 84 ml/óra-nak felel meg) (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). Gyermekek és serdülők Az 1 hónapos - <18 éves korú gyermekgyógyászati betegek esetében a dózis beadásához szükséges infúziós oldat térfogata a beteg testtömegétől függ. Az elkészített oldatot tovább kell hígítani, amíg a végső infúziós oldat koncentrációja el nem éri a 0,77 mg/ml-t. Programozható fecskendő vagy infúziós pumpa használta javasolt. Az infúzió sebessége nem haladhatja meg az 1,1 mg/perc értéket (ez az utasítások szerint történő feloldás és hígítás esetén 1,4 ml/perc vagy 84 ml/óra sebességnek felel meg) (lásd 4.2 és 4.4 pont). 1. Számítsa ki a beteg számára szükséges dózist, és oldja fel a szükséges számú injekciós üveg tartalmát a feloldásra vonatkozó utasításoknak megfelelően, hogy 3,33 mg/ml koncentrációt kapjon (lásd 2. és 4.2 pont). 2. Számítsa ki, hogy mekkora térfogatú feloldott anidulafinginra van szükség (ml-ben): * Anidulafungin térfogata (ml) = Anidulafungin dózisa (mg) ÷ 3,33 mg/ml 3. Számítsa ki a dózis beadásához használt oldat teljes térfogatát (ml-ben), hogy a végső koncentráció 0,77 mg/ml legyen: * A dózis beadásához használt oldat teljes térfogata (ml) = Anidulafungin dózisa (mg) ÷ 0,77 mg/ml 4. Számítsa ki a hígításhoz használt oldat (0,9%-os nátrium-klorid infúzió vagy 5%-os gükóz infúzió) térfogatát, ami a dózis beadásához használt oldat elkészítéséhez szükséges: * Hígításhoz használt oldat térfogata (ml) = A dózis beadásához használt oldat teljes térfogata (ml) - Anidulafungin térfogata (ml) 5. Aszeptikus technikával juttassa az anidulafungin és a 0,9%-os nátrium-klorid infúzió vagy 5%-os glükóz infúzió szükséges térfogatát (ml-ben) a beadáshoz szükséges infúziós fecskendőbe vagy iv. infúziós zsákba. Egyszeri alkalmazásra. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C -8°C) tárolandó. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év A hűtőlánc megszakítása legfeljebb 25°C hőmérsékleten, legfeljebb 96 órán át megengedett, és a por hűtőszekrénybe visszahelyezhető. Elkészített oldat Az elkészített oldat legfeljebb 25°C-on, maximum 24 órán át tárolható. Nem fagyasztható. Az elkészített oldat felhasználás előtti kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on 24 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználásig eltelt idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelősségét képezik. Infúziós oldat Az infúziós oldat 25oC-on 48 órán át tárolható. Nem fagyasztható. Az infúziós oldat beadás előtti kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on 48 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználásig eltelt idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelősségét képezik. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23348/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. február 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. november 25. OGYÉI/59025/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az anidulafungin terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatkísérletek reprodukcióra gyakorolt toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az anidulafungin a terhesség ideje alatt nem javasolt, csak akkor, ha az anya számára biztosított előnyök egyértelműen felülmúlják a magzatot érintő kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy az anidulafungin kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Az állatkísérletekből rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok alapján az anidulafungin kiválasztódik az anyatejbe. A szoptatott csecsemőt érintő kockázat nem zárható ki. A szoptatás leállításáról, illetve az anidulafungin-kezelés leállításáról/a kezeléstől való tartózkodásról hozott döntés során figyelembe kell venni, hogy a szoptatás milyen előnyöket biztosít a gyermek számára, illetve, hogy az anidulafungin terápiának milyen kedvező hatásai vannak az anya számára. Termékenység Hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban az anidulafungin nem volt hatással a termékenységre (lásd 5.3 pont). | 
