Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér vagy csaknem fehér, kapszula alakú, 8 mm × 4,5 mm méretű tabletta, egyik oldalán "1>1" mélynyomású jelöléssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGoodwill Pharma Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg ezetimib tablettánként. 54 mg laktóz-monohidrát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz (101 és 102 típusú) Nátrium-lauril-szulfát Kroszkarmellóz-nátrium Povidon K-30 Hidegen duzzadó kukoricakeményítő Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Sztearinsav Javallat4.1 Terápiás javallatok Primaer hypercholesterinaemia A Noxetib HMG-CoA-reduktáz-gátlóval (sztatinnal) együtt, diéta mellett adva, primaer (heterozygota familiaris és nem familiaris) hypercholesterinaemiában szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallott, amennyiben az önmagában adott sztatin hatása nem elégséges. A Noxetib monoterápia, diéta mellett adva primaer (heterozygota familiaris és nem familiaris) hypercholesterinaemiában szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallott, akiknél a sztatinok adása nem megfelelő vagy nem tolerált. Cardiovascularis események megelőzése A Noxetib folyamatban lévő sztatin-kezeléshez hozzáadva vagy egy sztatinnal egyidejűleg elindítva a cardiovascularis események (lásd 5.1 pont) kockázatának csökkentésére javallott azoknál a betegeknél, akik coronaria-betegségben szenvednek és kórtörténetükben akut coronaria szindróma szerepel. Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH) A Noxetib sztatinnal együtt, diéta mellett adva HoFH-ban szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallott. A betegek egyéb adjuváns kezelést (pl. LDL-aferezis) is kaphatnak. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A beteget megfelelő koleszterinszint-csökkentő étrendre kell beállítani, amit a Noxetib-kezelés alatt is folytatnia kell. A készítmény szájon át alkalmazandó. A Noxetib javasolt adagja naponta egyszer 10 mg. A Noxetib bármely napszakban bevehető, étkezés közben vagy attól függetlenül. Amikor a Noxetib-et sztatin-kezelés mellett alkalmazzák, akkor a sztatinból vagy a javasolt szokásos kezdő dózist, vagy a már bevált, magasabb dózist kell tovább alkalmazni. Ebben az esetben el kell olvasni az adott sztatin adagolására vonatkozó javaslatot. Alkalmazása coronaria-betegségben szenvedő betegeknél, és azoknál, akiknek kórtörténetében akut coronaria szindróma szerepel Azoknak a betegeknek, akik coronaria-betegségben szenvednek és kórtörténetükben akut coronaria szindróma szerepel, a cardiovascularis események fokozott kockázatának csökkentésére 10 mg Noxetib adható sztatinnal, aminek bizonyított cardiovascularis előnyei vannak. Egyidejű alkalmazása epesavkötő szerekkel A Noxetib-et az epesavkötő szerek adása előtt legalább 2 órával, vagy azok bevétele után legalább 4 órával kell beadni. Idősek Idős betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A kezelést kizárólag szakember felügyelete alatt lehet elkezdeni. 6 éves vagy idősebb gyermekek és serdülők: az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 6-17 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok ismertetése a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de adagolásra vonatkozó javaslat nem adható. Noxetib és sztatin együttes alkalmazásakor a sztatin gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozó adagolási ajánlást kell kérni. 6 évesnél fiatalabb gyermekek: az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5 6) a dózist nem szükséges módosítani. A Noxetib kezelés nem javallott közepesen súlyos mértékben (Child-Pugh pontszám: 7 9), illetve súlyosan (Child-Pugh pontszám: > 9) károsodott májfunkció esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ha a Noxetib-et sztatinnal együtt alkalmazzák, el kell olvasni az adott gyógyszer alkalmazási előírását. A Noxetib és egy sztatin egyidejű adása ellenjavallt terhesség és szoptatás idején. A Noxetib és egy sztatin egyidejű adása ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél aktív májbetegség vagy a transzaminázok szérumszintjének tisztázatlan eredetű, tartós emelkedése áll fenn. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Ha a Noxetib-et sztatinnal együtt alkalmazza, kérjük, olvassa el az adott gyógyszer alkalmazási előírását. Májenzimek A Noxetib és egy sztatin kombinált alkalmazásával végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban ismételten tapasztaltak (a normálérték felső határának ? 3 szorosát elérő) transzaminázszint emelkedést. Ha az ezetimibet egy sztatinnal együtt alkalmazzák, akkor a kezelés elkezdésekor, illetve az adott sztatinra vonatkozó ajánlásoknak megfelelő májfunkciós vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.8 pont.) Az IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) vizsgálatban 18 144, coronaria-betegségben szenvedő beteget, akiknek kórtörténetükben akut coronaria szindróma szerepelt randomizáltak naponta vagy 10 mg/40 mg ezetimib/szimvasztatinra (n = 9067) vagy 40 mg szimvasztatinra (n = 9077). A 6 éves középértékű követési idő alatt az egymást követő transzamináz-szint-emelkedések (a normálérték felső határának ? 3 szorosa) aránya 2,5% volt az ezetinib/szimvasztatin, míg 2,3% a szimvasztatin mellett (lásd 4.8 pont). Egy kontrollos klinikai vizsgálatban több mint 9000, krónikus vesebetegségben szenvedő beteget randomizáltak napi egyszeri 20 mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10 mg ezetimibre (n = 4650), illetve placebóra (n = 4620) (a követés középértéke 4,9 év). A transzaminázszintek egymás utáni emelkedésének (a normálérték felső határának > 3 szorosa) incidenciája 0,7% volt az ezetimib és szimvasztatin kombináció esetében és 0,6% a placebónál (lásd 4.8 pont). Vázizomzat Az ezetimib forgalomba hozatalát követően beszámoltak myopathiáról és rhabdomyolysisről. A legtöbb beteg, akinél rhabdomyolysis alakult ki, az ezetimib mellett sztatint is szedett. Ugyanakkor rhabdomyolysisről nagyon ritkán beszámoltak ezetimib-monoterápia mellett is, és nagyon ritkán azokban az esetekben, amikor az ezetimibet olyan szerekkel alkalmazták együtt, amelyek a rhabdomyolysis kialakulásának fokozott a kockázatával járnak együtt. Ha myopathia gyanúja áll fenn az izomtünetek alapján, illetve ennek diagnózisa bizonyított, mert a kreatin-foszfokináz (CPK) szintje a normálérték felső határának több mint tízszerese, azonnal fel kell függeszteni a Noxetib, bármely sztatin, vagy bármely más említett szer alkalmazását, amelyeket a beteg egyidejűleg szed. Minden beteget, aki elkezdi a Noxetib-terápiát, fel kell világosítani a myopathia veszélyéről, és meg kell kérni, hogy azonnal számoljon be bármilyen megmagyarázhatatlan izomfájdalomról, izomérzékenységről vagy izomgyengeségről (lásd 4.8 pont). Az IMPROVE-IT vizsgálatban 18 144 coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező beteget randomizáltak naponta 10 mg/40 mg ezetimib/szimvasztatinra (n = 9067) vagy naponta 40 mg szimvasztatinra (n = 9077). A 6 éves középértékű követési idő alatt az ezetimib/szimvasztatin mellett előforduló myopathia előfordulási aránya 0,2%, míg a szimvasztatin esetében 0,1% volt, ahol a myopathia a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy izomfájdalomnak bizonyult, amely mellett a szérum kreatin-kináz a normálérték felső határának ? 10 szerese, illetve a szérum kreatin-kináz két egymást követő mérés során a normálérték felső határának legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték. Az ezetimib/szimvasztatin mellett a rhabdomyolysis előfordulási aránya 0,1%, míg a szimvasztatin esetében 0,2% volt, ahol a rhabdomyolysis a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy izomfájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz a normálérték felső határának legalább tízszerese vagy annál magasabb és vesekárosodással jár együtt, illetve két egymást követő mérés során a normálérték felső határának legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték vesekárosodás mellett, vagy a kreatin-kináz 10 000 NE/l vagy ennél magasabb vesekárosodás nélkül (lásd 4.8 pont). Egy kontrollos klinikai vizsgálatban több mint 9000, krónikus vesebetegségben szenvedő beteget randomizáltakt napi egyszeri 10 mg ezetimibre, amelyet vagy 20 mg szimvasztatinnal (n = 4650), vagy placebóval (n = 4620) kombinálva kaptak (a követés középértéke 4,9 év). A myopathia/rhabdomyolysis incidenciája 0,2% volt az ezetimib-szimvasztatin kombináció esetében, és 0,1% a placebóval (lásd 4.8 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Mivel közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban nem ismertek a megnövekedett ezetimib expozíció hatásai, a Noxetib alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Egy 12 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték az ezetimib hatásosságát és biztonságosságát 6-10 éves, heterozygota familiaris és nem familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél. Az ezetimib hatását 12 hétnél hosszabb ideig tartó kezelés esetén nem vizsgálták ebben a korcsoportban (lásd 4.2, 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Az ezetimibet nem vizsgálták 6 évesnél fiatalabb betegek körében (lásd 4.2 és 4.8 pont). Az ezetimib és a szimvasztatin együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát 10-17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegek esetében, egy serdülőkorú fiúk (a Tanner-féle beosztás szerinti II. stádium, vagy e felett), illetve legalább egy évvel a menarche után lévő lányok részvételével végzett, kontrollos, klinikai vizsgálat során értékelték. Ebben a limitáltan kontrollos vizsgálatban általában nem volt észlelhető a növekedésre, illetve a szexuális érésre gyakorolt hatás a serdülőkorú lányok vagy fiúk esetében, valamint a menstruációs ciklus hosszát érintő hatást sem figyeltek meg a lányoknál. Azonban az ezetimib növekedésre, illetve szexuális érésre gyakorolt hatását 33 hétnél hosszabb kezelési periódusra vonatkozóan nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.8 pont). Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 40 mg nál magasabb dózisú szimvasztatinnal kombinálva nem vizsgálták 10-17 éves gyermekeknél és serdülőknél. Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát szimvasztatinnal együtt adva nem vizsgálták 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont). Az ezetimib-terápia felnőttkori morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hosszú távú hatásait nem vizsgálták 17 évesnél fiatalabb betegeknél. Fibrátok A fibrátokkal együtt alkalmazott ezetimib biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. Amennyiben cholelithiasis gyanúja merül fel a Noxetib-et és fenofibrátot együtt szedő betegeknél, epehólyag vizsgálatokra van szükség, és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.5 és 4.8 pont). Ciklosporin A Noxetib és a ciklosporin együttes alkalmazását körültekintően kell elkezdeni. A ciklosporin koncentrációt folyamatosan ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akik ciklosporint és Noxetib-et szednek egyidejűleg (lásd 4.5 pont). Antikoagulánsok Ha a Noxetib-et warfarinnal, egyéb kumarin típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal együtt adják, a nemzetközi normalizált arányt (INR) megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont). Segédanyag Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban, vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban gépjárművezetésnél és gépek kezelésénél számításba kell venni, hogy szédülést már jelentettek mellékhatásként. 4.9 Túladagolás A 15, egészséges vizsgálati alanyon, napi 50 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 14 napon át folytatott kezelés, valamint a 18, primaer hypercholesterinaemiában szenvedő vizsgálati alanyon, napi 40 mg ezetimib alkalmazásával, maximum 56 napon át folytatott kezelés általában jól tolerálhatónak bizonyult. Állatokon végzett vizsgálatokban, patkányban és egérben az ezetimib egyszeri 5000 mg/ttkg per os dózisa, kutyákon az egyszeri 3000 mg/ttkg per os dózisa nem váltott ki toxikus tüneteket. Néhány esetben jelentettek Noxetib-bel bekövetkező túladagolást; a legtöbb esetben nem léptek fel mellékhatások. A jelentett mellékhatások nem voltak súlyosak. Túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszer metabolizáló enzimeket. Az ezetimib és az ismerten az 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint a 3A4 citokróm P450 izoenzimeken, illetve az N-acetiltranszferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns interakciót. Klinikai interakciós vizsgálatokban, az egyidejűleg adott ezetimib nem befolyásolta a dapszon, dextrometorfán, digoxin, az orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiol és levonorgesztrel), a glipizid, a tolbutamid vagy a midazolám farmakokinetikáját. Az ezetimibbel együtt adott cimetidin nem befolyásolta az ezetimib biohasznosulását. Antacidok Antacidokkal együtt adva az ezetimib felszívódási sebessége lassúbb, azonban az ezetimib biohasznosulása nem változik. A felszívódási sebesség csökkenésének feltehetően nincs klinikai jelentősége. Kolesztiramin A kolesztiraminnal együttes alkalmazás körülbelül 55%-kal csökkentette az összezetimib (ezetimib és ezetimib-glükuronid) görbe alatti területének (AUC) átlagértékét. A kolesztiramin mellé adott Noxetib miatti kölcsönhatás következtében kisebb lehet az alacsony denzitású lipoproteinszint (LDL-C) csökkenés mértéke (lásd 4.2 pont). Fibrátok Ha a betegek a Noxetib-et fenofibráttal egyidejűleg kapják, a kezelőorvosnak tudnia kell, hogy fennáll a cholelithiasis és az epebetegség kialakulásának veszélye (lásd 4.4 és 4.8 pont). Noxetib-et és fenofibrátot egyidejűleg szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag vizsgálatokra van szükség és a terápiát meg kell szakítani (lásd 4.8 pont). Fenofibrát, valamint gemfibrozil egyidejű alkalmazása enyhén megemelte az összezetimib koncentrációt (kb. 1,5-szeresére fenofibrát, kb. 1,7-szeresére gemfibrozil esetén). Noxetib és más fibrátok együttadását nem vizsgálták. A fibrátok fokozhatják a koleszterin epével történő kiválasztását, ami cholelithiasishoz vezethet. Állatokon végzett vizsgálatokban az ezetimib esetenként fokozta az epehólyagban lévő epe koleszterintartalmát, de nem minden fajnál (lásd 5.3 pont). A Noxetib terápiás használatával összefüggő litogén kockázat nem zárható ki. Sztatinok Ezetimib és atorvasztatin, szimvasztatin, pravasztatin, lovasztatin, fluvasztatin vagy rozuvasztatin együttes alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót. Ciklosporin Egy vizsgálatban, amit 8 veseátültetett, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt beteggel végeztek (kreatitin clearance ? 50 ml/perc), az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó AUC átlaga mintegy 3,4 szer (2,3 7,9 szer) nagyobb volt, mint egy másik vizsgálat egészséges kontroll populációjában, akik csak ezetimibet kaptak (n = 17). Egy másik vizsgálatban, a veseátültetés után lévő, súlyos vesekárosodásban szenvedő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt beteg összezetimib expozíciója 12-szeresére nőtt a csak ezetimibbel kezelt párhuzamos kontrollokhoz képest. Egy kétrészes keresztezett vizsgálatban 12 egészséges alany 8 napon át napi 20 mg ezetimibet kapott, a 7. napon pedig egyszeri 100 mg ciklosporint, ami a ciklosporin AUC átlagosan 15%-os növekedését idézte elő (a 10% os csökkenés és 51%-os növekedés tartományban) a kizárólag napi egyszeri 100 mg ciklosporin alkalmazásával összehasonlítva. Vesetranszplantált betegek esetében az ezetimibbel együttesen alkalmazott ciklosporin expozíciójának hatásáról kontrollos vizsgálatot nem végeztek. Noxetib-terápia megkezdésekor óvatossággal kell eljárni ciklosporin-kezelésre beállított betegeknél. Noxetib és ciklosporin együttes alkalmazásakor a ciklosporin-koncentrációt monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Antikoagulánsok Napi egyszeri 10 mg ezetimib együttes adása nem volt hatással a warfarin biohasznosulására és a protrombinidőre egy 12 egészséges, felnőtt férfin végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány (INR) növekedéséről olyan betegeknél, akik egyidejűleg kaptak ezetimibet és warfarint, illetve fluindiont. Amennyiben a Noxetib et wafarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal egyidejűleg alkalmazzák, az INR-értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások táblázatos felsorolása (klinikai vizsgálatok és forgalomba hozatalt követő tapasztalatok) Legfeljebb 112 hetes időtartamú klinikai vizsgálatokban napi 10 mg ezetimibet adtak monoterápiában 2396 betegnek, vagy sztatinnal együtt 11 308 betegnek, vagy fenofibráttal együtt alkalmazták 185 betegnél. A mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek voltak. A mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága hasonló volt az ezetimib- és a placebokezelés esetén. A gyógyszerszedést mellékhatás miatt megszakító betegek aránya is hasonló volt az ezetimib-, valamint a placebocsoportban. Ezetimib önmagában vagy egy sztatinnal együtt adva: A következő mellékhatásokat figyelték meg az ezetimibbel kezelt betegeknél (n = 2396), a placebót kapó betegek körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal (n = 1159), illetve az ezetimibet sztatinnal együtt szedő betegeknél (n = 11 308), a sztatint önmagában kapó betegek körében megfigyeltnél nagyobb előfordulási aránnyal (n = 9361). A forgalomba hozatalt követő mellékhatások olyan jelentésekből származnak, melyekben az ezetimibet vagy önmagában vagy sztatinnal együtt alkalmazták. A gyakoriságokat a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 < 1/100); ritka (? 1/10 000 < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Ezetimib-monoterápia Szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei megnövekedett GPT- (ALAT) és/vagy GOT- (ASAT) értékek; megnövekedett CPK vérszint; megnövekedett gamma glutamiltranszferáz-szint; kóros májfunkciós tesztek Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom; hasmenés; flatulencia; Gyakori dyspepsia; gastrooesophagealis reflux betegség; hányinger Nem gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia; izomspazmusok; nyaki fájdalom Nem gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek csökkent étvágy Nem gyakori Érbetegségek és tünetek hőhullámok; magas vérnyomás Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság Gyakori mellkasi fájdalom, fájdalom Nem gyakori További mellékhatások, az ezetimib valamely sztatinnal együtt történő alkalmazásakor Szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei megnövekedett GPT- (ALAT) és/vagy GOT- (ASAT) értékek Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás Gyakori paraesthesia Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek szájszárazság; gastritis Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei pruritus; kiütés; csalánkiütés Nem gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei myalgia Gyakori hátfájdalom; izomgyengeség; végtagfájdalom Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyengeség; perifériás ödéma Nem gyakori Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok (sztatinnal vagy anélkül) Szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek thrombocytopenia Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés; paraesthesia Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasnyálmirigy gyulladás; constipatio Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei erythema multiforme Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei myalgia; myopathia/rhabdomyolysis (lásd 4.4 pont) Nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyengeség Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység, beleértve a kiütést, a csalánkiütést, az anaphylaxiát és az angiooedemát Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek hepatitis, cholelithiasis; cholecystitis Nem ismert Pszichiátriai kórképek depresszió Nem ismert Ezetimib fenofibráttal együtt adva Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: hasi fájdalom (gyakori). Kevert hyperlipidaemiában szenvedő betegek bevonásával végzett multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat során 625 beteget kezeltek 12 hétig, 576-ot pedig 1 évig. Ebben a vizsgálatban 172 beteget kezeltek ezetimibbel és fenofibráttal 12 hétig és 230 beteget ezetimibbel és fenofibráttal (beleértve 109 beteget, akik az első 12 héten csak ezetimibet kaptak) 1 évig. Ennek a vizsgálatnak nem volt célja a kezelési csoportok ritka események szempontjából történő összevetése. A szérum transzaminázszintekben bekövetkező (a normálérték felső határának több mint háromszorosát ismételten elérő) klinikailag jelentős emelkedések előfordulási gyakorisága (95%-os CI) a fenofibrát monoterápiában részesülők körében 4,5% (1,9 8,8), az ezetimibet fenofibráttal szedők körében pedig 2,7% (1,2 5,4) volt, a kezelési expozícióhoz igazítva. A cholecystectomia ennek megfelelő előfordulási gyakorisága 0,6% (0,0 3,1) volt a fenofibrát-monoterápia, és 1,7% (0,6 4,0) az ezetimib fenofibráttal való együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 és 4.5 pont). Gyermek és serdülők (6-17 éves kor között) Egy heterozygota familiaris és nem familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő (6-10 éves korú) gyermekek bevonásával végzett vizsgálatban (n = 138) a GPT- (ALAT) és/vagy GOT- (ASAT) értékek (a normálérték felső határának háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimibet kapó betegek 1,1% ánál (1 beteg), szemben a placebocsoportban megfigyelt 0% kal. A CPK szint (a normálérték felső határának ? 10-szerese) nem emelkedett. Myopathiáról nem számoltak be. Egy másik vizsgálat során, amelyet heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, (10 17 éves) serdülőkorú betegek (n = 248) bevonásával végeztek, a GPT- (ALAT) és/vagy GOT- (ASAT) értékek (a normálérték felső határának háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimib/szimvasztatint kapó betegek 3% ánál (4 beteg), összevetve a szimvasztatin monoterápiában részesülő betegek között mért 2% kal (2 beteg); míg a CPK szint (a normálérték felső határának ? 10-szerese) emelkedését illetően az 2% volt (2 beteg) az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, és 0% a szimvasztatin-monoterápiában részesülőknél. Myopathiáról nem számoltak be. Ezek a vizsgálatok nem voltak alkalmasak a ritka mellékhatások összehasonlítására. Coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegek Az IMPROVE-IT vizsgálatban (lásd 5.1 pont), amelyet 18 144 vagy 10 mg/40 mg ezetimib/szimvasztatinnal (n = 9067; akiknek 6% ánál emelték az adagot 10 mg/80 mg ezetimib/szimvasztatinra) vagy 40 mg szimvasztatinnal (n = 9077; akiknek 27% ánál emelték az adagot 80 mg szimvasztatinra) kezelt betegek bevonásával végeztek, a biztonságossági profil hasonló volt a 6 éves középértékű követési idő alatt. Azon betegek aránya, akiknél a mellékhatások miatt fel kellett függeszteni a kezelést, az ezetimib/szimvasztatinnal kezelteknél 10,6%, a szimvasztatinnal kezelteknél 10,1% volt. Az ezetimib/szimvasztatin mellett előforduló myophathia aránya 0,2%-nak bizonyult, míg a szimvasztatin esetén 0,1% volt, ahol a myopathia a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy izomfájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz a normálérték felső határának legalább tízszerese vagy annál magasabb érték, illetve a szérum kreatin kináz értéke két egymást követő mérés során a normálérték felső határának legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték. Az ezetimib/szimvasztatin mellett előforduló rhabdomyolysis aránya 0,1%, míg a szimvasztatin esetén 0,2% volt, ahol a rhabdomyolysis a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy izomfájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a normálérték felső határának legalább tízszerese vagy annál magasabb érték vesekárosodással, illetve értéke két egymást követő mérés során a normálérték felső határának legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték vesekárosodással, vagy a kreatin-kináz 10 000 NE/l vagy ennél magasabb vesekárosodás nélkül. Az ezetimib/szimvasztatin mellett a transzaminázszintek egymás utáni emelkedésének (a normálérték felső határának legalább háromszorosa vagy ennél kisebb) aránya 2,5%, míg szimvasztatin esetén 2,3% volt (lásd 4.4 pont). Az epehólyaggal összefüggő mellékhatásokat ezetimib/szimvasztatint kapó betegek 3,1% ánál jelentettek szemben a szimvasztatint kapók 3,5% ával. A hospitalizációt igénylő cholecystectomiák aránya 1,5% volt mindkét kezelési csoportban. Rosszindulatú daganatot (meghatározása szerint bármely új maignus folyamatot) a vizsgálat alatt 9,4% nál, illetve 9,5% nál diagnosztizáltak. Krónikus vesebetegségben szenvedő betegek A SHARP (Study of Heart and Renal Protection/Szív és Vesevédelem) vizsgálatban (lásd 5.1 pont), amelyben több mint 9000 beteget napi egyszeri 10 mg ezetimib és 20 mg szimvasztatin fix kombinációjával (n = 4650) vagy placebóval (n = 4620) kezeltek, a biztonságossági profil hasonló volt a 4,9 éves középértékű követési idő alatt. Ebben a vizsgálatban csak a súlyos mellékhatásokat és a kezelés valamely mellékhatás miatti felfüggesztését rögzítették. A kezelés mellékhatás miatt történő felfüggesztésének aránya hasonló volt (10,4% az ezetimib és szimvasztatin kombinációjával és 9,8% a placebóval kezelt betegek esetében). A rhabdomyolysis/myopathia incidenciája 0,2% volt az ezetimib és szimvasztatin kombinációjával és 0,1% a placebóval kezelt betegek esetében. A transzaminázok szintjének ismételt emelkedése (a normálérték felső határának > 3-szorosa) az ezetimib és szimvasztatin kombinációjával kezelt betegek 0,7% ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0,6% ánál fordult elő (lásd 4.4 pont). Ebben a vizsgálatban az előre meghatározott mellékhatások incidenciája nem növekedett statisztikailag szignifikánsan, beleértve a daganatos megbetegedéseket (9,4% az ezetimib és szimvasztatin kombinációja, 9,5% a placebo esetében), a hepatitist, a cholecystectomiát, vagy az epekővel kapcsolatos komplikációkat, illetve a pancreatitist. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Kontrollos, monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban a klinikailag szignifikáns szérum transzaminázszintek (a GPT- (ALAT) és/vagy GOT- (ASAT) értékek, a normálérték felső határának háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedésének incidenciája hasonló volt az ezetimib- (0,5%) és a placebo- (0,3%) kezelés esetén. A kombinációs klinikai vizsgálatokban ez az incidencia 1,3% volt az ezetimibet és valamely sztatint kombinációban szedő betegek és 0,4% volt a kizárólag sztatinnal kezelt betegek körében. A fenti szintek emelkedése általában klinikai tünetek nélkül jelentkezett, nem fordult elő egyidejű cholestasis, és a gyógyszerszedés megszakítása után, vagy a kezelés folytatása során a kiindulási értékre álltak vissza (lásd 4.4 pont). Klinikai vizsgálatokban a normálérték felső határának több mint tízszeresét érte el a CPK az ezetimibet önmagában kapó 1674 betegből négy esetben (0,2%), míg a 786 placebót kapó betegből egy esetben (0,1%). Az ezetimibet sztatinnal együtt alkalmazó betegeknél ez az arány 917-ből 1 (0,1%), míg a sztatint önmagában szedő betegeknél 929-ből 4 (0,4%) volt. A myopathia és a rhabdomyolysis előfordulása nem volt nagyobb arányú az ezetimibbel összefüggésben, mint a megfelelő kontrollcsoportokban (placebo vagy sztatin önmagában) (lásd 4.4 pont.). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb, lipidszintet módosító szerek, ATC kód: C10A X09 Hatásmechanizmus A Noxetib a lipidcsökkentő gyógyszerek egy új osztályához, a koleszterin és a rokon növényi szterinek (szterolok) bélből való felszívódását szelektíven gátló vegyületekhez tartozik. Az ezetimib per os alkalmazva aktív, a koleszterincsökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesavkötő gyanták, fibrinsav-származékok és növényi sztanolok) eltérő hatásmechanizmussal rendelkező vegyület. Az ezetimib célmolekulája a Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin-transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős. Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, s ezzel csökkenti a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségét. A sztatinok a májban folyó koleszterinszintézist csökkentik, és e két eltérő mechanizmus együttesen fokozott koleszterincsökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás betegen végzett vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54% kal csökkentette a koleszterin felszívódását. Farmakodinámiás hatások Számos preklinikai vizsgálatot végeztek az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatása szelektivitásának meghatározására. Az ezetimib gátolta a [14C]-koleszterin abszorpcióját, de nem befolyásolta a trigliceridek, a zsírsavak, az epesavak, a progeszteron, az etinil-ösztradiol, vagy a zsíroldékony A- és D-vitamin felszívódását. Epidemiológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyenesen arányos az össz-C- és az LDL-C-szinttel, és fordítottan arányos a HDL-C-szinttel. Az ezetimib együttadása sztatinnal hatékonyan csökkenti a cardiovascularis események kockázatát coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegeknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság Kontrollos klinikai vizsgálatokban az önmagában vagy egy sztatinnal együtt adott ezetimib szignifikáns mértékben csökkentette az összkoleszterin- (össz-C), az LDL-koleszterin- (LDL-C), az apolipoprotein B- (Apo B), és a triglicerid- (TG) szinteket és növelte a HDL-koleszterin- (HDL-C) szintet a hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél. Primaer hypercholesterinaemia 769, már sztatin-monoterápiában részesülő, de a Nemzeti Koleszterin Felvilágosítási Programban (National Cholesterol Education Program - NCEP) megcélzott LDL-C-szintet (2,6 4,1 mmol/l 100 160 mg/dl , a kiindulási értéktől függően) még el nem érő, hypercholesterinaemiás beteg bevonásával végzett, kettős vak, placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban a betegek folyamatban lévő sztatin-kezelését randomizációt követően 10 mg ezetimib- vagy placebokezeléssel egészítették ki. A kombinációs kezelés kezdetekor a megcélzott LDL-C-szintet el nem érő sztatinnal kezelt betegek körében (~82%), a vizsgálat végpontját jelentő megcélzott LDL-C-szintet szignifikánsan nagyobb arányban (az esetek 72%-ában) sikerült elérni a randomizáció során az ezetimibcsoportba került betegek esetében, mint a placebocsoportban (19%). A megfelelő LDL-C-szintek csökkenései szignifikánsan eltérőek voltak (25% ezetimibbel, a 4% placebóhoz viszonyítva). Azon kívül, a fennálló sztatin-terápia kiegészítéseként adott ezetimib a placebokezeléshez viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin-, az Apo B- és TG-szinteket, és növelte a HDL-C-szintet. A fennálló sztatin-terápiához adott ezetimib, illetve placebokezelés a C-reaktív proteinszint medián értékét sorrendben 10%-kal, illetve 0%-kal csökkentette a kiindulási értékhez viszonyítva. Két, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 1719 primaer hypercholesterinaemiás beteg bevonásával végzett, 12 hetes vizsgálatban a 10 mg ezetimib a placebokezeléshez viszonyítva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin- (13%), az LDL-C- (19%), az Apo B- (14%) és a TG- (8%) szinteket és növelte a HDL-C- (3%) szintet. Ezen kívül az ezetimibnek nem volt hatása a zsíroldékony A-, D- és E-vitaminok plazmakoncentrációjára, a protrombinidőre és - egyéb lipidcsökkentő szerekhez hasonlóan - nem befolyásolta hátrányosan a mellékvesekéreg hormonok termelését. Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos klinikai vizsgálat (ENHANCE vizsgálat) során 720 heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő beteg két évig randomizáltan kapott vagy 10 mg ezetimibet 80 mg szimvasztatinnal kombinációban (n= 357), vagy 80 mg szimvasztatint (n= 363). A vizsgálat fő célja az volt, hogy a szimvasztatin-monoterápiával összehasonlítva megállapítást nyerjen az ezetimib/szimvasztatin kombinációs terápia hatása a carotis arteria intima media vastagságára (IMT). Ennek a közvetett markernek a cardiovascularis morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatása még mindig nem bizonyított. A B módú ultrahangmérés alapján az elsődleges végpont, az IMT átlagértékének változása mind a hat carotis szegmensben, nem különbözött szignifikánsan (p = 0,29) a két kezelési csoportban. A vizsgálat kétéves időtartama alatt az intima media vastagsága a 80 mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10 mg ezetimib mellett 0,0111 mm rel, míg a 80 mg szimvasztatin mellett 0,0058 mm rel nőtt (a vizsgálat kezdetén mért carotis IMT átlagérték a két csoportban sorrendben 0,68 mm, illetve 0,69 mm volt). A 80 mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10 mg ezetimib szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette az LDL C, az összkoleszterin, az Apo B és a TG szintjeit, mint a 80 mg szimvasztatin. A HDL C százalékban mért növekedése hasonló volt a két kezelési csoportban. A 80 mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10 mg ezetimibbel kapcsolatban jelentett mellékhatások megfeleltek az ezetimib ismert mellékhatás profiljának. Gyermekek és serdülők Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos vizsgálat során 138 (59 fiú és 79 lány), 6-10 éves (átlagéletkor 8,3 év) heterozygota familiaris vagy nem familiaris hypercholesterinaemiában (HeHF) szenvedő, a vizsgálat kezdetekor 3,74 9,92 mmol/l LDL-C szinttel rendelkező beteget 12 hetes ezetimib 10 mg vagy placebo-terápiára randomizáltak. A 12. héten az ezetimib jelentősen csökkentette az összkoleszterin- (-21% vs. 0%), az LDL-C- (-28% vs. -1%), az Apo B- (-22% vs. -1%) és nem HDL C szintet (-26% vs. 0%) a placebóhoz képest. A két kezelési csoportban az eredmények hasonlóak voltak a triglicerid és a HDL C (sorrendben -6% vs. +8% és +2% vs. +1%) tekintetében. Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos vizsgálat során 10-17 éves (átlagéletkor 14,2 év), heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában (HeHF) szenvedő, a vizsgálatra jelentkezéskor 4,1 és 10,4 mmol/l közötti LDL C-szinttel rendelkező 142 fiút (Tanner-féle beosztás II. stádium, vagy a felett) és 106 menarche után lévő lányt randomizáltak vagy 10 mg ezetimib (10 mg, 20 mg vagy 40 mg) szimvasztatinnal együtt szedésére, vagy a szimvasztatin (10 mg, 20 mg vagy 40 mg) önmagában történő, 6 hétig tartó szedésére, majd az ezt követő 27 hétben a résztvevőket vagy ezetimib és 40 mg szimvasztatin együttes szedésére, vagy 40 mg szimvasztatin önmagában történő szedésére randomizáltak, majd a következő 20 hétben, nyílt vizsgálatban, a résztvevők ezetimibet kaptak szimvasztatinnal (10 mg, 20 mg vagy 40 mg). A 6. hétre az ezetimib a szimvasztatinnal (minden dózisban) szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin- (38% vs. 26%), az LDL C- (49% vs. 34%), az Apo B- (39% vs. 27%) és a nem HDL C szintet (47% vs. 33%), összehasonlítva az önmagában adott szimvasztatinnal (minden dózisban). A két kezelt csoportban az eredmények hasonlóak voltak a triglicerid és a HDL C (sorrendben -17% vs. -12% és +7% vs. +6%) tekintetében. A 33. héten mért eredmények összhangban voltak a 6. héten tapasztaltakkal, és az ezetimibet 40 mg szimvasztatinnal kapó betegek közül (62%) többen érték el az NCEP/AAP (National Cholesterol Education Program/American Academy of Pediatrics) által kitűzött célt (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) az LDL C tekintetében, összehasonlítva a 40 mg szimvasztatint kapó betegekkel (25%). Az 53. héten, a nyílt vizsgálat végén, a lipidparaméterre gyakorolt hatások megtartottak voltak. Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 40 mg nál magasabb dózisban adott szimvasztatinnal együttes alkalmazás során a 10-17 éves gyermekeknél és serülőknél nem vizsgálták. Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát szimvasztatinnal történő együttadás esetén 10 évnél fiatalabb gyermek betegeknél nem vizsgálták. Az ezetimib-terápia hosszú távú hatásait a felnőttkori morbiditásra és mortalitásra 17 évesnél fiatalabb betegeknél még nem vizsgálták. Cardiovascularis események megelőzése Az IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat volt, amibe 18 144 beteget vontak be az akut coronaria szindróma (ACS; vagy akut myocardialis infarctus [MI] vagy instabil angina [UA]) következtében történő hospitalizáció után legfeljebb 10 nappal. Az acut coronaria szindróma megjelenésével egy időben az LDL C ? 125 mg/dl (? 3,2 mmol/l) volt azoknál a betegeknél, akik nem részesültek lipidcsökkentő-terápiában illetve ? 100 mg/dl (? 2,6 mmol/l), ha lipidcsökkentő-terápiát kaptak. Az összes beteget 1:1 arányban randomizálták vagy 10/40 mg ezetimib/szimvasztatint (n = 9067) vagy 40 mg szimvasztatint (n = 9077) kapó csoportokba, és középértéken 6 évig követték őket. A betegek átlagéletkora 63,6 év volt; a betegek 76% a férfi volt, 84% a volt fehérbőrű és 27% a volt diabeteses. Az átlagos LDL-C-érték a vizsgálatot kvalifikáló eseménykor 80 mg/dl (2,1 mmol/l) volt azoknál, akik lipidcsökkentő-kezelésben részesültek (n = 6390) és 101 mg/dl (2,6 mmol/l) volt azoknál, akik korábban nem részesültek lipidcsökkentő-kezelésben (n = 11 594). Az akut coronaria szindróma miatti hospitalizációt megelőzően a betegek 34% a részesült sztatin kezelésben. Az első évnél az átlagos LDL-C 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) volt a folyamatos kezelésben részesülő betegeknél az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) volt a szimvasztatin-monoterápiás csoportban. A lipidértékeket az esetek többségében mérték azoknál a betegeknél, akik a vizsgálati terápiában maradtak. Az elsődleges összetett végpont a cardiovascularis halálozás, súlyos coronaria események (MCE - major coronary events; nem fatális myocardialis infarctusként definiált, dokumentált instabil angina, ami hospitalizációt igényelt, vagy a randomizált kezelés után legalább 30 nappal jelentkező bármilyen coronaria-revaszkularizációs beavatkozás) és a nem fatális stroke volt. A vizsgálat bizonyította, hogy az ezetimib/szimvasztatin-kezelés előnyösen járult hozzá az elsődleges összetett végpont, a cardiovascularis halál, az MCE és a nem fatális stroke csökkenéséhez (6,4% relatív kockázat csökkenés, p = 0,016) a szimvasztatinnal szemben. Az elsődleges végpont a 9067 betegből 2572 nél következett be (7 éves Kaplan-Meier [KM] arány 32,72%) az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 9077 betegből 2742 nél fordult elő (7 éves [KM] arány 34,67%) a csak szimvasztatincsoportban (lásd 1. ábra és 1. táblázat). Ez a növekvő előny várhatóan hasonló lesz, mint a cardiovascularis események kockázatát bizonyítottan csökkentő egyéb sztatinok együttadásakor. Az összmortalitás változatlan volt ebben a magas kockázati csoportban (lásd 1. táblázat). A stroke típusaira általában előnyös hatással volt; jóllehet a haemorrhagiás stroke kismértékben, nem szignifikánsan emelkedett az ezetimib/szimvasztatin-csoportban a csak szimvasztatincsoporthoz képest (lásd 1. táblázat). A haemorrhagiás stroke kockázatát ezetimib és nagyobb potenciállal rendelkező sztatin együttadásakor hosszú távú, végpontos vizsgálatokban nem értékelték. Az ezetimib/szimvasztatin-kezelés hatása általában összhangban volt a nem, a kor, a rassz, a diabetes mellitus kórtörténet, a kiindulási lipidszint, a korábbi sztatin-kezelés, a korábbi stroke és a hypertonia szerinti számos alcsoportot érintő átfogó eredményekkel. 1. ábra: Az ezetimib/szimvasztatin hatása az elsődleges összetett végpontra, a cardiovascularis halálra, a súlyos coronaria eseményre vagy a nem fatális stroke-ra 1. táblázat: Súlyos cardiovascularis események kezelési csoportonként minden randomizált betegnél az IMPROVE-IT vizsgálatban Kimenetel Ezetimib/szimvasztatin 10 mg/40 mga (n = 9067) Szimvasztatin 40 mgb (n = 9077) Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték n K-M %c n K-M %c Elsődleges összetett hatásossági végpont (CV halál, súlyos coronaria események és nem fatális stroke) 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887, 0,988) 0,016 Másodlagos összetett hatásossági végpontok CHD halál, nem fatális MI, sürgős coronaria-evaszkularizáció 30 nap után 1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 (0,847 0,983) 0,016 MCE, nem fatális stroke, halálozás (bármely okból) 3089 38,65% 3246 40.25% 0,948 (0,903 0,996) 0,035 CV halál, nem fatális MI, instabil angina, ami hospitalizációt igényel, bármilyen revaszkularizáció, nem fatális stroke 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897 0,996) 0,035 Az elsődleges összetett végpont összetevői és kiválasztott hatásossági végpontok (meghatározott esemény első előfordulása bármely időpontban) Cardiovascularis halál 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887 1,127) 0,997 Súlyos coronaria esemény: Nem fatális MI 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798 0,950) 0,002 Instabil angina, ami hospitalizációt igényelt 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846 1,326) 0,618 Coronaria-revaszkularizáció 30 nap után 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886 1,012) 0,107 Nem fatális stroke 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678 0,949) 0,010 Összes MI (fatális és nem fatális) 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800 0,950) 0,002 Összes stroke (fatális és nem fatális) 296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734 1,001) 0,052 Nem haemorrhagiás stroked 242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670 0,939) 0,007 Haemorrhagiás stroke 59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930 2,040) 0,110 Bármilyen okból bekövetkező halál 1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 (0,914 1,070) 0,782 a 6%-nál az ezetimib/szimvasztatin adagot 10 mg/80 mg-ra emelték. b 27%-nál a szimvasztatin adagot 80 mg-ra emelték. c Kaplan-Meier-féle becslés a 7. évnél. d Beleértve az ischaemiás stroke-ot vagy a meghatározatlan típusú stroke-ot. Súlyos cardiovascularis események megelőzése krónikus vesebetegségben A Study of Heart and Renal Protection (SHARP) egy nemzetközi, randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálat volt, 9438 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg bevonásával, akiknek a harmada a vizsgálat kezdetekor dialízisre szorult. Összesen 4650 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg kapta a 10 mg ezetimib és 20 mg szimvasztatin fix kombinációját, 4620 beteg placebót, és középértéken számolva 4,9 évig követték az állapotukat. A betegek átlagéletkora 62 év volt, 63% férfi, 72% fehérbőrű, 23% diabeteses, és a dialízisre nem szoruló betegek becsült glomerulus filtrációs rátája (eGFR) 26,5 ml/perc/1,73 m2 volt. A vizsgálatba való bevonáshoz lipidszintet nem határoztak meg feltételként. A kezdeti átlagos LDL C szint 108 mg/dl volt. Egy év múlva - azokat a betegeket is számolva, akik már nem szedték a vizsgálati gyógyszereket - az LDL C 26% kal csökkent az önmagában adott 20 mg szimvasztatin esetében, és 38% kal a 10 mg ezetimib és 20 mg szimvasztatin kombinációjának esetében a placebóhoz képest. A SHARP protokollban meghatározott elsődleges összehasonlítás a súlyos vascularis események (definíció szerint nem fatális MI vagy cardialis halálozás, stroke vagy bármilyen revaszkularizációs eljárás) eredeti szándék szerinti elemzése volt - csak azon betegeknél, akiket kiinduláskor ezetimib/szimvasztatin kombinációra (n = 4193) vagy a placebocsoportba (n = 4191) randomizáltak. A másodlagos analízisekben ugyanezt az összetett végpontot, valamint annak összetevőit külön külön is elemezték (a vizsgálat kezdetekor vagy 1 év után) az ezetimib/szimvasztatin kombinációra (n = 4650) vagy placebóra (n = 4620) randomizált teljes kohorszra vonatkoztatva. Az elsődleges végpontanalízis azt mutatta, hogy az ezetimib szimvasztatinnal kombinálva szignifikánsan csökkentette a súlyos vascularis események kockázatát (749 betegnél fordult elő ilyen esemény a placebocsoportban, szemben a 639 beteggel az ezetimib/szimvasztatin kombináció csoportjában), 16% (p = 0,001) relatív kockázatcsökkenéssel. A vizsgálat felépítése ugyanakkor nem tette lehetővé annak megítélését, hogy az ezetimib önmagában mekkora hatással járult hozzá a súlyos vascularis események kockázatának szignifikáns csökkentéséhez a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek körében. A súlyos vascularis események egyes összetevőit a 2. táblázat mutatja az összes randomizált betegre vonatkoztatva. Az ezetimib szimvasztatinnal kombinálva jelentősen csökkentette a stroke és bármilyen revaszkularizáció kockázatát, és nem szignifikáns mértékű, számbeli különbség mutatkozott az ezetimib/szimvasztatin kombináció javára a nem fatális MI és cardialis halálozás vonatkozásában. 2. táblázat: Súlyos vascularis események a terápiás csoportok szerint a SHARP összes randomizált betege körébena Kimenetel 10 mg ezetimib és 20 mg szimvasztatin kombinációja (n = 4650) Placebo (n = 4620) Kockázati arány (95%-os CI) P-érték Súlyos vascularis esemény 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001 Nem fatális MI 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12 Cardialis halálozás 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38 Bármilyen stroke 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038 Nem haemorrhagiás stroke 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011 Haemorrhagiás stroke 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40 Bármilyen revaszkularizáció 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004 Súlyos atheroscleroticus események (MAE)b 526(11,3%) 619(13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002 a A SHARP vizsgálat kezdetekor vagy 1 év után ezetimib/szimvasztatin kombinációra vagy placebóra randomizált összes beteg eredeti kezelési szándék szerinti elemzése. b Súlyos atheroscleroticus események definíciója: nem fatális myocardialis infarctus (MI), coronaria halálozás, nem haemorrhagiás stroke vagy bármilyen revaszkularizáció Az ezetimib és szimvasztatin kombinációjával elért abszolút LDL koleszterinszint csökkenés kisebb volt a vizsgálat kezdetekor alacsonyabb LDL C szinttel (< 2,5 mmol/l) rendelkező betegeknél, illetve a vizsgálat kezdetekor dializált betegeknél, és ennek megfelelően a kockázatcsökkenés e két csoportban kisebb mértékű volt. Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH) Egy, kettős vak, randomizált, 12 hetes vizsgálatba olyan, a klinikai és/vagy genotipizáláson alapuló diagnózis szerint HoFH-ban szenvedő, 50 beteget vontak be, akik LDL-aferezis mellett, vagy anélkül atorvasztatin- vagy szimvasztatin- (40 mg) terápiában részesültek. Az atorvasztatinnal (40 mg vagy 80 mg) vagy szimvasztatinnal (40 mg vagy 80 mg) együtt adott ezetimib a monoterápiában alkalmazott szimvasztatin vagy atorvasztatin dózisának 40 mg-ról 80 mg-ra való emelésével szemben szignifikánsan (15%-kal) csökkentette az LDL-C-szintet. Aortastenosis Az aortastenosis kezelésére alkalmazott szimvasztatin és ezetimib (SEAS/Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) vizsgálat multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, 4,4 év medián időtartammal, melyben 1873, olyan beteg vett részt, akik Doppler mérés szerint 2,5 4,0 m/sec os aorta csúcsáramlási sebességgel jellemzett aszimptomatikus aortastenosisban (AS) szenvedtek. A vizsgálatba csak azokat a betegeket válogatták be, akiknél az atheroscleroticus cardiovascularis megbetegedés kockázatának csökkentése céljából sztatin terápiára nem volt szükség. A betegeket 1:1 arányban randomizálták placebót, illetve együttesen adott 10 mg ezetimibet és 40 mg szimvasztatint naponta szedő csoportokba. Az elsődleges végpont a főbb cardiovascularis események csoportja volt, melybe beletartoznak: cardiovascularis halál, aortabillentyű csere (AVR) műtét, az aortastenosis progressziójának eredményeként bekövetkező pangásos szívelégtelenség (CHF), nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, coronaria arteria bypass graft (CABG), perkután coronaria-intervenció (PCI), hospitalizáció instabil angina miatt és nem vérzéses stroke. A kulcsfontosságú másodlagos végpontokat az elsődleges végpont események egyes összesített alkategóriái alkották. Az együttesen alkalmazott 10 mg ezetimib és 40 mg szimvasztatin a placebóval összehasonlítva nem csökkentette szignifikáns mértékben a súlyos cardiovascularis események kockázatát. A fő végkimenetel 333 betegnél (35,3%) következett be az ezetimib/szimvasztatin csoportban és 355 betegnél (38,2%) a placebocsoportban (kockázati arány az ezetimib/szimvasztatin csoportban 0,96; 95%-os konfidencia intervallum, 0,83 1,12; p = 0,59). Aortabillentyű cserét 267 betegnél (28,3%) hajtottak végre az ezetimib/szimvasztatin csoportban és 278 betegnél (29,9%) a placebocsoportban (kockázati arány 1,00; 95%-os CI: 0,84 1,18; p = 0,97). Az ezetimib/szimvasztatin csoportban kevesebb betegnél (n = 148) lépett fel ischaemiás cardiovascularis esemény, mint a placebocsoportban (n = 187) (kockázati arány 0,78; 95%-os CI: 0,63 0,97; p = 0,02), főként a coronaria arteria bypass graft műtéten átesett betegek alacsonyabb száma miatt. Az ezetimib/szimvasztatin csoportban gyakrabban fordult elő rákos megbetegedés (105 a 70 nel szemben, p = 0,01). Ezen megfigyelés klinikai relevanciája bizonytalan, mivel a nagyobb SHARP vizsgálatban a bármilyen daganatos betegség előfordulása nem különbözött a teljes betegszámra vonatkozóan (438 az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, szemben a 439 cel a placebocsoportban). Ezen kívül az IMPROVE-IT vizsgálatban az új daganatos megbetegedéssel rendelkező betegek összes száma (853 az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, szemben 863-mal a szimvasztatincsoportban) nem különbözött szignifikánsan és ezért a SEAS vizsgálatban találtakat a SHARP vagy az IMPROVE-IT vizsgálat nem igazolta. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os beadás után az ezetimib gyorsan felszívódik és jelentős mértékben farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib-glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) ezetimib-glükuronid esetén 1-2, ezetimib esetén 4 12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan bármely injektálható vizes közegben. Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta a Noxetib 10 mg-os tablettában adott ezetimib orális biohasznosulását. A Noxetib bevehető étellel vagy anélkül. Eloszlás Az ezetimib 99,7%-ban, az ezetimib-glükuronid 88-92%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Biotranszformáció Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid-konjugációval (2. fázisú reakció) metabolizálódik, melyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (1. fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált állatfajok mindegyikében. A plazmában kimutatható, a beadott gyógyszerből származó két fő vegyület az ezetimib és az ezetimib glükuronid, melyek a fenti sorrendben, a plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület 10 20% át, illetve 80 90%-át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib glükuronid lassú plazmaeliminációt és jelentős enterohepatikus cirkulációt mutat. Az ezetimib és ezetimib glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra. Elimináció Humán alanyoknak adott 20 mg 14C-ezetimib per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%-át lehetett az össz-ezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás körülbelül 78%-a, illetve 11%-a volt visszanyerhető a székletben, illetve a vizeletben 10 napos mintagyűjtés alatt. A beadás után 48 órával a plazmában a radioaktivitás szintje a detektálási határ alá csökkent. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az ezetimib farmakokinetikája hasonló gyermekekben és serdülőkben (?6 év) és felnőttekben. 6 évesnél fiatalabb gyermekek csoportját tekintve farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők esetében a HoFH-ban vagy HeFH ban szenvedő betegekre nézve van klinikai tapasztalat. Idősek Idős (? 65 év) betegek esetében az ezetimib teljes plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatal (18-45 év) felnőtteknél mérhető szintnek. Az LDL-C-szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága összevethető idős és fiatal betegek esetén. Ennek megfelelően idős betegek esetében nem szükséges a dózist módosítani. Májkárosodás Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,7-szer nagyobb volt enyhe májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 5 vagy 6), mint egészséges egyéneknél. Egy 14 napos, ismételt dózisú (napi 10 mg), közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 7-9) szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban az össz-ezetimibre vonatkozó átlagos AUC az 1. és a 14. napon körülbelül 4-szerese volt az egészséges egyéneknél mért értékeknek. Enyhe májkárosodásban nincs szükség az adag módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child Pugh osztályozás szerinti pontszám: > 9) a megnövekedett ezetimib expozíció hatásai nem ismertek, az ezetimib alkalmazása ilyen betegekben nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,5-ször nagyobb volt súlyos vesebetegségben (n = 8; átlagos kreatinin-clearance ? 30 ml/perc/1,73 m2), mint egészséges egyéneknél (n = 9). Ennek az eltérésnek feltehetően nincs klinikai jelentősége. Vesekárosodásban nincs szükség az adag módosítására. A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg összezetimib expozíciója 12-szeresre nőtt. Nem Az összezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. < 20%) nagyobb nőkben, mint férfiakban. Az LDL-C-szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága hasonló férfi és nőbetegek esetén. Ennek megfelelően nincs szükség a dózis nemek szerinti módosítására. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az ezetimib krónikus toxicitását vizsgáló állatkísérletekben egyetlen szervet sem azonosítottak a toxikus hatások célszerveként. Négy héten át ezetimibbel kezelt (? 0,03 mg/ttkg/nap) kutyáknál az epehólyagban lévő epe koleszterin-koncentrációja 2,5 3,5-szeres növekedést mutatott. Ugyanakkor, a kutyákon végzett, napi legfeljebb 300 mg/ttkg dózist alkalmazó egyéves vizsgálatban a cholelithiasis, vagy egyéb hepatobiliaris hatások előfordulási gyakorisága nem növekedett. A fenti adatok humán relevanciája nem ismert. A Noxetib terápiás alkalmazásához kapcsolódó kőképződés veszélye nem zárható ki. Az ezetimib és a sztatinok együttadásával végzett vizsgálatokban megfigyelhető toxikus hatások lényegében a jellemzően a sztatinokhoz kapcsolódó hatások voltak. Némely toxikus hatás kifejezettebb volt, mint a csak sztatinokkal végzett kezelés során tapasztalható hatások. Ez a kombinációs kezelés során fellépő farmakodinámiás és farmakokinetikai interakciónak tulajdonítható. Ehhez hasonló interakciót a klinikai vizsgálatok során nem lehetett megfigyelni. Myopathia csak a humán terápiás dózist többszörösen meghaladó dózisnak kitett (körülbelül 20-szor nagyobb AUC sztatinra és 500 2000-szer nagyobb AUC az aktív metabolitokra nézve) patkányokban jelentkezett. Számos in vivo és in vitro vizsgálatban, az önmagában, vagy sztatinnal együtt adva alkalmazott ezetimib genotoxikus hatásoktól mentesnek bizonyult. Az ezetimibbel végzett krónikus karcinogenitási vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak. Az ezetimib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, nem mutatott teratogén hatást patkányon és nyúlon, és nem befolyásolta a pre- és postnatalis fejlődést. A napi 1000 mg/ttkg ismételt dózisokkal kezelt vemhes patkányokban és nyulakban az ezetimib átjutott a placentán. Az ezetimib és a sztatinok együttadása patkányokban nem volt teratogén hatású. Vemhes nyulakban, kis számban vázrendszeri deformitást (összenőtt thoracalis és caudalis csigolyák, csökkent számú caudalis csigolya) lehetett megfigyelni. Ezetimib és lovasztatin együttadása embryoletalis hatásokat mutatott. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Tabletták PA/Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. Kiszerelések: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 vagy 100 db tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: (egy keresztes, erős hatású szer) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a készítmény nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Goodwill Pharma Kft. 6724 Szeged, Cserzy Mihály utca 32. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23304/01 7× OGYI-T-23304/02 10× OGYI-T-23304/03 14× OGYI-T-23304/04 20× OGYI-T-23304/05 28× OGYI-T-23304/06 30× OGYI-T-23304/07 56× OGYI-T-23304/08 60× OGYI-T-23304/09 84× OGYI-T-23304/10 90× OGYI-T-23304/11 100× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. december 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. június 23. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A Noxetib és sztatin egyidejű alkalmazása ellenjavallt a terhesség és szoptatás ideje alatt (lásd 4.3 pont). Kérjük, olvassa el az adott sztatin alkalmazási előírását. Terhesség A Noxetib a terhesség ideje alatt csak akkor adható, ha erre egyértelműen szükség van. Az ezetimib terhesség idején való alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A monoterápiában alkalmazott ezetimibbel végzett állatkísérletek nem utaltak a terhesség lefolyására, a magzati fejlődésre, a szülésre és a születés utáni fejlődésre gyakorolt közvetlen, vagy közvetett káros hatásra (lásd 5.3 pont). Szoptatás A Noxetib nem alkalmazható szoptatás alatt. Patkányokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az ezetimib kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy az ezetimib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Termékenység Az ezetimib humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok. Az ezetimib nem gyakorolt hatást a termékenységre hím és nőstény patkányoknál (lásd 5.3 pont). | 
