Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta) Az Esbriet 267 mg filmtabletta sárga, ovális, megközelítőleg 1,3 × 0,6 cm-es, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán "PFD" mélynyomású jelöléssel ellátva. Az Esbriet 534 mg filmtabletta narancssárga, ovális, megközelítőleg 1,6 × 0,8 cm-es, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán "PFD" mélynyomású jelöléssel ellátva. Az Esbriet 801 mg filmtabletta barna, ovális, megközelítőleg 2 × 0,9 cm-es, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán "PFD" mélynyomású jelöléssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRoche Registration GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 267 mg pirfenidont tartalmaz filmtablettánként. 534 mg pirfenidont tartalmaz filmtablettánként. 801 mg pirfenidont tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Povidon K30 Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Filmbevonat Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Makrogol 3350 Talkum 267 mg-os tabletta 534 mg-os tabletta Sárga vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172) 801 mg-os tabletta Vörös vas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Esbriet felnőtteknél idiopathiás pulmonalis fibrosis (IPF) kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Esbriet-kezelést az IPF diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás Felnőttek A kezelés megkezdésekor az adagot egy 14 napos időszak során a következőképpen kell a 2403 mg ajánlott napi adagig emelni: ? 1-7. nap: naponta háromszor 267 mg (801 mg/nap) ? 8-14. nap: naponta háromszor 534 mg (1602 mg/nap) ? A 15. naptól kezdve: naponta háromszor 801 mg (2403 mg/nap). Az Esbriet ajánlott fenntartó adagja naponta háromszor 801 mg, étellel bevéve, összesen napi 2403 mg. Napi 2403 mg-ot meghaladó adag egyik beteg esetén sem ajánlott (lásd 4.9 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél az Esbriet-kezelés 14 egymást követő napig vagy ennél hosszabb ideig szünetelt, úgy kell újrakezdeni a kezelést, hogy a kezdő, 2 hetes dózisbeállítást el kell végezni az ajánlott napi adag eléréséig. A kezelés 14 egymást követő napnál rövidebb ideig tartó megszakítása esetén a kezelés dózisbeállítás nélkül a korábbi ajánlott napi adaggal folytatható. Az adag módosítása és a biztonságos alkalmazás egyéb szempontjai Gastrointestinális események: Azokat a betegeket, akik a kezelést gastrointestinális nemkívánatos hatások miatt nem tolerálják, emlékeztetni kell arra, hogy a gyógyszert étkezés közben vegyék be. Ha a tünetek fennmaradnak, a pirfenidon dózisát naponta kétszer vagy háromszor 267 mg - 534 mg adagra lehet csökkenteni, étellel bevéve, majd a tolerálhatóságnak megfelelően vissza lehet térni az ajánlott napi adagra. Ha a tünetek továbbra is fennállnak, a tünetek megszűnése érdekében a betegeknek a kezelés egy vagy két hetes megszakítása javasolható. Fényérzékenységi reakció vagy kiütés: Az enyhe vagy közepesen súlyos fényérzékenységi reakciót vagy kiütést tapasztaló betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy mindennap alkalmazzanak fényvédő készítményt, és kerüljék a napsugárzást (lásd 4.4 pont). A pirfenidon adagja napi 801 mg dózisra csökkenthető (naponta háromszor 267 mg). Ha a kiütés 7 nap elteltével sem múlik el, az Esbriet adását 15 napra le kell állítani, és az adagot ugyanúgy kell növelni az ajánlott napi adag eléréséig, mint a kezdeti dózisnövelési időszakban. Azon betegeknek, akik súlyos fényérzékenységi reakciót vagy kiütést tapasztalnak, javasolni kell, hogy a kezelést szakítsák meg, és forduljanak orvoshoz (lásd 4.4 pont). A kiütés megszűnésével az Esbriet adását újra el lehet kezdeni, és az orvos megítélése szerint vissza lehet térni az ajánlott napi adaghoz. Májfunkció: Az alanin- és/vagy az aszpartát-aminotranszferáz (GPT[ALAT] vagy GOT [ASAT])szintjének jelentős - bilirubinszint-emelkedéssel járó vagy anélküli - emelkedése esetén a pirfenidon adagját a 4.4 pontban ismertetett iránymutatásoknak megfelelően módosítani kell, vagy a kezelést le kell állítani. Különleges betegcsoportok Idősek A 65 éves és idősebb betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyos (azaz Child-Pugh A és B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Mivel azonban a pirfenidon plazmaszintje néhány enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő személynél magasabb lehet, Esbriet-kezelés esetén körültekintően kell eljárni ebben a populációban. Az Esbriet-kezelés súlyos májkárosodásban vagy végstádiumú májbetegségben szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont) Vesekárosodás Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Az Esbriet-et körültekintően kell alkalmazni közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) szenvedő betegeknél. Az Esbriet-kezelés súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vagy dialízist igénylő végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Esbriet-nek gyermekek esetén az IPF indikációban nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Az Esbriet szájon át alkalmazható. A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni, és a hányinger és a szédülés lehetőségének csökkentése érdekében étellel együtt kell bevenni (lásd 4.8 és 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok ? A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, ? Pirfenidon alkalmazása során fellépő angiooedema a kórelőzményben (lásd 4.4 pont), ? Fluvoxamin egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont), ? Súlyos májkárosodás vagy végstádiumú májbetegség (lásd 4.2 és 4.4 pont), ? Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vagy dialízist igénylő végstádiumú vesebetegség (lásd 4.2 és 5.2 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Májfunkció Az Esbriet-tel kezelt betegeknél gyakran jelentettek transzamináz-emelkedést. Az Esbriet-kezelés megkezdése előtt, illetve annak első 6 hónapjában havonta, ezt követően pedig 3 havonta májfunkcióvizsgálatokat (GPT(ALAT), GOT(ASAT) és bilirubint) kell végezni (lásd 4.8 pont). Ha a betegnél az aminotranszferázok szintjének emelkedése az Esbriet-kezelés megkezdése után a normál érték felső határának háromszorosa és ötszöröse között van bilirubinszint-emelkedés és gyógyszer által kiváltott májkárosodás tünetei vagy jelei nélkül, az egyéb okokat ki kell zárni, és a beteg állapotát gondosan figyelemmel kell kísérni. Meg kell fontolni a májtoxicitással összefüggésbe hozható egyéb gyógyszerek adásának leállítását. Amennyiben az klinikailag indokolt, az Esbriet adagját csökkenteni kell, vagy az adagolást meg kell szakítani. Ha a májfunkciós vizsgálatok eredménye ismét a normál határokon belül van, az Esbriet adagja újra az ajánlott napi adagig növelhető, amennyiben a beteg ezt tolerálja. Gyógyszer által kiváltott májkárosodás Ritkán a GPT (ALAT) és GOT (ASAT) szintjének emelkedéséhez bilirubinszint-emelkedés társult. A forgalomba hozatalt követően súlyos, gyógyszer által kiváltott májkárosodásról jelentettek eseteket, beleértve egyes halálos kimenetelű, elszigetelten jelentkező eseteket is (lásd 4.8 pont). A javasolt rendszeres májfunkciós vizsgálatok felügyeletén felül haladéktalanul klinikai értékelést és májfunkciós teszteket kell végezni azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló tüneteket észlelnek, ideértve a fáradtságot, anorexiát, a has jobb felső részén jelentkező diszkomfortot, sötét vizeletet vagy sárgaságot. Ha a betegnél az aminotranszferázok szintjének emelkedése a normál érték felső határának háromszorosa és ötszöröse között van, amelyhez magas bilirubinszint vagy májkárosodást jelző klinikai jelek vagy tünetek is társulnak, az Esbriet adását véglegesen le kell állítani, és a beteget nem szabad a készítménnyel ismételten kezelni. Ha a betegnél az aminotranszferázok szintjének emelkedése eléri vagy meghaladja a normál érték felső határának ötszörösét, az Esbriet adását véglegesen le kell állítani, és a beteget nem szabad a készítménnyel ismételten kezelni. Májkárosodás A közepesen súlyos (azaz Child-Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél a pirfenidon-expozíció 60%-kal nőtt. Az Esbriet-et eleve fennálló, enyhe vagy közepesen súlyos (azaz Child-Pugh A és B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni, mivel fennáll a fokozott pirfenidon-expozíció lehetősége. A betegeknél gondosan figyelni kell a toxicitás jeleit, különösen akkor, ha egyidejűleg egy ismert CYP1A2-gátlót szednek (lásd 4.5 és 5.2 pont). Az Esbriet-et súlyos májkárosodásban szenvedő személyek esetében nem vizsgálták, ezért az Esbriet-et súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont). Fényérzékenységi reakció és kiütés Az Esbriet-kezelés ideje alatt kerülni kell, vagy minimálisra kell csökkenteni a közvetlen napfény-expozíciót (beleértve a szoláriumot is). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy mindennap használjanak fényvédő készítményeket, viseljenek a napfény ellen védő ruházatot, és kerüljék az ismerten fényérzékenységet okozó egyéb gyógyszerek alkalmazását. A betegeket arra kell kérni, hogy jelentsék kezelőorvosuknak a fényérzékenységi reakció vagy kiütés tüneteit. A súlyos fényérzékenységi reakció előfordulása nem gyakori. A fényérzékenységi reakció vagy kiütés enyhe és közepesen súlyos eseteinél az adag módosítására vagy a kezelés átmeneti leállítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). Súlyos bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően az Esbriet-kezeléssel kapcsolatban Stevens-Johnson-szindrómát (SJS) és toxicus epidermalis necrolysist (TEN) jelentettek, melyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek lehetnek. Ha az ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, az Esbriet alkalmazását azonnal abba kell hagyni. Ha a betegnél az Esbriet alkalmazása során SJS vagy TEN alakult ki, az Esbriet-kezelés nem kezdhető újra, és azt véglegesen abba kell hagyni. Angiooedema/Anaphylaxia A forgalomba hozatalt követően az Esbriet alkalmazásával összefüggésben bejelentések érkeztek többek között az arc, az ajkak és/vagy a nyelv duzzanatával járó, (olykor súlyos fokozatú) angiooedemáról, amelyhez légzési nehézség vagy sípoló légzés társulhat. Jelentések érkeztek anaphylaxiás reakciókról is. Emiatt azoknál a betegeknél, akiknél az Esbriet alkalmazása után angiooedemás jelek vagy tünetek, illetve súlyos allergiás reakciók jelentkeznek, azonnal meg kell szakítaniuk a kezelést. Az angiooedemás vagy súlyos allergiás reakciókat mutató betegeket az irányadó szakmai követelményeknek megfelelően kell ellátni. Az Esbriet-et tilos alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében Esbriet okozta angiooedema vagy túlérzékenység szerepel (lásd 4.3 pont). Szédülés Az Esbriet-et szedő betegeknél szédülést jelentettek. A betegeknek ezért tisztában kell lenniük azzal, hogyan reagálnak erre a gyógyszerre, mielőtt éberséget vagy koordinációt igénylő tevékenységbe kezdenek (lásd 4.7 pont). A klinikai vizsgálatokban a szédülést tapasztaló betegek nagy részénél egyszeri esemény fordult elő, és 22 napos medián időtartammal az események többsége megszűnt. Ha a szédülés nem javul vagy súlyossága fokozódik, az Esbriet adagjának módosítása vagy akár az adagolás felfüggesztése válhat indokolttá. Fáradtság Az Esbriet-et szedő betegeknél fáradtságot jelentettek. A betegeknek ezért tisztában kell lenniük azzal, hogyan reagálnak erre a gyógyszerre, mielőtt éberséget vagy koordinációt igénylő tevékenységbe kezdenek (lásd 4.7 pont). Testtömegcsökkenés Az Esbriet-tel kezelt betegeknél testtömegcsökkenést jelentettek (lásd 4.8 pont). Az orvosoknak figyelemmel kell kísérniük a betegek testtömegét, és szükséges esetben ösztönözniük kell a nagyobb kalóriabevitelt, amennyiben a testtömegcsökkenést klinikailag jelentősnek ítélik. Hyponatraemia Az Esbriet-tel kezelt betegeknél hyponatraemiát jelentettek (lásd 4.8 pont). Mivel a hyponatraemia tünetei visszafogottak lehetnek, és elfedheti őket a társult betegségek jelenléte, javasolt a releváns laboratóriumi paraméterek rendszeres figyelemmel kísérése, különösképpen az olyan félrevezető jelek és tünetek előfordulása esetén, mint például a hányinger, fejfájás vagy szédülés. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Esbriet szédülést és fáradtságot okozhat, ami közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért amennyiben a beteg ezeket a tüneteket tapasztalja, a gépjárművezetés és a gépek kezelése során kellő körültekintés ajánlott. 4.9 Túladagolás A túladagolással kapcsolatban korlátozottak a klinikai tapasztalatok. Egy 12 napos dózisnövelő időszakban egészséges felnőtt önkénteseknek többszöri adagban pirfenidont adtak, naponta háromszor hat 267 mg-os kapszulát, legfeljebb összesen napi 4806 mg-os adagban. A mellékhatások enyhék, múló jellegűek voltak, és összhangban álltak a pirfenidon esetében leggyakrabban jelentett mellékhatásokkal. Túladagolás gyanúja esetén szupportív kezelést kell nyújtani, beleértve az élettani paraméterek nyomon követését, és a beteg klinikai állapotának gondos megfigyelését. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A pirfenidon körülbelül 70-80%-a a CYP1A2 révén metabolizálódik, melyhez kisebb mértékben más CYP-izoenzimek, többek között a CYP2C9, 2C19, 2D6 és 2E1 is hozzájárulnak. A grépfrútlé fogyasztása a CYP1A2 gátlásával jár, és ezt a pirfenidon-kezelés ideje alatt kerülni kell. Fluvoxamin és a CYP1A2 inhibitorai Egy I. fázisú vizsgálatban az Esbriet és a fluvoxamin (a CYP1A2 erős inhibitora, amely más CYP-izoenzimekre is [CYP2C9, 2C19 és 2D6] gátló hatást fejt ki) együttes alkalmazása a nemdohányzó betegek körében a pirfenidon expozíciójának 4-szeres emelkedését eredményezte. Az Esbriet ellenjavallt az egyidejűleg fluvoxamint kapó betegeknél (lásd 4.3 pont). A fluvoxamin adását az Esbriet-kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni, és a pirfenidon csökkent clearance-e miatt az Esbriet-kezelés ideje alatt kerülni kell. A pirfenidonnal végzett kezelés során kerülni kell az olyan egyéb kezeléseket, amelyek mind a CYP1A2, mind a pirfenidon metabolizmusában szerepet játszó egy vagy több CYP-izoenzimet (pl. CYP2C9, 2C19 és 2D6) gátolnak. Az in vivo és az in vitro extrapolációk arra utalnak, hogy a CYP1A2 hatékony és szelektív gátlói (pl. az enoxacin) körülbelül 2-4-szeresére képesek növelni a pirfenidon hatását. Ha az Esbriet és egy hatékony és szelektív CYP1A2-gátló egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, akkor a pirfenidon adagját napi 801 mg-ra (napi háromszor 267 mg) kell csökkenteni. A betegeknél gondosan figyelni kell az Esbriet-kezeléssel kapcsolatban megjelenő mellékhatásokat. Szükség esetén az Esbriet-kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az Esbriet és 750 mg ciprofloxacin (közepesen erős CYP1A2-inhibitor) együttes alkalmazása a pirfenidon expozícióját 81%-kal növelte. Amennyiben napi kétszer 750 mg ciprofloxacin alkalmazása elkerülhetetlen, a pirfenidon napi adagját 1602 mg-ra kell csökkenteni (napi háromszor 534 mg). Az Esbriet-et körültekintéssel kell alkalmazni abban az esetben, ha napi egyszer vagy kétszer 250 mg vagy 500 mg ciprofloxacint alkalmaznak. Az Esbriet-et elővigyázatossággal kell alkalmazni egyéb, közepesen erős CYP1A2-inhibitorokkal kezelt betegek esetében, (pl.: amiodaron, propafenon). Különös gonddal kell eljárni, ha a pirfenidon metabolizmusában szerepet játszó egy vagy több CYP-izoenzim - mint a CYP2C9 (pl. amiodaron, flukonazol), 2C19 (pl. klóramfenikol) és 2D6 (pl. fluoxetin, paroxetin) - erős inhibitoraival egyidejűleg CYP1A2-inhibitorokat alkalmaznak. Dohányzás és a CYP1A2-t indukáló szerek Egy I. fázisú interakciós vizsgálat azt értékelte, hogy milyen hatást gyakorol a dohányzás (amely a CYP1A2-t indukálja) a pirfenidon farmakokinetikájára. Dohányosoknál a pirfenidon expozíciója 50%-a volt a nemdohányzóknál megfigyelt értéknek. A dohányzás potenciálisan indukálja a máj enzimtermelését, ezáltal növeli a gyógyszer clearance-ét és csökkenti az expozíciót. A dohányzás és annak CYP1A2-t indukáló potenciálja között megfigyelt kapcsolat alapján az Esbriet-kezelés ideje alatt kerülni kell a CYP1A2-t erőteljesen indukáló szerek egyidejű alkalmazását, beleértve a dohányzást is. A betegeket arra kell ösztönözni, hogy a pirfenidonnal végzett kezelés előtt és az alatt hagyják abba a CYP1A2-t erőteljesen indukáló szerek alkalmazását és a dohányzást. A CYP1A2-t mérsékelten indukáló szerek (pl. omeprazol) esetében az egyidejű alkalmazás elméletileg a pirfenidon plazmaszintjének csökkenését eredményezheti. A CYP1A2-t és a pirfenidon metabolizmusában szerepet játszó egyéb CYP-izoenzimeket erősen indukáló gyógyszerek (pl. rifampicin) egyidejű alkalmazása a pirfenidon plazmaszintjének jelentős csökkenését eredményezheti. Ezek a gyógyszerek minden lehetséges esetben kerülendők. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatokban a napi 2403 mg adagban alkalmazott Esbriet mellett leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak a placebóhoz viszonyítva: hányinger (32,4%, illetve 12,2%), kiütés (26,2%, illetve 7,7%), hasmenés (18,8%, illetve 14,4%), fáradtság (18,5%, illetve 10,4%), emésztési zavarok (16,1%, illetve 5,0%), étvágycsökkenés (20,7%, illetve 8,0%), fejfájás (10,1%, illetve 7,7%) és fényérzékenységi reakció (9,3%, illetve 1,1%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az Esbriet biztonságosságát 1650 önkéntes és beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatokban értékelték. Több mint 170 beteget vizsgáltak nyílt vizsgálatokban legalább 5, legfeljebb 10 éven keresztül. Az 1. táblázatban azok a mellékhatások szerepelnek, melyeket legalább 2%-os gyakorisággal jelentettek a három döntő, összesített III. fázisú vizsgálatban, melyek során 623 beteget az Esbriet ajánlott, napi 2403 mg-os adagjával kezeltek. A forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások is az 1. táblázatban vannak felsorolva. A mellékhatások szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva, és az egyes gyakorisági kategóriákon [nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)] belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat Mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és MedDRA szerinti gyakorisági kategóriák alapján Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés Gyakori Húgyúti fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Agranulocytosis1 Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Angiooedema1 Nem ismert Anaphylaxia1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Testtömegcsökkenés; étvágycsökkenés Nem gyakori Hyponatraemia1 Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori Álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás; szédülés Gyakori Aluszékonyság; ízérzékelési zavar; letargia Érbetegségek és tünetek Gyakori Hőhullámok Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Légszomj; köhögés Gyakori Produktív köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Dyspepsia; hányinger; hasmenés; gastrooesophagealis reflux betegség; hányás; székrekedés Gyakori Puffadás; hasi diszkomfort; hasi fájdalom; a has felső részét érintő fájdalom; gyomorpanaszok; gastritis; flatulentia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Emelkedett GPT- (ALAT) szint; emelkedett GOT- (ASAT) szint; a gamma-glutamil-transzferáz emelkedett szintje Nem gyakori Emelkedett szérum-összbilirubinszint, egyidejűleg emelkedett GPT- (ALAT) és GOT- (ASAT) szinttel1; gyógyszer által kiváltott májkárosodás2 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Bőrkiütés Gyakori Fényérzékenységi reakció; viszketés; bőrpír; száraz bőr; bőrpírral járó bőrkiütés; foltos bőrkiütés; viszkető bőrkiütés Nem ismert Stevens-Johnson-szindróma1; toxikus epidermalis nekrolízis1 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Ízületi fájdalom Gyakori Izomfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradtság Gyakori Gyengeség; nem szív eredetű mellkasi fájdalom 1. táblázat Mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és MedDRA szerinti gyakorisági kategóriák alapján Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori Napégés 1 A forgalomba hozatalt követő megfigyelések során azonosították 2 A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során a súlyos, gyógyszer által kiváltott májkárosodás eseteit azonosították, beleértve a halálos kimenetelről szóló jelentéseket (lásd 4.3, 4.4 pontok). Az IPF-ben végzett összevont klinikai vizsgálatok expozícióra korrigált elemzései igazolták, hogy az Esbriet biztonságossági és tolerálhatósági profilja előrehaladott IPF-es betegeknél (n=366) megegyezik a nem előrehaladott betegségben szenvedő IPF-es betegeknél megállapítottal (n=942). A kiválasztott mellékhatások leírása Étvágycsökkenés A kulcsfontosságú klinikai vizsgálatok során az étvágycsökkenés esetei könnyen kezelhetőek voltak, és általában nem jártak jelentős következményekkel. Az étvágycsökkenés esetei ritkán jelentős testtömegcsökkenéssel jártak, és orvosi beavatkozást igényeltek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív szerek, egyéb immunszuppresszív szerek, ATC kód: L04AX05. A pirfenidon hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. A meglévő adatok azonban arra utalnak, hogy a pirfenidon különféle in vitro rendszerekben és a tüdőfibrózis (bleomicin és transzplantáció indukálta fibrózis) állati modelljeiben mind fibrózis elleni, mind pedig gyulladáscsökkentő tulajdonságokat mutat. Az IPF egy fibrózissal és gyulladással járó, krónikus tüdőbetegség, amelyet a gyulladást elősegítő citokinek - ezen belül a tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-?) és az interleukin-1-béta (IL-1ß) - szintézise és felszabadulása befolyásol, és a pirfenidonról megállapították, hogy különböző ingerekre válaszként csökkenti a gyulladásos sejtek felhalmozódását. A pirfenidon csökkenti a fibroblasztok proliferációját, a fibrózissal összefüggő fehérjék és a citokinek termelődését, valamint az extracelluláris mátrix citokinnövekedési faktorokra, például a transzformáló növekedési faktor bétára (TGF-ß) és a vérlemezke-eredetű növekedési faktorra (PDGF) válaszul bekövetkező fokozott bioszintézisét és felhalmozódását. Klinikai hatásosság Az Esbriet klinikai hatásosságát négy, IPF-betegek bevonásával végzett, III. fázisú, több vizsgálóhelyen zajló, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták. A III. fázisú vizsgálatok közül három (PIPF-004, PIPF-006 és PIPF-016) nemzetközi volt, egyet (SP3) pedig Japánban végeztek. A PIPF-004 és a PIPF-006 vizsgálat a napi 2403 mg Esbriet-tel végzett kezelést placebóval hasonlította össze. A vizsgálatok elrendezése néhány kivételtől eltekintve majdnem megegyezett, például a PIPF-004 számú vizsgálatban köztes adagolási csoportot alkalmaztak (1197 mg/nap). A kezelést mindkét vizsgálatban naponta háromszor alkalmazták, legalább 72 héten át. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a százalékos várható erőltetett vitálkapacitásban (FVC) a vizsgálat megkezdésétől a 72. hétig kialakult változás volt. A PIPF-004 és a PIPF-006 összevont populációjában - amelyet összesen 692 olyan beteg alkotott, akiket napi 2403 mg-os dózissal kezeltek - a százalékos várható FVC-érték mediánja a vizsgálat megkezdésekor 73,9% volt az Esbriet-csoportban (tartomány: 50-123%) és 72,0% volt a placebocsoportban (tartomány: 48-138%), a százalékos várható szénmonoxid-diffúziós kapacitás (DLCO) mediánja a vizsgálat megkezdésekor 45,1% volt az Esbrietcsoportban (tartomány: 25-81%) és 45,6% volt a placebocsoportban (tartomány: 21-94%). A PIPF-004 vizsgálatban az Esbriet-csoport 2,4%-ánál és a placebocsoport 2,1%-ánál volt a százalékos várható FVC 50% alatt és/vagy a százalékos várható DLCO-érték 35% alatt a vizsgálat megkezdésekor. A PIPF-006 vizsgálatban az Esbriet-csoport 1,0%-ánál és a placebocsoport 1,4%-ánál volt a százalékos várható FVC 50% alatt és/vagy a százalékos várható DLCO-érték 35% alatt a vizsgálat megkezdésekor. A PIPF-004 vizsgálatban a százalékos várható FVC-nek a vizsgálat megkezdésétől a 72. hétig megfigyelt csökkenése szignifikánsan kisebb volt az Esbriet-tel kezelt betegek (n = 174) körében, mint a placebót szedő betegeknél (n = 174, p = 0,001, rang ANCOVA). Az Esbriet-tel végzett kezelés esetében a százalékos várható FVC-ben a vizsgálat megkezdéséhez képest a 24. (p = 0,014), 36. (p < 0,001), 48. (p < 0,001) és 60. hétre (p < 0,001) kialakuló csökkenés is szignifikánsan kisebb volt. A 72. héten az Esbriet-tel kezelt betegek 20%-ánál a százalékos várható FVC-nek a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított legalább 10%-os csökkenése (az IPF miatti halálozás kockázatát jelző küszöbérték) volt tapasztalható, szemben a placebót szedő betegeknél észlelt 35%-kal (2. táblázat). 2. táblázat A százalékos várható FVC értékében a vizsgálat megkezdésétől a 72. hétig kialakult változás kategóriák szerinti értékelése a PIPF-004 vizsgálatban Pirfenidon 2403 mg/nap (n = 174) Placebo (n = 174) Legalább 10%-os csökkenés vagy halál, vagy tüdőátültetés 35 (20%) 60 (34%) 10%-nál kisebb csökkenés 97 (56%) 90 (52%) Nincs csökkenés (az FVC változása > 0%) 42 (24%) 24 (14%) Noha az Esbriet-et és a placebót szedő betegek között a hatperces gyaloglás teszt (6MWT) során megtett távolságban a vizsgálat megkezdésétől a 72. hétig bekövetkezett változást illetően az előre meghatározott rang ANCOVA semmilyen különbséget nem jelzett, egy ad hoc elemzésben a 6MWT-távolság az Esbriet-tel kezelt betegek 37%-ánál mutatott 50 m-es vagy ennél nagyobb csökkenést, szemben a PIPF-004 vizsgálatban placebóval kezelt betegekkel, akiknél ez az érték 47% volt. A PIPF-006 vizsgálatban az Esbriet-tel végzett kezelés (n = 171) a placebóhoz viszonyítva (n = 173; p = 0,501) nem csökkentette a százalékos várható FVC-ben a vizsgálat megkezdéséhez képest a 72. hétre kialakuló csökkenést. Az Esbriet-tel végzett kezelés esetén azonban kisebb volt a százalékos várható FVC-ben a vizsgálat megkezdéshez képest a 24. (p < 0,001), 36. (p = 0,011) és 48. (p = 0,005) hétre elért csökkenés. A 72. héten az FVC legalább 10%-os csökkenését az Esbriet-tel kezelt betegek 23%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 27%-ánál tapasztalták (3. táblázat). 3. táblázat A százalékos várható FVC értékében a vizsgálat megkezdésétől a 72. hétig kialakult változás kategóriák szerinti értékelése a PIPF-006 számú vizsgálatban Pirfenidon 2403 mg/nap (n = 171) Placebo (n = 173) Legalább 10%-os csökkenés vagy halál, vagy tüdőátültetés 39 (23%) 46 (27%) 10%-nál kisebb csökkenés 88 (52%) 89 (51%) Nincs csökkenés (az FVC változása > 0%) 44 (26%) 38 (22%) A PIPF-006 vizsgálatban a 72. héten a 6MWT-távolságnak a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított csökkenése szignifikánsan kisebb volt, mint a placebóval kezelt csoportban (p < 0,001, rang ANCOVA). Ezen felül a PIPF-006 egy ad hoc elemzésében a 6MWT-távolság az Esbriet-tel kezelt betegek 33%-ánál mutatott 50 m-es vagy ennél nagyobb csökkenést, szemben a placebóval kezelt betegekkel, akiknél ez az érték 47% volt. A PIPF-004 és a PIPF-006 vizsgálatban tapasztalt túlélés összevont elemzésében a napi 2403 mg Esbriet adása esetén megfigyelt halálozási ráta 7,8% volt, szemben a placebo esetén észlelt 9,8%-kal (relatív hazárd 0,77 [95%-os konfidenciaintervallum (CI): 0,47-1,28]). A PIPF-016 vizsgálat a napi 2403 mg Esbriet-tel és a placebóval végzett kezelést hasonlította össze. A kezelést naponta háromszor alkalmazták, 52 héten át. Az elsődleges végpont a százalékos várható FVC értékében a vizsgálat megkezdésétől az 52. hétig kialakult változás volt. Az összesen 555 betegnél a kezelés megkezdésekor a százalékos várható FVC átlagosan 68% (tartomány: 48-91%) volt, míg a DLCO-érték 42% (tartomány: 27-170%) volt. A betegek 2%-ának a százalékos várható erőltetett vitálkapacitása (FVC) 50% alatt volt, a betegek 21%-ának a százalékos várható DLCO-értéke pedig 35% alatt volt a vizsgálat megkezdésekor. A PIPF-016 vizsgálatban a százalékos várható FVC csökkenése a kiindulási értékről az 52. hétre szignifikánsan kisebb volt az Esbriet-tel kezelt betegek (n = 278) körében, mint a placebót kapó betegeknél (n = 277, p < 0,000001, rang ANCOVA). Az Esbriet-tel végzett kezelés esetében a százalékos várható FVC csökkenése a kiindulási értékről a 13. (p < 0,000001), 26. (p < 0,000001), és 39. hétre (p = 0,000002) szintén szignifikánsan kisebb volt. Az Esbriet-tel kezelt betegek 17%-a, a placebót kapó betegek pedig 32%-a esetében volt megfigyelhető az 52. hétre a százalékos várható FVC legalább 10%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest, vagy elhalálozás (4. táblázat). 4. táblázat A százalékos várható FVC értékében az 52. hétre a kiindulási értékhez képest történt változás kategóriák szerinti értékelése a PIPF-016 vizsgálatban Pirfenidon 2403 mg/nap (n = 278) Placebo (n = 277) Legalább 10%-os csökkenés vagy halál 46 (17%) 88 (32%) 10%-nál kisebb csökkenés 169 (61%) 162 (58%) Nincs csökkenés (az FVC változása > 0%) 63 (23%) 27 (10%) A PIPF-016 vizsgálatban a 6 perces járásteszt (6MWT) során megtett távolság csökkenése az 52. hétre a kiinduláskor mért értékhez képest szignifikánsan kisebb volt, mint a placebót kapók csoportjában tapasztalt csökkenés (p = 0,036, rang ANCOVA); a 6MWT során megtett távolság az Esbriet-tel kezelt betegek 26%-a esetében legalább 50 m-rel csökkent, míg a placebót kapó betegek 36%-ánál volt megfigyelhető ilyen mértékű csökkenés. A PIPF-004, PIPF-006 és a PIPF-016 vizsgálatok előre meghatározott, összevont elemzésében a 12. hónapra a napi 2403 mg Esbriet alkalmazása esetén megfigyelt összhalálozás rátája szignifikánsan kisebb volt (3,5%; 623-ból 22 beteg), mint a placebocsoportban tapasztalt ráta (6,7%, 624-ből 42 beteg), ami azt jelenti, hogy az összhalálozás rátája 48%-kal csökkent az első 12 hónapban (relatív hazárd 0,52 [95%-os CI: 0,31-0,87], p = 0,0107, log-rank próba). A japán betegekkel végzett vizsgálat (SP3) napi 1800 mg pirfenidont hasonlított össze placebóval (n = 110, illetve n = 109) (az említett adag a PIPF-004/006 vizsgálatban az egyesült államokbeli és európai populációknál alkalmazott napi 2403 mg-os adaghoz hasonlítható, testtömeg szerint normalizálva). Az 52. hétre (elsődleges végpont) a pirfenidonnal végzett kezelés a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette a vitálkapacitás (VC) csökkenésének középértékét (-0,09 ± 0,02 l, szemben a -0,16 ± 0,02 l értékkel, p = 0,042). IPF-es betegek előrehaladott tüdőfunkció-károsodással A PIPF-004, PIPF-006 és PIPF-016 vizsgálatok összevont post hoc elemzésében az előrehaladott IPF-ben szenvedő (n=170) populációban, akiknél az FVC < 50% volt a vizsgálat megkezdésekor és/vagy a DLCO < 35% volt a vizsgálat megkezdésekor, az FVC éves romlása Esbriet-et kapó betegeknél (n=90) -150,9 ml, a placebót kapó betegeknél (n=80) pedig -277,6 ml volt. Az MA29957 alátámasztó, 52 hetes, II.b fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyet az előrehaladott tüdőfunkció-károsodással érintett (DLCO: a várható < 40%-a) és a 3. fokozatú pulmonalis hypertonia nagy kockázatának kitett IPF-es betegekkel végeztek, az Esbriet-monoterápiával kezelt 89 betegnél hasonló mértékben csökkent az FVC, mint a PIPF-004, PIPF-006 és PIPF-016 III. fázisú összevont vizsgálatok post hoc elemzése során az Esbriet-tel kezelt betegeknél. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Esbriet vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől IPF indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az Esbriet kapszula étellel történő beadása az éhgyomri állapothoz képest a Cmax értékében nagymértékű (50%-os) csökkenést és az AUC-re gyakorolt kisebb hatást eredményez. Azt követően, hogy egy egyszeri, 801 mg-os adagot idősebb (50-66 éves), egészséges felnőtt önkénteseknek szájon át, étkezés után beadtak, a pirfenidon felszívódásának sebessége csökkent, míg az étkezés utáni AUC körülbelül 80-85%-a volt az éhgyomri állapotban megfigyeltnek. Bioekvivalenciát igazoltak a 801 mg-os tabletta és a háromszor 267 mg kapszula éhgyomri állapotban történő alkalmazásának összehasonlításakor. Étkezés után, a kapszulával összehasonlítva, az AUC-mérések alapján a 801 mg-os tabletta megfelelt a bioekvivalenciai követelményeknek, ugyanakkor a Cmax-ra számított 90%-os konfidenciaintervallum (108,26%-125,60%) némileg meghaladta a standard bioekvivalencia határ (90%-os CI: 80,00%-125,00%) felső értékét. A tápláléknak a pirfenidon orális AUC-értékére kifejtett hatása megegyezett a tabletta és a kapszula gyógyszerforma esetében. Az éhgyomri állapothoz képest az étkezés közben történő alkalmazás mindkét gyógyszerforma esetében csökkentette a pirfenidon Cmax-értékét. Az Esbriet tabletta esetében a Cmax-érték valamivel kisebb mértékű csökkenést mutatott (40%), mint az Esbriet kapszula esetében (50%). Az étkezés után kezelt betegeknél a nemkívánatos események (hányinger és szédülés) kisebb mértékű előfordulását észlelték az éhgyomorra kezelt csoporthoz képest. Ezért a hányinger és a szédülés előfordulásának csökkentése érdekében ajánlott az Esbriet-et étellel bevenni. A pirfenidon abszolút biohasznosulását embereknél nem határozták meg. Eloszlás A pirfenidon kötődik a humán plazmafehérjékhez, elsősorban szérumalbuminhoz. Összességében a kötődés átlaga 50% és 58% között mozgott a klinikai vizsgálatokban megfigyelt koncentrációk mellett (1- 100 µg/ml). Szájon át történő alkalmazás esetén, dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos látszólagos megoszlási térfogat körülbelül 70 l, ami arra utal, hogy a pirfenidon szöveti megoszlása mérsékelt. Biotranszformáció A pirfenidon körülbelül 70-80%-a a CYP1A2 révén metabolizálódik, melyhez kisebb mértékben más CYP-izoenzimek, többek között a CYP2C9, 2C19, 2D6 és 2E1 is hozzájárulnak. Az in vitro vizsgálatokból származó adatok alapján a fő metabolit (5-karboxi-pirfenidon) farmakológiailag releváns aktivitást mutat az IPF-ben szenvedő betegeknél tapasztalt plazma-csúcskoncentrációt meghaladó koncentrációk mellett. Ez klinikailag jelentőssé válhat a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél az 5-karboxi-pirfenidon plazmaexpozíciója emelkedett. Elimináció Szájon át történő alkalmazás esetén a pirfenidon clearance-e mérsékelten telíthetőnek tűnik. Egy többszörös adagolású, dózismeghatározó vizsgálatban idősebb, egészséges felnőtteknek 267 mg és 1335 mg közötti adagokat adtak naponta háromszor. A naponta háromszor 801 mg-ot meghaladó adag esetén az átlagos clearance körülbelül 25%-kal csökkent. Idősebb, egészséges felnőtteknél egyszeri adag pirfenidon adását követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő átlaga körülbelül 2,4 óra volt. A pirfenidon szájon át beadott adagjának körülbelül 80%-a ürül a vizelettel a beadást követő 24 órában. A pirfenidon túlnyomó része 5-karboxi-pirfenidon metabolit formájában választódik ki (a visszanyert mennyiség több mint 95%-a), és a pirfenidon kevesebb mint 1%-a ürül a vizelettel változatlan formában. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A pirfenidon és az 5-karboxi-pirfenidon metabolit farmakokinetikáját közepesen súlyos (Child-Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél és normál májfunkciójú személyeknél hasonlították össze. Az eredmények azt mutatták, hogy a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a pirfenidon 801 mg-os egyszeri adagjának (3 × 267 mg kapszula) beadása után 60% volt a pirfenidon-expozíció növekedésének átlaga. A pirfenidon enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél körültekintően alkalmazandó, és a betegeknél gondosan figyelni kell a toxicitás jeleit, különösen akkor, ha egyidejűleg egy ismert CYP1A2-gátlót szednek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az Esbriet súlyos májkárosodás és végstádiumú májbetegség esetén ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont). Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél normál vesefunkciójú személyekhez viszonyítva semmilyen klinikailag jelentős különbséget nem figyeltek meg a pirfenidon farmakokinetikájában. Az anyavegyület túlnyomórészt 5-karboxi-pirfenidonná metabolizálódik. Az 5-karboxi-pirfenidon átlagos (SD) AUC0-?-értéke szignifikánsan magasabb volt a közepesen súlyos (p = 0,009) és súlyos (p < 0,0001) vesekárosodásban szenvedő betegek csoportjában, mint a normális veseműködésű betegek csoportjában, sorrendben 100 (26,3) mg·óra/l és 168 (67,4) mg·óra/l, illetve 28,7 (4,99) mg·óra/l. Vesekárosodásban szenvedő betegek csoportja Statisztikai adatok AUC0-? (mg·óra/l) Pirfenidon 5-karboxi-pirfenidon Normális veseműködés Átlag (SD) 42,6 (17,9) 28,7 (4,99) n = 6 Medián (25.-75.) 42,0 (33,1-55,6) 30,8 (24,1-32,1) Enyhe vesekárosodás Átlag (SD) 59,1 (21,5) a 49,3 (14,6) n = 6 Medián (25.-75.) 51,6 (43,7-80,3) 43,0 (38,8-56,8) Közepesen súlyos vesekárosodás Átlag (SD) 63,5 (19,5) b 100 (26,3) n = 6 Medián (25.-75.) 66,7 (47,7-76,7) 96,3 (75,2-123) Súlyos vesekárosodás Átlag (SD) 46,7 (10,9) c 168 (67,4) n = 6 Medián (25.-75.) 49,4 (40,7-55,8) 150 (123-248) AUC0-? = a koncentráció-idő görbe alatti terület nullától a végtelenig. a p-érték versus normal = 1,00 (Bonferroni-féle páronkénti összehasonlítás) b p-érték versus normal = 0,009 (Bonferroni-féle páronkénti összehasonlítás) c p-érték versus normal < 0,0001 (Bonferroni-féle páronkénti összehasonlítás) Az 5-karboxi-pirfenidon-expozíció 3,5-szeresére vagy ennél nagyobb mértékben emelkedik a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a metabolit klinikailag jelentős farmakodinámiai aktivitása nem zárható ki. Pirfenidonnal kezelt, enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. A pirfenidont körültekintően kell alkalmazni közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A pirfenidon alkalmazása súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vagy dialízist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont). Négy, egészséges személyek vagy vesekárosodásban szenvedő betegek részvételével végzett vizsgálat, valamint egy IPF-ben szenvedő betegek körében végzett vizsgálat populációs farmakokinetikai elemzései azt mutatták, hogy az életkor, a nem vagy a testméret semmilyen klinikailag jelentős hatással nem bír a pirfenidon farmakokinetikája szempontjából. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban egereknél, patkányoknál és kutyáknál a máj tömegének növekedését észlelték. Ehhez gyakran a máj centrilobularis hypertrophiája társult. A kezelés leállítása után ennek reverzibilitását figyelték meg. A patkányokon és egereken végzett karcinogenitási vizsgálatokban a májtumorok megnövekedett incidenciáját tapasztalták. E májjal kapcsolatos eredmények a máj mikroszomális enzimeinek indukciójára utalnak, ezt a hatást az Esbriet-tel kezelt betegeknél nem figyelték meg. Ezek az eredmények nem relevánsak az embereknél történő alkalmazás szempontjából. Az embereknél alkalmazott napi 2403 mg-os adag 37-szeresének megfelelő 1500 mg/kg/nap adaggal kezelt nőstény patkányoknál a méhtumorok gyakoriságának statisztikailag szignifikáns növekedését figyelték meg. A mechanisztikus vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a méhtumorok előfordulása valószínűleg a dopamin által mediált nemi hormonok krónikus egyensúlyhiányával áll összefüggésben, amelyben az embernél nem található, patkányra nézve fajspecifikus endokrin mechanizmusok játszanak szerepet. A reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatok patkányoknál semmilyen nemkívánatos hatást nem igazoltak a hímek vagy nőstények termékenységét, illetve az utódok születést követő fejlődését illetően, és sem patkányok (1000 mg/kg/nap), sem nyulak (300 mg/kg/nap) esetében nem volt jele teratogén hatásnak. Állatoknál a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai átjutnak a méhlepényen, ezáltal lnek. Nagy ciklusok nagy incidenciáját figyelték meg. Nagy adagok (? 1000 mg/kg/nap) alkalmazásakor patkányoknál a vemhesség meghosszabbodását és a magzatok életképességének csökkenését figyelték meg. A szoptató patkányokon végzett vizsgálatok azt jelzik, hogy a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe, annak lehetőségével, hogy a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai az anyatejben felgyűlhetnek. A pirfenidon egy standard tesztsorozat keretében mutagén vagy genotoxikus aktivitás semmilyen jelét nem mutatta, és nem volt mutagén, amikor UV-besugárzást alkalmazva vizsgálták. Az UV-besugárzást alkalmazó vizsgálatban a pirfenidon a fotoklasztogén próba során kínai hörcsög tüdősejtjeiben pozitívnak bizonyult. A pirfenidon szájon át történő alkalmazását és az UVA/UVB fénnyel történő besugárzást követően tengerimalacoknál fototoxicitást és irritációt figyeltek meg. A fototoxikus elváltozások súlyossága fényvédő készítmény alkalmazásával minimálisra csökkent. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály gyermekbiztos és biztonsági záras csavaros kupakkal. Kiszerelési egységek 267 mg filmtabletta 1 tartály 90 db filmtablettát tartalmaz 2 db, egyenként 90 db filmtablettát tartalmazó tartály (összesen 180 db filmtabletta) 534 mg filmtabletta 1 tartály 21 db filmtablettát tartalmaz 1 tartály 90 db filmtablettát tartalmaz 801 mg filmtabletta 1 tartály 90 db filmtablettát tartalmaz PVC/Aclar (PCTFE) alumíniumfóliás buborékcsomagolás. Kiszerelési egységek: 267 mg filmtabletta 1 buborékcsomagolás, mely 21 db filmtablettát tartalmaz (összesen 21 db) 2 db, egyenként 21 db filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás (összesen 42 db) 4 db, egyenként 21 db filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás (összesen 84 db) 8 db, egyenként 21 db filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás (összesen 168 db) 2 hetes, kezelést kezdő csomag: 63 db filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás (1 csomag, melyben 1 db, 21 tablettát tartalmazó buborékcsomagolás található, és 1 csomag, melyben 2 db, egyenként 21 tablettát tartalmazó buborékcsomagolás található.) Kezelésfenntartó csomag: 252 db filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás (3 csomag, melyekben egyenként 4 db, egyenként 21 tablettát tartalmazó buborékcsomagolás található). 801 mg filmtabletta 4 buborékcsomagolás, amely egyenként 21 db filmtablettát tartalmaz (összesen 84 db) Kezelésfenntartó csomag: 252 db filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás (3 csomag, melyekben egyenként 4 db, egyenként 21 tablettát tartalmazó buborékcsomagolás található). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 267 mg-os tabletta és 801 mg-os tabletta Buborékcsomagolás: 3 év. Tartály: 4 év. 534 mg-os tabletta 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1. 79639 Grenzach-Wyhlen Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/11/667/007 EU/1/11/667/008 EU/1/11/667/009 EU/1/11/667/010 EU/1/11/667/011 EU/1/11/667/012 EU/1/11/667/013 EU/1/11/667/014 EU/1/11/667/015 EU/1/11/667/016 EU/1/11/667/017 EU/1/11/667/018 EU/1/11/667/019 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. február 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. szeptember 08. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs adat az Esbriet tekintetében. Állatoknál a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai átjutnak a méhlepényen, ezáltal fennáll a lehetősége, hogy a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai a magzatvízben felgyűlnek. Nagy adagok (? 1000 mg/kg/nap) alkalmazásakor patkányoknál a vemhesség meghosszabbodását és a magzatok életképességének csökkenését figyelték meg. Az Esbriet alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a pirfenidon vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokkal nyert farmakokinetikai adatok a pirfenidon és/vagy metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe, annak lehetőségével, hogy a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai az anyatejben akkumulálódhatnak (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemő esetében a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják az Esbriet-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve az Esbriet-terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység A preklinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont). | 
