Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció) Tiszta, színtelen vagy halványsárga, hozzávetőlegesen 6,0-s pH-értékű steril oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSanofi Winthrop Industrie Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Kevzara 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 150 mg szarilumabot tartalmaz 1,14 ml oldatban, előretöltött fecskendőnként (131,6 mg/ml). Kevzara 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 150 mg szarilumabot tartalmaz 1,14 ml oldatban, előretöltött injekciós tollanként (131,6 mg/ml). Kevzara 200 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 200 mg szarilumabot tartalmaz 1,14 ml oldatban, előretöltött fecskendőnként (175 mg/ml). Kevzara 200 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 200 mg szarilumabot tartalmaz 1,14 ml oldatban, előretöltött injekciós tollanként (175 mg/ml). A szarilumab egy humán monoklonális antitest, amelyet kínai hörcsög ovárium sejtekben rekombináns DNS-technológiával állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Hisztidin Arginin Poliszorbát 20 Szacharóz Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Kevzara metotrexáttal (MTX) kombinálva közepesen vagy kifejezetten aktív rheumatoid arthritis (RA) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak megfelelő módon vagy intoleranciát mutatnak egy vagy több betegségmódosító anti-reumatikus gyógyszerre (DMARD). A Kevzara monoterápiaként is alkalmazható MTX-szel szembeni intolerancia esetén, vagy ha a MTX-kezelés nem alkalmazható (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2. Adagolás és alkalmazás A kezelést a rheumatoid arthritis diagnózisában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell megkezdenie és felügyelnie. A betegeknek Beteg információs kártyát kell kapniuk. Adagolás A szarilumab javasolt dózisa 2 hetente egyszer 200 mg, subcutan injekció formájában. Neutropenia, thrombocytopenia és emelkedett májenzim-értékek rendezéséhez a 2 hetente egyszer alkalmazott 200 mg-os dózis 2 hetente egyszer 150 mg-ra történő csökkentése javasolt. Dózismódosítás: A szarilumab-kezelést azoknál a betegeknél, akiknél súlyos fertőzés alakul ki, mindaddig fel kell függeszteni, amíg a fertőzést nem sikerül kontrollálni. A szarilumab-kezelés megkezdése nem ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél a neutrophilszám alacsony, vagyis az abszolút neutrophilszám (ANC) kevesebb, mint 2 × 109/l. A szarilumab-kezelés megkezdése nem ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél a thrombocytaszám kevesebb, mint 150 × 103/µl. 1. táblázat: Neutropenia, thrombocytopenia vagy májenzim emelkedések esetén javasolt dózismódosítások (lásd 4.4 és 4.8 pont): Alacsony abszolút neutrophilszám (lásd 5.1 pont) Laborérték (sejtszám × 109/l) Javaslat 1 feletti ANC A szarilumab aktuális dózisát kell fenntartani. 0,5-1 közötti ANC A szarilumab-kezelést fel kell függeszteni addig, amíg az érték ismét > 1× 109/l lesz. Ezután a szarilumab-kezelés 2 hetente egyszer alkalmazott 150 mg dózissal folytatható, majd a dózis 2 hetente egyszer 200 mg-ra emelhető, a klinikai állapotnak megfelelően. 0,5 alatti ANC Abba kell hagyni a szarilumab-kezelést. Alacsony thrombocytaszám Laborérték (sejtszám × 103/µl) Javaslat 50-100 A szarilumab-kezelést fel kell függeszteni addig, amíg az érték ismét > 100 × 103/µl lesz. Ezután a szarilumab-kezelés 2 hetente egyszer alkalmazott 150 mg dózissal folytatható, majd a dózis 2 hetente egyszer 200 mg-ra emelhető a klinikai állapotnak megfelelően. 50 alatti Ha ismételt vizsgálat is igazolja, abba kell hagyni a szarilumab alkalmazását. Májenzim eltérések Laborérték Javaslat GPT (ALAT) > a normálérték felső határának 1-3-szorosa Megfontolandó az egyidejűleg alkalmazott DMARD-ok adagjának módosítása a klinikai állapotnak megfelelően. GPT (ALAT) > a normálérték felső határának 3-5-szöröse A szarilumab-kezelést fel kell függeszteni addig, amíg az érték ismét a normáflérték felső határának 3-szorosa alá csökken. Ezután a szarilumab-kezelés 2 hetente egyszer alkalmazott 150 mg adaggal folytatható, majd az adag 2 hetente egyszer 200 mg-ra emelhető a klinikai állapotnak megfelelően GPT (ALAT) > a normálérték felső határának 5-szöröse A szarilumab-kezelést fel kell függeszteni. Kimaradt adag Ha legfeljebb 3 nap telt el azóta, hogy egy szarilumab-dózis beadása kimaradt, a következő dózist a lehető leghamarabb be kell adni. Az azt követő dózist a szokásos, tervezett időpontban kell beadni. Ha a kimaradt adag beadása óta 4 vagy annál több nap telt el, a következő adagot az előzetes időrendnek megfelelő időpontban kell beadni és a dózist nem szabad megduplázni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás: Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A szarilumabot nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás: A szarilumab biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő, köztük pozitív hepatitis B-vírus (HBV) vagy hepatitis C-vírus (HCV) szerológiai eredményt mutató betegeknél (lásd 4.4 pont). Idősek: Nincs szükség a dózis módosítására 65 évesnél idősebb betegeknél (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők: A szarilumab biztonságosságát és hatásosságát 18 éves vagy fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Bőr alá történő beadásra. Az előretöltött fecskendő/injekciós toll teljes tartalmát (1,14 ml) be kell adni subcutan injekcióként. Az injekciót minden alkalommal másik helyre kell beadni (a has, comb és felkar ). A szarilumab injekciót nem szabad érzékeny, sérült, véraláfutásos vagy heges bőrbe adni. A szarilumabot beadhatja a beteg saját maga, illetve a beteg gondozója is, amennyiben a beteget gondozó orvos ezt megfelelőnek találja. Az alkalmazás előtt megfelelő képzést kell nyújtani a betegeknek és/vagy gondozóiknak a szarilumab elkészítéséről és beadásáról. A gyógyszer beadásával kapcsolatos részletes utasítások a betegtájékoztatóban találhatók. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek jobb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott gyógyszer nevét és a gyártási tételszámát egyértelműen fel kell tüntetni. Súlyos fertőzések A betegeknél szorosan monitorozni kell a szarilumab-kezelés alatt kialakuló fertőzés okozta jeleket és tüneteket (lásd 4.2 és 4.8 pont). Az időseknél általában gyakrabban fordulnak elő fertőzések, ezért idősek kezelésekor elővigyázatosság szükséges. A szarilumab nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknél aktív fertőzés áll fenn, ideértve a lokalizált fertőzéseket is. A szarilumab alkalmazásának megkezdése előtt mérlegelni kell a kezelés kockázatait és előnyeit azoknál a betegeknél: • akiknél krónikus vagy rekurrens fertőzés áll fenn; • akiknél súlyos vagy opportunista fertőzés szerepel a kórelőzményben; • akiknél HIV-fertőzés áll fenn; • akik fertőzésre hajlamosító alapbetegségben szenvednek; • akik tuberculosis fertőzésnek vannak kitéve; vagy • olyan területen éltek vagy olyan területre utaztak, ahol endémiás tuberculosis vagy endémiás mycosisok fordulnak elő. Fel kell függeszteni a szarilumab-kezelést, ha a betegnél súlyos fertőzés vagy opportunista fertőzés alakul ki. Annál a betegnél, akinél a kezelés alatt új fertőzés jelentkezik, egy immunhiányos betegre szabott azonnali és teljeskörű diagnosztikai vizsgálatot kell végezni, megfelelő antimikrobiális terápiát kell indítani, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Súlyos és néha halálos kimenetelű, baktérium, mycobacterium, invazív gomba, vírus vagy egyéb opportunista kórokozó okozta fertőzésekről számoltak be az RA kezelésére immunszuppresszív szereket, közte szarilumabot kapó betegeknél. A szarilumab alkalmazása kapcsán leggyakrabban megfigyelt súlyos fertőzések közé a pneumonia és a cellulitis tartozott (lásd 4.8 pont). Az opportunista fertőzések között tuberculosisról, candidiasisról és pneumocystitisről számoltak be a szarilumabkezelés kapcsán. Szórványos esetekben inkább disszeminált, mint lokalizált betegség fordult elő azoknál a betegeknél, akik gyakran egyidejűleg szedtek immunszuppresszív szereket, például metotrexátot (MTX) vagy kortikoszteroidokat, amelyek az RA mellett hajlamosíthatja őket a fertőzésekre. Tuberculosis A szarilumab-kezelés megkezdése előtt a betegeknél értékelni kell a tuberculosis kockázati tényezőit és ki kell vizsgálni, nincs-e a látens fertőzésük. A látens vagy aktív tuberculosisos betegeket a szarilumab-kezelés megkezdése előtt standard mycobacterium ellenes terápiával kell kezelni. A szarilumab-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni a tuberculosis elleni terápiát azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, és akiknél annak megfelelő kezelése nem igazolható, valamint azoknál a betegeknél, akiknél a látens tuberculosis-teszt negatív lett, de a tuberculosis-fertőzés kockázati tényezői fennállnak. A tuberculosis elleni kezelés mérlegelésekor helyénvaló lehet a tuberculosis kezelésében tapasztalt orvos bevonásával végzett konzílium. A betegeknél szorosan monitorozni kell a kialakuló tuberculosis okozta panaszokat és tüneteket. Ez azokra a betegekre is vonatkozik, akiknél a kezelés megkezdése előtt negatív eredményt adott a látens tuberculosis-teszt. Vírusreaktiválódás Az immunszuppresszív biológiai terápiák kapcsán vírusreaktiválódásról számoltak be. Herpes zoster eseteit figyelték meg a szarilumabbal végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatokban nem számoltak be hepatitis B reaktiválódás eseteiről; ugyanakkor a reaktiválódás veszélyének kitett betegeket kizárták a vizsgálatokból. Laboratóriumi értékek Neutrophilszám A szarilumab-kezelés az ANC nagyobb fokú csökkenésével járt (lásd 4.8 pont). Az ANC csökkenése és a fertőzések, köztük a súlyos fertőzések gyakoribb előfordulása között nem volt összefüggés. • A szarilumab-kezelés megkezdése nem ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél a neutrophilek száma alacsony, vagyis az ANC kevesebb, mint 2 × 109/l. 0,5 × 109/l alatti ANC esetén abba kell hagyni a szarilumab-kezelést (lásd 4.2 pont). • A terápia megkezdése után 4-8 héttel, ezt követően pedig a klinikai állapotnak megfelelően ellenőrizni kell a neutrophilszámot. Az ANC-eredményeken alapuló javasolt dózismódosításokat lásd a 4.2 pontban. • Az ANC változások farmakodinámiája alapján, a dózismódosítás mérlegelésekor az adagolási intervallum végén nyert eredményeket kell alkalmazni (lásd 5.1 pont). Thrombocytaszám A szarilumab-kezelés klinikai vizsgálatokban a thrombocytaszám csökkenésével járt. A thrombocytaszám csökkenése nem járt vérzéses eseményekkel (lásd 4.8 pont). • A szarilumab-kezelés megkezdése nem ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél a thrombocytaszám kevesebb, mint 150 × 103/µl. 50 × 103/µl alatti thrombocytaszám esetén abba kell hagyni a szarilumab alkalmazását. • A terápia megkezdése után 4-8 héttel, később pedig a klinikai állapotnak megfelelően kell ellenőrizni a thrombocytaszámot. A thrombocytaszámon alapuló javasolt dózismódosításokat lásd a 4.2 pontban. Májenzimek A szarilumab-kezelés a transzaminázok emelkedésének nagyobb gyakoriságával járt együtt. Ezek az emelkedések átmeneti jellegűek voltak, és nem eredményeztek semmilyen klinikailag nyilvánvaló májkárosodást a klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). Az ilyen emelkedések gyakoriságának és mértékének növekedését figyelték meg akkor, amikor potenciálisan hepatotoxikus gyógyszereket (pl. MTX-et) a szarilumabbal kombinálva alkalmazták. A szarilumab-kezelés megkezdése nem ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett a transzaminázok szintje, a GPT- (ALAT-) vagy GOT- (ASAT-) szint meghaladja a normálérték felső határának 1,5-szeresét. A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó GPT- (ALAT) szint esetén abba kell hagyni a szarilumab alkalmazását (lásd 4.2 pont). A terápia megkezdése után 4-8 héttel, később pedig 3 havonként ellenőrizni kell a GPT- (ALAT-) és GOT- (ASAT-) szintet. Klinikailag indokolt esetben egyéb májfunkciós vizsgálatok, például a bilirubinszint mérése is megfontolandó. A transzaminázszintek emelkedése alapján javasolt dózismódosításokat lásd a 4.2 pontban. Lipid rendellenességek Krónikus gyulladásban szenvedő betegeknél csökkenhet a lipidek szintje. A szarilumab-kezeléshez a lipid paraméterek, például az LDL-koleszterin, a HDL-koleszterin és/vagy a trigliceridek emelkedése társult (lásd 4.8 pont). A szarilumab terápia megkezdése után 4-8 héttel, ezt követően pedig körülbelül 6 havonként ellenőrizni kell a lipid paramétereket. A betegek kezelését a hyperlipidaemiára vonatkozó klinikai irányelvek szerint kell végezni. Gastrointestinalis perforatio és diverticulitis A szarilumab-kezeléssel összefüggően beszámoltak gastrointestinalis perforatio és diverticulitis eseteiről. Gastrointestinalis perforatióról számoltak be a diverticulitisben szenvedő és abban nem szenvedő betegeknél. A szarilumabot óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében bélfekély vagy diverticulitis fordult elő. Haladéktalanul ki kell vizsgálni azokat a betegeket, akiknél újonnan kialakuló hasi tünetek, például lázzal kísért tartós fájdalom jelentkeznek (lásd 4.8 pont). Malignitások Az immunszuppreszív szerekkel végzett kezelés növelheti a malignitások kialakulásának kockázatát. A szarilumab-kezelés hatása a malignitások kialakulására nem ismert, klinikai vizsgálatokban azonban beszámoltak rosszindulatú folyamatokról (lásd 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók Szarilumab-kezeléssel összefüggő túlérzékenységi reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Az injekció beadási helyén fellépő kiütés, bőrkiütés és csalánkiütés voltak a leggyakoribb túlérzékenységi reakciók. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha egy túlérzékenységi reakció bármelyik tünetét észlelik. Amennyiben anafilaxia vagy egyéb túlérzékenységi reakció lép fel, a szarilumab beadását azonnal abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). Májkárosodás A szarilumab-kezelés nem ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél aktív májbetegség vagy májkárosodás áll fenn (lásd 4.2 és 4.8 pontok). Védőoltások Kerülni kell a szarilumab egyidejű alkalmazása élő és élő, atenuált kórokozókat tartalmazó vakcinákkal, ugyanis a klinikai biztonságosságot nem állapították meg. Nincsenek rendelkezésre álló adatok arról, hogy a fertőzés másodlagosan átterjed-e az élő kórokozókat tartalmazó vakcinát kapó személyekről a szarilumabot kapó betegekre. Ajánlott, hogy a kezelés megkezdése előtt, összhangban az aktuális immunizálási szabályokkal, minden betegnek adják be a szükséges védőoltásokat. Az élő kórokozókat tartalmazó vakcinák és a kezelés megkezdése közötti időt az immunszuppreszív szerekre vonatkozó aktuális vakcinációs irányelveknek megfelelően kell megállapítani (lásd 4.5 pont). Cardiovascularis kockázat Az RA-s betegeknél fokozott a cardiovascularis rendellenességek kockázata. Ezeknél a betegeknél a szokásos ellátás keretében kell kezelni a kockázati tényezőket (pl. hypertonia, hyperlipidaemia). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Kevzara nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A Kevzara túladagolásnak nincs specifikus kezelése. Túladagolás esetén a beteget szorosan ellenőrizni kell, tünetileg kell kezelni, és szükség szerinti támogató kezelésben kell részesíteni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A szarilumab-expozíciót, populációs farmakokinetikai elemzések és klinikai vizsgálati összehasonlítások alapján, nem befolyásolta az MTX-szel való egyidejű alkalmazás. Habár klinikai adatgyűjtés nem történt, a szalilumab együttes alkalmazása várhatóan nem változtatja meg az MTX-expozíciót. A szarilumabot nem vizsgálták Janus kináz- (JAK) inhibitorokkal vagy olyan biológiai DMARD-okkal, mint például a tumor nekrózis faktor (TNF)-antagonisták. Számos in vitro és korlátozott számú in vivo humán vizsgálatban igazolták, hogy a citokinek és a citokin modulátorok befolyásolhatják meghatározott citokróm P450 (CYP) enzimek (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4) expresszióját és aktivitását, ennélfogva pedig képesek megváltoztatni az olyan, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek ezeknek az enzimeknek a szubsztrátjai. Az interleukin-6 (IL-6) emelkedett szintje downregulálhatja a CYP aktivitását például RA-s betegeknél, ennélfogva fokozhatja a gyógyszerek szintjét az RA nélküli betegekhez képest. Az IL-6 jelátvitel gátlása olyan IL-6R? antagonistákkal, mint amilyen például a szarilumab, visszafordíthatja az IL-6 gátló hatását és visszaállíthatja a CYP aktivitást, ami a gyógyszer-koncentrációk visszaállítását eredményezheti. Az IL-6 CYP enzimekre kifejtett hatásának szarilumab általi módosítása klinikailag releváns lehet szűk terápiás tartományú CYP-szubsztrátok esetében, amelyeknél a dózist egyedileg állítják be. A szarilumab-kezelés indítása vagy leállítása esetén a CYP-szubsztrát gyógyszerekkel kezelt betegeknél monitorozni kell a terápiás hatást (pl. warfarinnál) vagy a gyógyszer koncentrációját (pl. teofillinnél) és az egyes dózist szükség szerint módosítani kell. Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik CYP3A-szubsztrátokkal (pl. orális fogamzásgátlókkal vagy sztatinokkal) végzett terápia közben kezdik meg a szarilumab-kezelést, mivel a szarilumab visszafordíthatja az IL-6 gátló hatását, és visszaállíthatja a CYP3A4 aktivitását, ami a CYP3A4-szubsztrát expozíciójának és aktivitásának csökkenéséhez vezet (lásd 5.2 pont). A szarilumab és a többi CYP-szubsztrát (CYP2C9, CYP 2C19, CYP2D6) közötti kölcsönhatást nem vizsgálták. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a neutropenia (14,2%), a felső légúti fertőzések (7,1%), az emelkedett GPT- (ALAT) szint (6,8%), a húgyúti fertőzések (5,7%) és az injekció beadásának helyén fellépő bőrpír (5,3%) voltak. A leggyakoribb súlyos mellékhatás a fertőzés (2,9%) volt (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A táblázatban felsorolt mellékhatásokat kontrollos klinikai vizsgálatokban jelentették. Az alább felsorolt mellékhatások előfordulásának gyakoriságát a következő megállapodás szerint határozzák meg: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/ 000); nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat: Mellékhatások Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Felső légúti fertőzés Húgyúti fertőzés Nasopharyngitis Oralis herpes Nem gyakori Pneumonia Cellulitis Diverticulitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Neutropenia Gyakori Thrombocytopenia Leukopenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hypercholesterinaemia Hypertriglyceridaemia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Ritka Gastrointestinalis peforatio Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Emelkedett transzaminázok Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Az injekció beadásának helyén fellépő bőrpír Viszketés az injekció beadásának helyén Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A placebóval kezelt populációban a fertőzések aránya 100 betegévenként sorrendben 84,5, 81,0 és 75,1 esemény volt a 200 mg szarilumabot és a 150 mg szarilumabot + DMARD-okat kapó, illetve a placebót + DMARD-okat kapó csoportokban. A leggyakrabban (a betegek 5-7%-ánál) jelentett fertőzések a felső légúti fertőzések, a húgyúti fertőzések és a nasopharyngitis voltak. A súlyos fertőzések aránya 100 betegévenként rendre 4,3, 3,0 illetve 3,1 esemény volt a 200 mg és a 150 mg szarilumabbal + DMARD-okkal, illetve a placebóval + DMARD-okkal kezelt csoportokban. A szarilumabbal + DMARD-okkal kezelt hosszú távon vizsgált biztonságossági populációban a fertőzések és a súlyos fertőzések aránya 100 betegévenként 57,3 illetve 3,4 esemény volt. A leggyakrabban megfigyelt súlyos fertőzések közé a pneumonia és a cellulitis tartozott. Opportunista fertőzés eseteiről is beszámoltak (lásd 4.4 pont). A fertőzések és súlyos fertőzések összesített aránya a szarilumab monoterápiás populációban megegyezett a szarilumabbal + DMARD-okkal kezelt populációban megfigyelt arányokkal. Gastrointestinalis perforatio Gastrointestinalis perforatioról számoltak be diverticulitisben szenvedő és abban nem szenvedő betegeknél. A legtöbb gastrointestinalis perforatio azoknál a betegeknél alakult ki, akik egyidejűleg gyulladáscsökkentőket (NSAID-okat), kortikoszteroidokat vagy metotrexátot alkalmaztak. Nem ismert, hogy ezek az együttesen alkalmazott gyógyszerek a szarilumabhoz képest hogyan járultak hozzá a gastrointestinalis perforatiok kialakulásához (lásd 4.4 pont). Túlérzékenységi reakciók A placebóval kezelt populációban a szarilumabbal kezelt csoportban magasabb volt a kezelést túlérzékenységi reakciók miatt abbahagyó betegek aránya (0,9% a 200 mg-os csoportban és 0,5% a 150 mg-os csoportban), mint azoknál, akik placebót kaptak (0,2%). A kezelést túlérzékenység miatt abbahagyó betegek aránya a szarilumab + DMARD-ok kombinációjával kezelt, hosszú távon vizsgált biztonságossági populációban és a szarilumab monoterápiás populációban megfelelt a placebóval kezelt populációban megfigyelt aránnyal. A placebóval kezelt populációban a 2 hetente 200 mg szarilumab + DMARD kombinációval kezelt betegek 0,2%-a számolt be súlyos mellékhatásként túlérzékenységi reakciókról, a 2 hetente 150 mg szarilumab + DMARD kombinációs csoportban pedig senki sem. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók A placebóval kezelt populációban, a 200 mg szarilumabot kapó betegek 9,5%-ánál, a 150 mg szarilumabot kapó betegek 8%-ánál és a placebót kapó betegek 1,4%-ánál számoltak be az injekció beadásának helyén fellépő reakciókról. Ezek az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (köztük az erythema és a viszketés is) a betegek többségénél (a 200 mg szarilumabot kapók 99,5%-ánál, a 150 mg szarilumabot kapók 100%-ánál és a placebót kapók 100%-ánál) enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Két, szarilumabbal kezelt beteg (0,2%) hagyta abba a kezelést az injekció beadásának helyén fellépő reakciók miatt. Laboratóriumi rendellenességek Annak érdekében, hogy a laboratóriumi eltérések gyakorisága közvetlenül összehasonlítható legyen a placebokezelés és az aktív kezelés között, a 0-12. heti adatokat használták, ugyanis ezután a betegeknek lehetősége volt a placebóról szarilumabra váltani. Neutrophilszám A neutrophilszám 1 × 109/l alá csökkenése a 200 mg szarilumabbal + DMARD-okkal kezelt csoport betegeinek 6,4%-ánál, illetve a 150 mg szarilumabbal + DMARD-okkal kezelt csoport betegeinek 3,6%-ánál következett be, míg a placebóval + DMARD-okkal kezelt csoportban egyetlen betegnél sem fordult elő. A neutrophilszám 0,5 × 109/l alá csökkent a 200 mg szarilumab + DMARD-ok kombinációjával kezelt csoport betegeinek 0,8%-ánál, illetve a 150 mg szarilumabbal + DMARDokkal kezelt csoport betegeinek 0,6%-ánál. Azoknál a betegeknél, akiknél csökkent az abszolút neutrophilszám (ANC), a kezelési rend módosítása, például a szarilumab-kezelés megszakítása vagy a dózis csökkentése az ANC növekedését vagy normalizációját eredményezte (lásd 4.2 pont). Az ANC csökkenése nem állt összefüggésben a fertőzések, köztük a súlyos fertőzések gyakoribb előfordulásával. A neutrophilszámra vonatkozó megfigyelések a szarilumabbal + DMARD-okkal kezelt hosszú távon megfigyelt biztonságossági populációban és a szarilumab monoterápiás populációban megegyeztek a placebóval kezelt populációban megfigyeltekkel (lásd 4.4 pont). Thrombocytaszám A thrombocytaszám 100 × 103/µl alá csökkenése a 200 mg szarilumabbal + DMARD-okkal kezelt csoport betegeinek 1,2%-ánál, illetve a 150 mg szarilumabbal + DMARD-okkal kezelt csoport betegeinek 0,6%-ánál következett be, míg a placebóval + DMARD-okkal kezelt csoportban egyetlen betegnél sem fordult elő. A thrombocytaszámra vonatkozó megfigyelések a szarilumabbal + DMARD-okkal kezelt hosszú távon megfigyelt biztonságossági populációban és a szarilumab monoterápiás populációban megegyeztek a placebóval kezelt populációban megfigyeltekkel. Nem következtek be a thrombocytaszám csökkenésével összefüggő vérzéses események. Májenzimek A májenzim eltéréseket a 3. táblázat foglalja össze. Azoknál a betegeknél, akiknél megemelkedett a májenzimek szintje, a kezelési rend módosítása (például a szarilumab adagolásának felfüggesztése vagy a dózis csökkentése) a májenzimszintek csökkenését vagy rendeződését eredményezte (lásd 4.2 pont). Ezek az enzimszintemelkedések nem jártak együtt a direkt bilirubinszint klinikailag releváns emelkedésével, vagy klinikailag igazolt hepatitisszel vagy májelégtelenséggel sem (lásd 4.4 pont). 3. táblázat: Májenzimeltérések előfordulási gyakorisága a kontrollos klinikai vizsgálatokban Placebo + DMARD N = 661 150 mg szarilumab + DMARD N = 660 200 mg szarilumab + DMARD N = 661 Szarilumab monoterápia bármely dózisban N = 467 GOT (ASAT) > a normálérték felső határának 3-5-szöröse 0% 1,2% 1,1% 1,1% > a normálérték felső határának 5-szöröse 0% 0,6% 0,2% 0% GPT (ALAT) > a normálérték felső határának 3-5-szöröse 0,6% 3,2% 2,4% 1,9% > a normálérték felső határának 5-szöröse 0% 1,1% 0,8% 0,2% Lipidek A lipid paraméterek (LDL, HDL és trigliceridek) értékelésére először 4 héttel a szarilumab + DMARD-ok adásának megkezdését követően került sor a placebóval kezelt populációban. A 4. héten az átlag LDL-szint 14 mg/dl-rel emelkedett; az átlag triglicerid-szintek 23 mg/dl-rel emelkedtek; az átlag HDL-szint pedig 3 mg/dl-rel emelkedett. A 4. hét után nem figyeltek meg további emelkedést. Nem voltak jelentős különbségek az alkalmazott dózisok között. A lipid paraméterekre vonatkozó megfigyelések a szarilumab + DMARD-ok kombinációjával kezelt hosszú távon megfigyelt biztonságossági populációban és a szarilumab monoterápiás populációban megegyezőek voltak a placebóval kezelt populációban megfigyeltekkel. Immunogenitás Mint minden terápiás célra használt fehérje, úgy a szarilumab esetében is fennáll az immunogenitás lehetősége. A placebóval kezelt populációban, a 2 hetente 200 mg szarilumab + DMARD kombinációval kezelt betegek 4,0%-ánál, a 2 hetente 150 mg szarilumab + DMARD kombinációjával kezelt betegek 5,6%ánál és a placebo + DMARD kombinációval kezelt betegek 2,0%-ánál jelentkezett pozitív válasz a gyógyszer elleni antitest (Anti Drug Antibody =ADA) vizsgálaton. A neutralizáló-antitest- (NAb) vizsgálatra adott pozitív választ a szarilumab 200 mg-ot kapók 1,0%-ánál, a szarilumab 150 mg-ot kapók 1,6%-ánál és a placebót kapók 0,2%-ánál észlelték. A szarilumab monoterápiás populációban megfigyeltek megegyeztek a szarilumabbal + DMARDokkal kezelt populációban tapasztaltakkal. A gyógyszerellenes antitest- (ADA-) képződés befolyásolhatja a szarilumab farmakokinetikáját. Nem tapasztaltak összefüggést az ADA kialakulása és akár a hatásosság elvesztése, akár a mellékhatások között. Az immunválasz megléte nagymértékben függ az alkalmazott mérési módszerek érzékenységétől és specifikusságától, valamint a vizsgálati körülményektől. Ezek miatt az okok miatt a szarilumab-ellenes antitestek és az egyéb készítmények elleni antitestek előfordulási gyakoriságának összehasonlítása félrevezető lehet. Malignitások A placebóval kezelt populációban a malignitások azonos arányban fordultak elő a szarilumab-t + DMARD-okat kapó betegeknél, mint a placebót + DMARD-okat kapó betegeknél (1,0 esemény 100 betegévenként). A malignitások aránya a szarilumabbal + DMARD-okkal kezelt hosszú távon megfigyelt biztonságossági populációban és a szarilumab monoterápiás populációban megegyezett a placebóval kezelt populációban megfigyelt aránnyal (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszuppreszív szerek, interleukin inhibitorok. ATC kód: L04AC14 Hatásmechanizmus A szarilumab egy (IgG1 altípusú) humán monoklonális antitest, amely specifikusan kötődik a szolubilis és a membránkapcsolt IL-6 receptorokhoz (IL-6Ra) és gátolja az IL-6 mediálta jelátvitelt, amely a minden sejtben megtalálható jelátviteli glikoprotein 130 (gp130), valamint a STAT-3 (Signal Transducer and Activator of Transcription-3) jelátviteli és transzkripciót aktiváló fehérje révén valósul meg. Működő humán sejtekkel végzett vizsgálatokban a szarilumab csak IL-6 jelenlétében volt képes gátolni az IL-6 jelátviteli útvonalat, amelyet a STAT-3 gátlásával határoztak meg, csak IL-6 jelenlétében. Az IL-6 egy pleiotrop citokin, amely számos celluláris választ stimulál: például sejtosztódást, differenciálódást, túlélést és apoptózist, valamint képes aktiválni a hepatocitákat, hogy azok akut fázisfehérjéket, köztük C-reaktív proteint (CRP-t) és szérum amiloid A-t bocsássanak ki. Az IL-6 nagyobb mennyiségben található meg a rheumatoid arthritises betegek ízületi folyadékában, és fontos szerepet játszik az RA fő jellemzőiben: mind a gyulladásban, mind az ízület károsodásában. Az IL-6 sokféle élettani folyamatban vesz részt, például a T-sejtek, B-sejtek, monociták és osteoclastok migrációjában és aktiválásában, amelyek szisztémás gyulladáshoz, ízületi gyulladáshoz és csonterózióhoz vezetnek az RA-s betegeknél. A szarilumab gyulladáscsökkentő hatásához olyan laboratóriumi változások társulnak, mint az ANC csökkenése vagy a lipidszintek emelkedése (lásd 4.4 pont). Farmakodinámiás hatások 200 mg és 150 mg szarilumab egyszeri dózisának subcutan (sc.) adása után RA-s betegeknél a CRP-szintek gyors csökkenését figyelték meg. A szintek már 4 nappal a kezelés megkezdése után normalizálódtak. A szarilumab egyszeri dózisának beadása után RA-s betegeknél az ANC a 3-4 napon csökkent a legalacsonyabb értékre, majd visszatért a kiindulási értékhez (lásd 4.4 pont). A szarilumabkezelés a fibrinogén és a szérum amiloid-A szint csökkenését, valamint a hemoglobin és a szérumalbumin szint emelkedését eredményezte. Klinikai hatásosság és biztonságosság A szarilumab hatásosságát és biztonságosságát három randomizált, kettős-vak, kontrollos, multicentrikus vizsgálatban (a MOBILITY és a TARGET placebokontrollos, a MONARCH pedig aktív, összehasonlító készítménnyel végzett kontrollos vizsgálat volt) értékelték 18 évesnél idősebb, az amerikai reumatológiai társaság (American College of Rheumatology= ACR) kritériumai szerint diagnosztizált közepesen súlyos - súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. A betegeknek legalább 8 érzékeny és 6 duzzadt ízülete volt a vizsgálat kezdetekor. Placebokontrollos vizsgálatok A MOBILITY vizsgálatban 1197, olyan rheumatoid arthritises beteget értékeltek, akik nem reagáltak megfelelően az MTX-re. A betegek 2 hetente egyszer kaptak 200 mg szarilumabot, 150 mg szarilumabot vagy placebót egyidejűleg alkalmazott MTX-el. Az elsődleges végpontok a következők voltak: a 24. héten az ACR20 választ elérő betegek aránya, a HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire - Disability Index) egészségfelmérő kérdőív rokkantsági indexén elért pontszám változása a 16. héten a kiindulási értékhez képest, valamint a van der Heijde-féle módosított teljes Sharp pontszám (modified Total Sharp Score, mTSS) 52. héten észlelt változása a kiindulási értékhez képest. A TARGET vizsgálatban 546 olyan RA-s beteget értékeltek, akiknél elégtelen volt a klinikai válasz, vagy akik nem toleráltak egy vagy több TNF-? antagonistát. A betegek 2 hetente kaptak 200 mg szarilumabot, 150 mg szarilumabot vagy placebót és együttesen alkalmazott hagyományos DMARDokat (conventional DMARDS = cDMARDs). Az elsődleges végpontok a következők voltak: a 24. héten az ACR20 választ elérő betegek aránya, valamint a HAQ-DI egészségfelmérő kérdőív rokkantsági indexén elért pontszám változása a 12. héten a kiindulási értékhez képest. Klinikai válasz A 4. táblázat a MOBILITY és a TARGET vizsgálatokban az ACR20, ACR50 és ACR70 válaszokat elérő szarilumab + DMARD-okkal kezelt betegek százalékos arányát mutatja. A 24. héten mindkét vizsgálatban magasabb volt az ACR20, ACR50 vagy ACR70 válaszarány a kéthetente 200 mg vagy 150 mg szarilumabbal + DMARD-okkal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. Ezek a válaszok egy nyílt elrendezésű kiterjeszttet vizsgálatban 3 éves kezelés alatt is fennmaradtak. A MOBILITY vizsgálatban az 52. héten a kéthetente 200 mg vagy kéthetente 150 mg szarilumabbal + MTX-szel kezelt betegek nagyobb aránya került a "betegség aktivitási pontszám 28-C-reaktív protein (Disease Activity Score 28-C-Reactive Protein= DAS28-CRP) < 2,6" definíció szerint remisszióba, a placebóval + MTX-szel kezeltekhez képest. A TARGET vizsgálatban a 24. héten elért eredmények hasonlítottak a MOBILITY vizsgálat 52. heti eredményeihez (lásd 4. táblázat). 4. táblázat: 12., 24. és 52. heti klinikai válasz a MOBILITY és a TARGET placebokontrollos vizsgálatokban A betegek százalékos aránya MOBILITY Elégtelen válaszadók MTX-szel TARGET Elégtelen válaszadók TNF-gátlóval Placebo + MTX N = 398 150 mg szarilum ab + MTX N = 400 200 mg szarilumab + MTX N = 399 Placebo + DMAR D-ok* N = 181 150 mg szarilumab + DMARD- ok* N = 181 200 mg szarilumab + DMARD- ok* N = 184 12. hét DAS28-CRP remisszió (<2,6) 4,8% ††† 18,0% ††† 23,1% 3,9% ††† 17,1% ††† 17,9% ACR20 34,7% ††† 54,0% ††† 64,9% 37,6% † 54,1% ††† 62,5% ACR50 12,3% ††† 26,5% ††† 36,3% 13,3% ††† 30,4% ††† 33,2% ACR70 4,0% †† 11,0% ††† 17,5% 2,2% ††† 13,8% ††† 14,7% 24. hét DAS28-CRP remisszió (<2,6) 10,1% ††† 27,8% ††† 34,1% 7,2% ††† 24,9% ††† 28,8% ACR20‡ 33,4% ††† 58,0% ††† 66,4% 33,7% ††† 55,8% ††† 60,9% ACR50 16,6% ††† 37,0% ††† 45,6% 18,2% ††† 37,0% ††† 40,8% ACR70 7,3% ††† 19,8% ††† 24,8% 7,2% †† 19,9% † 16,3% 52. hét DAS28-CRP remisszió (<2,6) 8,5% ††† 31,0% ††† 34,1% NA§ NA§ NA§ ACR20 31,7% ††† 53,5% ††† 58,6% ACR50 18,1% ††† 40,0% ††† 42,9% ACR70 9,0% 24,8% 26,8% Jelentős klinikai válaszI 3,0% ††† 12,8% ††† 14,8% * A TARGET vizsgálatban alkalmazott hagyományos cDMARD-ok az MTX, a szulfaszalazin, a leflunomid és a hidroxiklorokvin voltak † p-érték <0,01 a placebótól való eltérés esetén †† p-érték <0,001 a placebótól való eltérés esetén ††† p-érték <0,0001 a placebótól való eltérés esetén ‡ Elsődleges végpont § NA = nem alkalmazható, a TARGET ugyanis 24 hétig tartó vizsgálat volt. I Jelentős klinikai válasz = ACR70 legalább 24 egymást követő héten az 52 hetes időszak alatt. A MOBILITY és a TARGET vizsgálatban egyaránt magasabb ACR20-válaszarányt figyeltek meg 2 héten belül, mint placebo mellett, és ez a vizsgálatok végéig fennmaradt (lásd 1. és 2. ábra). 1. ábra: Az ACR20-válasz százalékos aránya vizitenként a MOBILITY vizsgálatban 2. ábra: Az ACR20-válasz százalékos aránya vizitenként a TARGET vizsgálatban A 5. táblázat ismerteti a 24. heti ACR-válasz kritériumok komponenseinek eredményeit a MOBILITY és a TARGET vizsgálatban. A MOBILITY vizsgálatban az 52. héten elért eredmények hasonlítottak a TARGET vizsgálat 24. heti eredményeihez. 5. táblázat: Az ACR-pontszám komponenseinek átlagos csökkenése a vizsgálat megkezdésétől a 24. hétig MOBILITY TARGET Komponens (tartomány) Placebo + MTX (N = 398) 150 mg szarilum ab Q2W* + MTX (N = 400) 200 mg szarilumab Q2W* + MTX (N = 399) Placebo + MTX (N = 181) 150 mg szarilumab Q2W* + MTX (N = 181) 200 mg szarilumab Q2W* + MTX (N = 184) Érzékeny ízületek (0-68) -14,38 -19,25††† -19,00††† -17,18 -17,30† -20,58††† Duzzadt ízületek (0-66) -8,70 -11,84††† -12,43††† -12,12 -13,04†† -14,03††† Fájdalomskála (VAS)† (0-100 mm) -19,43 -30,75††† -34,35††† -27,65 -36,28†† -39,60††† Orvosi globális értékelő skála (VAS)‡ (0-100 mm) -32,04 -40,69††† -42,65††† -39,44 -45,09††† -48,08††† Beteg általi globális értékelő skála (VAS)‡ (0-100 mm) -19,55 -30,41††† -35,07††† -28,06 -33,88†† -37,36††† HAQ-DI (0-3) -0,43 -0,62††† -0,64††† -0,52 -0,60† -0,69†† CRP -0,14 -13,63††† -18,04††† -5,21 -13,11††† -29,06††† * Q2W = 2 hetente ‡ Vizuális analóg skála †p-érték <0,01 a placebótól való eltérés esetén ††p-érték <0,001 a placebótól való eltérés esetén †††p-érték <0,0001 a placebótól való eltérés esetén Radiológiai válasz A MOBILITY vizsgálatban az 52. héten az ízületek szerkezeti károsodását radiológiai vizsgálattal értékelték, és a van der Heijde-féle módosított teljes Sharp pontszám (mTSS) és összetevői, az eróziós pontszám és az ízületi rés beszűkülési pontszám változásával fejezték ki. A kezekről és a lábakról a vizsgálat megkezdésekor, a 24. héten és az 52. héten készítettek röntgenfelvételeket, amelyeket legalább kettő olyan független értékelő pontozott, akik nem ismerték a kezelési csoportot és vizit számát. A szarilumab + MTX kezelés mindkét dózisban jobb volt, mint a placebo + MTX kezelés az mTSSnek a vizsgálat megkezdésétől a 24. és az 52. hétre bekövetkezett változása tekintetében (lásd 6. táblázat). Mind az erózió, mind az ízületi rés beszűkülési pontszámait tekintve kisebb progresszióról számoltak be a 24. és az 52. héten a szarilumab kezelési csoportban, mint a placebóval kezelt csoportban. A szarilumab + MTX kezelés mellett szignifikánsan kisebb volt a strukturális károsodás radiológiai progressziójának mértéke, mint placebo esetén. Az 52. héten a 200 mg szarilumabot kapó betegek 55,6%-ánál és a 150 mg szarilumabot kapó betegek 47,8%-ánál a strukturális károsodás (meghatározása: a TTS változása nulla vagy kevesebb) nem progrediált, ugyanez az arány a placebocsoport betegeinél 38,7% volt. Az 52. héten a 200 mg szarilumab + MTX kezelés 91%-kal, a 150 mg szarilumab + MTX kezelés 68%-kal gátolta a strukturális károsodás progresszióját a placebo + MTX kezeléshez viszonyítva. A szarilumab és az egyidejűleg alkalmazott DMARD-ok radiológiai progressziót gátló hatásosságát, melyet a MOBILITY vizsgálatban az elsődleges végpontok egyikeként az 52. héten értékelték, a kezelés megkezdésétől legfeljebb három évig maradt fenn. 6. táblázat: Átlagos radiológiai változás a kiindulási állapottól a 24. héten és az 52. héten a MOBILITY vizsgálatban MOBILITY Elégtelen válaszadók MTX-szel Placebo + MTX (N = 398) 150 mg szarilumab Q2W* + MTX (N = 400) 200 mg szarilumab Q2W* + MTX (N = 399) Átlagos változás a 24. héten Módosított teljes Sharp pontszám (mTSS) 1,22 0,54† 0,13†† Eróziós pontszám (0-280) 0,68 0,26† 0,02†† Ízületi rés beszűkülési pontszám 0,54 0,28 0,12†† Átlagos változás az 52. héten Módosított teljes Sharp pontszám (mTSS) ‡ 2,78 0,90†† 0,25†† Eróziós pontszám (0-280) 1,46 0,42†† 0,05†† Ízületi rés beszűkülési pontszám 1,32 0,47† 0,20†† * Q2W = kéthetente † p-érték <0,01 †† p-érték <0,001 ‡ Elsődleges végpont A fizikális funkciók válasz A MOBILITY és a TARGET vizsgálatban a fizikális funkciókat és a mozgáskorlátozottságot a HAQ- DI-vel (Egészségi állapot értékelői kérdőív mozgáskorlátozottsági index) értékelték. A kéthetente 200 mg vagy 150 mg szarilumabot + DMARD-okat kapó betegeknél a fizikális funkciók nagyobb mértékben javultak a kiinduláshoz képest a MOBILITY vizsgálat 16. és a TARGET vizsgálat 12. hetére, mint azoknál, akik placebót kaptak. A MOBILITY vizsgálatban szignifikánsan javultak a HAQ-DI-val a 16. héten mért fizikális funkciók a placebóhoz képest (a kéthetente alkalmazott 200 mg szarilumab + MTX esetén -0,58, a kéthetente adott 150 mg szarilumab + MTX esetén -0,54 és a kéthetente adott placebo + MTX esetén -0,30). A TARGET vizsgálatban a HAQ-DI pontszám a 12. héten szignifikánsan javult a placebót kapókhoz képest (a kéthetente alkalmazott 200 mg szarilumab + DMARD-ok esetén -0,49, a kéthetente adott 150 mg szarilumab + DMARD-ok esetén -0,50 és kéthetente adott placebo + DMARD-ok esetén 0,29). A MOBILITY vizsgálatban a HAQ-DI-val mért fizikális funkcionalitás javulása az 52. hétig fennmaradt (a 200 mg szarilumab + MTX kezelés csoport esetén -0,75, 150 mg szarilumab + MTX kezelési csoport esetén -0,71 és placebo + MTX kezelési csoport esetén -0,46). A szarilumab + MTX kezelést kapott betegek (a 200 mg-os kezelési csoport 47,6%-a és a 150 mg-os kezelési csoport 47,0%-a) a HAQ-DI klinikailag releváns javulását (a változás a kiindulástól ?0,3 egység) érték el az 52. hétre a placebo + MTX kezelési csoportban elért 26,1%-hoz képest. Betegek által jelentett kimenetel Az általános egészségi állapotot Short Form (rövidített) egészségügyi kérdőívvel (SF-36) értékelték. A MOBILITY és a TARGET vizsgálatokban a kéthetente 200 mg szarilumabot + DMARD-okat vagy 150 mg szarilumabot + DMARD-okat kapó betegeknél a fizikális komponensek összesítése (physical component summary, PSC) a kiindulási értékekhez képest nagyobb mértékben javult, mint a placebót + DMARD-okat kapó betegeknél, és nem rosszabbodott a mentális komponens összesítése (mental component summary, MCS) a 24. héten. A 200 mg szarilumabot + DMARD-okat kapó betegek a placebo mellett tapasztaltnál nagyobb mértékű javulásról számoltak be a fizikai funkció, a fizikális szerepkörök betöltése, a testi fájdalom, az általános egészségi állapot, a vitalitás, a társadalmi szerepkörök és a mentális egészség tekintetében. A fáradtságot a FACIT fáradtságskálán értékelték. A MOBILITY és a TARGET vizsgálatokban a kéthetente 200 mg szarilumabot + DMARD-okat vagy 150 mg szarilumabot + DMARD-okat kapó betegeknél nagyobb mértékű volt a kiinduláshoz képest a javulás, mint a placebót + DMARD-okat kapó betegeknél. Aktív összehasonlító készítménnyel kontrollált vizsgálat A MONARCH egy 24 hétig tartó, randomizált, kettős vak, kettősen maszkírozott vizsgálat volt, amelyben a kéthetente subcutan alkalmazott 200 mg szarilumab monoterápiát hasonlítottak össze a kéthetente subcutan alkalmazott 40 mg adalimumab monoterápiával 369 olyan betegnél, akik közepesen súlyos-súlyos aktivitású RA-ban szenvedtek, és akiknél nem lehetett MTX-kezelést végezni, köztük olyanoknál is, akik nem tolerálták az MTX-et vagy nem megfelelően reagáltak rá. A 200 mg szarilumab jobb volt a 40 mg adalimumabnál a betegség aktivitásának csökkentése és a fizikai funkciók javulása tekintetében, több beteg ért el klinikai remissziót a 24 hét alatt (lásd 7. táblázat). 7. táblázat: Hatásossági eredmények a MONARCH vizsgálatban Adalimumab 40 mg Q2W* (N=185) 200 mg szarilumab Q2W (N=184) DAS28-ESR (elsődleges végpont) p-érték versus adalimumab -2,20 (0,106) -3,28 (0,105) <0,0001 DAS28-ESR remisszió (<2,6), n (%) p-érték versus adalimumab 13 (7,0%) 49 (26,6%) <0,0001 ACR20 válasz, n (%) p-érték versus adalimumab 108 (58,4%) 132 (71,7%) 0,0074 ACR50 válasz, n (%) p-érték versus adalimumab 55 (29,7%) 84 (45,7%) 0,0017 ACR70 válasz, n (%) p-érték versus adalimumab 22 (11,9%) 43 (23,4%) 0,0036 HAQ-DI p-érték versus adalimumab -0,43 (0,045) -0,61 (0,045) 0,0037 *Azokat a betegeket is beleértve, akiknél a 40 mg adalimumab adagolását a nem megfelelő válasz miatt hetenkéntire módosították Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Kevzara (szarilumab) vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően krónikus idiopathiás arthritisben (beleértve a rheumatoid arthritist, a spondyloarthritist, az arthritis psoriaticát és a juvenilis idiopathiás arthritist) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A szarilumab farmakokinetikáját 2186 szarilumabbal kezelt RA-ban szenvedő betegnél tanulmányozták, akik közül 751 főt kéthetente 150 mg, 891 főt pedig kéthetente 200 mg subcutan dózissal kezeltek legfeljebb 52 hétig. Felszívódás A szarilumab abszolút biohasznosulását subcutan injekció beadását követően 80%-ra becsülték populációs farmakokinetikai (PK) elemzésben. Egyszeri subcutan dózis után az átlag tmax-ot a 2-4 napon figyelték meg. 200 mg és 150 mg kéthetente történő többszöri adagolását követően a dinamikus egyensúlyi állapot a 12-16 héten alakult ki az egyszeri dózis melletti expozícióhoz képest 2-3-szoros akkumulációval. A kéthetente 150 mg-os adagolási rend mellett a szarilumab becsült átlagos (± standard deviáció, SD) dinamikus egyensúlyi görbe alatti értéke (AUC), Cmin-értéke és Cmax-értéke sorrendben 210 ± 115 mg × nap/l, 6,95 ± 7,60 mg/l, illetve 20,4 ± 8,27 mg/l volt. A kéthetente 200 mg-os adagolási rend mellett a szarilumab becsült átlagos (± SD) dinamikus egyensúlyi AUC-értéke, Cmin-értéke és Cmax-értéke sorrendben 396 ± 194 mg×nap/l, 16,7 ± 13,5 mg/l illetve 35,4 ±13,9 mg/l volt. Egy használhatóságra vonatkozó vizsgálatban a szarilumab-expozíció a 2 hetente 200 mg alkalmazását követően kissé magasabb volt (Cmax + 24-34%, AUC (0-2hét) +7-21%) az előretöltött injekciós toll használat után, mint az előretöltött fecskendő esetén. Eloszlás Rheumatoid arthritiseses betegeknél a látszólagos megoszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 8,3 l volt. Biotranszformáció A szarilumab metabolikus útvonalát nem határozták meg. A szarilumab, monoklonális antitestként, az endogén IgG-éhez hasonló módon várhatóan kisebb peptidekre és aminosavakra bomlik a katabolikus folyamatok révén. Elimináció A szarilumab párhuzamosan lineáris és nem-lineáris útvonalon is eliminálódik. Magasabb koncentrációknál az elimináció elsősorban a lineáris, nem szaturábilis proteolitikus útvonalon történik, alacsonyabb koncentrációknál azonban a nem-lineáris, szaturábilis célmediált elimináció dominál. E párhuzamos eliminációs útvonalak 8-10 napos kezdeti felezési időt és egy, dinamikus egyensúlyi állapotban becsült 21 napos effektív felezési időt eredményeznek. A 150 mg és 200 mg szarilumab utolsó dinamikus egyensúlyi dózisát követően a nem kimutatható koncentráció eléréséig átlagosan 30, illetve 49 nap telik el. A monoklonális antitestek nem eliminálódnak renalis vagy hepaticus útvonalakon. Linearitás/nem-linearitás Rheumatoid arthritiseses betegeknél a farmakokinetikai expozíció dózisarányosnál nagyobb növekedését figyelték meg. Dinamikus egyensúlyi állapotban, az AUC-vel mért adagolási intervallum alatti expozíció hozzávetőlegesen 2-szeresére emelkedett a dózis 1,33-szorosára, vagyis kéthetente 150 mg-ról 200 mg-ra történő emelésével. Interakciók CYP450-szubsztrátokkal A szimvasztatin egy CYP3A4-, és OATP1B1-szubsztrát. 17 RA-s betegnél, 200 mg szarilumab egyszeri bőr alá történő beadását követő egy héten belül a szimvasztatin és a szimvasztatin sav expozíciója 45%-kal illetve 36%-kal csökkent (lásd 4.5pont). Speciális populációk Életkor, nem, etnikai hovatartozás és testtömeg A rheumatoid arthritises felnőtt (18-88 éves, 14%-ban több mint 65 év feletti) betegeknél végzett populációs farmakokinetikai elemzések kimutatták, hogy az életkor, a nem és a rassz nem befolyásolja jelentősen a szarilumab farmakokinetikáját. A testtömeg befolyásolta a szarilumab farmakokinetikáját. Habár a 150 mg-os és 200 mg-os dózisok is hatékonynak bizonyultak a nagyobb testtömegű betegeknél (> 100 kg), a 200 mg-os dózis mellett nagyobb volt a terápiás haszon a >100 kg testtömegű betegeknél. Vesekárosodás Nem végeztek formális vizsgálatot arra vonatkozóan, hogy a vesekárosodás hogyan befolyásolja a szarilumab farmakokinetikáját. Az enyhe-közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolta a szarilumab farmakokinetikáját. Az enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Nem vizsgáltak súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket. Májkárosodás Nem végeztek formális vizsgálatot arra vonatkozóan, hogy a májkárosodás hogyan befolyásolja a szarilumab farmakokinetikáját (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - ismételt adagolású dózistoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a szarilumab karcinogenitási potenciáljának meghatározására. Az IL-6R? gátlásra vonatkozó bizonyítékok jelentősége elsősorban többféle mechanizmussal, elsősorban a STAT-3 gátlásával mediált daganatellenes hatásokat mutat. A szarilumabbal emberi tumor sejtvonalakon végzett in vitro és in vivo vizsgálatok a STAT-3 aktiváció gátlását és a daganat növekedésének gátlását mutatták ki emberi tumor xenograftot hordozó állatmodellekben. A hím és nőstény egereknél végzett fertilitási vizsgálatok, amelyekhez egér IL-6Ra elleni murin pót antitestet alkalmaztak, nem mutattak ki a termékenységre gyakorolt káros hatást. Egy kiterjesztett pre-/postnatalis fejlődéstoxikológiai vizsgálatban vemhes cynomolgus majmoknak hetente egyszer adtak szarilumabot intravénásan, a gesztáció korai szakaszától a természetes szülésig (hozzávetőlegesen 21 hétig). A 2 hetente 200 mg-os subcutan dózisokat követően, a humán expozíciót - az AUC alapján - legfeljebb körülbelül 83-szorosan meghaladó anyai expozíció nem váltott ki semmilyen anyai vagy embrio/foetalis hatást. A szarilumab nem befolyásolta a vemhesség fennmaradását, és nem hatott az újszülött majmokra, akiket a születés után 1 hónapig vizsgáltak, testtömeg mérést, a funkcionális vagy morfológiai fejlődés paraméterek értékelését (köztük a csontozat vizsgálatait), perifériás vérben lévő limfociták immunológiai fenotipizálását és mikroszkópos elemzéseket végeztek. A szarilumabot 1 hónapos korig mutatták ki a kölykök vérében. Cynomolgus majmoknál nem vizsgálták a szarilumab anyatejbe történő kiválasztódását. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Az összes kiszerelés 1,14 ml oldatot tartalmaz egy, rozsdamentes acél tűvel és elasztomer dugattyúval egybeszerelt fecskendőben (I. típusú üveg). 150 mg-os előretöltött fecskendő: Az egyszer használatos előretöltött fecskendő sztirol-butadién elasztomer tűvédő kupakkal, fehér polisztirol dugattyúpálcával és halvány narancsszínű polipropilén ujjtámasszal van ellátva. 200 mg-os előretöltött fecskendő: Az egyszer használatos előretöltött fecskendő sztirol-butadién elasztomer tűvédő kupakkal, fehér polisztirol dugattyúpálcával és sötét narancsszínű polipropilén ujjtámasszal van ellátva. 150 mg-os előretöltött injekciós toll: A fecskendő tartozékai a sárga tűvédővel és a halvány narancssárga kupakkal ellátott egyszer használatos előretöltött injekciós tollba előre beszerelve találhatók. 200 mg-os előretöltött injekciós toll: A fecskendő tartozékai a sárga tűvédővel és a sötét narancssárga kupakkal ellátott egyszer használatos előretöltött injekciós tollba előre beszerelve találhatók. Kiszerelés: • 1 db előretöltött fecskendő • 2 db előretöltött fecskendő • 6 db (3, egyenként 2-2 előretöltött fecskendőt tartalmazó csomag) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolás • 1 db előretöltött injekciós toll • 2 db előretöltött injekciós toll • 6 db (3, egyenként 2-2 előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomag) előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolás Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Az alkalmazás előtt ellenőrizni kell az előretöltött fecskendőt vagy előretöltött injekciós tollat. Az oldatot nem szabad felhasználni, amennyiben homályos, elszíneződött vagy részecskéket tartalmaz, illetve, ha az eszköz bármelyik alkatrésze sérültnek tűnik. Az előretöltött fecskendő/előretöltött injekciós toll hűtőszekrényből való kivétele után hagyni kell, hogy a Kevzara beadásának megkezdése előtt az előretöltött fecskendő 30 perc alatt az előretöltött injekciós toll pedig 60 perc alatt szobahőmérsékletűre (< 25°C) melegedjen. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. Az előretöltött fecskendőt/előretöltött injekciós tollat helyezze felhasználás után szúrásbiztos tartályba, és dobja ki a helyi előírásoknak megfelelően. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. A hűtőszekrényből kivett Kevzara-t 14 napon belül be kell adni és legfeljebb 25°C-on tárolható. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI EU/1/17/1196/001 EU/1/17/1196/002 EU/1/17/1196/003 EU/1/17/1196/004 EU/1/17/1196/005 EU/1/17/1196/006 EU/1/17/1196/007 EU/1/17/1196/008 EU/1/17/1196/009 EU/1/17/1196/010 EU/1/17/1196/011 EU/1/17/1196/012 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. június 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. április 25 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek a kezelés során és a kezelést követően legalább 3 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni. Terhesség A szarilumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A szarilumab alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a szarilumabbal történő kezelést. Szoptatás Nem ismert, hogy a szarilumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe, illetve, hogy felszívódik-e a tápcsatornából. Állatoknál nem vizsgálták a szarilumab anyatejbe történő kiválasztódását (lásd 5.3 pont). Mivel az IgG1 kiválasztódik a humán anyatejbe, el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a szarilumab-kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Nincsenek rendelkezésre álló adatok a szarilumab humán termékenységre kifejtett hatásáról. Állatkísérletekben nem mutattak ki férfi vagy női termékenységre gyakorolt káros hatást.(lásd 5.3 pont). | 
