Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Világosszürkés ibolyaszínű, törővonal nélküli, kerek, lekerekített metszett élű (megközelítő átmérő: 11,1 mm), egyik oldalán "RIC", a másik oldalán "NVR" bevéséssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Europharm Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg ribociklibbel egyenértékű ribociklib-szukcinátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 0,344 mg szójalecitint tartalmaz filmtablettánként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Mikrokristályos cellulóz A típusú kroszpovidon Alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz Magnézium-sztearát Vízmentes, kolloid szilícium-dioxid Filmbevonat Fekete vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172) Szójalecitin (E322) Poli(vinil-alkohol) (részben hidrolizált) Talkum Titán-dioxid (E171) Xantán gumi Javallat4.1 Terápiás javallatok A Kisqali aromatázinhibitorral vagy fulvesztranttal kombinálva a hormonreceptor- (HR) pozitív, humán epidermális növekedésifaktor-receptor-2- (HER2) negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrák kezelésére javallott, első endokrin alapú kezelésként vagy a már korábban endokrinterápiában részesült nőknél. Pre- vagy perimenopausában lévő nőknél az endokrinterápiát luteinizáló hormon-releasing hormon- (LHRH) agonistával kell kombinálni. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Kisqali-kezelést a daganatellenes kezelések alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie. Adagolás A javasolt adag 600 mg (három, 200 mg-os filmtabletta) ribociklib naponta egyszer, 21, egymást követő napon, amit 7, kezelésmentes nap követ, ami egy teljes, 28 napos ciklust eredményez. A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg a betegnél a kezelés kedvező klinikai hatása mutatkozik, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik. A Kisqali-t 2,5 mg letrozollal vagy más aromatázinhibitorral vagy 500 mg fulvesztranttal együtt kell alkalmazni. Amikor a Kisqali-t aromatázinhibitorral együtt alkalmazzák, az aromatázinhibitort szájon át kell szedni, naponta egyszer, a 28 napos ciklus alatt mindvégig, folyamatosan. Kérjük, további részletekért olvassa el az aromatázinhibitor Alkalmazási előírását. Amikor a Kisqali-t fulvesztranttal együtt alkalmazzák, a fulvesztrantot intramuscularisan kell beadni az 1., a 15. és a 29. napon, majd azt követően havonta egyszer. Kérjük, további részletekért olvassa el a fulvesztrant Alkalmazási előírását. Pre- és perimenopausában lévő nők kezelése során a Kisqali engedélyezett kombinációinak LHRHagonistát is kell tartalmazniuk, a helyi klinikai gyakorlatnak megfelelően. A Kisqali bevehető étellel vagy anélkül is (lásd 4.5 pont). A betegeket arra kell ösztönözni, hogy az adagot minden nap megközelítőleg ugyanabban az időben, lehetőség szerint reggel vegyék be. Amennyiben az adag bevétele után hányás lép fel, vagy egy adagot a beteg elfelejt bevenni, akkor újabb dózist aznap nem kell bevenni. A következő előírt dózist a szokásos időpontban kell bevenni. Dózismódosítások A súlyos vagy nem tolerálható mellékhatások kezelése a Kisqali adagolásának átmeneti felfüggesztését, a dózis csökkentését vagy az adagolás abbahagyását teheti szükségessé. Ha dóziscsökkentés szükséges, a javasolt dóziscsökkentési ajánlásokat az 1. táblázat sorolja fel. 1. táblázat Javasolt dózismódosítási ajánlások Kisqali Dózis A 200 mg-os tabletták száma Kezdő dózis 600 mg/nap 3 Első dóziscsökkentés 400 mg/nap 2 Második dóziscsökkentés 200 mg*/nap 1 * Ha a dózis 200 mg/nap alá történő, további csökkentése szükséges, a kezelést végleg abba kell hagyni. A 2., 3., 4., 5. és 6. táblázatok összefoglalják a specifikus mellékhatások kezelésekor a Kisqali adagolásának átmeneti felfüggesztésére, dózisának csökkentésére vagy végleges abbahagyására vonatkozó ajánlásokat. Minden betegnél a kezelőorvos egyéni előny/kockázat-értékelésen alapuló klinikai megítélése kell, hogy meghatározza a kezelési tervet (lásd 4.4 pont). A Kisqali-kezelés megkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni. A kezelés megkezdése után a teljes vérképet monitorozni kell az első két ciklusban minden 2. héten, a következő 4 ciklus mindegyikének elkezdésekor, és azután, amikor az klinikailag indokolt. 2. táblázat Dózismódosítások és kezelés - Neutropenia 1. vagy 2. fokozat* (ANC 1000/mm3 - ? LLN) 3. fokozat* (ANC 500 - < 1000/mm3) 3. fokozatú* lázas neutropenia** 4. fokozat* (ANC < 500/mm3) Neutropenia A dózis módosítása nem szükséges. ? 2. fokozatúig történő javulásig az adagolás felfüggesztése. A Kisqali ismételt elkezdése, ugyanazon a dózisszinten. Ha 3. fokozatú toxicitás tér vissza: a ? 2. fokozatúig történő javulásig az adagolás felfüggesztése, majd a Kisqali ismételt elkezdése, és a dózis 1 dózisszinttel történő csökkentése. ? 2. fokozatúig történő javulásig az adagolás felfüggesztése. A Kisqali ismételt elkezdése, és a dózis 1 dózisszinttel történő csökkentése. ? 2. fokozatúig történő javulásig az adagolás felfüggesztése. A Kisqali ismételt elkezdése, és a dózis 1 dózisszinttel történő csökkentése. * A CTCAE Version 4.03 szerinti fokozat besorolás (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events - a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) ** 3. fokozatú neutropenia, egyszeri lázzal > 38,3 °C (vagy magasabb mint 38 °C, több mint egy órán át és/vagy egyidejű infekció) ANC = absolute neutrophil count - abszolút neutrophilszám; LLN = lower limit of normal - a normálérték alsó határa A Kisqali-kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A kezelés elkezdése után májfunkciós vizsgálatokat kell végezni az első két ciklusban minden 2. héten, a következő 4 ciklus mindegyikének elkezdésekor, és azután, amikor az klinikailag indokolt. ? 2. fokozatú eltérések észlelésekor gyakoribb monitorozás javasolt. 3. táblázat Dózismódosítások és kezelés - Hepatobiliaris toxicitás 1. fokozat * > ULN - ? 3 × ULN 2. fokozat* (> 3 - 5 × ULN) 3. fokozat* (> 5 - 20 × ULN) 4. fokozat* > 20 × ULN A kiindulási értékhez viszonyított GOT- és/vagy GPT-emelkedés**, az össz-bilirubinszintnek a normálérték felső határának 2-szerese fölé történő emelkedése nélkül A dózis módosítása nem szükséges. Kiinduláskor < 2. fokozatú: Az adagolás felfüggesztése legalább a kiindulási fokozatot elérő javulásig, majd a Kisqali ismételt elkezdése, ugyanazon a dózisszinten. Ha a 2. fokozat visszatér, a Kisqali-t a következő, alacsonyabb dózisszinten kell ismételten elkezdeni. A Kisqali adagolásának felfüggesztése legalább a kiindulási fokozatot elérő javulásig, majd ismételt elkezdése, a következő, alacsonyabb dózisszinten. Ha a 3. fokozat visszatér, a Kisqali adását abba kell hagyni. A Kisqali adását abba kell hagyni. Kiinduláskor 2. fokozatú: Az adagolás felfüggesztése nem szükséges. A GOT és/vagy a GPT emelkedése az összbilirubinszint emelkedésével együtt, cholestasis nélkül Ha a betegeknél a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó GPT- és/vagy GOT-szint alakul ki, a normálérték felső határának 2-szeresét meghaladó össz-bilirubinszint mellett, a kiindulási fokozatra való tekintet nélkül a Kisqali adását abba kell hagyni. * A CTCAE Version 4.03 szerinti fokozat besorolás (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events - a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) ** Kiindulási = a kezelés megkezdése előtti ULN = upper limit of normal - a normálérték felső határa A Kisqali-kezelés elkezdése előtt EKG-vizsgálatot kell végezni. A kezelés elkezdése után az EKG-t az első ciklus megközelítőleg 14. napján, majd a 2. ciklus elkezdésekor, és azután, amikor az klinikailag indokolt, meg kell ismételni. A QTcF-távolság kezelés alatti megnyúlása esetén az EKG gyakoribb monitorozása javasolt. 4. táblázat Dózismódosítások és kezelés - QT-megnyúlás EKG-n a QTcF > 480 ms 1. Az adagolást meg kell szakítani. 2. Ha a QTcF-megnyúlás < 481 ms alá csökken, a kezelés ismételt elkezdése, a következő alacsonyabb dózisszinten. 3. Ha a QTcF ? 481 ms visszatér, az adagolást meg kell szakítani, amíg a QTcF-megnyúlás < 481 ms alá csökken, majd a Kisqali ismételt elkezdése, a következő, alacsonyabb dózisszinten. EKG-n a QTcF > 500 ms Ha a QTcF hosszabb, mint 500 ms, a Kisqali adagolását meg kell szakítani, amíg a QTcF-megnyúlás < 481 ms alá csökken, majd a Kisqali ismételt elkezdése, a következő, alacsonyabb dózisszinten. Ha a QTcF-távolság megnyúlása nagyobb, mint 500 ms, vagy a kiindulási értékhez képest 60 ms-nál nagyobb változás jelentkezik, torsades de pointes-szel vagy polimorfikus ventricularis tachycardiával vagy súlyos arrhythmiára utaló jelekkel vagy tünetekkel, a Kisqali adását végleg abba kell hagyni. 5. táblázat Dózismódosítások és kezelés - ILD/pneumonitis 1. fokozat* (tünetmentes) 2. fokozat* (tünetekkel járó) 3. vagy 4. fokozat* (súlyos) ILD/pneumonitis A dózis módosítása nem szükséges. A klinikailag indokolt megfelelő kezelést és monitorozást kell kezdeni. Az adagolás felfüggesztése legalább az 1. fokozatot elérő javulásig, majd a Kisqali ismételt elkezdése a következő, alacsonyabb dózisszinten**. A Kisqali adását abba kell hagyni. * A CTCAE Version 4.03 szerinti fokozat besorolás (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events - a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) ** Amikor azt mérlegelik, hogy újrakezdhető-e a Kisqali alkalmazása, személyre szabott előny- kockázat-értékelést kell végezni ILD = interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease) 6. táblázat Dózismódosítások és kezelés - Egyéb toxicitások* Egyéb toxicitások 1. vagy 2. fokozat** 3. fokozat** 4. fokozat** A dózis módosítása nem szükséges. A klinikailag indokolt megfelelő kezelést és monitorozást kell kezdeni. Az adagolás felfüggesztése legalább az 1. fokozatot elérő javulásig, majd a Kisqali ismételt elkezdése, ugyanazon a dózisszinten. Ha a 3. fokozat visszatér, a Kisqali-t a következő, alacsonyabb dózisszinten kell ismételten elkezdeni. A Kisqali adását abba kell hagyni. * Kivéve neutropenia, hepatotoxicitás, QT-távolság-megnyúlás és ILD/pneumonitis. ** A CTCAE Version 4.03 szerinti fokozat besorolás (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events - a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) Toxicitás felléptekor, együtt adott aromatázinhibitor, fulvesztrant vagy LHRH-agonista esetén, dózismódosításért és egyéb releváns biztonságossági információért ellenőrizze az Alkalmazási előírást. Dózismódosítás a Kisqali erős CYP3A4-inhibitorokkal történő alkalmazása esetén Az erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazását kerülni kell, és alternatívaként egy kevésbé potens CYP3A4-inhibitor gyógyszer egyidejű alkalmazását kell mérlegelni. Ha a betegeknek a ribociklibbel egyidejűleg egy erős CYP3A4-inhibitort kell adni, akkor a Kisqali dózisát naponta egyszer 400 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek az adagját napi 400 mg ribociklibre csökkentették, és akiknél egy erős CYP3A4-inhibitor gyógyszer egyidejű alkalmazását nem lehet elkerülni, az adagot tovább kell csökkenteni 200 mg-ra. Azoknál a betegeknél, akiknek az adagját napi 200 mg ribociklibre csökkentették, és akiknél egy erős CYP3A4-inhibitor gyógyszer egyidejű alkalmazását nem lehet elkerülni, a Kisqali-kezelést fel kell függeszteni. A betegek közötti variabilitás miatt előfordulhat, hogy a javasolt dózismódosítás nem minden betegnél optimális, ezért a toxicitás okozta tünetek szoros monitorozása javasolt. Ha az erős inhibitort abbahagyják, akkor a Kisqali dózisát az erős CYP3A4-inhibitor felezési idejének legalább 5-szöröse után, az erős CYP3A4-inhibitor elkezdése előtt alkalmazott adagra kell változtatni (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Az enyhe vagy közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 200 mg-os kezdő dózis javasolt. A Kisqali-t nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő emlőrákos betegeknél (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás Az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A stádium) a dózis módosítása nem szükséges. A közepes mértékű (Child-Pugh B stádium) és a súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél magasabb lehet a ribociklib-expozíció (a 2-szeresnél alacsonyabb), és naponta egyszer 400 mg-os kezdő dózis javasolt (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Kisqali biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek 65 évnél idősebb betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja A Kisqali-t naponta egyszer, szájon át, étellel vagy anélkül kell bevenni. A tablettákat egészben kell lenyelni, és a lenyelés előtt nem szabad azokat összerágni, összetörni vagy kettévágni. A tablettát nem szabad bevenni, ha az törött, repedt vagy más módon sérült. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, földimogyoróval, szójával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Kritikus visceralis betegség A ribociklib hatásosságát és biztonságosságát kritikus visceralis betegségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Neutropenia A neutropenia súlyossága alapján lehet, hogy a Kisqali-kezelést fel kell függeszteni, a dózist csökkenteni kell, vagy az adagolást abba kell hagyni, amint azt a 2. táblázat mutatja (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hepatobiliaris toxicitás A Kisqali-kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A kezelés elkezdése után a májfunkciót monitorozni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont). A transzamináz-emelkedés súlyossága alapján lehet, hogy a Kisqali-kezelést fel kell függeszteni, a dózist csökkenteni kell, vagy az adagolást abba kell hagyni, amint azt a 3. táblázat mutatja (lásd 4.2 és 4.8 pont). A kezelés megkezdésekor a GOT/GPT ? 3. fokozatú emelkedésével bíró betegeknél ajánlásokat nem állapítottak meg. A QT-távolság megnyúlása Az E2301 (MONALEESA-7) vizsgálatban, a QTcF-szakasz > 60 ms-os növekedését figyelték meg a kiinduláshoz képest a Kisqali és tamoxifen kombinációt kapó 87 beteg közül 14-nél (16,1%), a Kisqali és nem szteroid aromatázinhibitor (NSAI) kombinációt kapó 245 beteg közül pedig 18-nál (7,3%). A Kisqali tamoxifennel kombinációban történő alkalmazása nem javasolt (lásd 4.8 és 5.1 pont). A kezelés elkezdése előtt EKG-vizsgálatot kell végezni. A Kisqali-kezelést csak olyan betegeknél szabad elkezdeni, akiknél a QTcF-értékek alacsonyabbak, mint 450 ms. Az EKG-t az első ciklus megközelítőleg 14. napján és a második ciklus elkezdésekor, valamint amikor az klinikailag indokolt, meg kell ismételni (lásd 4.2 és 4.8 pont). A kezelés elkezdése előtt és az első 6 ciklus során, a ciklusok megkezdésekor, valamint amikor az klinikailag indokolt, a szérum elektrolitok (köztük a kálium, kalcium, foszfor és magnézium) megfelelő monitorozását kell végezni. A Kisqali-kezelés elkezdése előtt és a Kisqali-kezelés alatt minden eltérést korrigálni kell. A Kisqali alkalmazása kerülendő azoknál a betegeknél, akiknél már fennáll QTc-megnyúlás, vagy akiknél a kialakulásának jelentős kockázata áll fenn. Ezek közé a betegek közé tartoznak: • a hosszú QT-szindrómások, • akik nem kezelt vagy komoly szívbetegségben szenvednek, beleértve a nemrégiben lezajlott myocardialis infarctust, a pangásos szívelégtelenséget, az instabil anginát és a bradyarrhythmiákat is, • akiknek elektrolitzavaraik vannak. A Kisqali és az olyan gyógyszerek együttes alkalmazását, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTc-távolságot, és/vagy erős CYP3A4-inhibitorok, kerülni kell, mivel ez a QTcF-távolság klinikailag jelentős megnyúlásához vezethet (lásd 4.2, 4.5 és 5.1 pont). Ha egy erős CYP3A4-inhibitorral történő kezelés elkerülhetetlen, a dózist naponta egyszer 400 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2 és 4.5 pont). A kezelés során észlelt QT-megnyúlás alapján lehet, hogy a Kisqali-kezelést fel kell függeszteni, a dózist csökkenteni kell, vagy az adagolást abba kell hagyni, amint azt a 4. táblázat mutatja (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Súlyos bőrreakciók Toxikus epidermális nekrolízisről (TEN) számoltak be a Kisqali-kezelés kapcsán. Súlyos bőrreakciókra utaló jelek és tünetek (pl. kiterjedt, gyakran hólyagokkal vagy nyálkahártya-léziókkal járó bőrkiütés) kialakulása esetén azonnal abba kell hagyni a Kisqali alkalmazását. Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis Kisqali alkalmazásakor interstitialis tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis előfordulásáról számoltak be. Folyamatosan ellenőrizni kell, hogy nem alakulnak-e ki a betegnél ILD-re/pneumonitisre utaló pulmonalis tünetek, például hypoxia, köhögés és dyspnoe, az adagot pedig az 5. táblázatnak megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont). Az ILD/pneumonitis súlyossága alapján, mely végzetes is lehet, szükségessé válhat a Kisqali adagolásának megszakítása, a dózis csökkentése vagy a kezelés abbahagyása, az 5. táblázat útmutatása szerint (lásd 4.2 pont). Emelkedett kreatininszint a vérben A ribociklib két renális transzporter - az organikus kation-transzporter 2 (OCT2), valamint a multidrog- és toxikuskomponens-kilökő transzporter 1 (MATE1) - gátlójaként megnövelheti a vér kreatininszintjét, ezek a transzporterek ugyanis közreműködnek a kreatinin proximális tubulusokból történő aktív kiválasztásában (lásd 4.5 pont). Amennyiben a kezelés során megnő a vér kreatininszintje, javasolt alaposabban kivizsgálni a veseműködést a vesekárosodás kizárása érdekében. CYP3A4-szubsztrátok A ribociklib 600 mg-os dózisban erős, 400 mg-os dózisban közepesen erős CYP3A4-inhibitor. Ezért a ribociklib kölcsönhatásba léphet olyan gyógyszerekkel, melyek a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak, ami a CYP3A4-szubsztrátok szérum-koncentrációjának emelkedéséhez vezethet (lásd 4.5 pont). Szenzitív, szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátokkal való egyidejű alkalmazáskor elővigyázatosság ajánlott, és a másik gyógyszer Alkalmazási előírásában tanulmányozni kell a CYP3A4-inhibitorokkal való együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatokat. Vesekárosodás Becslések szerint a 200 mg-os ajánlott kezdődózis súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél megközelítőleg 45%-kal alacsonyabb expozíciót eredményez, a normál vesefunkciójú betegek standard kezdődózisával összehasonlítva. Ezen kezdődózis esetén a hatásosságot nem vizsgálták. Elővigyázatosságra van szükség súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél, akiknél szoros monitorozást kell végezni a toxicitás jeleinek észlelésére (lásd 4.2 és 5.2 pont). Fogamzóképes nők A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Kisqali alkalmazása alatt, és az utolsó adag alkalmazása után még legalább 21 napig hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont). Szójalecitin A Kisqali szójalecitint tartalmaz. Azok a betegek, akik túlérzékenyek a földimogyoróra vagy a szójára, nem szedhetnek Kisqali-t (lásd 4.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Kisqali kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeknek azt kell javasolni, hogy ha a Kisqali-kezelés alatt fáradtságot, szédülést vagy vertigót észlelnek, legyenek óvatosak, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek. 4.9 Túladagolás Csak korlátozott mennyiségű a tapasztalat a Kisqali túladagolásával kapcsolatban jelentett esetekkel. Túladagolás esetén tünetek, például hányinger és hányás jelentkezhetnek. Emellett haematologia toxicitás (pl. neutropenia, thrombocytopenia) és esetleg QTc-megnyúlás jelentkezhet. Minden túladagolás esetén, szükség szerint általános szupportív intézkedéseket kell kezdeni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Hatóanyagok, amelyek növelhetik a ribociklib plazmakoncentrációját A ribociklibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. Ezért azok az enzimek, amelyek befolyásolhatják a CYP3A4-enzim aktivitását, megváltoztathatják a ribociklib farmakokinetikai tulajdonságait. Az egészséges vizsgálati alanyoknak önmagában adott egyszeri, 400 mg-os ribociklib dózishoz képest az erős CYP3A4-inhibitor ritonavir (naponta kétszer 100 mg, 14 napig) és egyetlen, 400 mg-os adag ribociklib együttes adása egészséges vizsgálati alanyoknál 3,2-szeresére emelte a ribociklib-expozíciót (AUCinf), és 1,7-szeresére a csúcskoncentrációt (Cmax). A LEQ803 (a ribociklib egy jelentős metabolitja, ami az anyavegyület expozíciójának kevesebb mint 10%-áért felelős) Cmax-a 96%-kal és AUClast-je 98%-kal csökkent. Az erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazását kerülni kell, ezek a teljesség igénye nélkül az alábbiak: klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, ritonavir, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, szakvinavir, telaprevir, telitromicin, verapamil és vorikonazol (lásd 4.4 pont). Alternatívaként a kevésbé potens CYP3A4-inhibitor gyógyszerek egyidejű alkalmazását kell mérlegelni, és a betegeknél monitorozni kell a ribociklib-okozta mellékhatásokat (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont) Ha a Kisqali és egy erős CYP3A4-inhibitor egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, akkor a Kisqali dózisát a 4.2 pontban leírtak szerint kell csökkenteni. Ugyanakkor ezekkel a dózismódosításokkal nincsenek klinikai adatok. A betegek közötti variabilitás miatt előfordulhat, hogy a javasolt dózismódosítás nem minden betegnél optimális, ezért a ribociklib-okozta mellékhatások szoros monitorozása javasolt. A ribociklibbel összefüggő toxicitás esetén az adagot módosítani kell, vagy meg kell szakítani a kezelést, amíg a toxicitás megszűnik (lásd 4.2 és 5.2 pont). Ha az erős CYP3A4-inhibitort abbahagyják, és a CYP3A4-inhibitor felezési idejének legalább 5-szöröse után (a kérdéses CYP3A4-inhibitor Alkalmazási előírása szerint), a Kisqali dózisát az erős CYP3A4-inhibitor elkezdése előtt alkalmazott adagban kell ismét adni. Az élettani alapú farmakokinetikai szimulációk arra utaltak, hogy 600 mg-os ribociklib dózisnál egy közepesen erős CYP3A4-inhibitor (eritromicin) 1,2-szeresére növelheti a ribociklib dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax-át, és 1,3-szeresére az AUC-ját. Azoknál a betegeknél, akiknek a ribociklib dózisát napi 400 mg-ra csökkentették, a dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax- és AUC-értékek sorrendben 1,4-szeresre, illetve 2,1-szeresre becsülhetők. A napi 200 mg-os adag hatása előreláthatólag sorrendben 1,7-szeres és 2,8-szoros emelkedést mutat. Enyhe vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal való kezelés megkezdésekor nem szükséges a ribociklib dózisának módosítása. Ajánlott azonban a ribociklib-okozta mellékhatások monitorozása. A betegeket arra kell utasítani, hogy kerüljék a grépfrútot és a grépfrútlevet. Ezekről ismert, hogy gátolják a citokróm CYP3A4 enzimeket, és növelhetik a ribociklib-expozíciót. Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a ribociklib plazmakoncentrációját Az egészséges vizsgálati alanyoknak önmagában adott egyszeri, 600 mg-os ribociklib-dózishoz képest az erős CYP3A4-induktor rifampicin (naponta 600 mg, 14 napig) és egyetlen, 600 mg-os adag rifampin együttes adása 89%-kal csökkenti a ribociklib AUCinf-jét, és 81%-kal a Cmax-át. A LEQ803 Cmax-a 1,7-szeresére nőtt, és az AUCinf-je 27%-kal csökkent. Ezért előfordulhat, hogy az erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása csökkent expozícióhoz vezethet, és ennek következtében ez a hatástalanság kockázatával járhat. Az erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, ezek a teljesség igénye nélkül a fenitoin, a rifampicin, a karbamazepin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum). Egy másik, CYP3A4-induktor potenciállal nem, vagy csak minimális ilyen potenciállal rendelkező gyógyszer egyidejű alkalmazását kell mérlegelni. Közepesen erős CYP3A4-induktornak a ribociklib-szintre kifejtett hatását nem vizsgálták. Az élettani alapú farmakokinetikai szimulációk arra utaltak, hogy egy közepesen erős CYP3A4-induktor (efavirenz) 51%-kal csökkentheti a ribociklib dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax-át, és 70%-kal az AUC-ját. Ezért a közepesen erős CYP3A4-induktor ribociklibbel való együttes alkalmazása csökkent expozícióhoz, és így egy gyengébb hatásosság kockázatához vezethet, főként a napi 400 mg-os, vagy 200 mg-os dózissal kezelt betegek esetében. Hatóanyagok, amelyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja a Kisqali A ribociklib egy közepesen erős - erős CYP3A4-inhibitor, és kölcsönhatásba léphet az olyan hatóanyagokkal, amelyek a CYP3A4 útján metabolizálódnak, ami az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek emelkedett szérumkoncentrációjához vezethet. Egészséges vizsgálati alanyoknál a midazolám (CYP3A4-szubsztrát) egyidejű alkalmazása a Kisqali többszöri adagjával (400 mg) 280%-kal (3,80-szorosára) növelte a midazolám-expozíciót, a midazolám önmagában történő adásához képest. Az élettani alapú farmakokinetikai szimulációk arra utaltak, hogy a klinikailag releváns, 600 mg-os dózisban adott Kisqali várhatóan 5,2-szeresére növeli a midazolám AUC-t. Általánosságban ezért, amikor a ribociklibet más gyógyszerekkel adják egyidejűleg, el kell olvasni a másik gyógyszer Alkalmazási előírását, hogy milyen javaslatokat tartalmaz a CYP3A4-inhibitorokkal történő, egyidejű alkalmazásra vonatkozóan. Elővigyázatosság javasolt egy szűk terápiás indexű, szenzitív CYP3A4-szubsztráttal való együttes alkalmazás esetén (lásd 4.4 pont). Lehet, hogy egy szűk terápiás indexű, szenzitív CYP3A4-szubsztrát dózisát, mint amilyen a teljesség igénye nélkül az alfentanil, a ciklosporin, az everolimusz, a fentanil, a szirolimusz és a takrolimusz, csökkenteni kell, mivel a ribociklib növelheti ezek expozícióját. A 600 mg-os dózisban adott ribociklib egyidejű alkalmazását kerülni kell a következő, CYP3A4-szubsztrátokkal: alfuzozin, amiodaron, ciszaprid, pimozid, kinidin, ergotamin, dihidroergotamin, kvetiapin, lovasztatin, szimvasztatin, szildenafil, midazolám, triazolám. Egészséges vizsgálati alanyoknál a koffein (CYP1A2-szubsztrát) egyidejű alkalmazása a Kisqali többszöri adagjával (400 mg) 20%-kal (1,20-szorosára) növelte a koffein-expozíciót, a koffein önmagában történő adásához képest. A klinikailag releváns, 600 mg-os dózis mellett, az élettani alapú farmakokinetikai modelleket alkalmazó szimulációk azt prognosztizálták, hogy a ribociklib csak gyenge inhibitoros hatást gyakorol a CYP1A2-szubsztrátokra (az AUC < 2-szeres emelkedése). Hatóanyagok, amelyek transzporterek szubsztrátjai In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a klinikailag releváns koncentrációkban a ribociklib gátolja a gyógyszer-transzporter Pgp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 és BSEP aktivitását. Elővigyázatosság, és a toxicitás monitorozása ajánlott ezen transzporterek szenzitív, szűk terápiás indexű szubsztrátjaival való együttes alkalmazás esetén, beleértve, de nem kizárólag a digoxint, pitavasztatint, pravasztatint, rozuvasztatint és metformint. Gyógyszer-étel-kölcsönhatások A Kisqali beadható étellel vagy anélkül is (lásd 4.2 és 5.2 pont). A gyomor-pH-t emelő gyógyszerek A ribociklib 4,5-es pH-n vagy az alatt, valamint a biológiailag releváns közegben (pH 5,0 és 6,5 mellett) nagyfokú oldhatóságot mutat. A ribociklib és a gyomor-pH-t emelő gyógyszerek egyidejű alkalmazását a klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Ugyanakkor sem a populációs farmakokinetikai, sem a non-kompartment farmakokinetikai analízis során nem észlelték a ribociklib megváltozott felszívódását. A ribociklib és a letrozol közötti gyógyszerkölcsönhatás Egy emlőrákos betegekkel végzett klinikai vizsgálat és a populációs farmakokinetikai analízis adatai azt mutatják, ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása után nincs a ribociklib és a letrozol közötti gyógyszerkölcsönhatás. A ribociklib és az anasztrozol közötti gyógyszerkölcsönhatás Egy emlőrákos betegekkel végzett klinikai vizsgálatból származó adatok azt mutatták, hogy ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása után a ribociklib és az anasztrozol között nincs klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás. A ribociklib és a fulvesztrant közötti gyógyszerkölcsönhatás Egy emlőrákos betegekkel végzett klinikai vizsgálatból származó adatok azt mutatták, hogy ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása után a fulvesztrant nincs klinikailag jelentős hatással a ribociklibre. A ribociklib és a tamoxifen közötti gyógyszerkölcsönhatás Egy emlőrákos betegekkel végzett klinikai vizsgálatból származó adatok azt mutatták, hogy a ribociklib és a tamoxifen egyidejű alkalmazása után a tamoxifen expozíciója körülbelül 2-szeresére növekedett. A ribociklib és a szájon át alkalmazott fogamzásgátlók közötti gyógyszerkölcsönhatás A ribociklib és a szájon át alkalmazott fogamzásgátlók között nem végeztek gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat (lásd 4.6 pont). Várható kölcsönhatások Antiarrhythmiás gyógyszerek és egyéb gyógyszerek, amelyek meghosszabbíthatják a QT-távolságot Kerülni kell a Kisqali és az olyan gyógyszerek együttes alkalmazását, amelyekről ismert, hogy a QT-távolságot megnyújtó potenciállal rendelkeznek, mint például az antiarrhythmiás gyógyszerek, (a teljesség igénye nélkül: amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin és szotalol), valamint az olyan gyógyszerek együttes alkalmazását is, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-távolságot (a teljesség igénye nélkül: a klorokvin, halofantrin, klaritromicin, ciprofloxacin, levofloxacin, azitromicin, haloperidol, metadon, moxifloxacin, bepridil, pimozid és az intravénás ondanzetron) (lásd 4.4 pont). A Kisqali tamoxifennel kombinációban történő alkalmazása sem javasolt (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások (amelyekről ? 20%-os gyakorisággal számoltak be) az összegzett adatállományban, amelyeknél a Kisqali plusz bármely kombináció esetén a gyakoriság meghaladja a placebo plusz bármely kombináció mellett észlelt gyakoriságot, a neutropenia, a fertőzések, a hányinger, a fáradtság, a hasmenés, a leukopenia, a hányás, a fejfájás, a székrekedés, az alopecia, a köhögés, a bőrkiütés, a hátfájás, az anaemia és a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények voltak. A leggyakoribb 3/4. fokozatú mellékhatások (amelyekről >2%-os gyakorisággal számoltak be) az összegzett adatállományban, amelyeknél a Kisqali plusz bármely kombináció esetén a gyakoriság meghaladja a placebo plusz bármely kombináció mellett észlelt gyakoriságot, a neutropenia, a leukopenia, a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, a lymphopenia, a fertőzések, a hátfájás, az anaemia, a kimerültség, a hypophosphataemia és a hányás voltak. Nemkívánatos események miatt - függetlenül azok okától - a Kisqali-t kapó betegek 39,5%-ánál fordult elő dóziscsökkentés, függetlenül attól, hogy milyen kombinációban kapták, a kezelés végleges abbahagyásáról pedig a Kisqali-t bármilyen kombinációban kapó betegek 8,7%-ánál számoltak be a III. fázisú vizsgálatokban. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A Kisqali teljes biztonságossági értékelése összesen 1065 olyan beteg összegzett adatain alapul, akik endokrinterápiával kombinációban Kisqali-t kaptak (N = 582 aromatázinhibitorral kombinálva, és N = 483 fulvesztranttal kombinálva), és akik részt vettek a HR-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrák kezelésére végzett randomizált, kettős vak, placebo kontrollált, III. fázisú klinikai vizsgálatokban (MONALEESA-2, MONALEESA-7 NSAI-alcsoport és MONALEESA-3). A forgalomba hozatalt követően további gyógyszer okozta mellékhatásokat azonosítottak. A vizsgálati kezelés expozíciójának medián időtartama az összesített, III. fázisú vizsgálati adatállományban 19,2 hónap volt, és a betegek 61,7%-a 12 hónapig vagy annál hosszabb ideig volt kitéve a kezelésnek. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban észlelt mellékhatások (7. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 7. táblázat A három III. fázisú klinikai vizsgálatban és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások Mellékhatások Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzések1 Nagyon gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia Nagyon gyakori Thrombocytopenia, lázas neutropenia Gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy Nagyon gyakori Hypocalcaemia, hypokalaemia, hypophosphataemia Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, szédülés Vertigo Nagyon gyakori Gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott lacrimatio, száraz szem Gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ájulás Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe, köhögés Nagyon gyakori Interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitis* Gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger, hasmenés, hányás, székrekedés, hasi fájdalom2, stomatitis, dyspepsia Nagyon gyakori Dysgeusia Gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatotoxicitás3 Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia, bőrkiütés4, pruritus Nagyon gyakori Száraz bőr, erythema, vitiligo Gyakori Toxikus epidermális nekrolízis (TEN)* Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájás Nagyon gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság, perifériás oedema, láz, gyengeség Nagyon gyakori Oropharyngealis fájdalom, szájszárazság Gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények5 Nagyon gyakori Emelkedett kreatininszint a vérben megnyúlt QT-távolság az elektrokardiogramon Gyakori * A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatás. 1 Fertőzések: húgyúti fertőzések, légúti fertőzések, gastroenteritis, sepsis (< 1%). 2 Hasi fájdalom: hasi fájdalom, felhasi fájdalom. 3Hepatotoxicitás: hepaticus cytolysis, hepatocellularis károsodás, gyógyszer indukálta májkárosodás (< 1%), hepatotoxicitás, májelégtelenség (egyetlen, nem végzetes eset), autoimmun hepatitis (egyetlen eset). 4Bőrkiütés: bőrkiütés, maculo-papularis bőrkiütés, viszkető kiütés. 5Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények: emelkedett GPT-szint, emelkedett GOT-szint, emelkedett bilirubinszint a vérben. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Neutropenia A neutropenia volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás (75,4%), és a neutrophilszám 3. vagy 4. fokozatú csökkenéséről (laboratóriumi eredmények alapján) a Kisqali-t plusz bármelyik kombinációt kapó betegek 62,0%-ánál számoltak be a III. fázisú vizsgálatokban. Azok közül a betegek közül, akiknek 2., 3. vagy 4. fokozatú neutropeniájuk volt, azoknál a betegeknél, akiknél esemény alakult ki, a megjelenésig eltelt medián időtartam 17 nap volt. A ? 3. fokozatú mellékhatás megszűnéséig (< 3. fokozatúvá történő normalizálódásig) eltelt medián időtartam 12 nap volt a Kisqali plusz bármelyik kombinációs karon a kezelés megszakítása, és/vagy a dózis csökkentése, és/vagy a kezelés abbahagyása után. A III. fázisú vizsgálatokban Kisqali-t kapó betegek megközelítőleg 1,7%-ánál lázas neutropeniáról számoltak be. A betegeket arra kell utasítani, hogy azonnal jelentsenek minden lázas epizódot. Súlyossága alapján a neutropeniát laboratóriumi monitorozással, az adagolás felfüggesztésével, és/vagy a dózis módosításával kezelték. A kezelés neutropenia miatti abbahagyása alacsony volt (0,8%) (lásd 4.2 és 4.4 pont). Hepatobiliaris toxicitás A III. fázisú klinikai vizsgálatokban hepatobiliaris toxicitási események magasabb arányban fordultak elő a Kisqali plusz bármelyik kombinációs kar, mint a placebo plusz bármelyik kombinációs kar betegeinél (sorrendben 27,3% versus 19,6%), és több, 3/4. fokozatú nemkívánatos eseményről számoltak be a Kisqali-val plusz bármelyik kombinációval kezelt betegeknél (sorrendben 13,2% versus 6,1%). A transzaminázok szintjének emelkedését észlelték. A Kisqali- és a placebokar esetén a GPT (11,2% versus 1,7%) és a GOT (7,8% versus 2.1%) 3. vagy 4. fokozatú emelkedéséről számoltak be. Normális alkalikus foszfatázszint mellett a GPT vagy a GOT normálérték felső határának háromszorosánál, valamint az össz-bilirubinszint normálérték felső határának kétszeresénél magasabb, egyidejű emelkedése, cholestasis nélkül, 6 betegnél fordult elő (4 beteg az A2301 [MONALEESA-2] vizsgálatban, akiknél a szintek 154 napon belül rendeződtek, és 2 beteg az F2301 [MONALEESA-3] vizsgálatban, akiknél a szintek 121 és 532 napon belül rendeződtek, a Kisqali-kezelés abbahagyása után). Az E2301 (MONALEESA-7) vizsgálatban nem fordultak elő ilyen esetek. Az adagolás hepatobiliaris toxicitási események miatti felfüggesztéséről és/vagy a dózis módosításáról a Kisqali-val plusz bármelyik kombinációval kezelt betegek 12,3%-ánál számoltak be, elsősorban emelkedett GPT-szint (7,9%) és/vagy emelkedett GOT-szint (7,3%) következtében. A Kisqali plusz bármelyik kombinációs kezelés kóros májfunkciós vizsgálati eredmények vagy hepatotoxicitás miatti abbahagyása a betegek sorrendben 2,4 és 0,3%-ánál fordult elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). A III. fázisú klinikai vizsgálatokban a 3. vagy 4. fokozatú GPT- vagy GOT-emelkedéssel járó események 70,9%-a (90/127) a kezelés első 6 hónapjában fordult elő. Azok közül a betegek közül, akiknek 3. vagy 4. fokozatú GPT/GOT-emelkedésük volt, a Kisqali plusz bármelyik kombinációs karban a megjelenésig eltelt medián időtartam 92 nap volt. A normalizálódásig (normalizálódásig vagy ? 2. fokozatúvá történő csökkenésig) eltelt medián időtartam a Kisqali plusz bármelyik kombinációs karban 21 nap volt. A QT-távolság megnyúlása Az E2301 (MONALEESA-7) vizsgálatban az QTcF-szakasz kiinduláshoz viszonyított megfigyelt átlagos növekedése körülbelül 10 ms-mal nagyobb volt a tamoxifen plusz placebo-alcsoportban, mint az NSAI plusz placebo-alcsoportban, ami arra utal, hogy a tamoxifen önmagában a QTcF-szakasz megnyúlását okozza, és ez hozzájárulhat a Kisqali plusz tamoxifen csoportban megfigyelt QTcF-értékekhez. A placebo karon a QTcF-szakasz a kiindulási értékhez képest > 60 ms-os növekedést mutatott a 90, tamoxifent kapó beteg közül 6-nál (6,7%), és nem fordult elő ilyen eset az NSAI betegek között (lásd 5.2 pont). A QTcF-szakasz > 60 ms növekedését figyelték meg a kiinduláshoz képest a Kisqali és tamoxifen kombinációt kapó 87 beteg közül 14 (16,1%) esetében, a Kisqali és NSAI kombinációt kapó 245 beteg közül pedig 18 (7,3%) esetében. A Kisqali tamoxifennel kombinációban történő alkalmazása nem javasolt (lásd 5.1 pont). A III. fázisú klinikai vizsgálatokban a Kisqali plusz aromatázinhibitor- vagy fulvesztrant-kar betegeinek 9,3%-ánál, illetve a placebo plusz aromatázinhibitor- vagy fulvesztrant-kar betegeinek 3,5%-ánál volt legalább egy, a QT-távolság megnyúlásával járó esemény (beleértve a QT-távolság megnyúlását az EKG-n, valamint a syncopét is). Az EKG-adatok felülvizsgálata azt mutatta, hogy 15 betegnek (1,4%) volt 500 ms-nál nagyobb, a vizsgálat megkezdése utáni QTcF-értéke, és 61 betegnek (5,8%) volt a vizsgálat megkezdése óta kialakult, több mint 60 ms-os QTcF-távolság növekedése. torsades de pointes esetekről nem számoltak be. Az adagolás elektrokardiogram által mutatott QT-megnyúlás vagy syncope miatti felfüggesztéséről vagy a dózis módosításáról a Kisqali-val plusz aromatázinhibitorral vagy fulvesztranttal kezelt betegek 2,9%-ánál számoltak be. Az EKG-adatok elemzése azt mutatta, hogy a Kisqali plusz aromatázinhibitor- vagy fulvesztrant-karon 55 betegnek (5,2%) és a placebo plusz aromatázinhibitor- vagy fulvesztrant-karon 12 betegnek (1,5%) volt legalább egy, 480 ms-nál nagyobb, a vizsgálat megkezdése utáni QTcF-értéke. Azok közül a betegek közül, akiknél a QTcF-megnyúlás nagyobb volt mint 480 ms, a megjelenésig eltelt medián időtartam 15 nap volt a kombinációtól függetlenül, és ezek a változások az adagolás felfüggesztésével és/vagy a dózis csökkentésével reverzibilisek voltak (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek A három kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban 341 enyhe vesekárosodásban szenvedő, illetve 97 közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő beteget kezeltek ribociklibbel. Nem választottak be súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket (lásd 5.1 pont). A kezelés során összefüggés állt fenn a vesekárosodás kiinduláskori mértéke és a vér kreatininértékei között. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a QT-megnyúlás és a thrombocytopenia arányának enyhe emelkedését figyelték meg. Ezen toxikus hatások monitorozásával és az ilyenkor javasolt dózismódosításokkal kapcsolatban lásd a 4.2 és a 4.4 pontot. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EF02 Hatásmechanizmus A ribociclib a ciklindependens kináz (cyclin-dependent kinase/CDK) 4 és 6 szelektív inhibitora, ami biokémiai vizsgálatokban 0,01 (4,3 ng/ml) és 0,039 µM-os (16,9 ng/ml) 50%-os inhibiciós (IC50) értékeket eredményez. Ezek a kinázok a D-ciklinekhez történő kötődésükkor aktiválódnak, és kulcsfontosságú szerepet játszanak a szignál útvonalakon, ami a sejtciklus továbbhaladásához, és a sejtek proliferációjához vezet. A ciklin D-CDK4/6-komplex a retinoblastoma protein (pRb) foszforilációján keresztül szabályozza a sejtciklus lezajlását. In vitro, a ribociklib által csökkentett pRb-foszforiláció a sejtciklus G1 fázisban történő megrekedéséhez, és az emlőrák sejtvonalak csökkent sejtproliferációjához vezet. In vivo, a monoterápiában adott ribociklib-kezelés tumor regresszióhoz vezetett, ami összefüggésben állt a pRb-foszforiláció gátlásssal. Betegektől származó, ösztrogénreceptor-pozitív emlőrák xenograft modellek felhasználásával végzett in vivo vizsgálatokban a ribociklib és az antiösztrogének (azaz a letrozol) kombinációja a daganatnövekedés nagyobb mértékű gátlását, tartós tumorregressziót, valamint a kezelés leállítása után a daganat ismételt növekedésének későbbi elindulását eredményezte, mint bármelyik hatóanyagnak az önmagában történő adása. Ezenkívül, a fulvesztranttal kombinációban alkalmazott ribociklib daganatellenes aktivitását in vivo a ZR751 ER+ humán emlőrák xenograftokat hordozó, immunhiányos egereknél értékelték, és a fulvesztranttal való kombináció teljesen leállította a daganat növekedését. Amikor ismert ösztrogénreceptor- (ER) státuszú emlőráksejtvonal-panelen vizsgálták, a ribociklib hatásosabbnak bizonyult az ER+ emlőráksejtvonalakon, mint az ER- sejtvonalakon. Az eddig vizsgált preklinikai modellekben a ribiciklib-aktivitáshoz ép pRb-re volt szükség. Cardialis elektrofiziológia Három vizsgálatból álló, sorozat-EKG-kat készítettek egyetlen adag adása után és dinamikus egyensúlyi állapotban, hogy az előrehaladott daganatos betegségben szenvedő betegeknél értékeljék a ribociklib QTc-távolságra gyakorolt hatását. Egy farmakokinetikai-farmakodinámiás analízisbe 997, 50-1200 mg-os ribociklib-dózisokkal kezelt beteget vontak be. Az analízis arra utalt, hogy a ribociklib a QTc-távolság koncentráció-függő megnyúlását idézi elő. A QTcF-ben a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett, becsült átlagos változás NSAI-val vagy fulvesztranttal kombinációban alkalmazott 600 mg Kisqali esetén sorrendben 22,0 ms (90%-os CI: 20,56; 23,44) és 23,7 ms (90%-os CI: 22,31; 25,08) volt a dinamikus egyensúlyi állapotú mértani átlagos Cmax mellett, a tamoxifen-kombinációval mért 34,7 ms (90%-os CI: 31,64; 37,78) értékhez képest (lásd 4.4 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság CLEE011A2301-vizsgálat (MONALEESA-2) A Kisqali-t letrozollal kombinálva, illetve monoterápiában adott letrozollal összehasonlítva egy randomizált, kettős vak, placebokontrollált, multicentrikus III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, olyan, postmenopausában lévő nők hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott emlőrákjának a kezelése során, akik az előrehaladott betegség miatt korábban még nem kaptak kezelést. Összesen 668 beteget randomizáltak 1:1 arányban vagy 600 mg Kisqali-ra és letrozolra (n = 334) vagy placebóra és letrozolra (n = 334), és őket a máj- és/vagy tüdőmetasztázisok megléte alapján stratifikálták (igen [n = 292 (44%)]) versus nem [n = 376 (56%)]). A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei egyensúlyban voltak, és összehasonlíthatóak voltak a két vizsgálati kar között. A Kisqali-t napi 600 mg-os dózisban, szájon át adták, 21, egymást követő napon át, amit 7 nap kezelésmentes időszak követett, mindezt 28 napon át, naponta egyszer adott 2,5 mg letrozollal kombinálva. Nem volt megengedett, hogy a betegek a vizsgálat alatt vagy a betegség progressziója után keresztezett elrendezésben Kisqali-t kapjanak. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 62 év volt (szélső értékek: 23 - 91). A betegek 44,2%-a volt 65 éves vagy annál idősebb, közülük 69 beteg volt 75 évnél idősebb. A vizsgálatba bevont betegek fehér bőrűek (82,2%), ázsiaiak (7,6%), és fekete bőrűek (2,5%) voltak. Az összes beteg kiindulási ECOG teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. A vizsgálatba történő belépés előtt a Kisqali karon a betegek 46,6%-a kapott neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiát, és 51,3%-a kapott neoadjuváns vagy adjuváns hormonellenes kezelést. A betegek 34,1%-a volt de novo. A betegek 22,0%-ának volt csak csontokra terjedő betegsége, és a betegek 58,8%-ának volt visceralis betegsége. Az előzetes anasztrozol vagy letrozol (neo)adjuváns kezelésen átesett betegeknek legalább 12 hónappal a randomizációt megelőzően be kellett fejezniük a kezelést. Elsődleges elemzés A vizsgálat elsődleges végpontja a várt progressziómentes túlélés (PFS) események 80%-ának elérése után, a tervezett időközi analízis időpontjában teljesült. A progressziómentes túlélést a válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) felhasználásával értékelték, a vizsgálatot végzőknek a teljes populáción végzett értékelését (minden randomizált beteg) alapul véve, megerősítve az alkalmazott kezelést nem ismerő, független, központi radiológiai értékeléssel. A hatásossági eredmények a teljes analízis halmazban ("full analysis set") a progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a Kisqali-t plusz letrozolt kapó betegeknél, a placebót plusz letrozot kapó beteghez képest (relatív hazárd: 0,556, 95%-os CI: 0,429, 0,720, egyoldalas stratifikált lograng-próba szerinti p-érték 0,00000329), klinikailag jelentős terápiás hatás mellett. A globális egészségi státusz/életminőségi adatok nem mutattak releváns különbséget a Kisqali plusz letrozol-kar és a placebo plusz letrozol-kar között. A véglegesítéshez közelebbi hatásossági adatokat (2017. január 2. az adatok lezárásának időpontja) a 8. és 9. táblázat mutatja. A medián progressziómentes túlélés 25,3 hónap (95%-os CI: 23,0; 30,3) volt a ribociklibbel plusz letrozollal kezelt betegeknél, és 16,0 hónap (95%-os CI: 13,4; 18,2) a placebót plusz letrozolt kapó betegeknél. A becslések szerint a ribociklibet plusz letrozolt kapó betegek 54,7%-a volt progressziómentes a 24. hónapban, szemben a placebo plusz letrozol-kar betegeinek 35,9%-ával. 8. táblázat MONALEESA-2 - A vizsgálatot végző radiológiai értékelése szerinti hatásossági eredmények (progressziómentes túlélés) (2017. január 2. az adatok lezárásának időpontja) Frissített analízis Kisqali plusz letrozol N = 334 Placebo plusz letrozol N = 334 Progressziómentes túlélés Medián PFS [hónap] (95%-os CI) 25,3 (23,0-30,3) 16,0 (13,4-18,2) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,568 (0,457-0,704) p-értéka 9,63×10-8 CI = konfidenciaintervallum; N = a betegek száma aa p-érték az egyoldalas stratifikált lograng-próbával került számításra. 1. ábra MONALEESA-2 - A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle pontdiagramja, a vizsgálatot végző értékelése szerint (2017. január 2. az adatok lezárásának időpontja) Még kockázattal élő beteg száma Idő 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Ribociklib 334 294 277 257 240 227 207 196 188 176 164 132 97 46 17 11 1 0 Placebo 334 279 265 239 219 196 179 156 138 124 110 93 63 34 10 7 2 0 A terápiás hatás belső konzisztenciájának vizsgálata érdekében a progressziómentes túlélés egy előre meghatározott alcsoport-analízisét végezték a prognosztikai faktorok és a kiindulási jellemzők alapján. A betegség progressziója vagy a halálozás kockázatának csökkenését figyelték meg a Kisqali plusz letrozol-kar esetén minden egyes beteg-alcsoport esetén, úgy mint életkor, rassz, korábbi adjuváns vagy neoadjuváns kemoterápia vagy hormonkezelés, máj- és/vagy tüdőérintettség, valamint csak a csontokat érintő metasztatikus betegség. Ez egyértelmű volt mind a máj- és/vagy tüdőáttétes betegeknél (HR: 0,561, [95%-os CI: 0,424; 0,743], medián progressziómentes túlélés [mPFS] 24,8 hónap Kisqali plusz letrozol versus 13,4 hónap letrozol önmagában), mind a máj- és/vagy tüdőáttét nélküli betegeknél (HR: 0,597 [95%-os CI: 0,426; 0,837], mPFS 27,6 hónap, versus 18,2 hónap). A teljes válaszreakció aktualizált eredményeit és a kedvező klinikai hatás rátát a 9. táblázat mutatja. 9. táblázat MONALEESA-2 - Hatásossági eredmények (ORR, CBR) a vizsgálatot végző értékelése alapján (2017. január 2. az adatok lezárásának időpontja) Analízis Kisqali plusz letrozol (%, 95%-os CI) Placebo plusz letrozol (%, 95%-os CI) p-értékc Teljes analízis halmaz N = 334 N = 334 Teljes válaszadási aránya 42,5 (37,2-47,8) 28,7 (23,9-33,6) 9,18 ×10-5 Kedvező klinikai hatás arányab 79,9 (75,6-84,2) 73,1 (68,3-77,8) 0,018 Mérhető betegségben szenvedő betegek n = 257 n = 245 Teljes válaszadási aránya 54,5 (48,4-60,6) 38,8 (32,7-44,9) 2,54 ×10-4 Kedvező klinikai hatás arányab 80,2 (75,3-85,0) 71,8 (66,2-77,5) 0,018 a ORR: Teljes válaszadási arány = a teljes vagy részleges remissziót mutató betegek aránya b CBR: A kedvező klinikai hatás aránya = a teljes remissziót + a részleges remissziót mutató betegek aránya (+ állapotstabilizálódás vagy nem teljes remisszió/nem progresszív betegség ? 24 hét) c a p-értékeket egyoldalas Cochran-Mantel-Haenszel-féle khí-négyzet próbával nyerték A teljes túlélés végső elemzése A teljes túlélés teljes vizsgálati populáción végzett végső elemzésének eredményeit a 10. táblázat és a 2. ábra mutatja be. 10. táblázat MONALEESA-2 - Hatásossági eredmények (OS) (2021. június 10. az adatok lezárásának időpontja) Teljes túlélés, teljes vizsgálati populáció Kisqali plusz letrozol N = 334 Placebo plusz letrozol N = 334 Események száma - n [%] 181 (54,2) 219 (65,6) Medián OS [hónap] (95%-os CI) 63,9 (52,4-71,0) 51,4 (47,2-59,7) Relatív hazárda (95%-os CI) 0,765 (0,628-0,932) p-értékb 0,004 OS eseménymentesség aránya (%) (95%-os CI) 24 hónap 86,6 (82,3-89,9) 85,0 (80,5-88,4) 60 hónap 52,3 (46,5-57,7) 43,9 (38,3-49,4) 72 hónap 44,2 (38,5-49,8) 32,0 (26,8-37,3) CI = konfidenciaintervallum a A relatív hazárdot rétegezett Cox-féle arányos hazárd modellel állapították meg b A p-értéket egyoldalú lograng-próbával állapították meg (p < 0,0219 szükséges a jobb hatásosság megállapításához). A rétegezést az IRT-vel felvett tüdő- és/vagy májáttét-státusz szerint végezték. 2. ábra MONALEESA-2 - A teljes túlélés Kaplan-Meier-görbéje a teljes populációban (2021. június 10. az adatok lezárásának időpontja) Még kockázattal élő betegek száma Időpont Ribociklib Placebo A lograng próbát és a Cox-féle arányos hazárd modellt a máj- és/vagy tüdőáttét szerint rétegezték IRT alapján. Az egyoldalú p-értéket rétegezett lograng-próbával állapították meg. CLEE011E2301 (MONALEESA-7) vizsgálat A Kisqali-t egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban értékelték, egy NSAI-val vagy tamoxifennel plusz goszerelinnel kombinálva, pre- és perimanopausában lévő nőknél, a hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott emlőrák kezelésére, NSAI-val vagy tamoxifennel plusz goszerelinnel kombinációban alkalmazott placebóval összehasonlítva. A MONALEESA-7 vizsgálatban részt vevő betegek előzőleg nem kaptak endokrin terápiát az előrehaladott emlőrák kezelésére. Összesen 672 beteget randomizáltak 1:1 arányban 600 mg Kisqali plusz NSAI/tamoxifen plusz goszerelin (n = 335) vagy placebo plusz NSAI/tamoxifen plusz goszerelin- (n = 337) kezelésre, és a következők szerint rétegezték őket: máj- és/vagy tüdőmetasztázisok jelenléte (Igen [n = 344 (51,2%)] vagy Nem [n = 328 (48,8%)]), az előrehaladott betegség kezelésére alkalmazott előző kemoterápia (Igen [n = 120 (17,9%)] vagy Nem [n = 552 (82,1%)]), és az endokrin kombinációban alkalmazott másik készítmény (NSAI és goszerelin [n = 493 (73,4%)] vagy tamoxifen és goszerelin [n = 179 (26,6%)]). A demográfiai jellemzők és a betegség jellemzői a vizsgálat megkezdésekor egyensúlyban voltak, és összevethetők voltak a kezelési karok között. A Kisqali-t szájon át alkalmazták naponta 600 mg adagban, 21 egymást követő napon át, ezt követően 7 nap szünettel, 28 napon át naponta egyszer, szájon át alkalmazott NSAI-val (2,5 mg letrozol vagy 1 mg anasztrozol) vagy tamoxifennel (20 mg) és 28 naponta egyszer subcutan alkalmazott goszerelinnel (3,6 mg) kombinációban, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A betegek a vizsgálat során vagy a betegség progressziója után nem válthattak placebóról Kisqali-ra. A kombinációban alkalmazott endokrin partner váltása sem volt megengedett. Az ebbe a vizsgálatba beválasztott betegek medián életkora 44 év volt (tartomány: 25-58), és a betegek 27,7%-a volt 40 évesnél fiatalabb. A beválasztott betegek többsége fehér bőrű (57,7%), ázsiai (29,5%) vagy fekete bőrű (2,8%) volt, és majdnem minden beteg (99,0%) kiindulási ECOG teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. A vizsgálatba való belépés előtt a 672 beteg 14%-a részesült előzőleg kemoterápiában az áttétes betegség kezelésére, 32,6%-a kapott adjuváns, 18,0%-a pedig neoadjuváns kemoterápiát; a betegek 39,6%-a kapott adjuváns, 0,7%-a pedig neoadjuváns endokrinterápiát. Az E2301 vizsgálatban a betegek 40,2%-ának volt újonnan kialakult áttétes betegsége, 23,7%-nak volt csak a csontot érintő betegsége, és 56,7%-nak visceralis betegsége. A vizsgálat elérte elsődleges végpontját az elsődleges elemzés során, amelyet a vizsgálatot végző által értékelt 318, progressziómentes túlélési (PFS) esemény bekövetkezése után végeztek el, a RECIST v1.1 kritériumok alapján, a teljes analízis halmazban (minden randomizált beteg). Az elsődleges hatásossági eredményeket alátámasztották az alkalmazott kezelést nem ismerő, független, központi radiológiai értékelés alapján kapott PFS eredmények is. Az elsődleges PFS elemzés időpontjában a medián követési idő 19,2 hónap volt. A hatásossági eredmények a teljes vizsgálati populációban a PFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a Kisqali plusz NSAI/tamoxifen plusz goszerelin kombinációt kapó betegeknél, a placebo plusz NSAI/tamoxifen plusz goszerelin kombinációt kapó betegekhez képest (relatív hazárd: 0,553, 95%-os CI: 0,441-0,694, egyoldalas stratifikált logrank próba szerinti p-érték 9,83×10-8), klinikailag jelentős terápiás hatás mellett. A medián PFS 23,8 hónap volt (95%-os CI: 19,2; NÉ) a Kisqali plusz NSAI/tamoxifen plusz goszerelin kombinációval kezelt betegeknél, és 13,0 hónap volt (95%-os CI: 11,0-16,4) a placebo plusz NSAI/tamoxifen plusz goszerelin kombinációval kezelt betegeknél. A PFS eloszlását a 3. ábrán látható PFS Kaplan-Meier-féle görbe foglalja össze. 3. ábra MONALEESA-7 - A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle pontdiagramja a teljes populációban, a vizsgálatot végző értékelése szerint A randomizált betegek mintegy 40%-át reprezentáló, véletlenszerűen kiválasztott alcsoport, alkalmazott kezelést nem ismerő, független, központi radiológiai értékelése alapján kapott PFS eredmények alátámasztották a vizsgálatot végző értékelése szerinti elsődleges hatásossági eredményeket (relatív hazárd: 0,427; 95%-os CI: 0,288-0,633). Az elsődleges PFS-elemzés időpontjában a teljes túlélési adatok, 89 (13%) halálozás mellett még nem voltak elégségesek (HR 0,916 [95%-os CI: 0,601-1,396]). A teljes válaszadási arány (ORR) a vizsgálatot végző értékelése szerint, a RECIST v1.1 alapján magasabb volt a Kisqali-karon (40,9%; 95%-os CI: 35,6-46,2), mint a placebo karon (29,7%; 95%-os CI: 24,8-34,6, p = 0,00098). A megfigyelt kedvező klinikai hatás aránya (CBR) magasabb volt a Kisqali-karon (79,1%; 95%-os CI: 74,8-83,5), mint a placebokaron (69,7%; 95%-os CI: 64,8-74,6, p = 0,002). A Kisqali vagy placebo plusz NSAI plusz goszerelin kombinációt kapó 495 beteggel végzett, előre meghatározott alcsoport-analízis során a medián PFS 27,5 hónap volt (95%-os CI: 19,1-NÉ) a Kisqali plusz NSAI-alcsoportban és 13,8 hónap (95%-os CI: 12,6-17,4) a placebo plusz NSAI-alcsoportban [HR: 0,569; 95%-os CI: 0,436-0,743]. A hatásossági eredményeket a 11. táblázat foglalja össze, a PFS-re vonatkozó Kaplan-Meier-görbéket pedig a 4. ábra mutat. 11. táblázat MONALEESA-7 - Hatásossági eredmények (PFS) az NSAI-t kapó betegeknél Kisqali plusz NSAI plusz goszerelin N = 248 Placebo plusz NSAI plusz goszerelin N = 247 Progressziómentes túlélésa Medián PFS [hónap] (95%-os CI) 27,5 (19,1-NÉ) 13,8 (12,6-17,4) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,569 (0,436-0,743) CI = konfidenciaintervallum; N = a betegek száma; NÉ = Nem értékelhető. a PFS a vizsgálatot végző radiológiai értékelése alapján 4. ábra MONALEESA-7 - A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle pontdiagramja, a vizsgálatot végző értékelése szerint, NSAI-t kapó betegeknél A vizsgálatot végző értékelése szerinti, RECIST v1.1 kritériumokon alapuló teljes válaszadási arányra (ORR) és a kedvező klinikai hatás arányára (CBR) vonatozó hatásossági eredményeket a 12. táblázat tünteti fel. 12. táblázat MONALEESA-7 - Hatásossági eredmények (ORR, CBR) a vizsgálatot végző értékelése szerint, NSAI-t kapó betegeknél Analízis Kisqali plusz NSAI plusz goszerelin (%, 95%-os CI) Placebo plusz NSAI plusz goszerelin (%, 95%-os CI) Teljes analízis halmaz N = 248 N = 247 Teljes válaszadási arány (ORR)a 39,1 (33,0-45,2) 29,1 (23,5-34,8) Kedvező klinikai hatás aránya (CBR)b 80,2 (75,3-85,2) 67,2 (61,4-73,1) Mérhető betegségben szenvedő betegek n = 192 n = 199 Teljes válaszadási aránya 50,5 (43,4-57,6) 36,2 (29,5-42,9) Kedvező klinikai hatás arányab bCBR: a teljes választ + a részleges választ mutató betegek teljes remisszió/nem progresszív betegség ? 81,8 (76,3-87,2) 24 hét) 63,8 (57,1-70,5) aránya (+ állapotstabilizálódás vagy nem A Kisqali plusz NSAI-alcsoportban kapott eredmények az életkor, rassz, előző adjuváns/neoadjuváns kemoterápia vagy hormonális terápiák, a máj és/vagy tüdő érintettsége és a kizárólag a csontot érintő metasztatikus betegség szerinti alcsoportokban konzisztensek voltak. A véglegesítéshez közelebbi teljes túlélési adatokat (2018. november 30. az adatok lezárásának időpontja) a 13. táblázat, valamint az 5. és 6. ábra mutatja. A teljes túlélés második elemzésében a vizsgálat elérte a kulcsfontosságú másodlagos végpontját a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulásának igazolásával. 13. táblázat MONALEESA-7 - Hatásossági eredmények (OS) (2018. november 30. az adatok lezárásának időpontja) Frissített elemzés Teljes túlélés, teljes vizsgálati populáció Kisqali 600 mg N = 335 | 
