Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg filmtabletta Bézs, kapszula alakú, 10 mm × 20 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "GSI", a másik oldalán "3" felirattal ellátva. Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg filmtabletta Bézs, ovális alakú, 8 mm × 15 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "GSI", a másik oldalán "SVV" felirattal ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGilead Sciences Ireland UC Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg filmtabletta 400 mg szofoszbuvirt, 100 mg velpataszvirt és 100 mg voxilaprevirt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) 111 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (laktóz-monohidrát formájában). Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg filmtabletta 200 mg szofoszbuvirt, 50 mg velpataszvirt és 50 mg voxilaprevirt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) 55 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (laktóz-monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag vízmentes, kolloid szilícium-dioxid kopovidon kroszkarmellóz-nátrium (E468) laktóz-monohidrát magnézium-sztearát mikrokristályos cellulóz (E460) Filmbevonat fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) makrogol (E1521) poli(vinil-alkohol) (E1203) talkum (E553b) titán-dioxid (E171) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Vosevi 12 éves és idősebb, legalább 30 kg testtömegű betegek számára javallott hepatitis C vírus (HCV) által okozott krónikus fertőzés kezelésére (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Vosevi-kezelést a HCV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és monitoroznia. Adagolás A Vosevi ajánlott adagja 12 éves és idősebb, legalább 30 kg testtömegű betegek számára egy 400 mg/100 mg/100 mg-os tabletta vagy két 200 mg/50 mg/50 mg-os tabletta, naponta egyszer, étkezés közben bevéve (lásd 5.2 pont). A kezelésnek az összes HCV genotípusra érvényes ajánlott időtartamát az 1. táblázat mutatja. 1. táblázat: Az összes HCV genotípusra vonatkozó, ajánlott kezelési időtartam a Vosevi esetében 12 éves és idősebb, legalább 30 kg testtömegű betegek számára Betegpopuláció Kezelési időtartam DAA-naiv betegek cirrhosis nélkül 8 hét DAA-naiv betegek kompenzált cirrhosissal 12 hét 8 hetes időtartam alkalmazása megfontolható a 3. genotípussal fertőzött betegek esetében (lásd 5.1 pont) DAA-kezelésben már részesült, cirrhosisban nem szenvedő vagy kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek* 12 hét DAA: közvetlen hatású vírusellenes szer * Klinikai vizsgálatokban a DAA-kezelésben már részesült betegek kombinációs kezelést kaptak, amely a következő hatóanyagok közül bármelyeket tartalmazta: daklataszvir, daszabuvir, elbasvir, grazoprevir, ledipaszvir, ombitaszvir, paritaprevir, szofoszbuvir, velpataszvir, voxilaprevir (szofoszbuvirrel és velpataszvirrel adagolva kevesebb mint 12 hétig). Kihagyott adag Ha a Vosevi egy adagja kimarad, és még nem telt el 18 óra a bevétel szokásos időpontja óta, akkor arra kell utasítani a betegeket, hogy a lehető leghamarabb vegyék be a tablettá(ka)t, és ezután a szokásos időben vegyék be következő adagot. Ha már eltelt 18 óra, a betegeket arra kell utasítani, hogy várjanak, és a következő Vosevi adagot a szokásos időpontban vegyék be. A betegeket utasítani kell arra, hogy ne vegyen be kétszeres adagot a Vosevi tablettából. A betegeket utasítani kell arra, hogy ha az adagolást követő 4 órán belül hányás következik be, akkor a Vosevi egy további dózisát kell bevenni. Ha a hányás az adagolást követő 4 órán túl történik, akkor nincs szükség a Vosevi újabb adagjára (lásd 5.1 pont). Idősek Időseknél nem indokolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a Vosevi adagjának módosítása. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m2) és hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő betegeknél csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre biztonságosági adatok. A Vosevi-t dialízisre szoruló, ESRD-s betegeknél nem tanulmányozták. A Vosevi dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más releváns kezelési lehetőség (lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás A Vosevi adagjának módosítása nem szükséges enyhe májkárosodásban (Child-Pugh-Turcotte [CPT] A stádium) szenvedő betegeknél. A Vosevi nem ajánlott közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh-Turcotte [CPT] B vagy C osztály) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Vosevi biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb és 30 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A betegeket arra kell utasítani, hogy a tablettá(ka)t egészben nyeljék le, étkezés közben (lásd 5.2 pont). Keserű íze miatt a filmtablettát nem ajánlott megrágni vagy összetörni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az erős P-glikoprotein- (P-gp) és/vagy erős citokróm-P450-induktorként viselkedő gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin és közönséges orbáncfű) (lásd 4.5 pont). Rozuvasztatinnal és dabigatrán-etexiláttal történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont). Etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszerekkel, például kombinált orális fogamzásgátló szerekkel vagy fogamzásgátló hüvelygyűrűkkel vagy transzdermális tapaszokkal történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Súlyos bradycardia és szívblokk Életet veszélyeztető, súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt tartalmazó terápiás sémákat amiodaronnal együtt adták. A bradycardia általában órákon-napokon belül kialakult, de a hosszabb idő elteltével jelentkező esetek többségét legfeljebb 2 héttel a HCVkezelés elkezdése után figyelték meg. Az amiodaron a Vosevi-kezelést kapó betegeknél csak akkor alkalmazható, ha az egyéb választható antiarrhythmiás kezelések nem tolerálhatók vagy ellenjavalltak. Amennyiben szükségesnek tartják az amiodaron egyidejű alkalmazását, akkor az első 48 órában ajánlott a kardiális funkciók monitorozása fekvőbeteg-intézményben, ezt követően pedig a pulzusszám ellenőrzése napi rendszerességgel ambuláns körülmények között vagy önellenőrzéssel legalább a kezelés első 2 hetében. Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt azoknál a betegeknél is a fent részletezett szívmonitorozást kell végezni, akik az előző néhány hónap során hagyták abba az amiodaron-kezelést, és el kell kezdeniük a Vosevi-kezelést. Mindegyik, amiodaronnal egyidejűleg vagy röviddel a Vosevi-kezelés megkezdése előtt kezelt beteg figyelmét fel kell hívni a bradycardia és a szívblokk tüneteire, illetve arra, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, amennyiben ezeket tapasztalja. Egyidejű HCV/HBV-fertőzés Nincsenek adatok a Vosevi HCV-vel/hepatitis B vírussal (HBV) egyidejűleg fertőzött betegeknél való alkalmazásáról. A HBV reaktiválódási esetekről - amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt - számoltak be DAA-kezelést követően. A kezelés megkezdése előtt HBV-szűrést kell végezni minden betegnél. Egyidejű HCV/HBV fertőzésben szenvedő betegeknél van kockázata a HBV reaktiválódásnak, és ezért őket az aktuális klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m2) és hemodialízisre szoruló, ESRD-s betegeknél csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. A Vosevi dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más releváns kezelési lehetőség (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (CPT A stádium) szenvedő betegeknél nincs szükség a Vosevi adagjának módosítására. A Vosevi alkalmazása közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (CPT B vagy C stádium) nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Májátültetésen átesett betegek A Vosevi biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták májátültetésen átesett betegek HCV-fertőzésének kezelésében. A Vosevi-vel való kezelést, a javasolt adagolással (lásd 4.2 pont) összhangban, az adott beteg számára lehetséges előnyök és kockázatok felmérésének kell vezetnie. Közepesen erős P-gp- és közepesen erős CYP-induktorokkal történő alkalmazás A közepesen erős P-gp- és/vagy közepesen erős CYP-induktorként viselkedő gyógyszerek (például efavirenz, modafinil, oxkarbazepin vagy rifapentin) csökkenthetik a szofoszbuvir, a velpataszvir és/vagy voxilaprevir plazmakoncentrációját, ami a Vosevi csökkent terápiás hatásához vezet. Az ilyen gyógyszerek Vosevi-vel történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Alkalmazás erős OATP1B-gátlókkal Az erős OATP1B-gátló gyógyszerek (pl. ciklosporin) jelentősen növelhetik a voxilaprevir plazmakoncentrációját, aminek a biztonságosságát nem állapították meg. Az erős OATP1B-gátlók és a Vosevi egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Bizonyos HIV elleni antiretrovirális terápiákkal történő alkalmazás Kimutatták, hogy a Vosevi növeli a tenofovir-expozíciót, amennyiben tenofovir-dizoproxil-fumarátot és egy farmakokinetikai hatásnövelőt (ritonavir vagy kobicisztát) tartalmazó HIV elleni terápiával együtt alkalmazzák. A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a Vosevi és egy farmakokinetikai hatásnövelő melletti alkalmazása esetén nem igazolták. A Vosevi és az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját tartalmazó tabletta vagy egy hatásfokozóval kiegészített HIV-proteáz-gátlóval (például darunavir) együtt adott tenofovir-dizoproxil-fumarát együttes alkalmazásával járó lehetséges kockázatokat és előnyöket mérlegelni kell, különösen azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a veseműködési zavar kockázata. Azoknál a betegeknél, akik elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal vagy tenofovir-dizoproxil-fumaráttal és egy hatásfokozó HIV-proteáz-gátlóval egyidejűleg kapják a Vosevi-t, monitorozni kell a tenofovirral járó mellékhatásokat. A vesefunkció monitorozásával kapcsolatos ajánlásokért olvassa el a tenofovir-dizoproxil-fumarát, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát vagy az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazási előírását. Alkalmazás cukorbetegeknél A cukorbetegek javulást tapasztalhatnak a vércukorszint szabályozása terén, ami tünetekkel járó hypoglykaemiát okozhat a HCV direkt hatású antivirális készítménnyel történő kezelésének elkezdését követően. A direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápiát elkezdő cukorbetegek glükózszintjét szorosan monitorozni kell - különösen az első három hónapban -, és szükség esetén a cukorbetegségre kapott kezelését módosítani kell. A beteg diabetikus kezeléséért felelős kezelőorvost tájékoztatni kell a direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápia megkezdéséről. Segédanyagok Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban ez a gyógyszer nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Vosevi nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A legnagyobb dokumentált adag a szofoszbuvir esetében egy egyszeri 1200 mg-os adag, a velpataszvir esetében pedig egy egyszeri 500 mg-os adag, a voxilaprevir esetében pedig egy egyszeri 900 mg-os volt. Az egészséges felnőtt önkéntesekkel végzett szofoszbuvir és velpataszvir vizsgálatokban nem figyeltek meg kedvezőtlen hatást ezeknél a dózisszinteknél, míg a mellékhatások hasonló gyakorisággal és súlyossággal fordultak elő, mint a placebót kapó csoportokban. A leggyakoribb mellékhatások a 900 mg voxilaprevirt kapott betegeknél a hasmenés (34%), hányinger (17%) és fejfájás (9%) volt. A Vosevi túladagolásának nincsen specifikus ellenszere. Ha túladagolás történik, akkor a betegnél monitorozni kell a toxicitásra utaló jeleket. A Vosevi túladagolásának kezelése általános, tüneti intézkedésekből áll, beleértve az élettani paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Hemodialízissel a szofoszbuvir elsődleges keringő metabolitja, a GS-331007 hatékonyan eltávolítható, az extrakciós arány 53%. Hemodialízis valószínűleg nem eredményezi a velpataszvir vagy voxilaprevir jelentős mértékű eltávolítását, mert a velpataszvir és voxilaprevir nagymértékben kötődnek plazmafehérjékhez. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Mivel a Vosevi szofoszbuvirt, velpataszvirt és voxilaprevirt tartalmaz, ezért bármely interakció, amelyet ezekkel a hatóanyagokkal kapcsolatban külön-külön észleltek, előfordulhat a Vosevi alkalmazása kapcsán. Farmakokinetikai interakciók A Vosevi más gyógyszerekre gyakorolt potenciális hatása A velpataszvir és voxilaprevir a P-gp-gyógyszertranszporterek, az emlőrák-rezisztenciaprotein (breast cancer resistance protein, BCRP), az organikus aniontranszporter polipeptid (OATP) 1B1 és az OATP1B3 gátlói. A Vosevi olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazása, amelyek e transzporterek szubsztrátjai, megnövelheti e gyógyszerek expozícióját. Ellenjavallt az olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek szenzitív szubsztrátjai ezeknek a transzportereknek, és amelyek esetében a megemelkedett plazmaszintek súlyos eseményekkel társulnak (lásd 2. táblázat). A dabigatrán-etexilát (P-gp szubsztrát) és rozuvasztatin (OATB1B és BCRP szubsztrát) alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont és 2. táblázat). Más gyógyszerek Vosevi-re gyakorolt potenciális hatása A szofoszbuvir, a velpataszvir és a voxilaprevir szubsztrátja a P-gp és a BCRP gyógyszertranszporternek. A velpataszvir és a voxilaprevir az OATP1B1 és OATP1B3 gyógyszertranszportereknek is szubsztrátja. In vitro a velpataszvirnak főként a CYP2B6, CYP2C8 és CYP3A4 általi és a voxilaprevirnek főként a CYP3A4 általi lassú metabolikus turnoverét is megfigyelték. A Vosevi plazmaexpozícióját esetleg csökkentő gyógyszerek Az erős P-glikoprotein- (P-gp) és/vagy erős CYP2B6-, CYP2C8-, illetve CYP3A4-induktorként viselkedő gyógyszerek (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin és közönséges orbáncfű) csökkenthetik a szofoszbuvir, velpataszvir és/vagy voxilaprevir plazmakoncentrációját, ami a Vosevi terápiás hatásának csökkenéséhez vezet. Ilyen gyógyszerek Vosevi-vel való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont és 2. táblázat). A közepesen erős P-gp-induktorként és/vagy közepesen erős CYP-induktorként viselkedő gyógyszerek (például efavirenz, modafinil, oxkarbazepin vagy rifapentin) csökkenthetik a szofoszbuvir, velpataszvir és/vagy voxilaprevir plazmakoncentrációit, ami a Vosevi csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Vosevi-vel történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 2. táblázat). A Vosevi plazmaexpozícióját esetleg növelő gyógyszerek A P-gp-t, illetve BCRP-t gátló gyógyszerek együttes alkalmazása megnövelheti a szofoszbuvir, velpataszvir vagy voxilaprevir plazmakoncentrációját. Az OATP1B-t, CYP2B6-ot, CYP2C8-at, illetve CYP3A4-et gátló gyógyszerek megnövelhetik a velpataszvir vagy voxilaprevir plazmakoncentrációit. Az OATP1B erős gátlóinak (pl. ciklosporin) alkalmazása a Vosevi-vel nem ajánlott (lásd 4.4 pont és 2. táblázat). A Vosevi alkalmazása mellett nem várhatók P-gp-, BCRP-, illetve CYP-gátlók által mediált, klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások. A Vosevi alkalmazható P-gp-, BCRP-, illetve CYP-gátlókkal. Farmakodinamikai interakciók K-vitamin antagonistákkal kezelt betegek Mivel a Vosevi-kezelés alatt változhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének szoros monitorozása javasolt. Közvetlenül ható antivirális gyógyszerekkel végzett kezelés (DAA-kezelés) hatása a máj által metabolizált gyógyszerekre A máj által metabolizált gyógyszerek (például immunszuppresszánsok, mint a kalcineurin-gátlók) farmakokinetikáját befolyásolhatják a DAA-kezelés során bekövetkező, a HCV vírus clearance-ével összefüggő májfunkció-változások. Etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszerekkel kezelt betegek Az etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás megnövelheti a glutamátpiruvát-transzamináz (GPT) szintek megemelkedésének kockázatát, ezért ellenjavallt (lásd 4.3 pont és 2. táblázat). A Vosevi és egyéb gyógyszerek közötti interakciók A 2. táblázat a bizonyított vagy klinikailag potenciálisan jelentős gyógyszer-interakciókat mutatja be (ahol a legkisebb négyzetek mértani átlagának [geometric least-squares mean - GLSM] arányára vonatkozó 90%-os konfidencia-intervallum [CI] az előre meghatározott interakciós határok között "-", felett "^" vagy alatt "ˇ" volt). A leírt gyógyszerkölcsönhatások a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációval, komponenseivel (szofoszbuvirral, velpataszvirral és/vagy voxilaprevirrel) végzett vizsgálatokon alapulnak, vagy előrejelzett gyógyszer-interakciók, amelyek a Vosevi alkalmazása mellett előfordulhatnak. A táblázat nem tartalmaz minden információt. 2. táblázat: A Vosevi és egyéb gyógyszerek közötti interakció Gyógyszerek terápiás terület szerint/ A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidenciaintervallum)a,b A Vosevi-vel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Aktív Cmax AUC Cmin SAVCSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK Antacidumok Például: alumínium- vagy magnézium-hidroxid; kalcium-karbonát (A gyomor pH-értékének növekedése csökkenti a velpataszvir oldhatóságát) Az interakciót nem vizsgálták. Várt: - Szofoszbuvir ˇ Velpataszvir - Voxilaprevir A savcsökkentők és a Vosevi alkalmazása 4 órás különbséggel javasolt. Gyógyszerek terápiás terület szerint/ A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidenciaintervallum)a,b A Vosevi-vel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Aktív Cmax AUC Cmin H2-receptor antagonisták Famotidin (40 mg egyszeri adag + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg egyszeri adag)c Famotidin a Vosevi-vel együtt bevéve Cimetidind Nizatidind Ranitidind (A gyomor pH-értékének növekedése csökkenti a velpataszvir oldhatóságát) Megfigyelt: Szofoszbuvir - - H2-receptor antagonisták adhatók a Vosevi-vel együtt vagy attól időben elcsúsztatva, napi kétszer 40 mg famotidinnek megfelelő adagot nem meghaladó adagokban. Velpataszvir - - Voxilaprevir - - Famotidin (40 mg egyszeri adag + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg egyszeri adag)c Famotidin 12 órával a Vosevi előtt bevéved (A gyomor pH-értékének növekedése csökkenti a velpataszvir oldhatóságát) Megfigyelt: Szofoszbuvir - - Velpataszvir - - Voxilaprevir - - Gyógyszerek terápiás terület szerint/ A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidenciaintervallum)a,b A Vosevi-vel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Aktív Cmax AUC Cmin Protonpumpagátlók Omeprazol (20 mg egyszeri adag) + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg egyszeri adag)c Omeprazol 2 órával a Vosevi előtt bevéve Lanzoprazold Rabeprazold Pantoprazold Ezomeprazold (A gyomor pH-értékének növekedése csökkenti a velpataszvir oldhatóságát) Megfigyelt: Szofoszbuvir ˇ 0,77 (0,65; 0,91) ˇ 0,73 (0,67; 0,79) A protonpumpagátlók alkalmazhatók Vosevi-vel együtt, a 20 mg omeprazolnak megfelelő dózist nem meghaladó dózisokban. Velpataszvirˇ ˇ 0,43 (0,38; 0,49) ˇ 0,46 (0,41; 0,52) Voxilaprevir ˇ 0,76 (0,69; 0,85) - Omeprazol (20 mg egyszeri adag) + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg egyszeri adag)c Omeprazol 4 órával a Vosevi után bevéved (A gyomor pH-értékének növekedése csökkenti a velpataszvir oldhatóságát) Megfigyelt: Szofoszbuvir - - Velpataszvirˇ ˇ 0,49 (0,43; 0,55) ˇ 0,49 (0,43; 0,55) Voxilaprevir - - ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK Amiodaron Az amiodaron-, voxilaprevir-, velpataszvir- és szofoszbuvirkoncentrációra gyakorolt hatás nem ismert. Az amiodaron egyidejű alkalmazása szofoszbuvirt tartalmazó terápiával súlyos, tünetekkel járó bradycardiát eredményezhet. Csak akkor alkalmazható, ha más alternatíva nem áll rendelkezésre. Ennek a készítménynek a Vosevi-vel történő együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 és 4.8 pont) szoros monitorozás ajánlott. Gyógyszerek terápiás terület szerint/ A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidenciaintervallum)a,b A Vosevi-vel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Aktív Cmax AUC Cmin Digoxin Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását vizsgálták. Várt: - Szofoszbuvir - Voxilaprevir A Vosevi és a digoxin egyidejű alkalmazása megnövelheti a digoxin koncentrációját. Elővigyázatosság indokolt, és a digoxin terápiás koncentrációjának monitorozása ajánlott. Digoxin (0,25 mg egyszeri adag)e + velpataszvir (100 mg egyszeri adag) (P-gp-gátlás) A velpataszvir-expozícióra gyakorolt hatást nem vizsgálták. Várt: - Velpataszvir Megfigyelt: Digoxin ^ 1,88 (1,71; 2,08) ^ 1,34 (1,13; 1,60) ANTIKOAGULÁNSOK Dabigatrán-etexilát (75 mg egyszeri adag) + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg egyszeri adag) + voxilaprevir (100 mg egyszeri dózis)f (P-gp-gátlás) A szofoszbuvir, velpataszvir és voxilaprevir koncentrációira való hatást nem vizsgálták. Várt: - Szofoszbuvir - Velpataszvir - Voxilaprevir A Vosevi dabigatrán-etexiláttal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Megfigyelt: Dabigatrán ^ 2,87 (2,61; 3,15) ^ 2,61 (2,41; 2,82) Edoxabán (OATP1B1 gátlása) Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ^ Edoxabán (aktív metabolit) - Szofoszbuvir - Velpataszvir - Voxilaprevir A Vosevi edoxabánnal történő együttes alkalmazása nem javasolt. Amennyiben a direkt Xa-gátló alkalmazását szükségesnek ítélik, apixabán vagy rivaroxabán alkalmazása mérlegelhető. K-vitamin antagonisták (Májfunkció-változások a Vosevi-kezelés alatt) A gyógyszer-kölcsönhatásokat nem vizsgálták. Az INR szoros monitorozása javasolt a Vosevi valamennyi Kvitamin antagonistával való egyidejű alkalmazása esetén ANTIKONVULZÁNSOK Fenitoin Fenobarbitál (P-gp- és CYP-indukció) Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Szofoszbuvir ˇ Velpataszvir ˇ Voxilaprevir A Vosevi fenobarbitállal vagy fenitoinnal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Karbamazepin (P-gp- és CYP-indukció) Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Velpataszvir ˇ Voxilaprevir A Vosevi és a karbamazepin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Megfigyelt: Szofoszbuvir ˇ 0,52 (0,43; 0,62) ˇ 0,52 (0,46; 0,59) Gyógyszerek terápiás terület szerint/ A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidenciaintervallum)a,b A Vosevi-vel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Aktív Cmax AUC Cmin ANTIFUNGÁLIS SZEREK Ketokonazol (P-gp- és CYP3A-gátlás) Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását vizsgálták. Várt: - Szofoszbuvir ^ Voxilaprevir A Vosevi, illetve a ketokonazol adagjának módosítása nem szükséges. Ketokonazol (200 mg napi kétszer) + velpataszvir (100 mg egyszeri adag)f Itrakonazold Pozakonazold Izavukonazold (P-gp- és CYP3A-gátlás) A ketokonazol-expozícióra gyakorolt hatást nem vizsgálták. Várt: - Ketokonazol Megfigyelt: Velpataszvir ^ 1,29 (1,02; 1,64) ^ 1,71 (1,35; 2,18) Vorikonazol (CYP3A-gátlás) Csak a voxilaprevirrel való kölcsönhatást vizsgálták. Várt: - Szofoszbuvir ^ Velpataszvir A Vosevi vagy a vorikonazol adagjának módosítása nem szükséges. Vorikonazol (200 mg naponta kétszer) + voxilaprevir (100 mg egyszeri adag)f Megfigyelt: Voxilaprevir - ^ 1,84 (1,66; 2,03) Gyógyszerek terápiás terület szerint/ A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidenciaintervallum)a,b A Vosevi-vel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Aktív Cmax AUC Cmin ANTIMIKOBAKTERIALIS SZEREK Rifampicin (egyszeri adag) (OATP1B-gátlás) A kölcsönhatást csak velpataszvirrel és voxilaprevirrel vizsgálták. Várt: - Rifampicin - Szofoszbuvir A Vosevi rifampicinnel való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifampicin (600 mg, naponta egyszer) + velpataszvir (100 mg egyszeri adag)f Megfigyelt: Velpataszvir ^ 1,28 (1,05; 1,56) ^ 1,46 (1,17; 1,83) Rifampicin (600 mg, naponta egyszer) + voxilaprevir (100 mg egyszeri adag) f Voxilaprevir ^ 11,10 (8,23; 14,98) ^ 7,91 (6,20; 10,09) Rifampicin (többszöri adag) (P-gp- és CYP-indukció) A rifampicin-expozícióra gyakorolt hatást nem vizsgálták. Várt: - Rifampicin Rifampicin (600 mg, naponta egyszer) + szofoszbuvir (400 mg egyszeri adag) f Megfigyelt: Szofoszbuvir ˇ 0,23 (0,19; 0,29) ˇ 0,28 (0,24; 0,32) Rifampicin (600 mg, naponta egyszer) + velpataszvir (100 mg egyszeri adag)f Velpataszvir ˇ 0,29 (0,23; 0,37) ˇ 0,18 (0,15; 0,22) Rifampicin (600 mg, naponta egyszer) + voxilaprevir (100 mg egyszeri adag)f Voxilaprevir - ˇ 0,27 (0,23; 0,31) Rifabutin (P-gp- és CYP-indukció) Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Velpataszvir ˇ Voxilaprevir A Vosevi és a rifabutin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Megfigyelt: Szofoszbuvir ˇ 0,64 (0,53; 0,77) ˇ 0,76 (0,63; 0,91) Rifapentin (P-gp- és CYP-indukció) Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Szofoszbuvir ˇ Velpataszvir ˇ Voxilaprevir A Vosevi rifapentinnel történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (4.4 pont) Gyógyszerek terápiás terület szerint/ A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidenciaintervallum)a,b A Vosevi-vel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Aktív Cmax AUC Cmin HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK - REVERZTRANSZKRIPTÁZ-GÁTLÓK Tenofovir-dizoproxilfumarát (P-gp-gátlás) Kimutatták, hogy a Vosevi növeli a tefonovir-expozíciót (P-gp gátlás). A tefonovir-expozíció (AUC és Cmax) mintegy 40%-kal növekedett az együttesen alkalmazott Vosevi- és darunavir + ritunavir + tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin-kezelés során. Azokat a betegeket, akik egyidejűleg részesülnek tenofovir-dizoproxil-fumarát- és Vosevi-kezelésben, monitorozni kell a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal járó mellékhatások előfordulása tekintetében is. A vesefunkció monitorozásával kapcsolatos ajánlásokért olvassa el a tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmazó készítmény alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont). Efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxilfumarát (600/200/300 mg, naponta egyszer)g + szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer)f,h (CYP-indukció) Csak a szofoszbuvirral/velpataszvirrel való kölcsönhatást vizsgálták Várt: ˇ Voxilaprevir A Vosevi és efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil-fumarát együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Megfigyelt: Efavirenz - - - Szofoszbuvir ^ 1,38 (1,14; 1,67) - Velpataszvir ˇ 0,53 (0,43; 0,64) ˇ 0,47 (0,39; 0,57) ˇ 0,43 (0,36; 0,52) Emtricitabin/rilpivirin/ tenofovir-alafenamid (200/25/25 mg, naponta egyszer)i + szofoszbuvir/ velpataszvir/voxilaprevir (400/100/100 mg, naponta egyszer) + voxilaprevir (100 mg naponta egyszer)f Megfigyelt: Rilpivirin - - - A Vosevi, illetve az emtricitabin/ rilpivirin/tenofovir-alafenamid adagjának módosítása nem szükséges. Szofoszbuvir - - Velpataszvir - - - Voxilaprevir - - - HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK - HIV-PROTEÁZ-INHIBITOROK Ritonavirral felerősített atazanavir (100 + 300 mg, egyszeri adag) + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg, egyszeri adag)f (OATP1B-, P-gp- és CYP3A-gátlás) Az atazanavir és ritonavir expozíciójára való hatást nem vizsgálták. Várt: - Atazanavir - Ritonavir A Vosevi és atazanavir együttes alkalmazása várhatóan növeli a voxilaprevir koncentrációját. A Vosevi együttes alkalmazása atazanavirt tartalmazó terápiával nem javasolt. Megfigyelt: Szofoszbuvir ^ 1,29 (1,09; 1,52) ^ 1,40 (1,25; 1,57) Velpataszvir ^ 1,29 (1,07; 1,56) ^ 1,93 (1,58; 2,36) Voxilaprevir ^ 4,42 (3,65; 5,35) ^ 4,31 (3,76; 4,93) Gyógyszerek terápiás terület szerint/ A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidenciaintervallum)a,b A Vosevi-vel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Aktív Cmax AUC Cmin Ritonavirral felerősített darunavir (100 mg + 800 mg, naponta egyszer) + emtricitabin/tenofovirdizoproxil-fumarát (200/300 mg, naponta egyszer)j + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg, naponta egyszer) + voxilaprevir (100 mg naponta egyszer)f (OATP1B-, P-gp- és CYP3A-gátlás) Megfigyelt: Darunavir - - ˇ 0,66 (0,58; 0,74) A Vosevi, a (ritonavirral felerősített) darunavir, illetve az emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil-fumarát adagjának módosítása nem szükséges. Ritonavir ^ 1,60 (1,47; 1,75) ^ 1,45 (1,35; 1,57) - Szofoszbuvir ˇ 0,70 (0,62; 0,78) - Velpataszvir - - - Voxilaprevir ^ 1,72 (1,51; 1,97) ^ 2,43 (2,15; 2,75) ^ 4,00 (3,44; 4,65) Lopinavir (OATP1B-gátlás) Kölcsönhatást nem vizsgáltak. Várt: - Lopinavir - Szofoszbuvir - Velpataszvir ^ Voxilaprevir A Vosevi egyidejű alkalmazása lopinavirt tartalmazó terápiákkal nem javasolt. HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK INTEGRÁZGÁTLÓK Raltegravir (400 mg, naponta kétszer)k + emtricitabin/tenofovir- dizoproxil-fumarát (200/300 mg, naponta egyszer)j + szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer)f, h Csak a szofoszbuvir/velpataszvirral való kölcsönhatást vizsgálták. Várt: - Voxilaprevir A Vosevi, a raltegravir, illetve az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilfumarát adagjának módosítása nem szükséges. Megfigyelt: Raltegravir - - ˇ 0,79 (0,42; 1,48) Szofoszbuvir - - Velpataszvir - - - Gyógyszerek terápiás terület szerint/ A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidenciaintervallum)a,b A Vosevi-vel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Aktív Cmax AUC Cmin Elvitegravir/kobicisztát/ emtricitabin/tenofoviralafenamid-fumarát (150/150/200/10 mg, naponta egyszer)l + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg, naponta egyszer) + voxilaprevir (100 mg naponta egyszer)f (OATP1B-, P-gp-/BCRP- és CYP3A-gátlás) Megfigyelt: Elvitegravir - - ^ 1,32 (1,17; 1,49) A Vosevi, illetve az elvitegravir/ kobicisztát/emtricitabin/tenofovir- alafenamid-fumarát adagjának módosítása nem szükséges. Kobicisztát - ^ 1,50 (1,44; 1,58) ^ 3,50 (3,01; 4,07) Tenofovir ˇ 0,79 (0,68; 0,92) - Szofoszbuvir ^ 1,27 (1,09; 1,48) - Velpataszvir - - ^ 1,46 (1,30; 1,64) Voxilaprevir ^ 1,92 (1,63; 2,26) ^ 2,71 (2,30; 3,19) ^ 4,50 (3,68; 5,50) Dolutegravir (50 mg, naponta egyszer) + szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer)h Csak a szofoszbuvir/velpataszvirral való kölcsönhatást vizsgálták Várt: - Voxilaprevir A Vosevi, illetve a dolutegravir adagjának módosítása nem szükséges. Megfigyelt: Dolutegravir - - - Szofoszbuvir - - Velpataszvir - - - GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK Közönséges orbáncfű (P-gp- és CYP-indukció) Az interakciót nem vizsgálták. Várt: ˇ Szofoszbuvir ˇ Velpataszvir ˇ Voxilaprevir A Vosevi és a közönséges orbáncfű egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HMG-CoA-REDUKTÁZ-INHIBITOROK Atorvasztatin Csak a szofoszbuvirral/velpataszvirral való kölcsönhatást vizsgálták. Várt: - Voxilaprevir Az atorvasztatin a Vosevi-vel együtt adva legfeljebb 20 mg atorvasztatin adagban alkalmazható. Atorvasztatin (40 mg egyszeri adag) + szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg napi egyszeri adag)f Megfigyelt: atorvasztatin ^ 1,7 (1,5; 1,9) ^ 1,5 (1,5; 1,6) Gyógyszerek terápiás terület szerint/ A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidenciaintervallum)a,b A Vosevi-vel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Aktív Cmax AUC Cmin Rozuvasztatin A szofoszbuvirral, a velpataszvirral és a voxilaprevirrel való kölcsönhatást nem vizsgálták Várt: - Szofoszbuvir - Velpataszvir - Voxilaprevir A Vosevi és a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.3 pont). Rozuvasztatin (10 mg egyszeri adag) + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg napi egyszeri adag) + voxilaprevir (100 mg napi egyszeri adag)f (OATP1B- és BCRP-gátlás) Megfigyelt: Rozuvasztatin ^ 18,9 16,2, 22,0) ^ 7,4 (6,7, 8,2) Pravasztatin A szofoszbuvirral, a velpataszvirral és voxilaprevirral való kölcsönhatást nem vizsgálták. Várt: - Szofoszbuvir - Velpataszvir - Voxilaprevir A pravasztatin a Vosevi-vel együtt adva legfeljebb 40 mg pravasztatin adagban alkalmazható. Pravasztatin (40 mg egyszeri adag) + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg napi egyszeri adag) + voxilaprevir (100 mg napi egyszeri adag)f (OATP1B-gátlás) Megfigyelt: Pravasztatin ^ ^ 1,89 2,16 (1,53; (1,79; 2,34) 2,60) Egyéb sztatinok (OATP1B-gátlás) A fluvasztatinra, lovasztatinra, pitavasztatinra és szimvasztatinra való hatást nem vizsgálták. Az egyéb HMG-CoA-reduktáz- inhibitorokkal nem zárhatók ki az interakciók. A Vosevi-vel történő együttes alkalmazás nem javasolt. NARKOTIKUS HATÁSÚ ANALGETIKUMOK Metadon Csak a szofoszbuvirral való kölcsönhatást vizsgálták. Várt: - Velpataszvir - Voxilaprevir A Vosevi, illetve a metadon adagjának módosítása nem szükséges. Metadon (Metadon-fenntartó kezelés [30-130 mg/nap]) + szofoszbuvir (400 mg, naponta egyszer)f Megfigyelt: R-metadon - - - S-metadon - - - Szofoszbuvir - ^ 1,30 (1,00, 1,69) Gyógyszerek terápiás terület szerint/ A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos arány (90%-os konfidenciaintervallum)a,b A Vosevi-vel történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Aktív Cmax AUC Cmin IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK Ciklosporin (600 mg egyszeri adag)f + szofoszbuvir (400 mg egyszeri adag)e (OATP1B- vagy P-gp- vagy BCRP-gátlás) Megfigyelt: Ciklosporin - - A Vosevi és ciklosporin egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir ^ 2,54 (1,87; 3,45) ^ 4,53 (3,26; 6,30) Ciklosporin (600 mg-os egyszeri adag)e + velpataszvir (100 mg egyszeri adag)f Ciklosporin - ˇ 0,88 (0,78; 1,0) Velpataszvir ^ 1,56 (1,22; 2,01) ^ 2,03 (1,51; 2,71) Ciklosporin (600 mg-os egyszeri adag)e + voxilaprevir (100 mg egyszeri adag)f Ciklosporin - - Voxilaprevir ^ 19,0 (14,1, 25,6) ^ 9,4 (7,4, 12,0) Takrolimusz A velpataszvir- vagy voxilaprevirexpozícióra gyakorolt hatást nem vizsgálták. Várt: - Velpataszvir - Voxilaprevir Az együttes alkalmazás elkezdésekor a Vosevi vagy a takrolimusz adagjának módosítása nem szükséges. Ezt követően szoros monitorozásra és a takrolimusz adagjának potenciális módosítására lehet szükség. Takrolimusz (5 mg egyszeri adag)e + szofoszbuvir (400 mg egyszeri adag)f Megfigyelt: Takrolimusz ˇ 0,73 (0,59; 0,90) ^ 1,09 (0,84; 1,40) Szofoszbuvir ˇ 0,97 (0,65; 1,43) ^ 1,13 (0,81; 1,57) HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK Oralis norgesztimát/ etinilösztradiol (norgesztimát 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ etinilösztradiol 0,025 mg) + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg, naponta egyszer) + voxilaprevir (100 mg naponta egyszer)f Megfigyelt: Norelgesztrom in - - - A Vosevi és etinilösztradiolt tartalmazó fogamzásgátlók egyidejú alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.3. pont). Alternatív fogamzásgátló módszerek - mint például a kizárólag progesztint tartalmazó fogamzásgátló szerek vagy nem hormonális fogamzásgátló módszerek - alkalmazását kell mérlegelni. Norgesztrel - - - Etinilösztradiol - - - STIMULÁLÓK Modafinil (P-gp- és CYP-indukció) A kölcsönhatást nem vizsgálták Várt: - Modafinil ˇ Szofoszbuvir ˇ Velpataszvir ˇ Voxilaprevir A Vosevi és modafinil együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). a. Az önmagukban vagy kombinációban alkalmazott vizsgálati gyógyszerek mellett egyidejűleg alkalmazott gyógyszer farmakokinetikai paramétereinek átlagos aránya (90%-os CI). Nincs hatás = 1,00. b. Az összes interakciós vizsgálatot egészséges önkéntesekkel végezték. c. A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának alsó határértéke 70%. d. Ezek azonos gyógyszercsoportba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló interakciókra lehet számítani. e. Biológiai egyenértékűség/egyenértékűség határa 80-125%. f. A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 70-143%. g. Efavirenz, emtricitabin és tenofovir DF fixdózisú kombinációja formájában alkalmazva h. Szofoszbuvir, velpataszvir fixdózisú kombinációja formájában alkalmazva. i. Emtricitabin, rilpivirin, és tenofovir-alafenamid fixdózisú kombinációja formájában alkalmazva. j. Emtricitabin, tenofovir-dizoproxil-fumarát fixdózisú kombinációja formájában alkalmazva k. A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 50-200%. l. Elvitegravir, kobicisztát, emtricitabin és tenofovir-alafenamid fixdózisú kombinációja formájában alkalmazva. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban a 8 héten keresztül szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kezelésben részesülő betegeknél azoknak a betegeknek az aránya, akik mellékhatások miatt végleg abbahagyták a kezelést, 0,1% volt. A 12 hetes szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kezelésben részesülő betegek közül senki nem hagyta abba végleg a kezelést mellékhatások miatt a II. és III. fázisú kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatokban. A mellékhatások táblázatos felsorolása A Vosevi mellékhatásainak felmérése klinkai vizsgálatokból származó biztonságossági adatokon és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapul. Minden nemkívánatos reakció szerepel a 3. táblázatban. A mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) vagy nagyon ritka (< 1/10 000). 3. táblázat: A Vosevi azonosított mellékhatásai Gyakoriság Mellékhatások Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori hasmenés, hányinger Gyakori hasi fájdalom, csökkent étvágy, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori kiütések Nem gyakori angioödémaa A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Gyakori myalgia Nem gyakori izomgörcsök Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Gyakori emelkedett összbilirubinszint a. A szofoszbuvir/velpataszvir tartalmú készítmények forgalomba hozatalát követően azonosított mellékhatás Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Szívritmuszavarok Súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt tartalmazó terápiás sémákat amiodaronnal és/vagy más, a szívfrekvenciát csökkentő gyógyszerrel kombinációban adták (lásd 4.4 és 4.5 pont). Bőrbetegségek Gyakoriság nem ismert: Stevens-Johnson-szindróma. Laboratóriumi eltérések Összbilirubin A III. fázisú klinikai vizsgálatokban az összbilirubinszintnek a normálérték felső határának 1,5szeresével megegyező vagy annál kisebb mértékű növekedését tapasztalták a cirrhosisban nem szenvedő betegek 4%-ánál, valamint a kompenzált cirrhosisos betegek 10%-ánál az OATP1B1 és az OATP1B3 voxilaprevirrel történő gátlásának tulajdoníthatóan. Az összbilirubinszintek csökkentek a Vosevi-kezelés befejezése után. Vesekárosodásban szenvedő betegek A szofoszbuvir biztonságosságát ledipaszvirrel vagy velpataszvirrel fix dóziskombinációban adagolva 154, dialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő beteg bevonásával vizsgálták (4062-es számú és 4063-as számú vizsgálat). Ebben az elrendezésben a GS-331007 (a szofoszbuvir metabolitja) expozíciója 20szorosra emelkedett, meghaladva azokat a szinteket, ahol a preklinikai vizsgálatokban mellékhatásokat tapasztaltak. Ebben a korlátozott klinikai biztonságossági adatkészletben a mellékhatások és a halálesetek aránya nem emelkedett meg egyértelműen az ESRD-ben szenvedő betegeknél vártakhoz képest. Gyermekek és serdülők A Vosevi biztonságossági értékelése 12 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél 21, DAA-naiv, 1-es, 2-es, 3-as vagy 4-es genotípusú HCV-fertőzésben (cirrhosis nélkül) szenvedő betegtől származó adatokon alapul, akiket egy II. fázisú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (1175. vizsgálat) 8 hétig kezeltek Vosevi-vel. A megfigyelt mellékhatások összhangban voltak a felnőttek körében Vosevi-vel végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatásokkal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; Közvetlen hatású vírusellenes szerek, ATC kód: J05AP56 Hatásmechanizmus A szofoszbuvir a vírus replikációjához szükséges HCV NS5B RNS-függő RNS-polimeráz pángenotípusos inhibitora. A szofoszbuvir egy nukleotid prodrug, amely intracelluláris metabolizmuson megy keresztül. Ennek során farmakológiailag aktív uridinanalóg-trifoszfát (GS-461203) képződik, amelyet az NS5B-polimeráz képes a HCV RNS-be beépíteni, és ezután láncterminátorként viselkedik. Egy biokémiai vizsgálatban a GS-461203 gátolta a HCV 1b, 2a, 3a és 4a genotípusok rekombináns NS5B aktivitását. A GS-461203 sem a humán DNS- és RNS-polimerázokat, sem a mitokondriális RNS-polimerázt nem gátolja. A velpataszvir pángenotípusos gátlója a HCV NS5A-proteáznak, amely szükséges a vírusreplikációhoz. A voxilaprevir pángenotípusos gátlója a HCV NS3/4A-proteáznak. A voxilaprevir az NS3/4A proteáz nem kovalens, reverzibilis gátlójaként hat. Antivirális hatás A laboratóriumi törzsekből származó, NS5B-, NS5A- és NS3-proteázszekvenciákat kódoló, teljes hosszúságú vagy kiméra replikonok ellen a szofoszbuvir, velpataszvir és voxilaprevir 50%-ban hatásos koncentrációértékei (EC50) a 4. táblázatban szerepelnek. A klinikai izolátumok ellen a szofoszbuvir. velpataszvir és voxilaprevir EC50-értékei az 5. táblázatban szerepelnek. 4. táblázat: A szofoszbuvir, velpataszvir és voxilaprevir teljes hosszúságú vagy kiméra replikonok elleni hatása Replikonok genotípusa Szofoszbuvir EC50, nMa Velpataszvir EC50, nMa Voxilaprevir EC50, nMa 1a 40 0,014 3,9e 1b 110 0,016 3,3e 2a 50 0,005-0,016c 3,7-4,5e 2b 15b 0,002-0,006c 1,8-6,6f 3a 50 0,004 6,1f 4a 40 0,009 2,9e 4d 33 0,004 3,2e 5a 15b 0,021-0,054d 1,9f 6a 14-25b 0,006-0,009 3,0-4,0e 6e NA 0,130d 0,33f 6n NA NA 2,9f NA: Nincs adat a. Több, azonos laboratóriumi replikont alkalmazó kísérletből származó átlagérték. b. 2b-, 5a- vagy 6a-genotípusokból származó, NS5B-géneket hordozó stabil kiméra 1b-replikonokat alkalmaztak a vizsgálathoz. c. Különböző teljes hosszúságú NS5A-replikontörzsek, illetve L31 vagy M31-polimorfizmust tartalmazó teljes hosszúságú NS5A-géneket hordozó kiméra NS5A-replikontörzsek vizsgálatával szerzett adatok. d. A 9-184. NS5A-aminosavakat hordozó kiméra NS5A-replikon vizsgálatával szerzett adatok. e. A Renilla luciferázt kódoló replikonokat expresszáló stabil sejtvonalai. f. Átmenetileg transzfektált replikonokból kapott adatok. 5. táblázat: A szofoszbuvir, velpataszvir és voxilaprevir klinikai izolátumokból származó NS5A-t, NS5B-t vagy NS3 proteázt hordozó tranziens replikonok elleni hatása Replikonok genotípusa Klinikai izolátumokból származó NS5B-t hordozó replikonok Klinikai izolátumokból származó NS5A-t hordozó replikonok Klinikai izolátumokból származó NS3 proteázt hordozó replikonok Klinikai izolátumok száma Medián szofoszbuvir EC50, nM (tartomány) Klinikai izolátumok száma Medián velpataszvir EC50, nM (tartomány) Klinikai izolátumok száma Medián voxilaprevir EC50, nM (tartomány) 1a 67 62 (29-128) 23 0,019 (0,011-0,078) 58 0,59 (0,14-19,16) 1b 29 102 (45-170) 34 0,012 (0,005-0,500) 29 0,50 (0,19-2,87) Replikonok genotípusa Klinikai izolátumokból származó NS5B-t hordozó replikonok Klinikai izolátumokból származó NS5A-t hordozó replikonok Klinikai izolátumokból származó NS3 proteázt hordozó replikonok Klinikai izolátumok száma Medián szofoszbuvir EC50, nM (tartomány) Klinikai izolátumok száma Medián velpataszvir EC50, nM (tartomány) Klinikai izolátumok száma Medián voxilaprevir EC50, nM (tartomány) 2a 1 28 8 0,011 (0,006-0,364) 18 2,8 (1,78-6,72) 2b 14 30 (14-81) 16 0,002 (0,0003-0,007) 43 2,1 (0,92-8,3) 3a 106 81 (24-181) 38 0,005 (0,002-1,871) 32 6,3 (1,3-21,48) 4a NA NA 5 0,002 (0,001-0,004) 58 0,52 (0,12-1,7) 4d NA NA 10 0,007 (0,004-0,011) 11 0,85 (0,41-1,1) 4r NA NA 7 0,003 (0,002-0,006) 1 1,15 NA 5a NA NA 42 0,005 (0,001-0,019) 16 1,8 (0,87-5,63) 6a NA NA 26 0,007 (0,0005-0,113) 15 2,7 (0,23-7,35) 6e NA NA 15 0,024 (0,005-0,433) 12 0,2 (0,12-0,43) NA = Nincs adat A 40%-os humán szérum jelenléte nem volt hatással a szofoszbuvir anti-HCV aktivitására, viszont rendre 13-ad és 6,8-ed részére való csökkenést okozott a velpataszvir és voxilaprevir anti-HCV aktivitásában az 1a-genotípusú HCV-replikonokkal szemben. Rezisztencia Sejtkultúrában A szofoszbuvirre az NS5B S282T szubsztitúciót választották ki a 1-6-os genotípus replikonjában, és ezt kapcsolatba hozták a szofoszbuvirra való érzékenység felére, -18-ad részére való csökkenésével. A velpataszvir esetében az 1-6-os genotípus replikonokban a legalább két genotípus esetén szelektált rezisztenciával társuló szubsztitúciók a következők voltak: L31I/V és Y93H. Az NS5A rezisztenciaasszociált vírusvariánsok (RAV-ok) irányított mutagenezise azt igazolta, hogy a velpataszvirral szembeni érzékenység kevesebb mint 100-ad részére való csökkenését eredményező szubsztitúciók 1a-genotípus esetén az M28G, A92K és Y93H/N/R/W, 1b-genotípus esetén az A92K, 2b-genotípus esetén a C92T és Y93H/N, 3-as genotípus esetén az Y93H, illetve 6-os genotípus esetén az L31V és P32A/L/Q/R. A 2a-, 4a-, illetve 5a-genotípusokban tesztelt egyedi RAV-ok egyike sem vezetett a velpataszvirral szembeni érzékenység kevesebb mint 100-ad részére való csökkenéséhez. A voxilaprevir 1-6-os genotípusú replikonjai esetében a 2 vagy több genotípusban kiválasztott rezisztenciával társuló helyettesítések a Q41H, az A156V/T/L és a D168E/H/Y voltak. Az ismert NS3 RAV-ok helyspecifikus mutagenezise azt mutatta, hogy a voxilaprevirre való érzékenység >100-ad részére való csökkenését okozó helyettesítések az A156V, az A156T vagy az A156L az 1a, 1b, 2a, 3a és 4-es genotípusokban. Nem volt olyan tesztelt egyedi RAV a 2b, 5a, 6a genotípusokban, amely >100-ad részére való csökkenést okozott volna a voxilaprevir érzékenységben. Mind a velpataszvir, mind a voxilaprevir esetében a RAV-ok kombinációi gyakran nagyobb érzékenységcsökkenést mutattak, mint az egyes RAV-ok egyedül. Keresztrezisztencia sejtkultúrában A voxilaprevir in vitro aktivitást mutat a legtöbb olyan NS3 RAV ellen, amely az első generációs NS3/4A proteáz-gátlókkal szembern rezisztenciát mutat. Ezen túlmenően a velpataszvir in vitro aktivitást mutat a legtöbb olyan NS5A RAV ellen, amely ledipaszvirra és daklataszvirra rezisztens. A szofoszbuvir, a velpataszvir és a voxilaprevir teljes aktivitást mutattak azokkal a szubsztitúciókkal szemben, amelyek a DAA-k egyéb, más hatásmechanizmussal rendelkező osztályába tartozó szereivel szemben rezisztenciát mutatnak, pl. a voxilaprevir teljesen aktív volt a NS5A és NS5B NI RAV-okkal szemben. Klinikai vizsgálatokban DAA kezelésben részesült felnőtt betegek bevonásával végzett vizsgálatok Az NS5A-gátlóban már részesült, szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirrel 12 héten keresztül a POLARIS-1 vizsgálatban (lásd 10. táblázat) kezelt 263 beteg közül 7 (3%) betegnél (2 1-es genotípusú, 4 3-as genotípusú, és 1 4-es genotípusú) nem érte el a tartós virológiai választ (SVR12) és így alkalmas volt a rezisztenciaelemzésre. A kezelés be nem tartása következtében, a farmakokinetikai adatokkal alátámasztva 6 beteg visszaesett, és 1-nél a virológiai áttörés következett be. Egy 1a genotípusú és a virológiai áttörésben érintett betegnél kialakultak az L31M és Y93H NS5A RAV-ok. Egy 4d genotípusú relapszált betegnél Y93H NS5A RAV alakult ki. A többi 5 relapszált betegnél nem alakultak ki NS3, NS5A, vagy NS5B nukleozid-gátló (nucleoside inhibitor, NI) RAV-ok. A DAA-kezelésben már részesült, szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirrel 12 héten át a POLARIS-4 (lásd a 11. táblázatot) vizsgálatban kezelt 182 beteg közül 1 (1%) beteg relapszált és minősült alkalmasnak a rezisztenciaelemzésre. Ennél az 1a genotípusú HCV-vel fertőzött betegnél nem alakultak ki NS3, NS5A vagy NS5B NI RAV-ok. DAA-naiv felnőtt betegek bevonásával végzett vizsgálatok A POLARIS-2 szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir 8 hetes kezelési csoportjában (lásd 12. táblázat) összesen 501-ből 21 (4%) betegnél (16 1-es genotípusú, 2 2-es genotípusú, 2 4-es genotípusú és 1 5-ös genotípusú) lett alkalmas relapszus miatt a rezisztenciaelemzésre. E 21 beteg közül 1 betegnek volt kialakulóban lévő Q30R és L31M NS5A RAV-val rendelkező vírusa a kezelés sikertelenségekor. A kezelés sikertelenségekor a 21 beteg egyikénél sem alakultak ki NS3 és NS5B NI RAV-ok. A szofoszbuvir/velpataszvir 12 hetes kezelési csoportban a 440 beteg közül összesen 3 beteg (2-en 1. genotípusúak illetve 1 4. genotípusú) (összesen 1%) lett alkalmas rezisztenciaelemzésre relapszusa miatt. Ezen 3 beteg közül 1 betegnek (33%) volt kialakulóban lévő NS5A RAV Y93N-nel rendelkező vírusa a kezelés sikertelenségekor. Ezen 3 beteg egyikénél sem alakultak ki NS3 vagy NS5B NI RAVok. A POLARIS-3 szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir 8 hetes kezelési csoportjában (lásd 14. táblázat) 110-ből 2 (2%) beteg (3-as genotípus) lett alkalmas relapszus miatt rezisztenciaelemzésre. Ezen betegek egyikénél sem alakultak ki NS3, NS5A és NS5B NI RAV-ok. A szofoszbuvir/velpataszvir 12 hetes kezelési csoportban a 109 beteg közül összesen 2 (2%) lett alkalmas rezisztenciaelemzésre virológiai sikertelenség miatt. Mindkét betegnek volt kialakulóban lévő NS5A RAV Y93H-val rendelkező vírusa a kezelés sikertelenségekor. E betegek egyikénél sem alakultak ki NS3 vagy NS5B NI RAV-ok. A kiindulási rezisztenciával társuló HCV-variánsok hatása a kezelés kimenetelére DAA-kezelésben már részesült felnőtt betegek bevonásával végzett vizsgálatok Elemzéseket végeztek a korábban is meglévő, a vizsgálat megkezdésekor fennálló kiindulási NS3 és NS5A RAV-ok és a kezelés kimenetele közötti összefüggés vizsgálatára olyan betegeknél, akiket korábban DAA-val kezeltek, és szofoszbuvirt/velpataszvirt/voxilaprevirt kaptak 12 hétig a POLARIS1 és POLARIS-4 vizsgálatban. Ezeket mutatja a 6. táblázat. 6. táblázat: Az SVR12 a vizsgálat megkezdésekor fennálló NS3 vagy NS5A RAV-val rendelkező, illetve nem rendelkező, DAA-kezelésben már részesült betegeknél, vizsgálatonként szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir 12 hét POLARIS-1 (n = 260) POLARIS-4 (n = 179) NS3 vagy NS5A RAV-ok nincsenek 98% (42/43) 99% (85/86) Bármilyen NS3 vagy NS5A RAV 97% (199/205) 100% (83/83) Csak NS3 100% (9/9) 100% (39/39) Csak NS5A 97% (120/124) 100% (40/40) NS3 és NS5A 97% (70/72) 100% (4/4) Nem határozták meg sem az NS3, sem az NS5A RAV-ota 100% (12/12) 100% (10/10) a. Betegek, akiknél az NS3 és/vagy NS5A génszekvenálás sikertelen volt Az SVR12 19-ből 18 (95%) betegnél teljesült, akik a vizsgálat megkezdésekor a POLARIS-1-ben rendelkeztek NS5B NI RAV-okkal, beleértve 2 olyan beteget is, akiknél a vírusban a vizsgálat megkezdésekor az NS5A RAV-ok mellett megvolt az S282T NS5B NI RAV. A POLARIS-4-ben, összesen 14 betegnél voltak a vírusban NS5B NI RAV-ok a vizsgálat megkezdésekor és mindegyikük elérte az SVR12-t. DAA-naiv felnőtt betegek bevonásával végzett vizsgálatok Elemzéseket végeztek a vizsgálat megkezdésekor már meglévő NS3 és NS5A RAV-ok és kezelés eredménye közötti kapcsolat felderítésére olyan betegeknél, akiket korábban nem kezeltek DAA-val és szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirt kaptak 8 hétig a POLARIS-2 és POLARIS-3 vizsgálatokban. Ezeket a 7. táblázat mutatja. 7. táblázat: Az SVR12 a vizsgálat megkezdésekor NS3 vagy NS5A RAV-val nem rendelkező, illetve nem rendelkező DAA-naiv betegeknél, vizsgálatonként szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir 8 hét POLARIS-2 (n = 498) POLARIS-3 (n = 108) Nincs NS3 vagy NS5A RAV 98% (224/229) 98% (80/82) Bármilyen NS3 vagy NS5A RAV 94% (234/250) 100% (23/23) Csak NS3 91% (100/110) 100% (2/2) Csak NS5A 95% (114/120) 100% (20/20) NS3 és NS5A 100% (20/20) 100% (1/1) Nem határozták meg sem az NS3, sem az NS5A RAV-ota 100% (19/19) 100% (3/3) a. Betegek, akiknél az NS3 és/vagy NS5A génszekvenálás sikertelen volt A SVR12-t mind a 39 betegnél elérték, akiknél a POLARIS-2-ben a vizsgálat megkezdésekor voltak NS5B NI RAV-ok, és 3 közül 2 (67%) betegnél a POLARIS-3-ban. Az S282T NS5B NI RAV nem volt kimutatható egyetlen betegnél sem a POLARIS-2 és a POLARIS-3 vizsgálatokban. A POLARIS-2-ben az 1a genotípusú betegek körében az SVR12 87%-os volt (53/61) azoknál, akik Q80K/L/R RAV-okkal rendelkeztek és 94%-os (99/105) azoknál, akik nem rendelkeztek Q80K/L/R RAV-okkal. Gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálat A kiindulási NS3, NS5A és NS5B szekvenciákra vonatkozó adatokat 21 olyan gyermeknél és serdülőnél vették fel egy II. fázisú vizsgálatban, akiknek az életkora 12 év és legfeljebb 18 év között volt, és akiket korábban nem kezeltek DAA kezelési sémával. A 21 betegből 1-nél mutattak ki a kiinduláskor NS3, 10-nél NS5A és/vagy 3 betegnél NS5B NI RAV-okat. 8 hetes Vosevi-kezelést követően az SVR12-t mind a 21 beteg elérte, ideértve azokat a betegeket is, akiknél a kiinduláskor NS3, NS5A és/vagy NS5B NI RAV-ok voltak. Klinikai hatásosság A Vosevi (szofoszbuvir [SOF]/velpataszvir [VEL]/voxilaprevir [VOX]) hatásosságát négy, III. fázisú vizsgálatban (két vizsgálat DAA-kezelésben már részesült és két vizsgálat DAA-naiv betegeknél) értékelték ki 1-6-os genotípusú HCV-fertőzött, cirrhosisban nem szenvedő vagy kompenzált cirrhosisban szenvedő felnőtt betegeknél, amint az a 8. táblázatban látható. Valamennyi vizsgálat demográfiai adatai és a vizsgálat megkezdésekor meglévő jellemzők a 9. táblázatban láthatók. 8. táblázat: A Vosevi alkalmazásával végzett vizsgálatok Vizsgálat Populáció Vizsgálati karok (Kezelt betegek száma) További vizsgálati adatok POLARIS-1 (randomizált, kettős vak) NS5A-gátlóval már kezelt betegek, GT1-6 cirrhosissal vagy cirrhosis nélkül • SOF/VEL/VOX 12 hét (N=263) • Placebo 12 hét (N=152) Placebo kontrollos vizsgálat, amelyben a GT1 fertőzött betegeket 1:1 arányban randomizáltak SOF/VEL/VOX-ra vagy placebóra 12 héten keresztül. A GT2-6 fertőzött betegeket csak a SOF/VEL/VOX 12 hetes csoportba választották be. POLARIS-4 (nyílt elrendezésű) DAA-val már kezelt betegek (akik nem kaptak NS5A-gátlót) GT1-6, cirrhosissal vagy cirrhosis nélkül • SOF/VEL/VOX 12 hét (N=182) • SOF/VEL 12 hét (N=151) GT1-3 fertőzött betegeket 1:1 arányban randomizáltak SOF/VEL/VOX-ra vagy SOF/VEL-re 12 héten keresztül. A GT4-6 fertőzött | 
