Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A psoriasisban és arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a betegek megközelítőleg 14%-ánál a leggyakoribb mellékhatás a légúti fertőzés volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az 1. táblázat mutatja a psoriasisban és arthritis psoriaticában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokból, valamint a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származó mellékhatásokat. A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriái és gyakoriság szerint kerülnek megadásra, az alábbi megegyezés szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100
- < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: A mellékhatások felsorolása
Szervrendszeri kategóriák
Gyakoriság
Mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori
Légúti fertőzések
Nem gyakori
Herpes simplex fertőzés
Nem gyakori
Tinea fertőzések
Nem gyakori
Gastroenteritis
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori
Túlérzékenység
Nem gyakori
Anaphylaxia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori
Fejfájás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori
Hasmenés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori
Urticaria
Nem gyakori
Bőrkiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori
Arthralgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori
Az injekció beadási helyén fellépő reakciók
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori
Emelkedett transzamináz-aktivitás
Nem gyakori
Csökkent neutrophilszám
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Emelkedett transzamináz-aktivitás
Két III. fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt a transzaminázok (beleértve az emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzamináz-aktivitást, a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket, hypertransaminasaemiát is) emelkedett aktivitása nemkívánatos eseményről gyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (8,6% a 4 hetenkénti csoportban és 8,3% a 8 hetenkénti csoportban), mint a placebocsoportban (4,6%). Egy éven keresztül az emelkedett transzamináz-aktivitás (lásd fent) nemkívánatos eseményekről a betegek 12,9%-ánál számoltak be a 4 hetenkénti csoportban, és a betegek 11,7%-ánál a 8 hetenkénti csoportban.
Laboratóriumi vizsgálatok alapján a legtöbb transzaminázszint-emelkedés (GPT és GOT) a normálérték felső határának (ULN) ?3-szorosa volt. A normálérték felső határának >3-szorosa és ?5-szöröse közé, valamint a normálérték felső határának > 5-szöröse fölé történő emelkedés gyakorisága alacsony volt, ami gyakrabban alakult ki a 4 hetenkénti guszelkumab-csoportban, mint a 8 hetenkénti guszelkumab-csoportban (2. táblázat). Súlyosság és terápiás csoport szerint hasonló gyakorisági mintázatot figyeltek meg a 2 éves III. fázisú arthritis psoriatica klinikai vizsgálat végéig.
A psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban 1 év alatt a transzamináz-szint (GPT és GOT) emelkedésének gyakorisága a 8 hetenkénti guszelkumab dózis esetén hasonló volt ahhoz, amit a 8 hetenkénti guszelkumab dózis mellett az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban figyeltek meg. Öt éven keresztül a transzaminázszint-emelkedés előfordulási gyakorisága nem növekedett a guszelkumab-kezelés évével. A legtöbb transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának ? 3-szorosa volt.
2. táblázat: A transzamináz-aktivitás emelkedéssel bíró betegek gyakorisága a vizsgálat megkezdése után, két III. fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban
a vizsgálat megkezdésekor placebóra randomizált, majd keresztezett elrendezésben guszelkumabot kapó betegeket nem tartalmaz
c azoknak a betegeknek a száma, akiknél a vizsgálat megkezdése után legalább egy specifikus laboratóriumi vizsgálat történt az adott időszakon belül
A legtöbb esetben a transzaminázok emelkedése átmeneti jellegű volt, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.
Csökkent neutrophilszám
Két III. fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt csökkent neutrophilszám nemkívánatos eseményről gyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (0,9%), mint a placebocsoportban (0%). Egy éven keresztül a csökkent neutrophilszám nemkívánatos eseményről a guszelkumabbal kezelt betegek 0,9%-ánál számoltak be. A legtöbb esetben a vér csökkent neutrophilszáma enyhe és átmeneti jellegű volt, nem járt fertőzéssel, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.
Gastroenteritis
Két III. fázisú, psoriasisban végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt, a gastroenteritis gyakrabban fordult elő a guszelkumabbal kezelt csoportban (1,1%), mint a placebocsoportban (0,7%). A 264 hét alatt az összes guszelkumabbal kezelt beteg 5,8%-a jelentett gastroenteritist. A gastroenteritis mellékhatások nem voltak súlyosak, és 264 hét alatt nem vezettek a guszelkumab abbahagyásához. Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a placebokontrollos időszak alatt megfigyelt gastroenteritis arányok hasonlóak voltak a psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban észleltekhez.
Az injekció beadási helyén fellépő reakciók
A két, 48 hetes III. fázisú, psoriasisban végzett klinikai vizsgálatban a guszelkumab-injekciók 0,7%-a és a placeboinjekciók 0,3%-a járt az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal. 264 hét alatt a guszelkumab-injekcióknak 0,4%-a járt az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal. Az injekció beadási helyén fellépő reakciók fokozatukat tekintve általában enyhe - közepes erősségűek voltak; egyik sem számított súlyos mellékhatásnak, és egy vezetett a guszelkumab abbahagyásához.
Két III. fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban 24 héten keresztül az injekció beadási helyén fellépő 1 vagy több reakcióról beszámoló betegek száma alacsony volt, és kissé magasabb volt a guszelkumab-csoportokban, mint a placebocsoportban: 5 (1,3%) beteg a 8 hetenkénti guszelkumab-csoportban, 4 (1,1%) beteg a 4 hetenkénti guszelkumab-csoportban, és 1 (0,3%) beteg a placebocsoportban. Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokból egy beteg hagyta abba a guszelkumabot az injekció beadási helyén fellépő reakció miatt a placebokontrollos időszak alatt. Egy éven keresztül az 1 vagy több, az injekció beadási helyén fellépő reakciókról beszámoló betegek aránya 1,6% volt a 8 hetenkénti guszelkumab-csoportban, és 2,4% volt a 4 hetenkénti
guszelkumab-csoportban. Összességében az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a placebokontrollos időszak alatt megfigyelt, az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal járó injekciók aránya hasonló volt a psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban észlelthez.
Immunogenitás
A guszelkumab immunogenitását egy szenzitív és gyógyszertoleráns immunoassay-vel értékelték.
Az összesített II. fázisú és III. fázisú, psoriasisos arthritis psoriaticában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatok analízisében a guszelkumabbal kezelt betegek 5%-ánál (n = 145) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek a legfeljebb 52 hetes kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 8%-nak (n = 12) voltak olyan antitestjeik, amelyek neutralizálónak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt betegnek a 0,4%-át teszi ki. Az összesített III. fázisú vizsgálatok analízisében guszelkumabbal kezelt, psoriasisos betegek körülbelül 15%-ánál alakultak ki gyógyszerellenes antitestek a legfeljebb 264 hetes kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 5%-nak voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt beteg 0,76%-át teszi ki. A gyógyszerellenes antitestek kialakulása nem járt alacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-inhibitorok, ATC-kód: L04AC16.
Hatásmechanizmus
A guszelkumab humán IgG1? monoklonális antitest (mAb), ami nagy specificitással és affinitással, szelektív módon kötődik az interleukin 23 (IL-23) proteinhez. Az IL-23 egy citokin, ami szerepet játszik a gyulladásos reakciókban és az immunválaszban. A guszelkumab blokkolja az IL-23 receptorához való kötődését, ezáltal gátolja a sejten belüli IL-23-dependens jelátviteli folyamatokat és a proinflammatorikus citokinek felszabadulását.
Az IL-23-szint a plakkos psoriasisban szenvedő betegek bőrében megemelkedett. In vitro modellekben kimutatták, hogy a guszelkumab azáltal gátolja az IL-23 biológiai aktivitását, hogy blokkolja a sejtfelszíni IL-23-receptorral való kölcsönhatását, megszakítja az IL-23 által mediált szignalizációt, aktivációt és cytokin-kaszkádot. A guszelkumab plakkos psoriasisban és arthritis psoriaticában a klinikai hatását az IL-23 cytokin útvonal blokkolásán keresztül fejti ki.
Farmakodinámiás hatások
Egy I. fázisú vizsgálatban a guszelkumab-kezelés az IL-23/Th17 útvonal gének és a psoriasis-asszociált génexpressziós profilok csökkent expresszióját eredményezte, amint azt a kiindulási eredményekhez képest a plakkos psoriasisban szenvedő betegek bőrlézióinak biopsziáiból nyert mRNS analízisei mutatták a 12. héten. Ugyanebben az I. fázisú vizsgálatban a guszelkumab-kezelés a psoriasis szövettani eredményeinek javulását is eredményezte, beleértve az epidermis vastagságának és a T-sejt sűrűségnek a csökkenését is. Emellett a II. fázisú és III. fázisú, plakkos psoriasisban végzett vizsgálatokban a szérum IL-17A, IL-17F és IL-22 szintjének placebóhoz viszonyított csökkenését észlelték a guszelkumabbal kezelt betegeknél. Ezek az eredmények konzisztensek a guszelkumab-kezelés mellett plakkos psoriasis esetén megfigyelt kedvező klinikai hatással.
Az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél a III. fázisú vizsgálatokban a vizsgálat megkezdésekor az akut fázis fehérje C-reaktív protein szérumszintje, a szérum amyloid A és IL-6, valamint a Th17 effektor cytokin IL-17A, IL-17F és IL-22 szérumszintje emelkedett volt. A guszelkumab a kezelés elkezdését követő 4 héten belül csökkentette ezeknek a fehérjéknek a szintjét. A guszelkumab a 24. hétre a kiindulási értékhez, valamint a placebóhoz képest is tovább csökkentette ezeknek a proteineknek a szintjét.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Plakkos psoriasis
A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát három randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték olyan, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeknél, akik fototerápiára vagy szisztémás kezelésre vártak.
VOYAGE 1 és VOYAGE 2 vizsgálat
Két vizsgálat (VOYAGE 1 és VOYAGE 2) értékelte a guszelkumab placebóhoz és adalimumabhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát 1829 felnőtt betegnél. A guszelkumabra randomizált betegek (N = 825) 100 mg-ot kaptak a 0. és a 4. héten, és azt követően 8 hetenként 48 héten keresztül (VOYAGE 1) és 20 héten keresztül (VOYAGE 2). Az adalimumabra randomizált betegek (N = 582)
80 mg-ot kaptak a 0. és 40 mg-ot az 1. héten, és azt követően 2 hetenként 40 mg-ot 48. héten keresztül (VOYAGE 1) és 23 héten keresztül (VOYAGE 2). Mindkét vizsgálatban a placebóra randomizált betegek (N = 422) 100 mg-ot kaptak a 16. és a 20. héten, és 8 hetenként azt követően. A VOYAGE 1 vizsgálatban minden beteg, beleértve azokat is, akiket a 0. héten adalimumabra randomizáltak, az 52. héten nyílt elrendezésben 8 hetente adott guszelkumabot kezdett kapni. A VOYAGE 2 vizsgálatban azok, a 0. héten guszelkumabra randomizált betegek, akik Psoriasis Area and Severity Index (PASI - psoriasisos terület és súlyossági index) 90 reszponderek voltak a 28. héten, ismét randomizálásra kerültek, és vagy folytatták a 8 hetenkénti guszelkumab-kezelést, vagy placebót kaptak (megvonásos kezelés). Azoknál a betegeknél, akiknél leállították, újrakezdték a guszelkumab alkalmazását (az ismételt kezelés időpontjában, 4 héttel később, majd azt követően 8 hetente adagolva), amikor a 28. heti PASI-javulás legalább 50%-os csökkenését tapasztalták náluk. Azok a
0. héten adalimumabra randomizált betegek, akik PASI 90 non-reszponderek voltak, a 28. és a 32. héten, majd azt követően 8 hetente guszelkumabot kaptak. A VOYAGE 2 vizsgálatban minden beteg a 76. héten nyílt elrendezésben 8 hetente adott guszelkumabot kezdett kapni.
A betegség kiindulási jellemzői konzisztensek voltak a VOYAGE 1 és 2 vizsgálat vizsgálati populációjában, sorrendben az érintett testfelszín (body surface area - BSA) mediánértéke 22% és 24% volt, a kiindulási PASI-pontszám mediánja mindkét vizsgálatban 19 volt, a kiindulási bőrgyógyászati életminőségi index (dermatology quality of life index - DLQI) medián pontszáma 14 és 14,5 volt, a kiindulási, vizsgálatot végző általi globális értékelés pontszáma (Investigator Global Assessment - IGA) a betegek 25%-ánál és 23%-ánál volt súlyos, és a betegek 19%-ánál és 18%-ánál szerepelt az anamnézisben arthritis psoriatica.
A VOYAGE 1 és 2 vizsgálat összes betege közül sorrendben 32% és 29% nem kapott korábban se konvencionális szisztémás kezelést, se biológiai terápiát, 54% és 57% kapott korábban fototerápiát, és 62% és 64% kapott korábban konvencionális szisztémás kezelést. Mindkét vizsgálatban a betegek 21%-a kapott korábban biológiai terápiát, közülük 11% kapott legalább egy tumornecrosis faktor alfa (TNF?)-ellenes szert, és körülbelül 10%-uk kapott egy IL-12-/IL-23-ellenes szert.
A guszelkumab hatásosságát a teljes bőrbetegségre, a regionális betegségre (hajas fejbőr, kéz és láb és köröm), valamint az életminőségre és a betegek által jelentett eredményekre vonatkozóan értékelték. A VOYAGE 1 és 2 vizsgálat elsődleges összetett végpontja a 16. héten a placebóhoz képest "tiszta" vagy "minimális" bőrtüneteknek megfelelő IGA-pontszámot (IGA 0/1) és PASI 90 választ elérő betegek aránya volt (lásd 3. táblázat).
Teljes bőrbetegség
A guszelkumab-kezelés a betegségaktivitás mértékének placebóhoz és adalimumabhoz viszonyított, szignifikáns javulását eredményezte a 16. héten, és az adalimumabhoz viszonyított, szignifikáns javulását eredményezte a 24. és 48. héten. Az elsődleges és a jelentősebb másodlagos vizsgálati végpontokra vonatkozó legfontosabb hatásossági eredményeket az alábbi, 3. táblázat mutatja.
3. táblázat: A VOYAGE 1 és VOYAGE 2 vizsgálatokban észlelt klinikai válaszreakció összefoglalása
A betegek száma (%)
VOYAGE 1
VOYAGE 2
placebo
(N=174)
guszelkumab (N=329)
adalimumab (N=334)
placebo
(N=248)
guszelkumab (N=496)
adalimumab (N=248)
16. hét PASI 75
10 (5,7)
300 (91,2)a
244 (73,1)b
20 (8,1)
428 (86,3)a
170 (68,5)b
PASI 90
5 (2,9)
241 (73,3)c
166 (49,7)b
6 (2,4)
347 (70,0)c
116 (46,8)b
PASI 100
1 (0,6)
123 (37,4)a
57 (17,1)d
2 (0,8)
169 (34,1)a
51 (20,6)d
IGA 0/1
12 (6,9)
280 (85,1)c
220 (65,9)b
21 (8,5)
417 (84,1)c
168 (67,7)b
IGA 0
2 (1,1)
157 (47,7)a
88 (26,3)d
2 (0,8)
215 (43,3)a
71 (28,6)d
24. hét
PASI 75
-
300 (91,2)
241 (72,2)e
-
442 (89,1)
176 (71,0)e
PASI 90
-
264 (80,2)
177 (53,0)b
-
373 (75,2)
136 (54,8)b
PASI 100
-
146 (44,4)
83 (24,9)e
-
219 (44,2)
66 (26,6)e
IGA 0/1
-
277 (84,2)
206 (61,7)b
-
414 (83,5)
161 (64,9)b
IGA 0
-
173 (52,6)
98 (29,3)b
-
257 (51,8)
78 (31,5)b
48. hét
PASI 75
-
289 (87,8)
209 (62,6)e
-
-
-
PASI 90
-
251 (76,3)
160 (47,9)b
-
-
-
PASI 100
-
156 (47,4)
78 (23,4)e
-
-
-
IGA 0/1
-
265 (80,5)
185 (55,4)b
-
-
-
IGA 0
-
166 (50,5)
86 (25,7)b
-
-
-
a p <0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlítása esetén.
b p <0,001 a guszelkumab és az adalimumab összehasonlításakor, a főbb másodlagos végpontok esetén.
c p <0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlításakor, az elsődleges összetett végpontok esetén.
d a guszelkumab és az adalimumab között összehasonlítást nem végeztek.
e p <0,001 a guszelkumab és az adalimumab összehasonlítása esetén.
A válaszreakció időbeni alakulása
A guszelkumab gyors hatáskezdetet mutatott, és a placebóhoz viszonyítva a PASI szignifikánsan nagyobb százalékos javulását eredményezte már a 2. héten (p < 0,001). A PASI 90 választ elérő betegek százalékaránya a 8. héttől számszerűen magasabb volt a guszelkumab, mint az adalimumab esetén, és a különbség a maximumát megközelítőleg a 20. héten érte el (VOYAGE 1 és 2 vizsgálat) és 48. héten keresztül fennmaradt (VOYAGE 1 vizsgálat) (lásd 1. ábra).
1. ábra: A PASI 90 választ elért betegek százalékaránya, 48 héten keresztül, kontrollvizsgálatonként (a 0. héten randomizált betegek), a VOYAGE 1 vizsgálatban
A VOYAGE 1 vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik folyamatos guszelkumab-kezelést kaptak, a PASI 90 válaszarány fennmaradt az 52. héttől a 252. hétig. Azoknál a betegeknél, akiket adalimumabra randomizáltak a 0. héten, és az 52. héten átváltottak guszelkumabra, a PASI 90 válasz aránya emelkedett az 52. héttől a 76. hétig, és aztán fennmaradt a 252. hétig (lásd 2. ábra).
2. ábra: A PASI 90 választ elért betegek százalékaránya a VOYAGE 1 vizsgálat nyílt fázisában
A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát az életkorra, a nemre, a rasszra, a testtömegre, a plakkok lokalizációjára, a PASI kiindulási súlyosságára, az egyidejűleg fennálló arthritis psoriaticára és a korábbi, biológiai terápiával végzett kezelésre való tekintet nélkül igazolták. A guszelkumab hatásos volt a korábban konvencionális szisztémás kezelést nem kapott, a korábban biológiai terápiát nem kapott és a korábban biológiai terápiát kapott betegeknél.
A VOYAGE 2 vizsgálatban a fenntartó guszelkumab-kezelést kapó betegek 88,6%-a volt PASI 90 reszponder a 48. héten, szemben azoknak a betegeknek a 36,8%-ával, akiknél a 28. héten abbahagyták a kezelést (p < 0,001). A PASI 90 válasz megszűnését már 4 héttel a guszelkumab-kezelés abbahagyása után észlelték, a PASI 90 válasz megszűnéséig eltelt medián időtartam megközelítőleg 15 hét volt. Azok közül a betegek közül, akiknél leállították a kezelést, majd később újrakezdték a guszelkumab alkalmazását, 80%-nál visszatért a PASI 90 válasz, amikor azt a kezelés újrakezdése után 20 héttel értékelték.
A VOYAGE 2 vizsgálatban aközül a 112, adalimumabra randomizált beteg közül, aki nem ért el PASI 90 választ a 28. héten, 66% ért el PASI 90 választ 20 hetes és 76% a 44 hetes guszelkumab-kezelés után. Továbbá, a VOYAGE 2 vizsgálatban a 95, guszelkumabra randomizált beteg közül, aki a 28. héten nem ért el PASI 90 választ, 36% és 41% arányban értek el PASI 90 választ a további 20, illetve 44 hetes guszelkumab-kezelés mellett. Nem észltek új biztonságossági problémát azoknál a betegeknél, akiket adalimumabról guszelkumabra állítottak át.
Regionális betegség
A VOYAGE 1 és 2 vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt betegeknél a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan javult a 16. héten a hajas fejbőr, kéz és láb valamint a köröm psoriasisa (sorrendben a Scalp-specific Investigator Global Assessment [ss-IGA - vizsgálatot végző általi, skalp-specifikus globális értékelés], Physician's Global Assessment of Hands and/or Feet [hf-PGA - a kezek és/vagy lábak orvos általi globális értékelése], Fingernail Physician's Global Assessment [f-PGA - a körmök orvos általi globális értékelése] és a Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI - körömpsoriasis súlyossági index] segítségével értékelve) (p < 0,001, 4. táblázat). A guszelkumab adalimumabhoz viszonyított szuperioritását igazolták a hajas fejbőr és a kéz és láb pikkelysömöre esetén a 24. héten (VOYAGE 1 és 2 vizsgálat) és a 48. héten (VOYAGE 1 vizsgálat) (p ? 0,001), kivéve a kéz és láb pikkelysömöre esetén a 24. héten (VOYAGE 2 vizsgálat) és a 48. héten (VOYAGE 1 vizsgálat) (p < 0,05).
4. táblázat: A VOYAGE 1 és VOYAGE 2 vizsgálatokban észlelt, a regionális betegség válaszreakcióinak összefoglalása
VOYAGE 1
VOYAGE 2
placebo
guszelkumab
adalimumab
placebo
guszelkumab
adalimumab
ss-IGA (N)a
145
277
286
202
408
194
ss-IGA 0/1b, n
16. hét
(%)
21 (14,5)
231 (83,4)c
201 (70,3)d
22 (10,9)
329 (80,6)c
130 (67,0)d
hf-PGA (N)a
43
90
95
63
114
56
hf-PGA 0/1b,
16. hét
n (%)
6 (14,0)
66 (73,3)e
53 (55,8)d
9 (14,3)
88 (77,2)e
40 (71,4)d
f-PGA (N)a
88
174
173
123
246
124
f-PGA 0/1, n (
16. hét
%)
14 (15,9)
68 (39,1)e
88 (50,9)d
18 (14,6)
128 (52,0)e
74 (59,7)d
NAPSI (N)a
99
194
191
140
280
140
Százalékos jav
16. hét
ulás, átlag (SD) -0,9 (57,9)
34,4 (42,4)e
38,0 (53,9)d
1,8 (53,8)
39,6 (45,6)e
46,9 (48,1)d
a
Csak olyan betegek, akiknél a kiindulási ss-IGA-, f-PGA-, hf-PGA-pontszám ? 2, vagy a kiindulási NAPSI-pontszám > 0.
b
Csak olyan betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésétől az ss-IGA- és/vagy a hf-PGA ? 2 fokozatú javulását érték el.
c p < 0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlításakor, a főbb másodlagos végpontok esetén.
d a guszelkumab és az adalimumab között összehasonlítást nem végeztek.
e p < 0,001 a guszelkumab és az adalimumab összehasonlítása esetén.
Az egészségi állapottal összefüggő életminőség / A betegek által jelentett eredmények
A VOYAGE 1 és 2 vizsgálatban a bőrgyógyászati életminőségi index (Dermatology Life Quality Index - DLQI) segítségével mért, az egészségi állapottal összefüggő életminőség és a betegek által jelentett, psoriasis okozta jelek (viszketés, fájdalom, égő érzés, szúró fájdalom és bőrfeszesség) és tünetek (bőrszárazság, berepedezés, pikkelyes hámlás, a felhám lemezes leválása, bőrpír és vérzés), amelyeket a psoriasis okozta jelek és tünetek naplóval (Psoriasis Symptoms and Signs Diary - PSSD) mértek, szignifikánsan nagyobb mértékű javulását figyelték meg a guszelkumabot kapó betegeknél a 16. héten, mint a placebót kapó betegeknél (5. táblázat). A betegek által jelentett eredmények javulására utaló jelek 24 héten (VOYAGE 1 és 2 vizsgálat) és 48 héten (VOYAGE 1 vizsgálat) át fennmaradtak. A VOYAGE 1 vizsgálatban a folyamatos guszelkumab-kezelést kapó betegeknél ez a javulás fennmaradt a nyít vizsgálati fázisban a 252. hétig (6. táblázat).
5. táblázat: A VOYAGE 1 és VOYAGE 2 vizsgálatokban a 16. héten a betegek által jelentett eredmények összefoglalása
VOYAGE 1
VOYAGE 2
placebo
guszelkumab
adalimumab
placebo
guszelkumab
adalimumab
DLQI, a betegek kiindulási pontszám a
170
322
328
248
495
247
A kiindulási értékhez
16. hét
viszonyított -0,6 (6,4)
változás, átla -11,2 (7,2)c
g (standard d -9,3 (7,8)b
eviáció)
-2,6 (6,9)
-11,3 (6,8)c
-9,7 (6,8)b
PSSD tünetpontszám, betegek, akinek a
kiindulási pontszám
a > 0
129
248
273
198
410
200
Tünetpontszám = 0,
16. hét
n (%)
1 (0,8)
67 (27,0)a
45 (16,5)b
0
112 (27,3)a
30 (15,0)b
PSSD
jelpontszám, betegek, akinek a
kiindulási pontszám
a > 0
129
248
274
198
411
201
Jelpontszám = 0, n (%
16. hét
)
0
50 (20,2)a
32 (11,7)b
0
86 (20,9)a
21 (10,4)b
a p < 0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlítása esetén.
b a guszelkumab és az adalimumab között összehasonlítást nem végeztek.
c p < 0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlításakor, a főbb másodlagos végpontok esetén.
6. táblázat: A VOYAGE 1 vizsgálat nyílt fázisában a betegek által jelentett eredmények összefoglalása
guszelkumab
adalimumab-guszelkumab
76. hét
156. hét
252. hét
76. hét
156. hét
252. hét
DLQI pontszám > 1 a
kiindulásnál, n
445
420
374
264
255
235
Betegek, akiknél a DLQI 0/1
337
(75,7%)
308
(73,3%)
272
(72,7%)
198
(75,0%)
190
(74,5%)
174
(74,0%)
PSSD tünetpontszám, betegek, akinek a kiindulási pontszáma > 0
347
327
297
227
218
200
Tünetpontszám = 0, n (%)
136
(39,2%)
130
(39,8%)
126
(42,4%)
99
(43,6%)
96
(44,0%)
96
(48,0%)
PSSD jelpontszám, betegek, akinek a kiindulási
pontszáma > 0
347
327
297
228
219
201
Jelpontszám = 0, n (%)
102
(29,4%)
94
(28,7%)
98
(33,0%)
71
(31,1%)
69
(31,5%)
76
(37,8%)
A VOYAGE 2 vizsgálatban a placebót kapókhoz viszonyítva a guszelkumabbal kezelt betegeknél a kiindulási értékhez képest szignifikánsan nagyobb mértékben javult az egészségi állapottal összefüggő életminőség, a szorongás és a depresszió, valamint a munkaképesség korlátozottságát mutató mérőszám a 16. héten, amit sorrendben az egészségi állapot felmérésésre szolgáló, 36 elemből álló rövidített kérdőívvel (36-item Short Form - SF-36), a kórházi szorongás és depresszió skálával (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS), valamint a munkaképsség korlátozottságát mutató kérdőívvel (Work Limitations Questionnaire - WLQ) mértek. Az SF-36, HADS és WLQ javulása 48 héten keresztül és a vizsgálat nyílt fázisában 252 héten keresztül egyaránt fennmaradt a 28. héten fenntartó kezelésre randomizált betegeknél.
NAVIGATE
A NAVIGATE vizsgálat a guszelkumab hatásosságát értékelte az olyan betegeknél, akik inadekvát válaszreakciót adtak az usztekinumabra a 16. héten (vagyis azoknál, akik nem értek el "tiszta" vagy "minimális" válaszreakciót, ami a definíció szerint a ? 2 IGA-pontszám). Minden beteg (N = 871) nyílt elrendezésben usztekinumabot kapott (45 mg ? 100 kg és 90 mg > 100 kg) a 0. és a 4. héten. A
16. héten 268, IGA ? 2 pontszámú beteget randomizálta vagy folyamatos, 12 hetenkénti usztekinumab-kezelésre (N = 133), vagy a 16. és 20. héten adott guszelkumab-kezelés elkezdésére (N = 135), amit 8 hetenkénti adása követett. A randomizált betegek kiindulási jellemzői hasonlóak voltak a VOYAGE 1 és 2 vizsgálatban megfigyeltekhez.
A randomizáció után az elsődleges végpont azoknak a randomizációt követő, a 12. és 24. hetek közötti kontrollvizsgálatoknak a száma volt, ahol a betegek 0/1-es IGA-pontszámot és ? 2 fokozatú javulást értek el. A betegeket négyhetente vizsgálták, összesen négy kontrollvizsgálat alkalmával. A randomizáció időpontjában az usztekinumabra nem megfelelően reagáló betegek között a hatásosság szignifikánsan nagyobb mértékű javulását figyelték meg a guszelkumab-kezelésre átállított betegeknél, mint az usztekinumab-kezelést folytatóknál. A randomizációt követő 12. és 24. hét között a guszelkumabbal kezelt betegek kétszer olyan gyakran értek el 0/1-es IGA-pontszámot és ? 2 fokozatú javulást, mint az usztekinumabot kapó betegek (sorrendben átlag 1,5, illetve 0,7 kontrollvizsgálat, p < 0,001). Ezenkívül 12 héttel a randomizáció után a guszelkumabbal kezelt betegek nagyobb aránya ért el 0/1-es IGA-pontszámot és ? 2 fokozatú javulást (sorrendben 31,1%, illetve 14,3%, p = 0,001) és PASI 90 választ (sorrendben 48%, illetve 23%, p < 0,001), mint usztekinumabbal kezelt beteg. A guszelkumabbal és usztekinumabbal kezelt betegek között a válaszadási arányokban megmutatkozó különbségek már 4 héttel a randomizáció után észlelhetők voltak (sorrendben 11,1% és 9,0%), és a maximumot 24 héttel a randomizáció után érték el (lásd 3. ábra). Nem észleltek új biztonságossági problémát azoknál a betegeknél, akiket usztekinumabról guszelkumabra állítottak át.
3. ábra: "Tiszta" (0) vagy "minimális" (1) IGA-pontszámot és legalább 2 fokozatú IGA-pontszám javulást a 0. hétről a 24. hétig elérő betegek százalékaránya a randomizáció után, kontrollvizsgálatok szerint, a NAVIGATE vizsgálatban
ECLIPSE
A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát egy kettős vak vizsgálatban szekukinumabhoz viszonyítva is vizsgálták. A betegeket guszelkumabra (N = 534; 100 mg a 0., 4. héten, és azt követően 8 hetente) vagy szekukinumabra randomizálták (N = 514; 300 mg a 0., 1., 2., 3. és 4. héten, és azt követően 4 hetente). Az utolsó adag mindkét terápiás csoportban a 44. héten volt.
A kiindulási betegség jellemzői megegyeztek egy közepesen súlyos és súlyos plakkos psoriasisban szenvedő populációéval, a medián BSA 20%, a medián PASI-érték 18, és az IGA-érték súlyos volt a betegek 24%-ánál.
Az elsődleges végpontként a 48. héten értékelt PASI 90 válasz jobb volt guszelkumab, mint a szekukinumab kezelés mellett (84,5% versus 70,0%, p < 0,001). Az összehasonlító PASI válaszadási arányokat a 7. táblázat mutatja be.
7. táblázat: PASI válaszadási arányok az ECLIPSE vizsgálatban
A betegek száma (%)
guszelkumab (N=534)
szekukinumab (N=514)
Elsődleges végpont
PASI 90 válasz a 48. héten
451 (84,5%) a
360 (70,0%)
Major másodlagos végpontok PASI 75 válasz mind a 12. héten, mind a 48. héten
452 (84,6%) b
412 (80,2%)
PASI 75 válasz a 12. héten
477 (89,3%) c
471 (91,6%)
PASI 90 válasz a 12. héten
369 (69,1%) c
391 (76,1%)
PASI 100 válasz a 48. héten
311 (58,2%) c
249 (48,4%)
a p < 0,001 a szuperioritás esetén
b p < 0,001 a non-inferioritás esetén, p = 0,062 a szuperioritás esetén
c formális statisztikai vizsgálatot nem végeztek
A 48 hét alatt észlelt guszelkumab és szekukinumab PASI 90 válaszadási arányokat a 4. ábra mutatja be.
4. ábra: A PASI 90 választ elért betegek százalékaránya, 48 héten keresztül, kontrollvizsgálatok szerint (a 0. héten randomizált betegek), az ECLIPSE vizsgálatban
Arthritis psoriatica (PsA)
A guszelkumabról kimutatták, hogy aktív arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegeknél javítja a jeleket és tüneteket, a fizikális funkciót és az egészségi állapottal összefüggő életminőséget, és csökkenti a perifériás ízületi károsodás progressziójának az arányát.
DISCOVER 1 és DISCOVER 2
Két randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (DISCOVER 1 és DISCOVER 2) értékelte a guszelkumab placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát, a szokásos szintetikus (cs)DMARD-, az apremilaszt vagy nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) kezelés ellenére is aktív arthritis psoriaticában szenvedő, felnőtt betegeknél (?3 duzzadt és ?3 érzékeny ízület, és a C-reaktív fehérje (CRP) szintje ?0,3 mg/dl a DISCOVER 1, és ?5 duzzadt és ?5 érzékeny ízület, és a CRP-szint ?0,6 mg/dl a DISCOVER 2 vizsgálatban). Az ezekben a vizsgálatokban résztvevő betegeknél az arthritis psoriatica klasszifikációs kritériumai (Classification criteria for Psoriatic Arthritis [CASPAR]) alapján a PsA diagnózisát 4 éve állították fel (medián időtartam). Az arthritis psoriatica különböző altípusaiba tartozó beteget vontak be mindkét vizsgálatba, beleértve a rheumatoid csomók nélküli, arthritis polyarticularisban (40%), perifériás arthritisszel kísért spondylitisben (30%), aszimmetrikus perifériás arthritisben (23%), disztális interphalangealis érintettséggel járó (7%), valamint arthritis mutilansban (1%) szenvedő betegeket is. A vizsgálat megkezdésekor a betegek több mint 65%-ának volt enthesitise, és több mint 42%-ának dactylitise, és a betegek több mint 75%-ánál volt a testfelszín (BSA) ?3%-án psoriaticus bőrérintettség. A DISCOVER 1 vizsgálat 381 és a DISCOVER 2 vizsgálat 739 olyan beteget értékelt, akik 100 mg guszelkumab-kezelést kaptak a 0. és a
4. héten, amit 8 hetenkénti vagy 4 hetenkénti 100 mg guszelkumab vagy placebo adása követett. A 24. héten az addig placebót kapó betegek mindkét vizsgálatban 4 hetente 100 mg guszelkumabot kaptak keresztezett elrendezésben. Mindkét vizsgálatban megközelítőleg a betegek 58%-a folytatta a stabil dózisú metotrexát-kezelést (?25 mg/hét).
Mindkét vizsgálatban a betegek több mint 90%-a alkalmazott korábban szokásos szintetikus DMARD-ot. A DISCOVER 1 vizsgálatban a betegek 31%-a kapott korábban anti-TNF?-kezelést. A DISCOVER 2 vizsgálatban egyetlen beteg sem kapott biológiai terápiát.
Jelek és tünetek
A guszelkumab-kezelés a betegségaktivitás mértékének placebóhoz viszonyított, szignifikáns javulását eredményezte a 24. héten. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban azoknak a betegeknek a százalékaránya volt, akik a 24. héten elérték az American College of Rheumatology (ACR) 20-válaszreakciót. A legfontosabb hatásossági eredményeket a 8. táblázat mutatja.
8. táblázat: Klinikai válaszreakció a DISCOVER 1 és DISCOVER 2 vizsgálatban:
DISCOVER 1
DISCOVER 2
placebo
(N=126)
100 mg guszelkumab
8 hetente
(N=127)
100 mg guszelkumab
4 hetente
(N=128)
placebo
(N=246)
100 mg guszelkumab
8 hetente
(N=248)
100 mg guszelkumab
4 hetente
(N=245)
ACR 20 válasz
16. hét
25,4%
52,0% b
60,2% b
33,7%
55,2% g
55,9% c
Placebotól való eltérés (95%-os CI)
-
26,7 (15,3; 38,1)
34,8 (23,5; 46.0)
-
21,5 (13,1; 30,0)
22,2 (13,7; 30,7)
24. hét
22,2%
52,0% a
59,4% a
32,9%
64,1% a
63,7% a
Placebotól való eltérés (95%-os CI)
-
29,8 (18,6; 41,1)
37,1 (26,1; 48,2)
-
31,2 (22,9; 39,5)
30,8 (22,4; 39,1)
ACR 50 válasz
16. hét12,7%22,8% d26,6% c9,3%28,6% g20,8% c
Placebotól
10,213,919,311,5
való eltérés --
(1,0; 19,3)(4,4; 23,4)(12,6; 25,9)(5,2; 17,7)
(95%-os CI)
24. hét8,7%29,9% b35,9% b14,2%31,5% g33,1% c
Placebotól
21,427,217,218,8
való eltérés --
(12,1, 30,7)(17,6; 36,8)(10,0; 24,4)(11,5; 26,1)
(95%-os CI)
ACR 70 válasz
24. hét5,6%11,8% d 20,3% b4,1%18,5% g13,1% c
Placebotól
6,414,814,59,0
való eltérés --
(-0,3; 13,1)(6,9, 22,7)(9,1; 19,9)(4,1; 13,8)
(95%-os CI)
A DAS 28 (CRP) LS átlagos változásai a vizsgálat megkezdésétől számítva
24. hét-0,70-1,43 b-1,61 b-0,97-1,59 b-1,62 b
Placebotól
-0,73-0,91-0,61-0,65
való eltérés --
(-0,98; -0,48)(-1,16; -0,66)(-0,80, -0,43)(-0,83, -0,47)
(95%-os CI)
Minimális betegs 24. hét
égaktivitás ( 11,1%
MDA)
22,8% f
30,5% e
6,1%
25,0% e
18,8% e
Placebotól való eltérés (95%-os CI)
-
11,9 (2,9; 20,9)
19,3 (9,7; 28,9)
-
18,9 (12,8; 25,0)
12,7 (7,0; 18,4)
Betegek, akiknél a testfelszín ? 3%-a érintett, és az IGA ? 2 n=78 n=82 n=89 n=183 n=176 n=184
IGA válaszreakc
24. hét
ióh
15,4%
57,3% b
75,3% b
19,1%
70,5% b
68,5% b
Placebotól való eltérés (95%-os CI)
-
42,0 (28,9; 55,1)
60,0 (48,3; 71,8)
-
50,9 (42,2; 59,7)
49,8 (41,2; 58,4)
PASI 90 válasz 16. hét
10,3%
45,1% e
52,8% e
8,2%
55,1% e
53,8% e
Placebotól való eltérés (95%-os CI)
-
34,9 (22,2; 47,6)
42,6 (30,5; 54,8)
-
46,6 (38,4; 54,8)
45,6 (37,6; 53,6)
24. hét
11,5%
50,0% e
62,9% e
9,8%
68,8% e
60,9% e
Placebotól való eltérés (95%-os CI)
-
38,6 (25,8; 51,4)
51,7 (39,7; 63,7)
-
58,6 (50,6, 66,6)
51,3 (43,2; 59,3)
a
p < 0,001 (elsődleges végpont)
b p < 0,001 (fő másodlagos végpont) c
p < 0,006 (fő másodlagos végpont)
d statisztikailag nem szignifikáns p = 0,086 (fő másodlagos végpont)
e
nominális p < 0,001
f
nominális p = 0,012
g a hierarchikus vizsgálati folyamat alatt formálisan nem vizsgálták, nominális p < 0,001 (fő másodlagos végpont)
h meghatározása szerint IGA 0 (tiszta) vagy 1 (minimális) válaszreakció és a vizsgálat megkezdésétől az IGA psoriasis pontszám ? 2. fokozatú csökkenése
i
LSmean change = legkisebb négyzetes becslés átlagában bekövetkezett változás
A klinikai válaszreakció, az ACR 20/50/70-nel, a DAS 28-cal (CRP), az MDA-val, az IGA-val és a PASI 90 válaszadási aránnyal mérve 52 hétig fennmaradt a DISCOVER 1 és DISCOVER 2 vizsgálatban (lásd 9. táblázat).
9. táblázat: Klinikai válaszreakció a DISCOVER 1 és DISCOVER 2 vizsgálatban az 52. hétena
DISCOVER 1 guszelkumabguszelkumab
100 mg q8w100 mg q4w
DISCOVER 2 guszelkumabguszelkumab
100 mg q8w100 mg q4w
ACR 20
Nb
112
124
234
228
% Válaszreakció
67,9%
75,8%
79,1%
75,9%
ACR 50
Nb
113
124
234
228
% Válaszreakció
43,4%
55,6%
51,3%
49,1%
ACR 70
Nb
114
124
234
228
% Válaszreakció
28,9%
29,8%
29,5%
28,1%
A DAS 28 (CRP) vizsgálat megkezdésétől számított változása
Nc
112
123
234
227
Átlag (SD)
-2,03 (1,250)
-1,99 (1,062)
-2,08 (1,121)
-2,11 (1,128)
MDA
Nb
112
124
234
228
% Válaszreakció
33,9%
40,3%
32,9%
36,8%
Betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a BSA ? 3% és az IGA ? 2
IGA válaszreakció
Nb
75
88
170
173
% Válaszreakció
69,3%
83,0%
77,1%
84,4%
PASI 90
Nb
75
88
170
173
% Válaszreakció
66,7%
76,1%
77,1%
81,5%
a
A 24. hét után nem volt placebo-kar.
b
Értékelhető betegek, megfigyelt válaszadási státusszal.
c
A betegeknél a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás volt megfigyelhető.
A klinikai válaszreakció, az ACR 20/50/70-nel, a DAS 28-cal (CRP), az MDA-val, az IGA-val és a PASI 90 válaszadási aránnyal mérve akár 100 hétig fennmaradt a DISCOVER 2 vizsgálatban (lásd 10. táblázat).
10. táblázat: Klinikai válaszreakció a DISCOVER 2 vizsgálatban a 100. hétena
guszelkumab 100 mg q8w
guszelkumab 100 mg q4w
ACR 20
Nb
223
219
% Válaszreakció
82,1%
84,9%
ACR 50
Nb
224
220
% Válaszreakció
60,7%
62,3%
ACR 70
Nb
224
220
% Válaszreakció
39,3%
38,6%
A DAS 28 (CRP) változása a vizsgálat megkezdésétől számítva
Nc
223
219
Átlag (SD)
-2,37 (1,215)
-2,36 (1,120)
MDA
Nb
224
220
% Válaszreakció
44,6%
42,7%
Betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a BSA?3% és az IGA?2
IGA-válaszreakció
Nb
165
170
% Válaszreakció
76,4%
82,4%
PASI 90
Nb
164
170
% Válaszreakció
75,0%
80,0%
a
A 24. hét után nem volt placebokar.
b
Értékelhető betegek, megfigyelt válaszadási státusszal.
c
A betegeknél a vizsgálat megkezdésétől változás volt megfigyelhető.
A válaszreakció időbeni alakulása
A DISCOVER 2 vizsgálatban már a 4. héten nagyobb mértékű ACR 20-választ észleltek mindkét guszelkumab-csoportban, mint a placebo esetén, és a kezelések közti különbség az idő múlásával folyamatosan nőtt, 24 héten keresztül (5. ábra).
5. ábra: Kontrollvizsgálatonkénti ACR 20-válasz, 24 héten keresztül, a DISCOVER 2 vizsgálatban
A DISCOVER 2 vizsgálatban a 24. héten folyamatos guszelkumab-kezelést kapó betegeknél az ACR
20 válasz a 24. héttől az 52. hétig fennmaradt (lásd 6. ábra). Az 52. héten folyamatos guszelkumab-kezelést kapó betegeknél az ACR 20 válasz az 52. héttől a 100. hétig fennmaradt (lásd 7. ábra).
6. ábra: Kontrollvizsgálatonkénti ACR 20 7. ábra: Kontrollvizsgálatonkénti ACR 20 válasz, a 24. héttől az 52. hétig, a válasz, az 52. héttől a 100. hétig. a
DISCOVER 2 vizsgálatban DISCOVER 2 vizsgálatban
A guszelkumab-csoportokban megfigyelt válasz hasonló volt, tekintet nélkül a szokásos szintetikus DMARD egyidejű alkalmazására, beleértve a metotrexátot is (DISCOVER 1 és 2). Ezenkívül az életkornak, a nemnek, rassznak, testtömegnek és a szokásos szintetikus DMARD korábbi alkalmazásának (DISCOVER 1 és 2), valamint az anti-TNF? korábbi alkalmazásának (DISCOVER 1) a vizsgálata ezekben az alcsoportokban nem azonosított a guszelkumabra adott válaszreakciókban mutatkozó különbséget.
A DISCOVER 1 és 2 vizsgálatokban az ACR-pontszámok összes összetevőjében javulás mutatkozott, beleértve a fájdalom beteg általi értékelését is. A 24. héten mindkét vizsgálatban a módosított PsA-válasz kritériumokat (PsARC) elérő betegek aránya szerinti válaszreakció magasabb volt a guszelkumab-csoportokban, mint a placebo esetén. A PsACR válaszok fennmaradtak a 24. héttől a 52. hétig a DISCOVER 1 vizsgálatban és a 100. héten a DISCOVER 2 vizsgálatban.
A dactylitist és az enthesitist a DISCOVER 1 és 2 vizsgálatokból származó, összesített adatok alapján értékelték. A 24. héten azok közül a betegek közül, akiknek a vizsgálat megkezdésekor dactylitise volt, azoknak a betegeknek az aránya, akiknél megszűnt a dactylitis, nagyobb volt a 8 hetenkénti guszelkumab-csoportban (59,4%, nominális p < 0,001) és a 4 hetenkénti csoportban (63,5%, p = 0,006), mint a placebo esetén (42,2%). A 24. héten azok közül a betegek közül, akiknek a vizsgálat megkezdésekor enthesitise volt, azoknak a betegeknek az aránya, akiknél megszűnt az enthesitis, nagyobb volt a 8 hetenkénti guszelkumab-csoportban (49,6%, nominális p < 0,001) és a 4 hetenkénti csoportban (44,9%, p = 0,006), mint a placebo esetén (29,4%). Az 52. héten dactylitis megszűnésével
(81,2% a 8 hetenkénti csoportban és 80,4% a 4 hetenkénti csoportban) és az enthesitis megszűnésével
(62,7% a 8 hetenkénti csoportban és 60,9% a 4 hetenkénti csoportban) bíró betegek aránya fennmaradt. A DISCOVER 2 vizsgálatban a vizsgálat megkezdésekor dactylitisben és enthesitisisben szenvedő betegeknél a 100. hétig fennmaradt azoknak a betegeknek az aránya, akiknél megszűnt a dactylitis (91,1% a 8 hetenkénti csoportban és 82,9% a 4 hetenkénti csoportban) és akiknél megszűnt az enthesitis (77,5% a 8 hetenkénti csoportban és 67,7% a 4 hetenkénti csoportban).
A DISCOVER 1 és 2 vizsgálatokban azok a guszelkumabbal kezelt betegek, akiknél elsőként perifériás arthritisszel kísért spondylitis jelentkezett, a vizsgálat megkezdésétől fogva a 24. héten a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) nagyobb mértékű javulását mutatták, mint a placebo mellett. A BASDAI javulása fennmaradt a 24. héttől a 52. hétig a DISCOVER 1 vizsgálatban és a 100. héten a DISCOVER 2 vizsgálatban.
Radiológiai válasz
A DISCOVER 2 vizsgálatban a strukturális károsodás progressziójának gátlását radiológiailag mérték, és a vizsgálat megkezdésétől a teljes, módosított van der Heijde-Sharp- (vdH-S) pontszámban bekövetkezett átlagos változásban fejezték ki. A 24. héten a 4 hetenkénti guszelkumab-csoport statisztikailag szignifikánsan kevesebb radiológiai progressziót mutatott, és a 8 hetenkénti guszelkumab-csoport számszerűen kevesebb progressziót mutatott, mint a placebocsoport (11. táblázat). A 4 hetenkénti guszelkumab adagolási rend mellett megfigyelt, a radiológiai progresszió gátlására gyakorolt kedvező hatás (azaz a vizsgálat megkezdésétől a teljes, módosított van der Heijde-Sharp pontszámban bekövetkezett kisebb átlagos változás a 4 hetenkénti csoportban, szemben a placebóval) a leginkább kifejezett azoknál a betegeknél volt, akiknél a vizsgálat megkezdésekor egyaránt magas volt a C-reaktív proteinszint, és nagy számú ízületet érintett az erosio.
11. táblázat:A teljes, módosított vdH-S pontszámban a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás a 24. héten, a DISCOVER 2 vizsgálatban
N
A vizsgálat megkezdésétől a teljes, módosított vdH-S pontszám legkisebb négyzetes becslés átlagában a 24. héten bekövetkezett
változásc (95%-os CId)
placebo
246
0,95 (0,61, 1,29)
guszelkumab 100 mg 8 hetente
248
0,52 a (0,18, 0,86)
guszelkumab 100 mg 4 hetente
245
0,29b (-0,05, 0,63)
a statisztikailag nem szignifikáns p = 0,068 (fő másodlagos végpont)
b p = 0,006 (fő másodlagos végpont) c legkisebb négyzetes becslés átlagában bekövetkezett változás = LSmean change
d
CI = konfidenciaintervallum
Az 52. héten és a 100. héten a vizsgálat megkezdésétől a teljes, módosított van der Heijde-Sharp pontszámban bekövetkezett átlagos változás a 8 hetenkénti és a 4 hetenkénti guszelkumab-csoportban hasonló volt. (12. táblázat).
12. táblázat:A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás a teljes, módosított vdH-S pontszámban az 52. héten és a 100. héten, a DISCOVER 2 vizsgálatban
Na
A vizsgálat megkezdésétől a teljes, módosított vdH-S pontszámban bekövetkezett átlagos változás (SDb)
52. hét
guszelkumab 100 mg q8w
235
0,97 (3,623)
guszelkumab 100 mg q8w
229
1,07 (3,843)
100. hét
guszelkumab 100 mg q8w
216
1,50 (4,393)
guszelkumab 100 mg q8w
211
1,68 (7,018)
a
Értékelhető betegek, akiknél a specifikus időszak alatt változás volt észlelhető
b
SD = standard deviáció
Megjegyzés: a 24. hét után nincs placebo-csoport
A fizikális funkció és az egészségi állapottal összefüggő életminőség
A DISCOVER 1 és 2 vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt betegek az egészségi állapot felmérésére szolgáló kérdőív - mozgáskorlátozottsági index (Health Assessment Questionnaire-Disability Index - HAQ-DI) segítségével vizsgálva a fizikális funkciók szignifikáns javulását mutatták (p < 0,001) a placebóhoz képest a 24. héten. A HAQ-DI-ben bekövetkezett javulás fennmaradt a 24. héttől a 52. hétig a DISCOVER 1 vizsgálatban és a 100. héten a DISCOVER 2 vizsgálatban.
A kiindulási értékhez viszonyítva az SF-36 fizikális komponens összefoglaló pontszámban (SF-36 Physical Component Summary score - PCS) bekövetkezett, szignifikánsan nagyobb mértékű javulást figyeltek meg a 24. héten a guszelkumabbal kezelt betegeknél a DISCOVER 1 vizsgálatban (p < 0,001 mindkét dóziscsoport esetén) és a DISCOVER 2 vizsgálatban (p = 0,006 a 4 hetenkénti csoport esetén), mint a placebo mellett. A 24. héten a vizsgálat megkezdésétől számítva a krónikus betegség kezelésének funkcionális értékelése - fáradtság domén (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue - FACIT-F) pontszám nagyobb mértékű emelkedését figyelték meg mindkét vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt betegeknél, mint a placebo esetén. A DISCOVER 2 vizsgálatban a bőrgyógyászati életminőségi indexszel (Dermatology Life Quality Index - DLQI) mért, egészségi állapottal összefüggő életminőségben bekövetkezett nagyobb mértékű javulást figyeltek meg a 24. héten a guszelkumabbal kezelt betegeknél, mint a placebo esetén. Az SF-36 PCS-ben, a FACIT-F-ben és DLQI pontszámokban bekövetkezett javulás fennmaradt a 24. héttől a 52. hétig a DISCOVER 1 vizsgálatban és a 100. héten a DISCOVER 2 vizsgálatban.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a guszelkumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően plakkos psoriasisban és arthritis psoriaticában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Egyszeri 100 mg-os subcutan injekció egészséges vizsgálati alanyoknak történt adása után a guszelkumab 8,09 ± 3,68 µg/ml-es (± SD) maximális szérumkoncentrációt (Cmax) ért el az adagolást követően megközelítőleg 5,5 nappal.
A guszelkumab a dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentrációt a 0. és a 4. héten, majd azt követően 8 hetenként subcutan adott 100 mg guszelkumab mellett a 20. hétre érte el. A dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos (± SD) szérum guszelkumab völgykoncentráció két III. fázisú vizsgálatban a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél 1,15 ± 0,73 µg/ml és 1,23 ± 0,84 µg/ml volt. A guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságai az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél hasonlóak voltak a psoriasisos betegeknél észleltekhez. 100 mg guszelkumab a 0., 4., majd azt követően minden 8. héten történő, subcutan alkalmazását követően a guszelkumab átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú, szérum völgykoncentrációja szintén megközelítőleg 1,2 mikrogramm/ml volt. 100 mg guszelkumab 4 hetenkénti subcutan alkalmazását követően a guszelkumab átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú, szérum völgykoncentrációja megközelítőleg 3,8 µg/ml volt.
A becslések szerint, egészséges vizsgálati alanyoknál a guszelkumab abszolút biohasznosulása egyszeri 100 mg-os injekció subcutan adása után megközelítőleg 49% volt.
Eloszlás
Egészséges vizsgálati alanyoknak történő egyszeri intravénás adás után a terminális fázis alatti átlagos eloszlási térfogat (Vz) megközelítőleg a 7 és 10 liter közötti tartományba esett a vizsgálatokban.
Biotranszformáció
A guszelkumab pontos metabolizálódási útvonalát nem határozták meg. Mint humán IgG monoklonális antitest, a guszelkumab a katabolikus útvonalakon keresztül, az endogén IgG-kkal azonos módon, várhatóan kis peptidekké és aminosavakká degradálódik.
Elimináció
Egészséges vizsgálati alanyoknál egyszeri intravénás adagolás után az átlagos szisztémás clearance
(CL) 0,288-0,479 l/nap tartományba esett a vizsgálatokban. A guszelkumab átlagos felezési ideje (T1/2) egészséges vizsgálati alanyoknál megközelítőleg 17 nap, és plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél körülbelül 15-18 nap volt a vizsgálatokban.
A populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy a nem szteroid gyulladáscsökkentők, a per os kortikoszteroidok és a szokásos szintetikus DMARD-ok, mint például a metotrexát egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a guszelkumab clearance-ét.
Linearitás/nem linearitás
A guszelkumab szisztémás expozíciója (Cmax és AUC) a 10-300 mg egyszeri subcutan injekciók adása után egészséges vizsgálati alanyoknál vagy plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél megközelítőleg a dózissal arányosan növekedett.
Idősek
Idős betegekkel nem végeztek specifikus vizsgálatokat. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumabbal kezelt, és a populációs farmakokinetikai analízisbe bevont, plakkos psoriasisban szenvedő, 1384 beteg közül összesen 70 volt 65 éves vagy idősebb, és 4 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumab expozíciónak kitett, arthritis psoriaticában szenvedő, 746 beteg közül összesen 38 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és nem volt 75 éves vagy idősebb beteg.
A plakkos psoriasisban és arthritis psoriaticában szenvedő betegek populációs farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy a legalább 65 éves betegeknél nem volt a becsült CL/F-ben észlelhető, nyilvánvaló változás a 65 évnél fiatalabb betegekhez képest, ami arra utal, hogy az idős betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.
Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek
Nem végeztek specifikus vizsgálatot a vese- vagy májkárosodásnak a guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatása meghatározására. Az intakt guszelkumabnak, ami egy IgG típusú monoklonális antitest, renalis eliminációja várhatóan alacsony, és csekély jelentőségű. Ehhez hasonlóan, a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja az IgG típusú monoklonális antitest guszelkumab clearance-ét, ami főként intracellularis katabolizmuson keresztül eliminálódik.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra-, pre- és posztnatális fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Cynomolgus majmokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a guszelkumab intravénás és subcutan alkalmazási módozatok mellett jól tolerálható volt. Az 50 mg/kg-os dózis hetenkénti subcutan adása majmoknál olyan expozíciós (AUC) és Cmax-értékeket eredményezett, amelyek sorrendben legalább 49-szer és > 200-szor magasabbak, mint amiket a humán klinikai farmakokinetikai vizsgálatban mértek. Ezenkívül a cynomolgus majmokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban vagy egy célzott cardiovascularis farmakológiai biztonságossági vizsgálatban nem észleltek káros immuntoxicitási vagy cardiovascularis farmakológiai biztonságossági hatásokat.
Nem észleltek preneoplasticus elváltozásokat a legfeljebb 24 hétig kezelt állatok kórszövettani vizsgálatakor, vagy a 12 hetes regenerációs időszak után, amely alatt a hatóanyag kimutatható volt a szérumban.
A guszelkumabbal mutagenitási és karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.
A 28. posztnatális napon a guszelkumab nem volt kimutatható a cynomolgus majmok anyatejében.
