Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, sürgősségi fogamzásgátlók ATC-kód: G03AD02.
Az uliprisztál-acetát egy orálisan aktív, szintetikus, szelektív progeszteron-receptor-modulátor, amely hatását úgy fejti ki, hogy nagy affinitással kötődik a humán progeszteron-receptorhoz. Sürgősségi fogamzásgátlóként alkalmazva a hatásmechanizmusa az ovuláció gátlásában vagy késleltetésében áll, a luteinizáló hormon (LH) emelkedésének gátlásán keresztül. A farmakodinámiás adatok szerint, még ha közvetlenül a számított ovuláció előtt veszik is be (amikor az LH szintje már elkezdett emelkedni), az uliprisztál-acetát képes az esetek 78,6%-ában (p < 0,005 a levonorgesztrellel és a placebóval szemben is) legalább 5 napig késleltetni a tüszőrepedést (lásd a táblázatot).
Az ovuláció megakadályozása1,§
Placebo n = 50
Levonorgesztrel n = 48
Uliprisztál-acetát n = 34
Az LH-emelkedés előtt végzett kezelés
n = 16 0,0%
n = 12 25,0%
n = 8
100% p < 0,005*
Az LH-emelkedés után, de az LH-csúcs előtt végzett kezelés
n = 10 10,0%
n = 14
14,3%
NS†
n = 14
78,6% p < 0,005*
Az LH-csúcs után végzett kezelés
n = 24 4,2%
n = 22
9,1%
NS†
n = 12
8,3%
NS*
1: Brache és mtsai., Contraception 2013
§: meghatározása: a meg nem repedt domináns tüsző jelenléte a késői follikuláris fázisban elvégzett kezelés után öt nappal
*: a levonorgesztrellel összehasonlítva NS: statisztikailag nem szignifikáns
†: a placebóhoz képest
Az uliprisztál-acetát a glükokortikoid-receptor irányába is nagy affinitást mutat, és in vivo, állatoknál antiglükokortikoid hatásokat figyeltek meg. Embereknél azonban ilyen hatást nem tapasztaltak, még a napi 10 mg-os adag ismételt alkalmazását követően sem. Az androgén-receptorhoz minimális, a humán ösztrogén- vagy mineralokortikoid-receptorokhoz pedig semmilyen affinitást nem mutat.
A védekezés nélküli nemi aktust vagy elégtelen fogamzásgátlást követő 0-72 órában sürgősségi fogamzásgátlásra jelentkező nők részvételével végzett két, egymástól független, randomizált, kontrollos vizsgálat (lásd a táblázatot) eredményei azt mutatták, hogy az uliprisztál-acetát hatásossága nem rosszabb, mint a levonorgesztrelé. Ha a két vizsgálat adatait metaanalízis útján kombinálták, a terhesség kockázata az uliprisztál-acetát esetén a levonorgesztrel alkalmazásához képest jelentősen csökkent (p = 0,046).
Randomizált, kontrollos vizsgálat
Terhességi ráta (%)
Védekezés nélküli nemi aktus vagy fogamzásgátlási hiba után 72 órán belül2
A terhesség kockázatának esélyhányadosa [95%-os CI] uliprisztál-acetát, illetve levonorgesztrel esetén2
uliprisztál-acetát
levonorgesztrel
HRA2914-507
0,91
(7/773)
1,68
(13/773)
0,50 [0,18-1,24]
HRA2914-513
1,78
(15/844)
2,59
(22/852)
0,68 [0,35-1,31]
Metaanalízis
1,36
(22/1617)
2,15
(35/1625)
0,58 [0,33-0,99]
2: Glasier et al, Lancet 2010
Két vizsgálat nyújt hatásossági adatokat a védekezés nélküli nemi aktust követő, legfeljebb 120 óra múlva alkalmazott ellaOne-ról. Egy nyílt klinikai vizsgálatban, amelybe sürgősségi fogamzásgátlásra jelentkező, a védekezés nélküli nemi aktust követő 48-120 órában uliprisztál-acetáttal kezelt nőket válogattak be, 2,1%-os (26/1241) terhességi rátát észleltek. Ezen túlmenően, a fentiekben leírt, második összehasonlító vizsgálat alapján további 100, a védekezés nélküli nemi aktust követően 72-120 órával uliprisztál-acetáttal kezelt nőről áll rendelkezésre adat - körükben nem alakult ki terhesség.
Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott és nem döntő erejű adatokból arra lehet következtetni, hogy az uliprisztál-acetát hatásossága csökkenhet a testtömeg vagy a BMI növekedésével (lásd
4.4 pont). Az alábbiakban bemutatott négy, uliprisztál-acetáttal végzett klinikai vizsgálat metaanalíziséből kizárták azokat a nőket, akik a későbbiekben is védekezés nélkül közösültek.
BMI (kg/m2)
Sovány
0-18,5
Normál
18,5-25
Túlsúlyos
25-30
Elhízott
30-
N összes
128
1866
699
467
N terhességek
0
23
9
12
Terhességi arány
0,00%
1,23%
1,29%
2,57%
Konfidencia- intervallum
0,00-2,84
0,78-1,84
0,59-2,43
1,34-4,45
A forgalomba hozatalt követően 17 éves vagy fiatalabb serdülőkkel elvégzett, az ellaOne biztonságosságára és hatásosságára irányuló, megfigyelésen alapuló vizsgálat nem mutatott különbséget a 18 éves vagy idősebb nők biztonságossági és hatásossági profiljához képest.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Egyszeri, 30 mg-os adag szájon át történő alkalmazását követően az uliprisztál-acetát gyorsan felszívódik, a 176 ± 89 ng/ml-es plazma-csúcskoncentráció körülbelül 1 órával (0,5-2 óra) a bevétel után alakul ki, az AUC0-? pedig 556 ± 260 ng • óra/ml.
Az uliprisztál-acetát nagy zsírtartalmú reggelivel történő bevétele körülbelül 45%-kal alacsonyabb átlagos Cmax-értéket, a Tmax késleltetett kialakulását (0,75 órás középértékről 3 órára nőtt) és 25%-kal magasabb átlagos AUC0-?-értéket eredményezett az éhgyomorra történő bevételhez képest. Az aktív monodemetilált metabolitra vonatkozóan hasonló eredmények születtek.
Eloszlás
Az uliprisztál-acetát nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (>98%), ideértve az albumint, az alfa-1-savas glikoproteint és a nagy denzitású lipoproteint.
Az uliprisztál-acetát lipofil vegyület és kiválasztódik az anyatejbe. Az átlagos napi kiválasztott mennyiség 13,35 µg [0-24 óra], 2,16 µg [24-48 óra], 1,06 µg [48-72 óra], 0,58 µg [72-96 óra] és 0,31 µg [96-120 óra].
In vitro adatok azt mutatják, hogy az uliprisztál-acetát intestinalis szinten a BCRP- (Breast Cancer Resistance Protein - emlőrákrezisztencia-fehérje) transzporterek inhibitora lehet. Nem valószínű, hogy az uliprisztál-acetát BCRP-re kifejtett hatásának bármilyen klinikai következménye lenne.
Az uliprisztál-acetát nem szubsztrátja az OATP1B1-nek vagy az OATP1B3-nak.
Biotranszformáció/elimináció
Az uliprisztál-acetát extenzíven metabolizálódik monodemetilált, didemetilált és hidroxilált metabolitokká. A monodemetilált metabolit farmakológiailag aktív. In vitro adatok azt jelzik, hogy ezt
elsősorban a CYP3A4, kisebb mértékben pedig a CYP1A2 és a CYP2A6 mediálja. Az
uliprisztál-acetát terminális felezési ideje a plazmában, egyszeri, 30 mg-os adag bevételét követően a becslések szerint 32,4 ± 6,3 óra, átlagos orális clearance-e (Cl/F) 76,8 ± 64,0 l/óra.
Különleges betegcsoportok
Károsodott vese- vagy májfunkciójú nőknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat az uliprisztál-acetáttal.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az általános toxicitási vizsgálatok legtöbb megállapítása a progeszteron- és glükokortikoid-receptorokat moduláló hatásmechanizmusához kapcsolódott, és a terápiás szintekhez hasonló expozíció mellett antiprogeszteron-aktivitást figyeltek meg.
A reprodukciós toxicitási vizsgálatokból származó információk csak korlátozottan állnak rendelkezésre az ilyen vizsgálatokban az expozíció mérésének hiánya miatt. Az uliprisztál-acetát patkányoknál, nyulaknál (1 mg/kg feletti ismételt adagok esetén) és majmoknál embrioletális hatást fejt ki. Az ilyen ismételt dózisok humán embrióval kapcsolatos biztonságossága nem ismert. A vizsgált állatfajoknál a vemhesség fennmaradásához elegendően alacsony adagok mellett nem figyeltek meg teratogén hatásokat.
A patkányokon és egereken végzett karcinogenitási vizsgálatok szerint az uliprisztál-acetát nem karcinogén.
Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
1 tablettát tartalmazó PVC-PE-PVDC-alumínium buborékcsomagolás.
1 tablettát tartalmazó PVC-PVDC-alumínium buborékcsomagolás.
Minden dobozban egy darab buborékcsomagolás található.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A fénytől való védelem érdekében a buborékcsomagolást tartsa a dobozában.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
LABORATOIRE HRA PHARMA
200 avenue de Paris
92320 CHATILLON
Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/09/522/001
EU/1/09/522/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. május 15.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. március 21.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
ellaOne 30 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
30 mg uliprisztál-acetátot tartalmaz tablettánként.
Ismert hatású segédanyagok
237 mg laktózt tartalmaz tablettánként (monohidrát formájában).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta
Aranyszínű, pajzs alakú filmtabletta (átmérője kb. 10,8 mm), mindkét oldalán "ella" mélynyomású jelöléssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Sürgősségi fogamzásgátlás védekezés nélküli nemi aktust vagy elégtelen fogamzásgátlást követő 120 órában (5 nap).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A kezelés egy tabletta szájon át történő bevételéből áll, a védekezés nélküli nemi aktust vagy az elégtelen fogamzásgátlást követően a lehető leghamarabb, de legkésőbb 120 órával (5 nappal) később.
A tabletta a menstruációs ciklus során bármikor bevehető.
Ha a tabletta bevételét követő 3 órán belül hányás következik be, egy másik tablettát kell bevenni.
Ha a nő menstruációja késik, vagy a terhesség tünetei jelentkeznek, a terhességet a tabletta bevétele előtt ki kell zárni.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Nincs szükség az adag módosítására.
Májkárosodás
Specifikus vizsgálatok hiányában nem lehet alternatív javaslatokat tenni az uliprisztál-acetát adagját illetően.
Súlyos májkárosodás
Specifikus vizsgálatok hiányában az uliprisztál-acetát alkalmazása nem ajánlott.
Gyermekek és serdülők
Az uliprisztál-acetátnak gyermekeknél a pubertáskor előtt, sürgősségi fogamzásgátlás javallata esetén nincs releváns alkalmazása.
Serdülők:
Az uliprisztál-acetát minden fogamzóképes nőnek megfelelő sürgősségi fogamzásgátlás céljára, beleértve a serdülőket is. Nem mutattak ki különbséget biztonságosság vagy hatásosság tekintetében a 18 éves vagy idősebb felnőtt nőkkel összehasonlítva (lásd 5.1 pont).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A tablettát étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az ellaOne kizárólag esetileg alkalmazható. Semmilyen esetben sem helyettesítheti a rendszeres fogamzásgátló módszer alkalmazását. A nőknek minden esetben rendszeres fogamzásgátló módszer alkalmazását kell javasolni.
Az uliprisztál-acetát nem alkalmazható terhesség alatt - nem szedhetik olyan nők, akiknél fennáll a terhesség gyanúja, vagy akik igazoltan terhesek. Az uliprisztál-acetát azonban nem szakítja meg a fennálló terhességet (lásd 4.6 pont).
Az ellaOne nem minden esetben előzi meg a terhességet
Amennyiben a következő menstruáció több mint 7 napot késik, a menstruáció jellegét tekintve nem a megszokott módon zajlik, ha a nő terhességre utaló tüneteket tapasztal, vagy kétségei vannak, el kell végeznie egy terhességi tesztet. Mint minden terhesség esetében, ekkor is figyelembe kell venni a méhen kívüli terhesség lehetőségét. Fontos tudni, hogy a méhből történő vérzés nem zárja ki a méhen kívüli terhességet. Azok a nők, akik az uliprisztál-acetát bevételét követően teherbe esnek, azonnal keressék fel kezelőorvosukat (lásd 4.6 pont).
Az uliprisztál-acetát megakadályozza vagy késlelteti az ovulációt (lásd 5.1 pont). Ha már megtörtént az ovuláció, többé nem hatásos. Mivel az ovuláció időpontja nem megjósolható, a tablettát a védekezés nélküli nemi aktust követően a lehető leghamarabb be kell venni.
A védekezés nélküli nemi kapcsolatot követően több mint 120 órával (5 nappal) történő alkalmazásra vonatkozóan az uliprisztál-acetát hatásosságáról nem állnak rendelkezésre adatok.
Korlátozott és nem egyértelmű adatokból arra lehet következtetni, hogy az ellaOne hatásossága csökkenhet a testtömeg vagy a testtömegindex (BMI) növekedésével (lásd 5.1 pont). A sürgősségi fogamzásgátlást minden nő esetében - a védekezés nélküli közösülést követően - amint lehet, alkalmazni kell, tekintet nélkül a nő testtömegére vagy BMI-jére.
A tabletta bevétele után a menstruáció néha a vártnál néhány nappal korábban vagy később kezdődhet.
A nők körülbelül 7%-ánál a vártnál több mint 7 nappal korábban érkezett a menstruáció. A nők 18,5%-ánál több mint 7 napos késés fordult elő; 4%-uknál a késés a 20 napot is meghaladta.
Az uliprisztál-acetát levonorgesztrelt tartalmazó sürgősségi fogamzásgátlóval történő egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).
Fogamzásgátlás az ellaOne alkalmazása után
Az uliprisztál-acetát egy sürgősségi fogamzásgátló, amely a védekezés nélküli nemi kapcsolat utáni terhesség bekövetkezésének kockázatát csökkenti, de az azt követő közösülések során nem nyújt védelmet. Ezért a sürgősségi fogamzásgátlást követően, a későbbi nemi aktusok alkalmával, egészen a következő menstruációs ciklus kezdetéig megbízható mechanikus módszer alkalmazása javasolt.
Bár az uliprisztál-acetát sürgősségi fogamzásgátlóként történő alkalmazása nem kontraindikálja a rendszeres hormonális fogamzásgátlás folyamatos alkalmazását, az ellaOne csökkentheti annak fogamzásgátló hatását (lásd 4.5 pont). Amennyiben egy nő rendszeres fogamzásgátlási módszerként hormonális fogamzásgátlást szeretne elkezdeni, vagy ilyen módszert szeretne tovább folytatni, megteheti ezt az ellaOne alkalmazása után közvetlenül, azonban tanácsolni kell neki, hogy a következő menstruációs ciklusig alkalmazzon megbízható mechanikus fogamzásgátlási módszert.
Különleges betegcsoportok
A kölcsönhatások miatt az ellaOne és a CYP3A4-induktorok együttes alkalmazása nem javasolt (pl. barbiturátok (beleértve a primidont és a fenobarbitált is), fenitoin, foszfenitoin, karbamazepin, oxkarbazepin, Hypericum perforatum (közönséges orbáncfű) tartalmú gyógynövénykészítmények, rifampicin, rifabutin, grizeofulvin, efavirenz, nevirapin, valamint a ritonavir [hosszú távú alkalmazásra]).
Alkalmazása a súlyos asztmában szenvedő, szájon át adott glükokortikoidokkal kezelt nőknél nem ajánlott.
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Annak lehetősége, hogy más készítmények hatással vannak az uliprisztál-acetátra
Az uliprisztál-acetátot in vitro a CYP3A4 metabolizálja.
? CYP3A4-induktorok
Az in vivo eredmények azt mutatják, hogy az uliprisztál-acetát és az erős CYP3A4-induktorok, pl. rifampicin együttes alkalmazása jelentősen, legalább 90%-kal csökkenti az uliprisztál-acetát Cmax- és AUC-értékét, valamint közel 55%-kal csökkenti az uliprisztál-acetát felezési idejét, amely az uliprisztál-acetát-expozíció körülbelül tizedére csökkenésének felel meg. Ezért az ellaOne és a CYP3A4-induktorok (pl. barbiturátok (beleértve a primidont és a fenobarbitált is), fenitoin, foszfenitoin, karbamazepin, oxkarbazepin, Hypericum perforatum (közönséges orbáncfű) tartalmú gyógynövénykészítmények, rifampicin, rifabutin, grizeofulvin, efavirenz és nevirapin) együttes alkalmazása csökkenti az uliprisztál-acetát plazmakoncentrációját, mely az ellaOne hatásosságának csökkenését eredményezheti. Azoknak a nőknek, akik az elmúlt 4 hétben enziminduktorokat használtak, az ellaOne nem javasolt (lásd 4.4 pont); számukra nem hormonális sürgősségi fogamzásgátlók használata javasolt (például: réztartalmú méhen belüli eszköz).
? CYP3A4-inhibitorok
Az in vivo eredmények szerint az uliprisztál-acetát egyidejű alkalmazása nagy-, illetve közepes hatású CYP3A4-inhibitorral maximum kétszeresére emelte az uliprisztál-acetát Cmax-értékét, az AUC-értékét pedig maximum 5,9-szeresére. Nem valószínű, hogy a CYP3A4-inhibitorok hatása bármilyen klinikai következménnyel járna.
A CYP3A4-inhibitor ritonavirnek indukáló hatása is lehet a CYP3A4 enzimre, amennyiben a ritonavirt hosszú ideig alkalmazzák. Ezekben az esetekben a ritonavir csökkentheti az uliprisztálacetát plazmakoncentrációját, ezért egyidejű alkalmazásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az enzimindukció lassan szűnik meg, így az uliprisztál-acetát plazmakoncentrációjára gyakorolt hatása még akkor is jelentkezhet, ha a nő az elmúlt 4 hét során befejezte az enziminduktor szedését.
A gyomor kémhatását befolyásoló gyógyszerek
Az uliprisztál-acetát (10 mg-os tabletta) egyidejű alkalmazása ezomeprazol protonpumpa-gátlóval (napi 20 mg 6 napon át) mintegy 65%-kal alacsonyabb átlagos Cmax-értéket, a tmax késleltetett kialakulását (0,75 órás középérték helyett 1,0 óra), valamint 13%-kal magasabb átlagos AUC-t eredményezett. E kölcsönhatás klinikai jelentősége egyetlen uliprisztál-acetát adag sürgősségi fogamzásgátlás céljából történő alkalmazása esetén nem ismert.
Annak lehetősége, hogy az uliprisztál-acetát hatással van más készítményekre
Hormonális fogamzásgátlók
Mivel az uliprisztál-acetát nagy affinitással kötődik a progeszteron-receptorhoz, befolyásolhatja a progesztogént tartalmazó készítmények hatását:
- A kombinált hormonális fogamzásgátlók és a kizárólag progesztogént tartalmazó fogamzásgátlók fogamzásgátló hatása csökkenhet;
- Az uliprisztál-acetát és a levonorgesztrelt tartalmazó sürgősségi fogamzásgátlók egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.4 pont).
In vitro adatok alapján az uliprisztál-acetát és aktív metabolitja a klinikailag alkalmazott koncentrációkban nem gátolja jelentős mértékben a CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeket. Egyszeri adag alkalmazását követően nem valószínű, hogy az uliprisztál-acetát vagy aktív metabolitja CYP1A2- és CYP3A4-indukciót okozna. Ezért az említett enzimek által metabolizált gyógyszerek clearance-ének megváltozása az uliprisztál-acetát alkalmazása során nem valószínű.
P-glikoprotein- (P-gp-) szubsztrátok
In vitro adatok alapján az uliprisztál-acetát klinikailag releváns koncentrációkban P-gp-gátlóként működhet. A fexofenadin P-gp-szubsztráttal végzett in vivo vizsgálatok eredményei nem voltak egyértelműek. Nem valószínű, hogy a P-gp-szubsztrátok hatásának bármilyen klinikai következménye lenne.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Az ellaOne nem alkalmazható terhesség esetén - nem szedhetik olyan nők, akiknél fennáll a terhesség gyanúja, vagy akik igazoltan terhesek (lásd 4.2 pont).
Az uliprisztál-acetát nem szakítja meg a fennálló terhességet.
Esetenként előfordulhat terhesség az uliprisztál-acetát bevételét követően. Annak ellenére, hogy teratogén potenciált eddig nem figyeltek meg, az állatkísérletekből származó adatok nem elégségesek a reprodukciós toxicitás vonatkozásában (lásd 5.3 pont). A terhesség alatti ellaOne-expozícióra vonatkozóan korlátozott mennyiségű humán adat nem vet fel biztonságossági aggályokat. Azonban fontos, hogy minden olyan nő terhességét bejelentsék a www.hra-pregnancy-registry.com honlapon, aki ellaOne-t vett be. Ennek az internet alapú regiszternek az a célja, hogy biztonságossági információkat gyűjtsenek olyan nőktől, akik terhességük alatt ellaOne-t kaptak, illetve akik terhesek lettek az ellaOne bevételét követően. Minden összegyűjtött adat anonim marad.
Szoptatás
Az uliprisztál-acetát kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.2 pont). Az újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatását még nem vizsgálták. A szoptatott csecsemő veszélyeztetettségét nem lehet kizárni. Az uliprisztál-acetát sürgősségi fogamzásgátlóként történő bevételét követő egy hétig a szoptatás nem javasolt. Ebben az időszakban ajánlott lefejni az anyatejet a tejelválasztás serkentése érdekében. A lefejt anyatejet ki kell dobni.
Termékenység
A termékenység valószínűleg rövid időn belül helyreáll a sürgősségi fogamzásgátlás céljából alkalmazott uliprisztál-acetátkezelés után. Fel kell hívni a nők figyelmét arra, hogy a következő menstruációjukig megbízható mechanikus fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az uliprisztál-acetát kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ellaOne bevétele után az enyhe/közepes fokú szédülés gyakran, míg az aluszékonyság és a homályos látás nem gyakran jelentkeznek, figyelemzavart pedig ritkán jelentettek. Ezért tájékoztatni kell a beteget arról, hogy ne vezessen gépjárművet és ne kezeljen gépeket, ha ilyen tüneteket észlel (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás, az émelygés, a hasi fájdalom és a dysmenorrhea volt.
Az uliprisztál-acetát biztonságosságát 4718 nő esetében értékelték a klinikai gyógyszerfejlesztési program során.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 2637 nő részvételével végzett, III. fázisú programban jelentett mellékhatások az alábbi táblázatban szerepelnek.
Az alább felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszer szerint kerültek osztályozásra az alábbi egyezményes kategóriák szerint: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
MedDRA
Mellékhatások (gyakoriság)
Szervrendszer
Gyakori
Nem gyakori
Ritka
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Influenza
Immunrendszeri betegségek és tünetek
túlérzékenységi reakciók, beleértve a bőrkiütést, csalánkiütést, angioödémát**
Anyagcsere- és
táplálkozási betegségek és tünetek
Étvágyzavarok
Pszichiátriai kórképek
Hangulatzavarok
Érzelmi zavarok
Szorongás
Insomnia
Hiperaktivitási zavarok A nemi vágy megváltozása
Dezorientáció
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Fejfájás
Szédülés
Aluszékonyság
Migrén
Remegés
Figyelemzavar
Dysgueusia
Ájulás
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Látászavar
Szokatlan érzés a szemben
A szem hyperaemiája
Photophobia
A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei
Vertigo
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Torokszárazság
Emésztőrendszeri
betegségek és tünetek
Émelygés*
Hasi fájdalom*
Hasi diszkomfort
Hányás*
Hasmenés
Szájszárazság
Dyspepsia
Flatulentia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Acne
Bőrelváltozás
Pruritus
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Izomfájdalom
Hátfájás
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Dysmenorrhoea
Kismedencei fájdalom
Emlőérzékenység
Menorrhagia
Hüvelyváladékozás
Menstruációs zavar
Metrorrhagia Vaginitis
Hőhullám Premenstruációs szindróma
Nemi szervek viszketése
Dyspareunia
Ovarium cysta ruptura
Vulvovaginalis fájdalom
Hypomenorrhoea*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Fáradtság
Hidegrázás
Rossz közérzet
Láz
Szomjúság
* Nem diagnosztizált terhességgel (vagy azzal kapcsolatos szövődményekkel) összefüggő tünet is lehet.
** Spontán bejelentésből eredő mellékhatás
Serdülők: a 18 évesnél fiatalabb nők esetében a vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően megfigyelt biztonságossági profil hasonló a III. fázisú programban a felnőtt nők esetében megfigyelt biztonságossági profilhoz (lásd 4.2 pont).
A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok: a forgalomba hozatalt követően spontán bejelentésekben szereplő nemkívánatos reakciók hasonló természetűek és gyakoriságúak voltak, mint a III. fázisú program során a biztonságossági profilban leírtak.
Kiválasztott mellékhatások leírása
A III. fázisú vizsgálatokban a nők többségénél (74,6%) a várt időben vagy ±7 napon belül jelentkezett a következő menstruáció, míg 6,8%-uk a vártnál több mint 7 nappal korábban menstruált,
18,5%-uknál pedig több mint 7 napos volt a késés a menses várt időpontjához képest. A késés a nők 4%-ánál 20 napnál több volt,
A nők kisebb része (8,7%) számolt be menstruációk közötti vérzésről, amely átlagosan 2,4 napig tartott. Az esetek többségében (88,2%) ezt a vérzést pecsételő vérzésként jellemezték. A III. fázisú vizsgálatban ellaOne-nal kezelt nők közül csupán 0,4%-a számolt be a menstruációk között jelentkező erős vérzésről.
A III. fázisú vizsgálatokban 82 nő lépett be egynél többször egy vizsgálatba, így ők egynél több adag ellaOne-t kaptak (73 nő kétszer, 9 pedig három alkalommal lépett be). Ezeknél a résztvevőknél nem volt különbség a biztonságosság terén, a mellékhatások előfordulását és súlyosságát, a menses időtartamának vagy erősségének változását vagy a menstruációk közötti vérzések előfordulását illetően.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az uliprisztál-acetát túladagolásával kapcsolatban korlátozottak a tapasztalatok. Legfeljebb 200 mg-os egyszeri adagokat nőknél biztonságossági aggályok nélkül alkalmaztak. Ezeket a magas adagokat jól tolerálták, azonban ezeknek a nőknek rövidebb lett a menstruációs ciklusa (a méhből történő vérzés 2-3 nappal a vártnál korábban következett be), és néhány nőnél tovább tartott a vérzés, bár a mennyisége nem volt nagy (pecsételő). A készítménynek nincs antidotuma, a továbbiakban tüneti kezelést kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, sürgősségi fogamzásgátlók ATC-kód: G03AD02.
Az uliprisztál-acetát egy orálisan aktív, szintetikus, szelektív progeszteron-receptor-modulátor, amely hatását úgy fejti ki, hogy nagy affinitással kötődik a humán progeszteron-receptorhoz. Sürgősségi fogamzásgátlóként alkalmazva a hatásmechanizmusa az ovuláció gátlásában vagy késleltetésében áll, a luteinizáló hormon (LH) emelkedésének gátlásán keresztül. A farmakodinámiás adatok szerint, még ha közvetlenül a számított ovuláció előtt veszik is be (amikor az LH szintje már elkezdett emelkedni), az uliprisztál-acetát képes az esetek 78,6%-ában (p < 0,005 a levonorgesztrellel és a placebóval szemben is) legalább 5 napig késleltetni a tüszőrepedést (lásd a táblázatot).
Az ovuláció megakadályozása1,§
Placebo n = 50
Levonorgesztrel n = 48
Uliprisztál-acetát n = 34
Az LH-emelkedés előtt végzett kezelés
n = 16 0,0%
n = 12 25,0%
n = 8
100% p < 0,005*
Az LH-emelkedés után, de az LH-csúcs előtt végzett kezelés
n = 10 10,0%
n = 14
14,3%
NS†
n = 14
78,6% p < 0,005*
Az LH-csúcs után végzett kezelés
n = 24 4,2%
n = 22
9,1%
NS†
n = 12
8,3%
NS*
1: Brache és mtsai., Contraception 2013
§: meghatározása: a meg nem repedt domináns tüsző jelenléte a késői follikuláris fázisban elvégzett kezelés után öt nappal
*: a levonorgesztrellel összehasonlítva
NS: statisztikailag nem szignifikáns
†: a placebóhoz képest
Az uliprisztál-acetát a glükokortikoid-receptor irányába is nagy affinitást mutat, és in vivo, állatoknál antiglükokortikoid hatásokat figyeltek meg. Embereknél azonban ilyen hatást nem tapasztaltak, még a napi 10 mg-os adag ismételt alkalmazását követően sem. Az androgén-receptorhoz minimális, a humán ösztrogén- vagy mineralokortikoid-receptorokhoz pedig semmilyen affinitást nem mutat.
A védekezés nélküli nemi aktust vagy elégtelen fogamzásgátlást követő 0-72 órában sürgősségi fogamzásgátlásra jelentkező nők részvételével végzett két, egymástól független, randomizált, kontrollos vizsgálat (lásd a táblázatot) eredményei azt mutatták, hogy az uliprisztál-acetát hatásossága nem rosszabb, mint a levonorgesztrelé. Ha a két vizsgálat adatait metaanalízis útján kombinálták, a terhesség kockázata az uliprisztál-acetát esetén a levonorgesztrel alkalmazásához képest jelentősen csökkent (p = 0,046).
Randomizált, kontrollos vizsgálat
Terhességi ráta (%)
Védekezés nélküli nemi aktus vagy fogamzásgátlási hiba után 72 órán belül2
A terhesség kockázatának esélyhányadosa [95%-os CI] uliprisztál-acetát, illetve levonorgesztrel esetén2
uliprisztál-acetát
levonorgesztrel
HRA2914-507
0,91
(7/773)
1,68
(13/773)
0,50 [0,18-1,24]
HRA2914-513
1,78
(15/844)
2,59
(22/852)
0,68 [0,35-1,31]
Metaanalízis
1,36
(22/1617)
2,15
(35/1625)
0,58 [0,33-0,99]
2: Glasier et al, Lancet 2010
Két vizsgálat nyújt hatásossági adatokat a védekezés nélküli nemi aktust követő, legfeljebb 120 óra múlva alkalmazott ellaOne-ról. Egy nyílt klinikai vizsgálatban, amelybe sürgősségi fogamzásgátlásra jelentkező, a védekezés nélküli nemi aktust követő 48-120 órában uliprisztál-acetáttal kezelt nőket válogattak be, 2,1%-os (26/1241) terhességi rátát észleltek. Ezen túlmenően, a fentiekben leírt, második összehasonlító vizsgálat alapján további 100, a védekezés nélküli nemi aktust követően 72-120 órával uliprisztál-acetáttal kezelt nőről áll rendelkezésre adat - körükben nem alakult ki terhesség.
Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott és nem döntő erejű adatokból arra lehet következtetni, hogy az uliprisztál-acetát hatásossága csökkenhet a testtömeg vagy a BMI növekedésével (lásd 4.4 pont). Az alábbiakban bemutatott négy, uliprisztál-acetáttal végzett klinikai vizsgálat metaanalíziséből kizárták azokat a nőket, akik a későbbiekben is védekezés nélkül közösültek.
BMI (kg/m2)
Sovány
0-18,5
Normál
18,5-25
Túlsúlyos
25-30
Elhízott
30-
N összes
128
1866
699
467
N terhességek
0
23
9
12
Terhességi arány
0,00%
1,23%
1,29%
2,57%
Konfidencia- intervallum
0,00-2,84
0,78-1,84
0,59-2,43
1,34-4,45
A forgalomba hozatalt követően 17 éves vagy fiatalabb serdülőkkel elvégzett, az ellaOne biztonságosságára és hatásosságára irányuló, megfigyelésen alapuló vizsgálat nem mutatott különbséget a 18 éves vagy idősebb nők biztonságossági és hatásossági profiljához képest.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Egyszeri, 30 mg-os adag szájon át történő alkalmazását követően az uliprisztál-acetát gyorsan felszívódik, a 176 ± 89 ng/ml-es plazma-csúcskoncentráció körülbelül 1 órával (0,5-2 óra) a bevétel után alakul ki, az AUC0-? pedig 556 ± 260 ng • óra/ml.
Az uliprisztál-acetát nagy zsírtartalmú reggelivel történő bevétele körülbelül 45%-kal alacsonyabb átlagos Cmax-értéket, a Tmax késleltetett kialakulását (0,75 órás középértékről 3 órára nőtt) és 25%-kal magasabb átlagos AUC0-?-értéket eredményezett az éhgyomorra történő bevételhez képest. Az aktív monodemetilált metabolitra vonatkozóan hasonló eredmények születtek.
Eloszlás
Az uliprisztál-acetát nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (>98%), ideértve az albumint, az alfa-1-savas glikoproteint és a nagy denzitású lipoproteint.
Az uliprisztál-acetát lipofil vegyület és kiválasztódik az anyatejbe. Az átlagos napi kiválasztott mennyiség 13,35 µg [0-24 óra], 2,16 µg [24-48 óra], 1,06 µg [48-72 óra], 0,58 µg [72-96 óra] és 0,31 µg [96-120 óra].
In vitro adatok azt mutatják, hogy az uliprisztál-acetát intestinalis szinten a BCRP- (Breast Cancer Resistance Protein - emlőrákrezisztencia-fehérje) transzporterek inhibitora lehet. Nem valószínű, hogy az uliprisztál-acetát BCRP-re kifejtett hatásának bármilyen klinikai következménye lenne.
Az uliprisztál-acetát nem szubsztrátja az OATP1B1-nek vagy az OATP1B3-nak.
Biotranszformáció/elimináció
Az uliprisztál-acetát extenzíven metabolizálódik monodemetilált, didemetilált és hidroxilált metabolitokká. A monodemetilált metabolit farmakológiailag aktív. In vitro adatok azt jelzik, hogy ezt
elsősorban a CYP3A4, kisebb mértékben pedig a CYP1A2 és a CYP2A6 mediálja. Az
uliprisztál-acetát terminális felezési ideje a plazmában, egyszeri, 30 mg-os adag bevételét követően a becslések szerint 32,4 ± 6,3 óra, átlagos orális clearance-e (Cl/F) 76,8 ± 64,0 l/óra.
Különleges betegcsoportok
Károsodott vese- vagy májfunkciójú nőknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat az uliprisztál-acetáttal.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az általános toxicitási vizsgálatok legtöbb megállapítása a progeszteron- és glükokortikoid-receptorokat moduláló hatásmechanizmusához kapcsolódott, és a terápiás szintekhez hasonló expozíció mellett antiprogeszteron-aktivitást figyeltek meg.
A reprodukciós toxicitási vizsgálatokból származó információk csak korlátozottan állnak rendelkezésre az ilyen vizsgálatokban az expozíció mérésének hiánya miatt. Az uliprisztál-acetát patkányoknál, nyulaknál (1 mg/kg feletti ismételt adagok esetén) és majmoknál embrioletális hatást fejt ki. Az ilyen ismételt dózisok humán embrióval kapcsolatos biztonságossága nem ismert. A vizsgált állatfajoknál a vemhesség fennmaradásához elegendően alacsony adagok mellett nem figyeltek meg teratogén hatásokat.
A patkányokon és egereken végzett karcinogenitási vizsgálatok szerint az uliprisztál-acetát nem karcinogén.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag:
Laktóz-monohidrát
Povidon
Kroszkarmellóz-nátrium
Magnézium-sztearát
Filmbevonat:
Poli(vinil-alkohol) (E1203)
Makrogol (E1521)
Talkum (E553b)
Titán-dioxid (E171)
Poliszorbát 80 (E433)
Sárga vas-oxid (E172)
Kálium-alumínium-szilikát (E555)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
1 tablettát tartalmazó, UV-szűrővel ellátott PVC-PVDC / alumínium buborékcsomagolás.
A dobozban egy darab buborékcsomagolás található.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
LABORATOIRE HRA PHARMA
200 avenue de Paris
92320 CHATILLON
Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/09/522/003
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. május 15.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. március 21.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.
