Keresés szótöredékre


Készítmény listák
  Teljes lista
  Közgyógy
  Recept nélküli
  Törzskönyvezett (TK)
  Törzskönyvből t. (TT)

Egyéb listák
  Szakorvos (Eü.rend.)
  Hatáserősség
  Rendelhetőség
  ATC lista
  ISO lista
  OTC gyorskereső
Gyógyszerelés elemzésTájékoztatóÉszrevételek

Cikk adatlapVissza

RYDAPT 25MG LÁGY KAPSZULA 112X BUB

Forgalombahozatali engedély jogosultja:
Novartis Europharm Limited
Hatástani csoport:
L01XE Protein-kináz inhibitorok
Törzskönyvi szám:
EU/1/17/1218/001
Hatóanyagok:
MidostaurinumDDD
Hatáserősség:
Nincs jelzése, nem erőshatású ()
Fogy. ár:
0 Ft
Kiadhatóság:
SZ Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos ellenőrzés mellett kiadható gyógyszerkészítmények.
Ú A gyógyszerkészítmény újszerű
hatásmechanizmusa és/vagy mellékhatása további vizsgálatot igényel.
Kiadhatóság jogcíme:
JogcímTámogatás (Ft)Térítési díj (Ft)
Általános0,000,00
Teljes0,000,00
Egyedi engedélyes0,000,00
Tárolás:
Különleges tárolást nem igényel
Nedvességtől védve
Eredeti csomagolásban
Főbb veszélyeztetett
csoportok:
Szoptatás során alkalmazása ellenjavallt
Terhesség esetén alkalmazása ellenjavallt
18 éves kor alatt nem adható
Járművet vezetni és balesetveszélyes munkát végezni ellenjavallt
Vesebetegség esetén alkalmazása megfontolandó
Májbetegség esetén alkalmazása megfontolandó
Betegtájékoztató
Alkalmazási elôirat

Adagolás

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Rydapt-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie.

A midosztaurin szedése előtt az AML-ben szenvedő betegeknél validált vizsgálattal meg kell erősíteni az FLT3-mutációt (internal tandem duplication [ITD], belső tandem duplikáció vagy tyrosine kinase domain [TKD], tirozin kináz domén).

Adagolás

A Rydapt-ot naponta kétszer, szájon át kell bevenni, megközelítőleg 12 órás időközönként. A kapszulákat étellel együtt kell bevenni (lásd 4.5 és 5.2 pont).

A helyi gyógyszerelési gyakorlatnak és a beteg toleranciájának megfelelően profilaxisként hányáscsillapítókat kell adni.


AML
A Rydapt javasolt adagja naponta kétszer 50 mg, per os.

A Rydapt az indukciós és konszolidációs kemoterápiás ciklusok 8 - 21. napján kerül adagolásra, majd ezt követően a teljes választ adó betegeknél minden nap fenntartó monoterápiában a relapszusig, legfeljebb 12, egyenként 28 napig tartó cikluson keresztül (lásd 4.1 pont). A haemopoeticus őssejt-transzplantációra kerülő (stem cell transplant - SCT) betegeknél az őssejt-transzplantációhoz szükséges kondícionáló rezsim előtt 48 órával a Rydapt adását abba kell hagyni.

A dózis módosítása AML-ben
A Rydapt AML-ben szenvedő betegeknél javasolt dózismódosításait az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat A Rydapt adagolásának megszakítása, dózisának csökkentése, és az adagolás abbahagyása az AML-ben szenvedő betegeknél

Fázis
Kritériumok
Rydapt adagolás
Indukciós, konszolidációs és fenntartó
3./4. fokozatú pulmonalis infiltrátumok
A ciklus hátralevő részére függessze fel a
Rydapt adagolását. Amikor az infiltrátum
? 1. fokozatúra mérséklődik, a Rydapt adagolását ugyanazzal a dózissal kezdje el újra.

Egyéb, 3./4. fokozatú, nem haematologiai toxicitások
Függessze fel a Rydapt adagolását, amíg a
Rydapt-tal legalább lehetségesen összefüggő toxicitás ? 2. fokozatúra mérséklődik, majd a Rydapt adagolását kezdje el újra.

QTc-távolság > 470 ms és ? 500 ms
A ciklus hátralévő részére csökkentse a Rydapt dózisát naponta egyszer 50 mg-ra. A következő ciklusban kezdje el újra a Rydapt adását, feltéve, hogy a QTc-távolság ennek a ciklusnak az elején
? 470 ms-ra csökken. Ellenkező esetben folytassa a Rydapt adását naponta egyszer 50 mg-mal.

a QTc-távolság > 500 ms.
A ciklus hátralevő részére a hagyja abba vagy függessze fel a Rydapt adását. Ha a
QTc-távolság közvetlenül a következő ciklus előtt csökken ? 470 ms-ra, kezdje el újra a
Rydapt adását a kezdő dózissal. Ha a
QTc-távolság nem csökken a következő ciklus kezdetére, ne adja a Rydapt-ot ebben a ciklusban. A Rydapt adását annyi cikluson át fel lehet függeszteni, amennyi a QTc-távolság csökkenéséhez szükséges.
Csak fenntartó
4. fokozatú neutropenia
(ANC < 0,5 × 109/l)
Függessze fel a Rydapt adagolását, amíg az ANC ? 1,0 × 109/l, majd kezdje el újra az adását, naponta kétszer 50 mg-os adagban. Ha a neutropenia (ANC < 1,0 × 109/l) több mint
2 hétig perzisztál, és vélhetően összefügg a
Rydapt-tal, a Rydapt adását abba kell hagyni.

Tartós, 1./2. fokozatú toxicitás
Az olyan tartós, 1. vagy 2. fokozatú toxicitás, amit a betegek elfogadhatatlannak tartanak, a kezelés akár 28 napon át tartó, azonnali megszakítását indokolhatja.
ANC: abszolút neutrophilszám



ASM, SM-AHN és MCL
A Rydapt javasolt kezdő adagja naponta kétszer 100 mg, per os.

A kezelést addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amíg nem jelentkezik elfogadhatatlan toxicitás.

A dózis módosítása ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben
A Rydapt előrehaladott ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben szenvedő betegeknél javasolt dózismódosításait a 2. táblázat mutatja.

2. táblázat A Rydapt adagolásának megszakítása, dózisának csökkentése, és az adagolás abbahagyása az ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben szenvedő betegeknél

Kritériumok
Rydapt adagolás
Az ANC < 1,0 × 109/l a Rydapt-nak tulajdoníthatóan a MCL nélküli betegeknél, vagy az ANC kevesebb mint 0,5 × 109/l a Rydapt-nak tulajdoníthatóan az olyan betegeknél, akiknél az ANC kiindulási értéke 0,5-1,5 × 109/l.
Függessze fel a Rydapt adagolását, amíg az ANC
? 1,0 × 109/l, majd kezdje el újra az
adását, naponta kétszer 50 mg-os adagban, majd, ha azt a beteg tolerálja, emelje naponta kétszer 100 mg-ra.
Hagyja abba a Rydapt adását, ha az alacsony ANC > 21 napig fennmarad, és az feltételezhetően a Rydapt-tal van összefüggésben.
A thrombocytaszám < 50 × 109/l a Rydapt-nak tulajdoníthatóan a MCL nélküli betegeknél, vagy a thrombocytaszám kevesebb mint 25 × 109/l a Rydapt-nak tulajdoníthatóan az olyan betegeknél, akiknél a thrombocytaszám kiindulási értéke 25- 75 × 109/l.
Függessze fel a Rydapt adagolását, amíg a thrombocytaszám el nem éri a legalább 50 × 109/l-t, majd kezdje el újra a Rydapt adását, naponta kétszer 50 mg-os adagban, majd, ha azt a beteg tolerálja, emelje naponta kétszer 100 mg-ra.
Hagyja abba a Rydapt adását, ha az alacsony thrombocytaszám > 21 napig fennmarad, és az feltételezhetően a Rydapt-tal van összefüggésben.
A haemoglobin kevesebb mint 8 g/dl a Rydapt-nak tulajdoníthatóan a MCL nélküli betegeknél, vagy a Rydapt-nak tulajdonítható életveszélyes anaemia az olyan betegeknél, akiknél a haemoglobin kiindulási értéke 8-10 g/dl.
Függessze fel a Rydapt adagolását, amíg a haemoglobinszint el nem éri a legalább 8 g/dl-t, majd kezdje el újra a Rydapt adását, naponta kétszer 50 mg-os adagban, majd, ha azt a beteg tolerálja, emelje naponta kétszer 100 mg-ra. Hagyja abba a Rydapt adását, ha az alacsony haemoglobinszint > 21 napig fennmarad, és az feltételezhetően a Rydapt-tal van összefüggésben.
Optimális antiemetikus kezelés ellenére is
3./4. fokozatú hányinger és/vagy hányás esetén.
Függessze fel a Rydapt adagolását 3 napig (6 adag), majd kezdje el újra az adását, naponta kétszer 50 mg-os adagban, majd, ha azt a beteg tolerálja, fokozatosan emelje naponta kétszer 100 mg-ra.
Egyéb, 3./4. fokozatú, nem haematologiai toxicitások
Függessze fel a Rydapt adagolását, amíg az esemény nem javul ? 2. fokozatúra, majd kezdje el újra a Rydapt adását, naponta kétszer 50 mg-os adagban, majd, ha azt a beteg tolerálja, emelje naponta kétszer 100 mg-ra.
Hagyja abba a Rydapt adását, ha a toxicitás 21 napon belül nem javul ? 2. fokozatúra, vagy a súlyos toxicitás a Rydapt csökkentett dózisa mellett is visszatér.
ANC: abszolút neutrophilszám
CTCAE súlyossági fokozat: 1. fokozat = enyhe tünetek; 2. fokozat = közepesen súlyos tünetek; 3. fokozat = súlyos tünetek; 4. fokozat = életveszélyes tünetek.

Kihagyott adagok
Ha egy adag kimarad, a betegnek a következő adagot annak tervezett időpontjában kell bevennie.

Ha hányás jelentkezik, a betegnek nem szabad egy pótlólagos Rydapt adagot bevennie, csak a következő, tervezett adagot kell bevennie

Különleges betegcsoportok
Idősek (? 65 év)
A 65 évnél idősebb betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 5.2 pont). A ? 60 éves betegek közül a Rydapt csak azoknál a betegeknél alkalmazható, akik alkalmasak arra, hogy intenzív indukciós kemoterápiát kapjanak, megfelelő a teljesítmény státuszuk, és nincsenek jelentős kísérőbetegségeik.

Vesekárosodás
Az enyhe vagy közepes mértékű vesekárosodás esetén a dózis módosítása nem szükséges. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel szerzett klinikai tapasztalat mennyisége korlátozott, és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekkel nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás
Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén (Child-Pugh A vagy B stádium) nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). A midosztaurin és aktív metabolitja, a CGP62221 expozíciója számottevően alacsonyabb súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint azoknál, akiknek a májfunkciója normális (lásd 5.2 pont). Mindazonáltal súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem áll rendelkezésre elegendő hatásosságra vonatkozó adat ahhoz, hogy dózismódosítást lehessen javasolni.

Akut promyelocytás leukaemia
A Rydapt-ot nem vizsgálták akut promyelocytás leukaemiában szenvedő betegeknél, és ezért alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javasolt.

Gyermekek és serdülők
A Rydapt nem alkalmazható gyermekgyógyászati AML elleni intenzív, antraciklineket, fludarabint és citarabint tartalmazó, kemoterápiás kezelésekkel kombinációban, mert fennáll az elhúzódó vérsejtszám helyreállás kockázata (például hosszan tartó, súlyos neutropenia és thrombocytopenia alakulhat ki) (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

A Rydapt szájon át történő alkalmazásra való.

A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni. A megfelelő adagolás biztosítása, és a kellemetlen íz elkerülése érdekében nem szabad azokat felnyitni, összetörni vagy szétrágni.




Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Neutropenia és fertőzések

Neutropenia a Rydapt-ot monoterápiában vagy kemoterápiával kombinációban kapó betegeknél is előfordult (lásd 4.8 pont). A súlyos neutropenia (ANC < 0,5 × 109/l) a Rydapt adásának az állapot rendeződéséig történő felfüggesztésével, valamint az ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben végzett vizsgálatokban a kezelés abbahagyásával rendszerint reverzíbilis volt. A fehérvérsejtszámot rendszeresen ellenőrizni kell, különösen a kezelés elkezdésekor.

Azoknál a betegeknél, akiknél tisztázatlan eredetű, súlyos neutropenia alakul ki, a Rydapt-kezelést meg kell szakítani, amíg az ANC ? 1,0 × 109/l nem lesz, amint azt az 1. és a 2. táblázat javasolja. A Rydapt adását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél visszatérő vagy tartós, súlyos neutropenia alakul ki, ami feltételezhetően összefügg a Rydapt-tal (lásd 4.2 pont).

A Rydapt monoterápia elkezdése előtt minden aktív, súlyos fertőzést meg kell fékezni. A betegeknél monitorozni kell a fertőzésekre utaló jeleket és tüneteket, beleértve minden, eszközzel összefüggő fertőzést is, és ha fertőzés diagnózisát állítják fel, azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni, szükség esetén beleértve a Rydapt adásának abbahagyását is.

Cardialis dysfunctio

A tünetekkel járó, pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Az ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben végzett vizsgálatokban cardialis dysfunctio, például pangásos szívelégtelenség (beleértve néhány halálos esetet is), valamint a bal kamrai ejekciós frakció
(LVEF) átmeneti csökkenése fordult elő. A randomizált, AML-ben végzett vizsgálatban a Rydapt + kemoterápia és placebo + kemoterápia karjain nem észleltek a pangásos szívelégtelenségben mutatkozó különbséget. A veszélyeztetett betegeknél a Rydapt-ot óvatosan kell alkalmazni, és a betegeket a bal kamrai ejekciós frakció mérésével szorosan monitorozni kell, amikor az klinikailag indokolt (a kezelés megkezdésekor és a kezelés alatt).

A QTc-megnyúlás emelkedett gyakoriságát észlelték a midosztaurinnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont), ugyanakkor ennek a megfigyelésnek a mechanisztikus magyarázatát nem találták.
Elővigyázatosság indokolt az olyan betegeknél, akiknél fennáll a QTc-megnyúlás veszélye (pl. egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és/vagy elektrolitzavarok miatt). A QT-távolság EKG-val történő mérése mérlegelendő, ha a Rydapt-ot olyan gyógyszerekkel szedik egyidejűleg, amelyek meghosszabbíthatják a QT-távolságot.

Pulmonalis toxicitás

A Rydapt-monoterápiával vagy kemoterápiával kombinációban kezelt betegeknél interstitialis tüdőbetegség (ILD) és pneumonitis fordult elő, ami néhány esetben végzetes kimenetelű volt. A betegeknél monitorozni kell az ILD-re vagy pneumonitisre utaló pulmonalis tüneteket, és a Rydapt alkalmazását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél nem fertőzéses eredetű ILD-re vagy pneumonitisre utaló, ? 3. fokozatú (NCI CTCAE) pulmonalis tünetek észlelhetők.

Embryofoetalis toxicitás és szoptatás

A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatra nézve fennálló potenciális kockázatokról. A reprodukciós potenciállal rendelkező nőknek azt kell javasolni, hogy a Rydapt-kezelés elkezdése előtti 7 napban végezzenek terhességi tesztet, és a Rydapt-kezelés alatt és Rydapt-kezelés leállítása után még legalább 4 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást.

A szoptatott csecsemőknél a Rydapt okozta súlyos mellékhatások lehetősége miatt a nőknek azt kell javasolni, hogy a Rydapt-kezelés alatt, valamint a kezelés leállítása után még legalább 4 hónapig hagyják abba a szoptatást (lásd 4.6 pont).

Gyermekek és serdülők

A Rydapt nem alkalmazható gyermekgyógyászati AML elleni intenzív, antraciklineket, fludarabint és citarabint tartalmazó kemoterápiás kezelésekkel kombinációban, mert fennáll az elhúzódó vérsejtszám helyreállás kockázata (például hosszan tartó, súlyos neutropenia és thrombocytopenia alakulhat ki) (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Súlyos vesekárosodás

Elővigyázatosság indokolt, amikor a midosztaurin alkalmazását olyan betegeknél mérlegelik, akik súlyos vesekárosodásban szenvednek vagy végstádiumú vesebetegségük van, és a betegeknél gondosan monitorozni kell a toxicitást (lásd 5.2 pont).

Kölcsönhatások

Elővigyázatosság szükséges, amikor a midosztaurint egyidejűleg rendelik olyan gyógyszerekkel, amelyek erős CYP3A4-inhibitorok, a teljesség igénye nélkül ilyenek például a gombaellenes szerek (pl. ketokonazol), bizonyos vírusellenes szerek (pl. ritonavir), makrolid antibiotikumok (pl. klaritromicin) és nefazodon, mert ezek növelhetik a midosztaurin plazmakoncentrációját, különösen akkor, amikor a midosztaurin-kezelés (ismét) elkezdésre kerül (lásd 4.5 pont). Olyan alternatív gyógyszerek adása mérlegelendő, amelyek nem gátolják erősen a CYP3A4-aktivitást. Olyan helyzetekben, amikor nincs kielégítő terápiás alternatíva, a betegeknél szorosan monitorozni kell a midosztaurinnal összefüggő toxicitás kialakulását.

Segédanyagok

Ez a készítmény makrogol-glicerin-éter-hidroxisztearátot tartalmaz, ami gyomortáji kellemetlen érzést és hasmenést okozhat.

Ez a készítmény 666 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz 200 mg-os dózisonként (maximális napi dózis), amely egyenértékű 14 V/V% etanollal. A készítmény 200 mg-os dózisában található alkoholmennyiség 17 ml sörnek vagy 7 ml bornak felel meg. A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz. Az alkohol ártalmas lehet alkoholproblémákkal küzdő, epilepsziás vagy májbetegségben szenvedő betegeknél illetve terhesség vagy szoptatás alatt.


4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Rydapt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Rydapt-ot szedő betegeknél szédülést és vertigót jelentettek, amit mérlegelni kell, amikor egy betegnek a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességét értékelik.


4.9 Túladagolás

A túladagolással kapcsolatban embereknél jelentett tapasztalat nagyon korlátozott. Legfeljebb 600 mg-ig terjedő egyszeri dózisokat adtak elfogadható akut tolerabilitással. Észlelt mellékhatás volt a hasmenés, a hasi fájdalom és a hányás.

A midosztaurinnak nincs ismert, specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a betegeknél a mellékhatások okozta valamennyi panaszt és tünetet gondosan monitorozni kell, és megfelelő tüneti és szupportív kezelést kell elkezdeni.





Kölcsönhatás

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A midosztaurin főként a CYP3A4 enzimek által végzett, extenzív hepaticus metabolizmuson megy keresztül, amit számos, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer indukálhat vagy gátolhat.

Más gyógyszerek Rydapt-ra gyakorolt hatása

A CYP3A4 aktivitását ismerten befolyásoló gyógyszerek vagy hatóanyagok befolyásolhatják a midosztaurin plazmakoncentrációját, ezáltal a Rydapt biztonságosságát és/vagy hatásosságát is.

Erős CYP3A4-induktorok
A Rydapt és az erős CYP3A4-induktorok (pl. karbamazepin, rifampicin, enzalutamid, fenitoin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az erős CYP3A4-induktorok csökkentik a midosztaurinnak és aktív metabolitjainak (CGP52421 és CGP62221) az expozícióját. Egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett vizsgálatban az erős
CYP3A4-induktor rifampicin (napi 600 mg) dinamikus egyensúlyi állapotú, egyidejű alkalmazása egyetlen, 50 mg-os adag midosztaurinnal átlagosan 73%-kal csökkentette a midosztaurin Cmax-ot, és 96%-kal az AUCinf-t. A CGP62221 hasonló jelleget mutatott. A CGP52421 átlagos AUClast-ja 60%-kal csökkent.

Erős CYP3A4-inhibitorok
Az erős CYP3A4-inhibitorok növelhetik a midosztaurin koncentrációját a vérben. Egy 36 egészséges vizsgálati alannyal végzett vizsgálatban az erős CYP3A4-inhibitor ketokonazol dinamikus egyensúlyi állapotú, egyidejű alkalmazása egyetlen, 50 mg-os adag Rydapt-tal a midosztaurin-expozíció jelentős (a Cmax 1,8-szeres emelkedése és az AUCinf 10-szeres emelkedése), és a CGP62221 AUCinf 3,5-szeres emelkedéséhez vezetett, miközben az aktív metabolitok (CGP62221 és a CGP52421) Cmax-a a felére csökkent (lásd 5.2 pont). A midosztaurin dinamikus egyensúlyi állapota mellett (naponta kétszer 50 mg, 21 napig) adott, dinamikus egyensúlyi állapotú erős CYP3A4-inhibitor itrakonazol a betegek egy alcsoportjánál (N = 7) a midosztaurin dinamikus egyensúlyi állapotú expozícióját (Cmin) a 2,09-szorosára emelte. A CGP52421 Cmin-a az 1,3-szeresére nőtt, miközben a CGP62221-expozícióra gyakorolt jelentős hatást nem észleltek (lásd 4.4 pont).

A Rydapt hatása más gyógyszerekre

CYP-enzimszubsztrátok
Egészséges vizsgálati alanyoknál bupropion (CYP2B6-szubsztrát) egyszeri dózisának egyidejű alkalmazása midosztaurin többszöri dózisával (50 mg naponta kétszer) dinamikus egyensúlyi állapotban 48%-kal csökkentette a bupropion AUCinf értékét és 49%-kal annak AUClast értékét, a Cmax értékét pedig 55%-kal csökkentette a bupropion önmagában történő alkalmazásához képest. Ez azt jelzi, hogy a midosztaurin enyhe CYP2B6-induktor. A szűk terápiás tartományú CYP2B6-szubsztrát gyógyszereket (például a bupropiont vagy az efavirenzet) elővigyázatossággal kell alkalmazni midosztaurin egyidejű használata esetén, továbbá az optimális expozíció fenntartásához dózismódosításukra lehet szükség.

In vitro adatok alapján a midosztaurin és aktív metabolitjai - a CGP52421 és a CGP62221 - gátolják a CYP1A2 és a CYP2E1 enzimeket, valamint indukálják a CYP1A2 enzimet. Emiatt a szűk terápiás tartományú CYP1A2-szubsztrát gyógyszereket (például a tizanidint) és CYP2E1-szubsztrát gyógyszereket (például a klórzoxazont) elővigyázatossággal kell alkalmazni midosztaurinnal egyidejű használat esetén, továbbá az optimális expozíció fenntartásához dózismódosításukra lehet szükség.

Transzporterszubsztrátok
Egészséges vizsgálati alanyoknál rozuvasztatin (BCRP-szubsztrát) egyszeri dózisának egyidejű alkalmazása midosztaurin egyszeri dózisával (100 mg) 37%-kal növelte a rozuvasztatin AUCinf értékét és 48%-kal annak AUClast értékét, a Cmax értéke pedig hozzávetőlegesen megduplázódott (2,01-szeresére) a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest. Ez azt jelzi, hogy a midosztaurin enyhe gátló hatást fejt ki a BCRP-szubsztrátokra. Azokat a gyógyszereket, amelyek a BCRP-transzporter szűk terápiás tartományú szubsztrátjai (például a rozuvasztatin vagy az atorvasztatin) elővigyázatossággal kell alkalmazni midosztaurinnal egyidejű használat esetén, továbbá az optimális expozíció fenntartásához dózismódosításukra lehet szükség.

Hormonális fogamzásgátlók
Dinamikus egyensúlyi állapotban nem lépett fel klinikailag jelentős farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás midosztaurin többszörös dózisai (50 mg naponta kétszer), valamint etinilösztradiolt és levonorgesztrelt tartalmazó orális fogamzásgátlók között egészséges nőknél. Emiatt az ezek kombinációja által biztosított fogamzásgátlás megbízhatóságát várhatólag nem rontja a midosztaurin egyidejű alkalmazása.

Kölcsönhatások ételekkel

Egészséges vizsgálati alanyoknál a midosztaurin felszívódása (AUC) átlagosan 22%-kal emelkedett, amikor a Rydapt-ot standard étkezéssel egyidejűleg alkalmazták, és átlagosan 59%-kal emelkedett, amikor magas zsírtartalmú étellel együtt adták. A midosztaurin csúcskoncentráció (Cmax) az éhgyomorra történő alkalmazáshoz képest standard étkezés mellett 20%-kal, és magas zsírtartalmú étel mellett 27%-kal csökkent (lásd 5.2 pont).

A Rydapt-ot javasolt étellel együtt adni.


6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.




Mellékhatás

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

AML
A Rydapt (naponta kétszer 50 mg) biztonságosságának értékelése az újonnan diagnosztizált, FLT3-mutációt hordozó, AML-ben szenvedő, 717 beteg bevonásával végzett III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálaton alapul. Az expozíció medián időtartama összességében 42 nap volt (szélső értékek: 2-576 nap) a Rydapt plusz standard kemoterápia karon lévő betegeknél, míg 34 nap volt (szélső értékek: 1-465 nap) a placebo plusz standard kemoterápia karon lévő betegeknél. A fenntartó fázisba belépett 205 betegnél (120 a Rydapt-karon és 85 a placebokaron) a fenntartó fázis alatt az expozíció medián időtartama mindkét karon 11 hónap volt (16-520 nap a Rydapt-kar betegeinél, és 22-381 nap a placebokar betegeinél).

A leggyakoribb mellékhatás a Rydapt-karon a lázas neutropenia (83,4%), a hányinger (83,4%), az exfoliativ dermatitis (61,6%), a hányás (60,7%), a fejfájás (45,9%), a petechia (35,8%) és a láz (34,5%) volt. A leggyakoribb 3./4. fokozatú mellékhatás a lázas neutropenia (83,5%), a lymphopenia
(20,0%), az eszközzel összefüggő fertőzés (15,7%), az exfoliativ dermatitis (13,6%), a hyperglykaemia (7,0%) és a hányinger (5,8%) volt. A leggyakoribb laboratóriumi eltérés a csökkent haemoglobinszint (97,3%), a csökkent abszolút neutrophilszám (86,7%), az emelkedett GPT- (ALAT) szint (84,2%), az emelkedett GOT- (ASAT) szint (73,9%) és a hypokalaemia volt (61,7%).
A leggyakoribb 3./4. fokozatú laboratóriumi eltérés a csökkent abszolút neutrophilszám (85,8%), a csökkent haemoglobinszint (78,5%), az emelkedett GPT-szint (19,4%) és a hypokalaemia volt (13,9%).

Súlyos mellékhatások hasonló arányban fordultak elő a Rydapt-kar és a placebokar betegeinél. A leggyakoribb, súlyos mellékhatás mindkét karon a lázas neutropenia volt (16%).

A kezelés bármilyen mellékhatás miatti abbahagyása a Rydapt-kar betegeinek 3,1%-ánál, míg a placebokar betegeinek 1,3%-ánál fordult elő. A Rydapt-karon a leggyakoribb, a kezelés abbahagyásához vezető 3./4. fokozatú mellékhatás az exfoliativ dermatitis volt (1,2%).

Biztonságossági profil a fenntartó fázis alatt
Miközben a 3. táblázat a vizsgálat teljes időtartama alatt észlelt mellékhatások előfordulási gyakoriságát mutatja, amikor a fenntartó fázist (Rydapt vagy placebo monoterápia) külön értékelték, a mellékhatások típusában és súlyosságában mutatkozó különbségeket észleltek. A mellékhatások fenntartó fázis alatti teljes incidenciája általánosságban alacsonyabb volt, mint az indukciós és konszolidációs fázis alatt. Ugyanakkor a mellékhatások előfordulási gyakorisága a fenntartó fázis alatt magasabb volt a Rydapt-karon, mint a placebokaron. A fenntartó fázis alatt a midosztaurin-karon a placebokarhoz viszonyítva gyakrabban kialakuló mellékhatások közé tartozott: a hányinger (46,4% versus 17,9%), a hyperglykaemia (20,2% versus 12,5%), a hányás (19% versus 5,4%) és a QT-megnyúlás (11,9% versus 5,4%).

A legtöbb jelentett haematologiai rendellenesség az indukciós és konszolidációs fázis alatt akkor fordult elő, amikor a betegek a Rydapt-ot vagy a placebót kemoterápiával kombinációban kapták. A Rydapt-tal végzett fenntartó fázis alatt a betegeknél leggyakrabban jelentett 3./4. fokozatú haematologiai rendellenesség az abszolút neutrophilszám csökkenése (20,8% versus 18,8%) és a leukopenia volt (7,5% versus 5,9%).

A fenntartó fázis alatt jelentett mellékhatások a betegek 1,2%-ánál vezettek a kezelés abbahagyásához a Rydapt-karon, és egyetlen betegnél sem a placebokaron.

ASM, SM-AHN és MCL
A monoterápiában adott Rydapt (naponta kétszer 100 mg) biztonságosságát 142, ASM-ben,
SM-AHN-ben és MCL-ben szenvedő betegnél két egykaros, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban értékelték. A Rydapt-expozíció medián időtartama 11,4 hónap volt (tartomány: 0 - 81 hónap).

A leggyakoribb mellékhatás a hányinger (82%), a hányás (68%), a hasmenés (51%), a perifériás oedema (35%) és a fáradtság volt (31%). A leggyakoribb, 3./4. fokozatú mellékhatás a fáradtság (8,5%), a sepsis (7,7%), a pneumonia (7%), a lázas neutropenia (7%) és a hasmenés volt (6,3%). A leggyakoribb, nem haematologiai laboratóriumi eltérés a hyperglykaemia (93,7%), az emelkedett összbilirubinszint (40,1%), az emelkedett lipázszint (39,4%), az emelkedett glutamát-oxálacetáttranszamináz, GOT-szint (33,8%), és az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz, GPT-szint volt (33,1%), miközben a leggyakoribb haematologiai laboratóriumi eltérés a csökkent abszolút lymphocytaszám (73,2%) és a csökkent abszolút neutrophilszám volt (58,5%). A leggyakoribb
3./4. fokozatú laboratóriumi eltérés a csökkent abszolút lymphocytaszám (45,8%), a csökkent abszolút neutrophilszám (26,8%), a hyperglykaemia (19%) és az emelkedett lipázszint volt (17,6%).

A dózis mellékhatások miatti módosítása (az adagolás megszakítása vagy a dózis módosítása) a betegek 31%-ánál fordult elő. A dózis módosításához vezető leggyakoribb mellékhatás (előfordulási gyakoriság ? 5%) a hányinger és hányás volt.

A kezelés abbahagyásához vezető mellékhatás a betegek 9,2%-ánál fordult elő. A leggyakoribb (előfordulási gyakoriság ? 1%) a lázas neutropenia, a hányinger, a hányás és a pleuralis folyadékgyülem volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első, és az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

AML
A 3. táblázat az újonnan diagnosztizált, FLT3-mutációt hordozó, AML-ben szenvedő betegeknél a III. fázisú vizsgálatban jelentett és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások gyakorisági kategóriáit mutatja.

3. táblázat Az AML-ben észlelt mellékhatások

Mellékhatás
Minden fokozat
3./4. fokozat
Gyakorisági kategória

Rydapt + kemoterápia n = 2291
%
Rydapt + kemoterápia n = 3451
%

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Eszközzel összefüggő fertőzés 24 15,7 Nagyon gyakori
Felső légúti fertőzés
5,2
0,6
Gyakori
Neutropeniás sepsis
0,9
3,5
Nem gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Lázas neutropenia 83,4 83,5 Nagyon gyakori
Petechiák
35,8
1,2
Nagyon gyakori
Lymphopenia
16,6
20
Nagyon gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenység 15,7 0,6 Nagyon gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Hyperuricaemia 8,3 0,6 Gyakori
Pszichiátriai kórképek
Insomnia 12,2 0 Nagyon gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Fejfájás 45,9 2,6 Nagyon gyakori
Ájulás
5,2
4,6
Gyakori
Tremor
3,9
0
Gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Szemhéj oedema 3,1 0 Gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Hypotensio 14,4 5,5 Nagyon gyakori
Sinus tachycardia
9,6
1,2
Gyakori
Hypertonia
7,9
2,3
Gyakori
Pericardialis folyadékgyülem
3,5
0,6
Gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Epistaxis 27,5 2,6 Nagyon gyakori
Laryngealis fájdalom
11,8
0,6
Nagyon gyakori
Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis2
11,4
4,9
Nagyon gyakori
Dyspnoe
10,9
5,5
Nagyon gyakori
Pleuralis folyadékgyülem
5,7
0,9
Gyakori
Nasopharyngitis
8,7
0
Gyakori
Akut respiratoricus distress szindróma
2,2
2,3
Gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hányinger 83,4 5,8 Nagyon gyakori
Hányás
60,7
2,9
Nagyon gyakori
Stomatitis
21,8
3,5
Nagyon gyakori
Felhasi fájdalom
16,6
0
Nagyon gyakori
Aranyér
15,3
1,4
Nagyon gyakori
Anorectalis diszkomfort
7
0,9
Gyakori
Hasi diszkomfort
3,5
0
Gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Dermatitis exfoliativa 61,6 13,6 Nagyon gyakori
Hyperhidrosis 14,4 0 Nagyon gyakori
Száraz bőr 7 0 Gyakori
Keratitis 6,6 0,3 Gyakori
Akut lázas neutropeniás dermatózis3 - - Nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Hátfájás 21,8 1,4 Nagyon gyakori
Arthralgia
14
0,3
Nagyon gyakori
Csontfájdalom
9,6
1,4
Gyakori
Végtagfájdalom
9,6
1,4
Gyakori
Nyakfájás
7,9
0,6
Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Láz 34,5 3,2 Nagyon gyakori
Katéterrel összefüggő thrombosis 3,5 2 Gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Csökkent haemoglobinszint* 97,3 78,5 Nagyon gyakori
Csökkent abszolút neutrophilszám* 86,7 85,8
Nagyon gyakori
Emelkedett GPT* 84,2 19,4
Nagyon gyakori
Emelkedett GOT* 73,9 6,4
Nagyon gyakori
Hypokalaemia* 61,7 13,9
Nagyon gyakori
Hyperglykaemia 20,1 7
Nagyon gyakori
Hypernatraemia* 20 1,2
Nagyon gyakori
QT-megnyúlás az EKG-n3 19,7 5,8
Nagyon gyakori
Megnyúlt aktivált parciális thromboplastin 12,7 2,6 idő
Nagyon gyakori
Hypercalcaemia* 6,7 0,6
Gyakori
Testtömeg-növekedés 6,6 0,6
Gyakori
1Az észak-amerikai vizsgálati helyeken 13, előre meghatározott nemkívánatos esemény esetén minden fokozatot gyűjtöttek. Minden más nemkívánatos esemény esetén csak a 3. és 4. fokozatúakat gyűjtötték. Ezért a nemkívánatos események minden fokozata csak a nem észak-amerikai vizsgálóhelyek betegei, míg a 3. és 4. fokozatúak az összes vizsgálóhely minden betege esetén összefoglalásra kerülnek. 2Ez a mellékhatás azután került be a táblázatba, hogy a forgalomba hozatalt követően észlelték. Az interstitialis tüdőbetegség a Rydapt forgalomba hozatalát követő, spontán esetjelentésekből és szakirodalmi esetekből derült ki. A III. fázisú vizsgálatban nem számoltak be interstitialis tüdőbetegség eseteiről.
3Ezek a mellékhatások azután kerültek be a táblázatba, hogy a forgalomba hozatalt követően észlelték.
* A gyakoriság a laboratóriumi értékeken alapul.


ASM, SM-AHN és MCL
A 4. táblázat az ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben szenvedő betegekkel végzett két vizsgálat összesített adatai alapján mutatja a mellékhatások gyakorisági kategóriáit.

4. táblázat Az ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben észlelt mellékhatások

Mellékhatások
Rydapt (naponta kétszer
100 mg)
N = 142
Gyakorisági kategória

Minden fokozat
%
3./4. fokozat
%

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Húgyúti fertőzés 13 2,8 Nagyon gyakori
Felső légúti fertőzés 11 1,4 Nagyon gyakori
Pneumonia 8,5 7,0 Gyakori
Sepsis 7,7 7,7 Gyakori
Bronchitis 5,6 0 Gyakori
Oralis herpes 4,9 0 Gyakori
Cystitis 4,2 0 Gyakori
Sinusitis 4,2 0,7 Gyakori
Erysipelas 3,5 1,4 Gyakori
Herpes zoster 3,5 0,7 Gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Lázas neutropenia 7,7 7,0 Gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenység 2,1 0 Gyakori
Anaphylaxiás shock 0,7 0,7 Nem gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Fejfájás 26 1,4 Nagyon gyakori
Szédülés 13 0 Nagyon gyakori
Figyelemzavar 7 0 Gyakori
Tremor 6,3 0 Gyakori
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Vertigo 4,9 0 Gyakori
Érbetegségek és tünetek
Hypotensio 9,2 2,1 Gyakori
Haematoma
6,3
0,7
Gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe 18 5,6 Nagyon gyakori
Köhögés,
16
0,7
Nagyon gyakori
Pleuralis folyadékgyülem
13
4,2
Nagyon gyakori
Epistaxis
12
2,8
Nagyon gyakori
Oropharyngealis fájdalom
4,2
0
Gyakori
Interstitialis
tüdőbetegség/pneumonitis1
2,1
0
Gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger 82 5,6 Nagyon gyakori
Hányás
68
5,6
Nagyon gyakori
Hasmenés
51
6,3
Nagyon gyakori
Székrekedés
29
0,7
Nagyon gyakori
Dyspepsia
5,6
0
Gyakori
Gastrointestinalis vérzés
4,2
3,5
Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Perifériás oedema 35 3,5 Nagyon gyakori
Fáradtság
31
8,5
Nagyon gyakori
Láz
27
4,2
Nagyon gyakori
Gyengeség
4,9
0,7
Gyakori
Hidegrázás
4,9
0
Gyakori
Oedema
4,2
0,7
Gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Hyperglykaemia (nem éhomi)* 93,7 19,0 Nagyon gyakori
Abszolút lymphocytaszám csökkent*
73,2
45,8
Nagyon gyakori
Csökkent abszolút neutrophilszám*
58,5
26,8
Nagyon gyakori
Emelkedett összbilirubinszint*
40,1
4,9
Nagyon gyakori
Emelkedett lipázszint*
39,4
17,6
Nagyon gyakori
Emelkedett GOT*
33,8
2,8
Nagyon gyakori
Emelkedett GPT*
33,1
3,5
Nagyon gyakori
Emelkedett amilázszint*
20,4
7,0
Nagyon gyakori
QT-megnyúlás az EKG-n1
10,6
0,7
Nagyon gyakori
Testtömeg-növekedés
5,6
2,8
Gyakori
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Suffusio 6,3 0 Gyakori
Elesés
4,2
0,7
Gyakori
* A gyakoriság a laboratóriumi értékeken alapul.
1Ezek a mellékhatások azután kerültek be a táblázatba, hogy a forgalomba hozatalt követően észlelték azokat.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hányingert, hányást és hasmenést figyeltek meg az AML-ben, ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben szenvedő betegeknél. Az ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben szenvedő betegeknél ezek az események a betegek 26%-ánál vezettek a dózis módosításához vagy az adagolás átmeneti felfüggesztéséhez, és a betegek 4,2%-ánál vezettek a kezelés abbahagyásához. A legtöbb esemény a kezelés első 6 hónapja alatt fordult elő, és szupportív profilaktikus gyógyszerekkel kezelhetők voltak.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.




Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok, ATC kód: L01EX10

Hatásmechanizmus

A midosztaurin többféle receptor tirozin-kinázt is gátol, köztük az FLT3-at és a KIT-kinázt is. A midosztaurin gátolja az FLT3-receptor szignalizációt, és a sejtciklus leállását és apoptosist indukál az FLT3 ITD vagy TKD mutáns receptorokat expresszáló vagy vad típusú FLT3-receptorokat nagy mennyiségben expresszáló leukaemiás sejteknél. Az in vitro adatok azt mutatják, hogy a midosztaurin a betegeknél elért expozíciós szinten gátolja a D816V mutációt hordozó KIT-receptorokat (az átlagosan elért expozíció magasabb, mint az IC50). Az in vitro adatok azt mutatják, hogy a vad típusú KIT-receptorokat sokkal kisebb mértékben gátolja ezekben a koncentrációkban (az átlagosan elért expozíció alacsonyabb, mint az IC50). A midosztaurin interferál az aberrált KIT D816V-mediált szignalizációval és gátolja a hízósejt-proliferációt, túlélést és a hisztamin felszabadulást.

Emellett a midosztaurin gátol különböző egyéb receptor tirozin-kinázt is, például az PDGFR-t (thrombocyta-eredetű növekedési faktor-receptor) vagy a VEGFR2-t (vascularis endothelialis növekedési faktor-receptor 2), valamint a szerin/treonin-kinázcsalád PKC (proteinkináz C) tagjait. A midosztaurin kötődik ezeknek a kinázoknak a katalitikus doménjéhez, és gátolja a sejtekben a megfelelő növekedési faktorok mitogén szignalizációját, ami a növekedés leállását eredményezi.

A midosztaurin kemoterápiás szerrel (citarabin, doxorubicin, idarubicin és daunorubicin) történő kombinálása a növekedés szinergista gátlását eredményezte az FLT3-ITD-t expresszáló AML sejtvonalakon.

Farmakodinámiás hatások

Murin modelleken és embereknél két jelentős metabolitot azonosítottak, vagyis a CGP62221-et és a CGP52421-et. Az FLT3-ITD-t expresszáló sejtekkel végzett proliferációs vizsgálatokban a CGP62221 az anyavegyületéhez hasonló potenciált mutatott, ugyanakkor a CGP52421 megközelítőleg 10-szer kevésbé volt potens.

Cardialis elektrofiziológia

Egy 192, egészséges vizsgálati alanynál, naponta kétszer 75 mg-os dózissal végzett, dedikált QT-vizsgálat nem jelezte a QT-távolság midosztaurin és a CGP62221 által okozott, klinikailag jelentős megnyúlását, de a vizsgálat időtartama nem volt elég hosszú ahhoz, hogy mérni lehessen a hosszú hatású CGP52421-metabolit QTc-megnyúlásra gyakorolt hatását. Ezért a QTcF-ben a midosztaurin és mindkét metabolit koncentrációjával párhuzamos, a vizsgálat megkezdésétől észlelt változást tovább vizsgálták egy 116, ASM-ben, SM-AHN-ben vagy MCL-ben szenvedő beteggel folytatott, II. fázisú vizsgálatban. A naponta kétszer 100 mg-os dózis mellett elért medián Cmin csúcskoncentrációknál sem a midosztaurin, sem a CGP62221, sem a CGP52421 nem mutatott klinikailag jelentős QTcF-megnyúlásra utaló potenciált, mivel az ezek mellett a koncentrációszintek mellett előre jelzett változás felső határa kevesebb mint 10 ms volt (sorrendben 5,8, 2,4 és 4,0 ms). Az ASM, SM-AHN és MCL populációban a betegek 25,4%-ának volt legalább egy olyan EKG eredménye, amelyben a QTcF hosszabb volt, mint 450 ms, és 4,7%-ánál volt hosszabb, mint 480 ms.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

AML
A standard kemoterápiával kombinált midosztaurin placebo plusz standard kemoterápiához viszonyított, valamint a Rydapt monoterápiával végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát 717 betegnél vizsgálták (18-60 éves) egy randomizált, kettős vak, III. fázisú vizsgálatban. Klinikai vizsgálati assay által meghatározott, újonnan diagnosztizált, FLT3-mutációt hordozó, AML-ben szenvedő betegeket randomizáltak (1:1) egymás után, naponta kétszer 50 mg midosztaurinra (n = 360) vagy placebóra (n = 357), standard daunorubicin (naponta 60 mg/m2 az 1- 3. nap) / citarabin (naponta 200 mg/m2 az 1-7. nap) indukcióval és nagy dózisú citarabin (12 óránként 3 g/m2 az 1., 3., 5. nap) konszolidációval kombinálva, amit folyamatos midosztaurin- vagy placebokezelés követett a legfeljebb 12 további ciklusra történt kezdeti besorolásnak megfelelően
(28 nap/ciklus). Miközben a vizsgálatba különböző, AML-lel összefüggő citogenetikai rendellenességgel bíró betegeket vontak be, az akut promyelocytás leukaemiában (M3) vagy kezeléssel összefüggő AML-ben szenvedő betegeket kizárták. A betegeket az FLT3-mutációs státusz szerint stratifikálták: TKD, ITD < 0,7-es allél aránnyal, és ITD ? 0,7-es allél aránnyal.

A két terápiás csoport között általánosságban egyensúly volt a kiindulási demográfiai jellemzők, a betegség jellegzetességei, valamint az 5. táblázatban szereplő részletek tekintetében. A betegek medián életkora 47 év volt (tartomány: 18-60 év), a betegek többségének az ECOG teljesítmény státusza 0 vagy 1 volt (88,3%), és a legtöbb betegnek de novo AML-je volt (95%). Azok közül a betegek közül, akiknél a rasszra vonatkozóan információt jelentettek, 88,1% fehér bőrű volt. A betegek többségének (77,4%) FLT3-ITD mutációik voltak, többségében (47,6%) alacsony allélikus aránnyal (< 0,7), és a betegek 22,6%-ának voltak FLT3-TKD mutációik. Negyvennyolc százalék volt férfi a midosztaurin-karon, és 41% volt a placebokaron.

A haemopoeticus őssejt transzplantáción áteső betegeknél az őssejt-transzplantációhoz szükséges kondícionáló rezsim elkezdése előtt leállították a vizsgálati kezelést. Az őssejt-transzplantáció teljes aránya a midosztaurin plusz standard kemoterápia kar betegeinél 59,4% (214/360), míg a placebo plusz standard kemoterápia kar betegeinél 55,2% (197/357) volt. Az összes beteg esetén követték a túlélést.

A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés (OS) volt, amit a randomizáció dátumától a bármilyen okból bekövetkező halálig mértek. Az elsődleges analízist az utolsó beteg randomizációja után, megközelítőleg 3,5 éves minimális követés után végezték el. A vizsgálat a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását igazolta, a halálozás midosztaurin plusz standard kemoterápia esetén, a placebo plusz standard kemoterápiához viszonyított, 23%-os kockázatcsökkenése mellett (lásd 6. táblázat és 1. ábra).

1. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje, az őssejt-transzplantáció esetén nem cenzorált adatok





A legfontosabb másodlagos végpont az eseménymentes túlélés volt (event-free survival - EFS; eseménynek számít a meghatározás szerint, ha a betegnél nem következik be a teljes remisszió (complete remission - CR) a protokollban leírt kezelés elkezdését követő 60 napon belül, vagy a relapszus vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozás). Az eseménymentes túlélés a midosztaurin plusz standard kemoterápia esetén statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a placebo plusz standard kemoterápiához viszonyítva (HR: 0,78 [95%-os CI, 0,66 - 0,93] p = 0,0024), és sorrendben
8,2 hónapos és 3,0 hónapos medián időtartamú eseménymentes túlélés, lásd 5. táblázat.

5. táblázat A midosztaurin AML-ben mutatott hatásossága

Hatásossági paraméter
Midosztaurin n = 360
Placebo n = 357
HR* (95%-os CI)
P-értékY
Teljes túlélés (OS)1




Medián OS, hónapokban (95%-os
CI)
74,7 (31,5; NE)
25,6 (18,6; 42,9)
0,77 (0,63; 0,95)
0,0078
Kaplan-Meier-féle becslés az
5. évben (95%-os CI)
0,51 (0,45; 0,56)
0,43 (0,38; 0,49)


Eseménymentes túlélés (EFS)2




Medián eseménymentes
túlélés, hónapokban, tekintettel a kezelés elkezdését követő 60 napon belüli teljes remisszióra (95%-os CI)
8,2 (5,4; 10,7)
3,0 (1,9; 5,9)
0,78 (0,66; 0,93)
0,0024
Medián eseménymentes
túlélés, hónapokban, tekintettel az indukció alatt bármikor bekövetkező teljes remisszióra (95%-os CI)
10,2 (8,1; 13,9)
5,6 (2,9; 6,7)
0,73 (0,61; 0,87)
0,0001
Betegségmentes túlélés (DFS)




Medián DFS, hónapokban (95%-os
CI)
26,7 (19,4; NE)
15,5 (11,3; 23,5)
0,71 (0,55; 0,92)
0,0051
Teljes remisszió (CR)




A kezelés elkezdésést követő 60 napon belül (95%-os CI)
212 (58,9)
191 (53,5)
NE
0,073§
Az indukció alatt bármikor (%)
234 (65,0)
207 (58,0)
NE
0,027§
A relapszus kumulatív incidenciája (CIR)




Medián (95%-os CI)
NE (25,7; NE)
17,6 (12,7; 46,3)
0,68 (0,52; 0,89)
0,0023
1elsődleges végpont. 2legfontosabb másodlagos végpont; NE: Nem került becslésre
*A relatív hazárdot (hazard ratio - HR) a Cox-féle regressziós modellel becsülték, amit a randomizációs FLT3-mutációs faktor szerint stratifikáltak.
Y1-oldals p-érték, amit lograng-próbával számítottak, ésamit a randomizációs FLT3-mutációs faktor szerint stratifikáltak.
§Nem szignifikáns

A 60. napra elért remissziós arány szempontjából a midosztaurin kedvező tendenciát mutatott a midosztaurin-karon (58,9% versus 53,5%; p = 0,073), ami folytatódott, amikor az indukció alatti összes teljes remissziót is tekintetbe vették (65,0% versus 58,0%; p = 0,027). Emellett az indukció alatt teljes remissziót elért betegeknél a relapszus kumulatív incidenciája a 12. hónapban 26% volt a midosztaurin-karon, szemben a placebokaron észlelt 41%-kal.

Mind a teljes túlélés, mind az eseménymentes túlélés szenzitivitási analízisei az őssejt-transzplantáció időpontjában végzett cenzúrázáskor szintén alátámasztották a midosztaurin plusz standard kemoterápia placebóval szemben mutatott kedvező klinikai hatását.

A teljes túlélés őssejt-transzplantációs státusz szerinti eredményeit a 2. ábra mutatja. Az eseménymentes túlélés esetén, tekintettel a vizsgálati kezelés elkezdését követő 60 napon belül bekövetkező teljes remisszióra, a relatív hazárd 0,602 volt (95%-os CI: 0,372, 0,974) az őssejt-transzplantáción átesett betegeknél, és 0,827 volt (95%-os CI: 0,689, 0,993) az őssejt-transzplantációban nem részesült betegeknél, ami a midosztaurinnak kedvezett.

2. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje AML-ben, az őssejt-transzplantációs státusz szerint


No. of patients still at riskA még mindig veszélyeztetett betegek száma
1 214 207 178 154 137 122 117 112 84 76 50 33 12 1 0
2 197 184 151 118 105 97 93 90 67 58 42 28 12 1 0
3 146 107 91 80 71 67 64 62 49 44 27 17 10 0 4 160 100 70 61 58 55 55 51 43 37 29 17 8 0


Egy alcsoport-analízisben nőknél nem észleltek a teljes túlélésben mutatkozó kedvező hatást, ugyanakkor az összes másodlagos hatásossági végpontban a kezelés kedvező hatását figyelték meg nőknél (lásd 6. táblázat).

6. táblázat Az OS, EFS, CR, DFS és CIR nemenkénti összefoglalása AML-ben

Végpont
Összes 95%-os CI
Férfiak 95%-os CI
Nők 95%-os CI
OS (HR)
0,774
(0,629; 0,953)
0,533
(0,392; 0,725)
1,007
(0,757; 1,338)
EFS (CR-indukció) (HR)
0,728
(0,613; 0,866)
0,660
(0,506; 0,861)
0,825
(0,656; 1,037)
CR-indukció (OR)
0,743*
(0,550; 1,005)
0,675*
(0,425; 1,072)
0,824*
(0,552; 1,230)
DFS (CR-indukció) (HR)
0,663
(0,516; 0,853)
0,594
(0,408; 0,865)
0,778
(0,554; 1,093)
CIR (CR-indukció) (HR)
0,676
(0,515; 0,888)
0,662
(0,436; 1,006)
0,742
(0,516; 1,069)
*Az esélyhányados számítása a következő volt: (nincs teljes remisszió a kezelés alatt/teljes remisszió a kezelés alatt) / (nincs teljes remisszió a placebo mellett/teljes remisszió a placebo mellett)
HR = relatív hazárd; OR = esélyhányados

A 60-70 éves és annál idősebb betegeknél a hatásosságot és biztonságosságot egy olyan II. fázisú, egykaros, a vizsgálatot végző által elkezdett vizsgálat részeként értékelték, ami az intenzív indukcióval, konszolidációval, köztük allogén őssejt-transzplantációval és monoterápiás fenntartó kezeléssel kombinált midosztaurint vizsgálta FLT3-ITD-mutációt tartalmazó AML-ben szenvedő betegeknél. A végső analízis alapján az eseménymentes túlélés aránya a 2. évben (elsődleges végpont)
34% volt (95%-os CI: 27,44) és a medián teljes túlélés 22,7 hónap volt a 60 évesnél idősebb betegeknél (440 beteg közül 128).

ASM, SM-AHN és MCL
A midosztaurin hatásosságát ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben, összesítve előrehaladott szisztémás mastocytosisnak (SM) nevezett kórképben szenvedő betegeknél értékelték két nyílt elrendezésű, egykaros, multicentrikus vizsgálatban (összesen 142 beteg).

A pivótális vizsgálat egy multicentrikus, egykaros, II. fázisú vizsgálat volt, amit 116, előrehaladott SM-ben szenvedő beteggel végeztek (CPKC412D2201-vizsgálat). A midosztaurint szájon át adták, naponta kétszer 100 mg-ot, a betegség progressziójáig, vagy nem tolerálható mértékű toxicitásig. A 116 bevont beteg közül 89-et tartottak a válaszreakció értékelésére alkalmasnak, és ők alkották az elsődleges hatásossági populációt. Közülük 73 betegnek volt ASM-je (57-nek AHN-nel) és 16 betegnek volt MCL-je (6-nak AHN-nel). Az elsődleges hatásossági populáció medián életkora 64 év volt, és a betegek megközelítőleg fele volt 65 éves vagy idősebb. Megközelítőleg 36%-uk kapott korábban daganatellenes kezelést ASM, SM-AHN vagy MCL miatt. A vizsgálat megkezdésekor az elsődleges hatásossági populációban a betegek 65%-ának volt > 1, mérhető "C eltérése" (thrombocytopenia, hypalbuminaemia, anaemia, magas összbilirubinszint, transzfúzió-dependens anaemia, fogyás, neutropenia, magas GPT-szint vagy magas GOT-szint). KIT D816V mutációt a betegek 82%-ánál mutattak ki.

Az elsődleges végpont a teljes válaszadási arány (ORR) volt. A válaszadási arányokat a módosított Valent és Cheson-kritériumok alapján értékelték, és a válaszreakciókat egy operatív vizsgálóbizottság ítélte meg. A másodlagos végpontok közé tartozott a válaszreakció időtartama, a válaszreakcióig eltelt idő és a teljes túlélés. A midosztaurinra adott válaszreakciókat a 7. táblázat mutatja. Aktivitást a korábbi kezelések számára és az AHN meglétére vagy hiányára való tekintet nélkül is megfigyeltek. Igazolt válaszreakciót figyeltek meg mind a KIT D816V mutációpozitív betegeknél (ORR = 63%), mind a vad típusú KIT D816V vagy az ismeretlen mutációs státuszú betegeknél (ORR = 43,8%). Mindazonáltal, a medián túlélés a KIT D816V-pozitív betegeknél hosszabb, 33,9 hónap volt (95%-os
CI: 20,7, 42), mint a vad típusú KIT D816V vagy az ismeretlen mutációs státuszú betegek 10 hónapja
(95%-os CI: 6,9, 17,4). A betegek 46%-ánál csökkent 50%-nál nagyobb mértékben a csontvelő-infiltratio, és 58%-ánál csökkent 50%-nál nagyobb mértékben a szérum triptázszint. A léptérfogat ?10%-kal csökkent a betegek 68,9%-ánál, legalább 1, a vizsgálat megkezdése után végzett vizsgálat alkalmával (a betegek 26,7%-ánál volt ?35%-os csökkenés, ami korrelál a tapintással érzékelt 50%-os csökkenéssel).

A válaszadásig eltelt medián időtartam 0,3 hónap volt (tartomány: 0,1-3,7 hónap). A követés medián időtartama 43 hónap volt.

7. táblázat A midosztaurin hatásossága ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben: elsődleges hatásossági populáció


Összes
ASM
SM-AHN
MCL betegek

N = 89
N = 16
N = 57
N = 16
Elsődleges végpont
Teljes válaszreakció, n (%)

53 (59,6)

12 (75,0)

33 (57,9)

8 (50,0)
(95%-os CI)
(48,6; 69,8)
(47,6; 92,7)
(44,1; 70,9)
(24,7; 75,3)
Major válaszreakció, n (%)
40 (44,9)
10 (62,5)
23 (40,4)
7 (43,8)
Részleges remisszió, n (%)
13 (14,6)
2 (12,5)
10 (17,5)
1 (6,3)
Állapotstabilizálódás, n (%)
11 (12,4)
1 (6,3)
7 (12,3)
3 (18,8)
Progresszív betegség, n (%)
10 (11,2)
1 (6,3)
6 (10,5)
3 (18,8)
Másodlagos végpontok A válaszreakció medián időtartama, hónapok (95%-os CI)

18,6 (9,9; 34,7)

36,8 (5,5; NE)

10,7 (7,4; 22,8)

NR (3,6; NE)
Medián teljes túlélés, hónap (95%-os CI)
26,8 (17,6; 34,7)
51,1 (28,7; NE)
20,7 (16,3; 33,9)
9,4 (7,5; NE)
Kaplan-Meier-féle becslés az 5. évben (95%-os CI)
26,1 (14,6; 39,2)
34,8 (1,7; 76,2)
19,9 (8,6; 34,5)
33,7 (12,3; 56,8)
NE: Nem került becslésre, NR: Nem került elérésre
Azokat a betegeket, akik nem a vizsgálathoz tartozó daganatellenes kezelést kaptak, az új kezelés időpontjában előrehaladottnak tekintették.




Noha a vizsgálatot úgy tervezték, hogy post hoc előzetes analízisként a módosított Valent és Cheson kritériumok alapján értékelje, a hatásosságot a 2013-as International Working
Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment - European Competence Network on Mastocytosis (IWG-MRT-ECNM) konszenzuskritériumai alapján is értékelték. A Rydapt-ra adott válaszreakciót számítógépes algoritmus felhasználásával határozták meg, mindenféle előzetes megítélés nélkül. A 116 beteg közül 113-nak volt az IWG válaszadási kritériumok szerinti "C eltérése" (C eltérésként kizárva az ascitest). Minden válaszreakció esetén mérlegelték és szükségesnek tartottak egy 12. heti megerősítés (lásd 8. táblázat).

8. táblázat A midosztaurin IWG-MRT-ECNM konszenzuskritériumok szerinti hatásossága ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben, algoritmusos módszer alkalmazásával


Minden értékelt beteg
ASM
SM-AHN
MCL
Az altípus nem ismert

N = 113
N = 15
N = 72
N = 21
N = 5
Teljes válaszadási arány, n (%)
32 (28,3)
9 (60,0)
15 (20,8)
7 (33,3)
1 (20,0)
(95%-os CI) (20,2; 37,6) (32,3; 83,7) (12,2; 32,0) (14,6; 57,0) (0,5; 71,6)

Legjobb teljes válaszreakció, n%
Teljes remisszió
1 (0,9)
0
0
1 ( 4,8)
0
Részleges remisszió
17 (15,0)
5 (33,3)
8 (11,1)
3 (14,3)
1 (20,0)
Klinikai javulás
14 (12, 4)
4 (26, 7)
7 (9, 7)
3 (14, 3)
0
Válaszreakció időtartama*





n/N (%)
11/32 (34,4)
4/9 (44,4)
4/15 (26,7)
3/7 (42,9)
0/1 (0,0)
medián (95%-os CI)
NE
(27,0; NE)
36,8 (10,3; 36,8)
NE
(17,3; NE)
NE
(4,1; NE)
NE

Teljes túlélés





n/N (%)
65/113 (57,5)
4/15 (26,7)
49/72 (68,1)
12/21 (57,1)
0/5 (0,0)
medián (95%-os CI)
29,9
(20,3; 42,0)
51,1
(34,7; NE)
22,1
(16,8; 32,2)
22,6
(8,3; NE)
NE
*A válaszreakció megerősítési időszaka: 12 hét Az analízis C eltérésként kizárta az ascitest.
Azokat a betegeket, aki nem a vizsgálathoz tartozó daganatellenes kezelést kaptak, az új kezelés időpontjában előrehaladottnak tekintették.


A szupportív vizsgálat egy egykaros, multicentrikus, nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálat volt, amit 26, ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben szenvedő beteggel végeztek (CPKC412A2213-vizsgálat). A midosztaurint 28 napos ciklusokban, naponta kétszer 100 mg-os adagban adták, szájon át. A major válaszreakció (MR) vagy részleges remisszió (PR) hiánya a második ciklus végén a vizsgálati kezelés abbahagyását tette szükségessé. Húsz (76,9%) betegnek volt ASM-je (17-nek [85%] AHN-nel), és 6 betegnek (23,1%) volt MCL-je (2-nek [33,3%] AHN-nel). A medián életkor 64,5 év volt, és a betegek fele volt 65 éves vagy idősebb. A vizsgálat megkezdésekor 88,5%-uknak volt több mint 1 C eltérése, és 69,2%-uk kapott korábban legalább egy daganatellenes kezelést.

Az elsődleges végpont a teljes válaszadási arány (ORR) volt, amit a Valent kritériumok alapján, a kezelés első két ciklusa alatt értékeltek. Tizenkilenc beteg (73,1%; 95%-os CI = [52,2; 88,4]) ért el válaszreakciót a kezelés első két ciklusa alatt (13 MR; 6 PR). A követés medián időtartama 73 hónap volt, és a válaszreakció medián időtartama nem került elérésre. A medián teljes túlélés 40,0 hónap volt (a betegeknél a túlélést a kezelés befejezése után mindössze egy évig követték).

Gyermekek és serdülők

Egy II. fázisú vizsgálatban a midosztaurint kemoterápiával kombinálva tanulmányozták újonnan diagnosztizált, FLT3-mutációt hordozó, AML-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. A vizsgálatba bevont három FLT3-mutációt hordozó, AML-ben szenvedő beteg közül kettőnél (akik 10 illetve 14 évesek voltak) tapasztaltak dóziskorlátozó toxicitásokat (dose limiting toxicity, DLT) a midosztaurin (naponta kétszer, 30 mg/m2) és kemoterápia kombinációjából álló, második indukciós ciklust követően (a kemoterápia a következőket tartalmazta: napi 2 g/m2 citarabin az 1-5. napon, napi
30 mg/m2 fludarabin az 1-5. napon, valamint napi 12 mg/m2 idarubicin a 2., a 4. és a 6. napon).
Mindkét betegnél jelentősen elhúzódott a vérsejtszám helyreállása (vagyis hosszan tartó, 4. fokozatú thrombocytopenia állt fenn 44 napig az első betegnél és 51 napig a második betegnél, valamint
4. fokozatú neutropenia állt fenn 46 napig a második betegnél). Az első indukciós ciklusban mindkét beteg midosztaurint kapott citarabinnal, etopoziddal és idarubicinnel kombinációban.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Rydapt vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a malignus mastocytosis és a hízósejtes leukaemia kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Rydapt vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az akut myeloid leukaemia kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A midosztaurin egy jó abszorpcióval és rossz oldhatósággal rendelkező vegyület. Metabolitjai közül kettő mutat farmakológiai aktivitást (CGP52421 és CGP62221). Többszöri adagolás után a midosztaurin és a CGP62221 farmakokinetikai tulajdonságai időfüggőek voltak, az első héten megfigyelt kezdeti emelkedéssel, amit a koncentrációknak a dinamikus egyensúlyi állapot 28. napon történő eléréséig bekövetkező csökkenése követett. Úgy tűnik, hogy a CGP52421-koncentrációk nem csökkennek olyan jelentősen, mint a midosztauriné vagy a CGP62221-é.

Felszívódás

A midosztaurin szájon át történő alkalmazást követő abszolút biohasznosulása nem ismert.

Embereknél a midosztaurin felszívódása szájon át történő alkalmazást követően gyors volt, a teljes radioaktivitás tmax-a az adagolás után 1 - 3 órával megfigyelhető volt. A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a felszívódás a naponta kétszer > 50 mg-os dózisok mellett a dózissal arányosnál kisebb volt a betegeknél.

Egészséges vizsgálati alanyoknál egyetlen 50 mg-os midosztaurin adag étellel együtt történő alkalmazása után a midosztaurin AUC 20800 ng×h/ml-re növekedett, és a Cmax 963 ng/ml-re csökkent
(lásd 4.5 pont). Ehhez hasonlóan a CGP52421 és a CGP62221 esetén az AUC sorrendben 19000 és
29200 ng×h/ml-re növekedett, és a Cmax sorrendben 172 és 455 ng/ml-re csökkent. A
csúcskoncentráció eléréséig eltelt idő szintén megnyúlt a magas zsírtartalmú étel jelenléte mellett. tmax az összes entitás esetén késleltetetten alakul ki, a midosztaurin medián tmax 3 óra volt, és a CGP52421 és a CGP62221 esetén a tmax kialakulása sorrendben 6 és 7 órára nyúlt.

Klinikai vizsgálatokban a Rydapt hatásosságát és biztonságosságát könnyű étkezés utáni alkalmazást követően vizsgálták. Egy 100 mg-os egyszeri midosztaurin dózis étkezés utáni oralis alkalmazását követően az ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben szenvedő betegeknél az AUCinf, a Cmax és a tmax sorrendben 49600 ng×h/ml, 2940 ng/ml és 3 óra volt a midosztaurin esetén. A CGP52421 esetén az
AUC0-12h és a Cmax sorrendben 2770 ng×h/ml és 299 ng/ml volt. A CGP62221 esetén az AUC0-12h és a
Cmax sorrendben 8700 ng×h/ml és 931 ng/ml volt. A midosztaurin naponta kétszer, szájon át adott
100 mg-os többszöri dózisa után a plazma midosztaurin Cmin,ss az AML-ben és az ASM-ben,
SM-AHN-ben, MCL-ben szenvedő betegeknél sorrendben 919 és 1060 ng/ml volt. A CGP62221 esetén a Cmin, ss az AML- és az ASM-, SM-AHN-, MCL-populációban sorrendben 1610 ng/ml és 2020 ng/ml volt. A CGP52421 esetén a Cmin, ss az AML- és az ASM-, SM-AHN-, MCL-populációban sorrendben 8630 ng/ml és 2860 ng/ml volt.

Eloszlás

A midosztaurin 95,2 l-es geometriai átlagú szöveti eloszlással rendelkezik (Vz/F). A midosztaurin és metabolitjai főként a plazmában oszlanak el inkább, mint a vörösvértestekben. Az in vitro adatok azt mutatták, hogy a midosztaurin több mint 98%-a kötődik a plazmafehérjékhez, például az ?1-savas glikoprotein albuminhoz (AGP) és a lipoproteinhez.

Biotranszformáció

A midosztaurint a CYP3A4 metabolizálja, elsősorban oxidatív útvonalakon keresztül. A plazma fő összetevői közé tartozik a midosztaurin és két fő, aktív metabolit, a CGP62221 (O-demetiláción keresztül) és a CGP52421 (hidroxiláción keresztül), amelyek egy egyszeri, 50 mg-os midosztaurin adag után 96 órával a teljes plazma-expozíció sorrendben 27,7 ± 2,7%-áért és 38,0 ± 6,6%-áért felelősek.

Elimináció

A midosztaurin, CGP62221 és CGP52421 medián terminális felezési

Szűrések:

1. szint: Kiadhatóság
  • Közgyógy
  • Receptre
  • Receptre nélkül
  • Honvéd
  • Üzemi baleset
    • 2. szint: Típus
  • Speci
  • Homeopátia
  • Tápszer
  • Szérum
  • Alapanyag
  • Galenikumok
  • FoNo
  • Kötszer
  • GySE
    • 3. szint:
  • Egészségügyi szolgáltatók részére
  • Szakorvosi ellenorzés mellett kiadható
  • Járóbeteg-ellátásban kiadható
    • 4. szint:
  • Kábítószer, pszichotrop készítmény
  • Hozzászokás ill. visszaélés veszélye
  • Újszeru gyógyszerkészítmények
    • Szűrők szerinti lista