Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Fehér, átlátszatlan 2-es méretű kapszula. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBene Arzneimittel GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg pentozán-poliszulfát-nátriumot tartalmaz kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma Mikrokristályos cellulóz Magnézium-sztearát Kapszulahéj Zselatin Titán-dioxid (E171) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az elmiron a felnőtteknél glomerulációkkal vagy Hunner-léziókkal, illetve közepesen erős, erős fájdalommal, valamint sürgető és gyakori vizelési ingerrel jellemezhető hólyagfájdalom szindróma kezelésére javallott (lásd 4.4 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek A pentozán-poliszulfát-nátrium ajánlott adagja 300 mg/nap egy 100 mg kapszula formájában, szájon át, naponta háromszor. A pentozán-poliszulfát-nátriummal történő kezelésre adott válasz 6 havonta újraértékelendő. Amennyiben nem történik javulás a kezelés megkezdése után 6 hónappal, akkor a pentozánpoliszulfát-nátriummal történő kezelést le kell állítani. A kezelésre reagálók esetében a pentozánpoliszulfát-nátrium kezelés krónikus jelleggel addig folytatandó, amíg a kezelésre adott válasz tart. Különleges betegcsoportok A pentozán-poliszulfát-nátriumot kifejezetten nem vizsgálták különleges betegcsoportoknál, mint például időseknél, illetve vese- vagy májkárosodásban szenvedőknél (lásd 4.4 pont). E betegek esetében nem szükséges az adag módosítása. Gyermekek és serdülők A pentozán-poliszulfát-nátrium biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A kapszulát legalább 1 órával az étkezések előtt vagy 2 órával az étkezések után, vízzel kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A pentozán-poliszulfát-nátrium gyenge antikoaguláns hatása miatt az elmiron alkalmazása tilos aktívan vérző betegeknél. A menstruáció nem képez ellenjavallatot. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A hólyagfájdalom szindróma egy kizáráson alapuló diagnózis, és a gyógyszer felírójának minden további urológiai rendellenességet, például a húgyúti fertőzést és húgyhólyagrákot is ki kell zárnia. A pentozán-poliszulfát-nátrium egy gyenge antikoaguláns. Az invazív beavatkozásokon áteső betegeket, illetve azokat, akik a háttérben meghúzódó koagulopátia okozta panaszokat/tüneteket mutatják, vagy egyéb módon fokozott vérzési kockázatnak vannak kitéve (mivel a véralvadást befolyásoló más gyógyszerekkel kezelik őket, mint például véralvadásgátlók, heparinszármazékok, trombolitikumok vagy vérlemezkegátlók, ideértve az acetilszalicilsavat és más, nem szteroid gyulladáscsökkentő készítményeket is (lásd 4.5 pont)), a vérzéses események szempontjából értékelni szükséges. A pentozán-poliszulfát-nátriummal történő kezelés ideje alatt körültekintően kell monitorozni azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében heparin vagy pentozán-poliszulfátnátrium által indukált thrombocytopenia szerepel. Máj- vagy vesekárosodás Az elmiront máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy bizonyíték van a pentozán-poliszulfát-nátrium májon és vesén keresztül történő eliminációjára, a máj- vagy vesekárosodás befolyásolhatja a pentozán-poliszulfát-nátrium farmakokinetikáját. Az aktuálisan máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeket körültekintően kell monitorozni a pentozánpoliszulfát-nátriummal történő kezelés ideje alatt. A pentozán-poliszulfát-nátriumot (PPS) tartalmazó gyógyszerek alkalmazásával összefüggésben - főként tartós alkalmazást követően - pigmentáló maculopathia ritka eseteiről számoltak be. A látási tünetek közé tartozhatnak az olvasási nehézséggel kapcsolatos panaszok, torz vizuális érzékelés, megváltozott színlátás és/vagy az alacsony vagy csökkent megvilágítású környezethez történő lassú alkalmazkodás. A pigmentáló maculopathia korai felismerése érdekében minden betegnél szemészeti vizsgálatot kell végezni a PPS 6 hónapos alkalmazása után, és ha nincs eltérés, akkor 5 évenként rendszeresen (vagy látási panaszok esetén gyakrabban). Komoly szemészeti eltérések esetén azonban a vizsgálatot évente kell ismételni. Ilyen esetekben megfontolandó a kezelés leállítása. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A pentozán-poliszulfát-nátrium nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Véletlen túladagolás esetén a betegnél vizsgálni kell a pentozán-poliszulfát-nátrium potenciális mellékhatásait, mint például a gastrointestinalis tüneteket vagy a vérzést. Mellékhatások esetén a kezelés felfüggeszthető a tünetek elmúlásáig, majd ezt követően a kockázatok kritikus mérlegelése után a kezelést az ajánlott adaggal folytatni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egy egészséges vizsgálati alanyok körében végzett vizsgálat során nem találtak farmakokinetikai vagy farmakodinámiás interakciót a terápiás dózisú warfarin és pentozán-poliszulfát-nátrium között. További interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A pentozán-poliszulfát-nátrium gyenge antikoaguláns hatása miatt az egyidejűleg antikoagulánsokkal, heparinszármazékokkal, trombolitikumokkal vagy vérlemezkegátlókkal, többek között acetilszalicilsavval vagy nem szteroid gyulladáscsökkentő készítményekkel kezelt betegeket minden vérzéses esemény kapcsán értékelni kell azért, hogy szükség esetén a dózist módosíthassák (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az alábbi szakaszban felsorolásra kerülnek a pentozán-poliszulfát-nátrium klinikai vizsgálataiból származó, szakirodalomban közölt mellékhatások. E mellékhatások és a pentozán-poliszulfátnátriummal történő kezelés közötti esetleges összefüggést a vonatkozó publikációkban nem tárgyalták. A klinikai vizsgálatok során jelentett leggyakoribb mellékhatások a fejfájás, szédülés és a gastrointestinalis események, mint például a hasmenés, hányinger, hasi fájdalom és végbélvérzés voltak. A pentozán-poliszulfát-nátriummal történő kezelés során jelentett mellékhatások mind minőségben, mind mennyiségben hasonlóak voltak a placebót kapott betegek körében jelentettekkel. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások alábbiakban található felsorolása a MedDRA szervrendszeren és a gyakoriságon alapul. Nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Fertőzések, influenzaszerű tünetek Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Anaemia, ecchymosis, vérzés, leukopenia, thrombocytopenia Nem ismert Véralvadási zavarok Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Fényérzékenység Nem ismert Allergiás reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori Anorexia, testtömeg-gyarapodás, fogyás Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Súlyos érzelmi labilitás/depresszió Idegrendszeri betegségek és Gyakori Fejfájás, szédülés tünetek Nem gyakori Fokozott verejtékezés, insomnia, hyperkinesis, paraesthesia Szembetegségek Nem gyakori Könnyezés, amblyopia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Tinnitus Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger, hasmenés, dyspepsia, hasi fájdalom, megnagyobbodott haskörfogat, végbélvérzés Nem gyakori Emésztési zavar, hányás, szájfekély, flatulentia, székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Perifériás oedema, alopecia Nem gyakori Kiütés, anyajegyek méretnövekedése A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Hátfájás Nem gyakori Izomfájdalom, ízületi fájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Gyakori vizelés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Asthenia, kismedencei fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem ismert Májfunkciós eltérések Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5 FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, egyéb urológiai készítmények, ATC kód: G04BX15. Hatásmechanizmus A pentozán-poliszulfát-nátrium feltételezett hatásmechanizmusa szerint annak szisztémás alkalmazását, majd a vizeletben történő kiválasztását követően a hólyagban helyi hatást fejt ki azáltal, hogy glükózamino-glikánokat köt a húgyhólyag deficiens nyálkahártyájához. A glükózamino-glikánok hólyagnyálkahártyához való kötése csökkenti a baktériumok megtapadását a húgyhólyag belső felszínén, amelynek következtében a fertőzések incidenciája is mérséklődik. Azt feltételezik, hogy a sérült urotheliális nyálkahártya helyébe lépő pentozán-poliszulfát-nátrium esetleges barrier funkciója is szerepet játszik e vegyület gyulladásgátló hatásában. Klinikai hatásosság és biztonságosság Összesen négy randomizált, placebokontrollos, kettős vak, a hólyagfájdalom szindrómás betegeket prospektíven bevonó klinikai vizsgálatot közöltek a tudományos szakirodalomban, amely vizsgálatokban a betegeket cisztoszkópos vizsgálat segítségével, a hólyag hidrodilatációjával vagy anélkül diagnosztizálták, és amelyekben a pentozán-poliszulfát-nátriummal történő orális kezelés hatásosságát értékelték. E vizsgálatok mindegyikében a betegek nagyobb mértékű szubjektív javulásról számoltak be a hólyagfájdalom szindróma vonatkozásában a pentozán-poliszulfátnátriummal történő kezelés alatt, mint a placebóval. Három vizsgálat esetében az észlelt különbség egyértelműen statisztikailag szignifikánsnak bizonyult. Az első vizsgálat egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálat volt, amely előre eltervezetten keresztezett elrendezésű volt, és amelyben a pentozán-poliszulfát-nátriumot placebóval hasonlították össze. Attól függően, hogy a betegek melyik intézménybe jártak, napi 3 × 100 mg vagy 2 × 200 mg PPS-t kaptak. A vizsgálatba 75 beteget randomizáltak, és közülük 62-en csinálták végig a vizsgálatot. A kezelés hatásosságának értékelése azon alapult, hogy a hólyagfájdalom szindróma négy jellegzetes tünete, azaz a fájdalom, sürgető vizelési inger, gyakoriság és nycturia vonatkozásában maguk a betegek milyen javulást észleltek és jelentettek. E vizsgálatban elsődleges végpontot nem határoztak meg. A beteg akkor számított a kezelésre reagálónak, ha a kiinduláshoz viszonyítva 50%-os javulásról számolt be egy adott tünet vonatkozásában, 3 hónapnyi kezelést követően. A vizsgálatban keletkezett összes adat értékelése azt mutatta, hogy mind a négy tünet vonatkozásában statisztikailag szignifikánsan több beteg reagált a pentozán-poliszulfát-nátriummal történő kezelésre, mint a placebóra: PPS Placebo P-érték Fájdalom Reagálók száma / összesen (%) 19/42 (45) 7/38 (18) 0,02 Átlagos %-os javulás* 33,0 ± 35 15,8 ± 26 0,01 Sürgető vizelési inger Reagálók száma / összesen (%) 21/42 (50) 9/48 (19) 0,03 Átlagos %-os javulás* 27,6 ± 31 14,0 ± 24 0,01 Gyakoriság Reagálók száma / összesen (%) 33/52 (63) 16/41 (39) 0,005 Átlagos javulás* -5,1 -0,4 0,002 Nycturia Átlagos javulás* -1,5 ± 2,9 -0,5 ± 0,5 0,04 *(Átlag ± SD) Az alábbi két vizsgálatot nagyon hasonló, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, multicentrikus elrendezésben végezték. A betegeket mindkét vizsgálatban három hónapig kezelték 3 × 100 mg pentozán-poliszulfát-nátriummal vagy placebóval. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a beteg által jelentett átfogó javulás volt három hónapnyi kezelést követően. A betegeket arról kérdezték meg, hogy éreztek-e átfogó javulást a kezelés kezdete óta, és ha igen, akkor az a javulás "enyhe" (25%), "közepes" (50%), "jelentős" (75%) vagy "teljes gyógyulás" (100%) volt-e. Azok a betegek számítottak a kezelésre reagálóknak, akik legalább közepes (50%) javulásról számoltak be. A másodlagos hatásossági végpontok tartalmazták a javulás vizsgálóorvosok általi értékelését. A vizsgálóorvosok által végzett értékeléskor használt skála az alábbi kategóriákat tartalmazta: "rosszabb", "nincs változás", "kielégítő", "jó", "nagyon jó" és "kitűnő". A meghatározás szerint azok a betegek számítottak a kezelésre reagálóknak, akik a kiinduláshoz viszonyítva legalább a "jó" kategóriába kerültek. Másodlagos végpontként a három napi vizelési volumenprofilt és a kezelés fájdalomra és sürgető vizelési ingerre kifejtett hatását is értékelték. A fájdalomra és a sürgető vizelési ingerre kifejtett hatást ugyanazzal a kérdőívvel értékelték, mint az elsődleges végpontnál, és az a beteg számított a kezelésre reagálónak, aki a kiinduláshoz viszonyítva legalább közepes (50%) mértékű javulást tapasztalt. Ezen túlmenően, a fájdalomra és sürgető vizelési ingerre kifejtett hatást egy 5 pontos skálán is értékelték, amelynél a kezelésre reagáló a meghatározás szerint olyan beteget jelentett, akinél legalább 1 pontos javulás történt a kiinduláshoz viszonyítva. A két nagyon hasonló vizsgálat közül az elsőbe 110 beteget vontak be és kezeltek három hónapon keresztül. A pentozán-poliszulfát-nátrium statisztikailag szignifikáns előnyét igazolták a placebóhoz viszonyítva az elsődleges végpont, a betegek javulásra vonatkozó átfogó értékelése és a vizsgáló orvosok átfogó értékelése tekintetében is. Továbbá a pentozán-poliszulfát-nátrium jobb hatásosságára utaló tendenciát észleltek a betegek által jelentett fájdalomra és sürgető vizelési ingerre vonatkozó értékelés során, annak ellenére, hogy a skálával történő értékelésnél eltérítő hatást észleltek a sürgető vizelési inger vonatkozásában. Ezen túlmenően előnyös hatásokat észleltek a vizelési profil vonatkozásában, bár az észlelt különbségek nem voltak statisztikailag szignifikánsak: PPS Placebo P-érték Reagálók, a betegek által értékelt átfogó javulás alapján 28% 13% 0,04 Reagálók, a vizsgálóorvosok által értékelt átfogó javulás alapján 26% 11% 0,03 Reagálók a fájdalom és a sürgető vizelési inger vonatkozásában Fájdalom (közepes/50%-os javulás) 27% 14% 0,08 Fájdalomskála (1 pontos javulás) 46% 29% 0,07 Vizelési kényszer (közepes/50%-os javulás) 22% 11% 0,08 Sürgető vizelési inger skála (1 pontos javulás) 39% 46% ns A fájdalompontszám kiinduláshoz viszonyított átlagos csökkenése 0,5 0,2 ns A vizelési karakterisztika változása a kiinduláshoz viszonyítva Átlagos vizeletvolumen (cm3) 9,8 7,6 ns Legalább 20 cm3-es növekedés (betegek %-a) 30 20 ns Napi összes vizeletvolumen (cm3) +60 -20 ns Napi vizelésszám -1 -1 ns Napi 3 vizeléssel kevesebb (betegek %-a) 32 24 ns Nycturia -0,8 -0,5 ns A két nagyon hasonló vizsgálat közül a másodikba 148 beteget vontak be, és ebben a vizsgálatban a pentozán-poliszulfát-nátrium statisztikailag szignifikáns előnyét igazolták a placebóhoz viszonyítva, a betegek által jelentett átfogó javulás vonatkozásában, amelyet elsődleges végpontként értékeltek, továbbá a vizsgálóorvosok által értékelt átfogó javulás, valamint a fájdalomra és a sürgető vizelési ingerre vonatkozó minden értékelés tekintetében. A szexuális együttlét javulása vonatkozásában jobb hatásosságra utaló tendenciát észleltek a pentozán-poliszulfát-nátriummal történő kezelés során: PPS Placebo P-érték Reagálók, a betegek által értékelt átfogó javulás alapján 32% 16% 0,01 Reagálók, a vizsgálóorvosok által értékelt átfogó javulás alapján 36% 15% 0,002 Reagálók a fájdalom és a sürgető vizelési inger vonatkozásában Fájdalom (közepes/50%-os javulás) 38% 18% 0,005 Fájdalomskála (1 pontos javulás) 66% 51% 0,04 Vizelési kényszer (közepes/50%-os javulás) 30% 18% 0,04 Reagálók a fájdalom és a sürgető vizelési inger vonatkozásában 61% 43% 0,01 A szexuális együttlét javulása 31% 18% 0,06 A vizeletvolumen változása a kiinduláshoz viszonyítva Átlagos vizeletvolumen (cm3) +20,4 -2,1 ns Legalább 20 cm3-es növekedés (betegek %-a) 40 24 0,02 Napi összes vizeletvolumen (cm3) +3 -42 ns A negyedik vizsgálat egy kettős vak, dupla placebós (double-dummy), multifaktoriális elrendezést követett, és a pentozán-poliszulfát-nátrium és a hidroxizin hatásait értékelte egyetlen vizsgálatban. A betegeket négy kezelési csoportba randomizálták és 6 hónapig kezelték őket 3 × 100 mg pentozánpoliszulfát-nátriummal, 1 × 50 mg hidroxizinnel, mindkét hatóanyaggal vagy placebóval. A kezelésre reagálók elemzése a betegek által jelentett átfogó válaszértékelésen (Global Response Assessment, GRA) alapult 24 hétnyi kezelést követően, amelyet elsődleges végpontként határoztak meg. A GRAértékelést egy 7 pontos, középpontos skála segítségével értékelték, amelyen a betegek értékelhették az átfogó válaszreakciójukat a kiinduláshoz viszonyítva, az alábbi beosztás szerint: kifejezetten rosszabb, közepesen rosszabb, kissé rosszabb, nincs változás, kissé jobb, közepesen jobb, kifejezetten jobb. Azok a résztvevők, akik a két utóbbi kategória valamelyikét jelentették a meghatározás szerint a kezelésre reagálóknak minősültek. A másodlagos kimeneteli mérőszámok közé tartozott az O'LearySant IC Tünet és Probléma Index (Symptom and Problem Index), a Wisconsini Egyetem tüneti pontszáma (University of Wisconsin Symptom score), a betegek által jelentett, fájdalommal/diszkomforttal és sürgető vizelési ingerrel kapcsolatos tünetek és a 24 órás vizelési napló eredményei. A pentozán-poliszulfát-nátriumot kapó, illetve nem kapó betegek (függetlenül attól, hogy kaptak-e orális hidroxizint) összehasonlítása nem tárt fel statisztikailag szignifikáns különbséget a két csoport között, de a jobb hatásosságra utaló tendenciát figyeltek meg az elsődleges végpont vonatkozásában a pentozán-poliszulfát-nátriummal (vagy önmagában vagy hidroxizinnel kombinációban) kezelt betegek körében (59-ből 20, 34%) azokhoz viszonyítva, akik nem kaptak pentozán-poliszulfát-nátriumot, de esetleg kaphattak hidroxizint (62-ből 11, 18%, p = 0,064): PPS Placebo Randomizáltak száma 59 62 Reagálók száma (%) 20 (34) 11 (18) A másodlagos végponti adatokkal rendelkezők száma (%) 49 (83) 47 (76) Átlagos fájdalom pontszám ± SD (0-9) -1,2 ± 1,9 -0,7 ± 1,8 Átlagos sürgető vizelési inger pontszám ± SD (0-9) -1,2 ± 1,6 -0,9 ± 1,6 Átlagos 24 órás gyakoriság ± SD -0,7 ± 4,8 -0,9 ± 6,3 Átlagos IC tüneti index ± SD (0-20) -2,6 ± 3,4 -1,7 ± 3,5 Átlagos IC probléma index ± SD (0-16) -2,6 ± 3,5 -1,9 ± 2,8 Átlagos Wisconsin IC pontszám ± SD (0-42) -6,2 ± 8,9 -6,7 ± 8,2 A placebokontrollos klinikai vizsgálatokból származó, fent részletezett adatokról összevont elemzés készült annak értékelésére, hogy az orális pentozán-poliszulfát-nátriumot szedő betegeknek vajon tényleg egyértelmű előnyük származik-e a kezelésből. Ez az összevont elemzés azt mutatta, hogy a pentozán-poliszulfát-nátriummal történő kezelésre reagáló és az átfogó értékelés, fájdalom és sürgető vizelési inger tekintetében klinikailag releváns javulást mutató betegek százalékos aránya hozzávetőlegesen kétszer magasabb volt, mint a placebo-kezelést kapott reagáló betegek aránya ugyanezen vonatkozásban: PPS Placebo GRA (95% CI) 33,0% (27,1% - 39,4%) 15,8% (11,6% - 21,2%) Fájdalom (95% CI) 32,7% (26,0% - 40,3%) 14,2% (9,6% - 20,6%) Sürgető vizelési inger (95% CI) 27,4% (21,1% - 34,8%) 14,2% (9,6% - 20,6%) 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az orálisan alkalmazott pentozán-poliszulfát nátrium kevesebb mint 10%-a szívódik fel lassan a tápcsatornából, és van jelen a szisztémás keringésben változatlan pentozán-poliszulfát-nátrium vagy valamelyik metabolitja formájában. Orális alkalmazást követően a változatlan pentozán-poliszulfátnátrium nagyon alacsony szisztémás hasznosulását írták le minden vizsgálat során. Összességében a pentozán-poliszulfát-nátrium szisztémás biohasznosulása orális alkalmazást követően kevesebb mint 1%. Eloszlás Egészséges önkénteseknél a radioaktívan jelzett pentozán-poliszulfát-nátrium egyetlen parenterális adagjának alkalmazását követően az összradioaktivitás progresszíven a májban, a lépben és a vesében halmozódik fel (1 mg/kg iv. alkalmazását követően 50 perccel: a dózis 60%-a a májban, 7,7%-a a lépben; a dózis alkalmazását követőn 3 órával: 60%-a a májban és a lépben, 13%-a pedig a húgyhólyagban). Biotranszformáció A pentozán-poliszulfát-nátrium kiterjedten metabolizálódik a májban és a lépben történő deszulfáció, illetve a vesében történő depolimerizáció által. Elimináció A pentozán-poliszulfát-nátrium látszólagos felezési ideje a plazmában az alkalmazás módjától függ. Míg a pentozán-poliszulfát-nátrium intravénás beadást követően gyorsan eltávolításra kerül a keringésből, orális alkalmazás után a plazmában tapasztalható látszólagos felezési idő a 24-34 órás időtartományba tehető. Ennek megfelelően a pentozán-poliszulfát-nátrium naponta 3-szori, orális alkalmazása a várakozások szerint annak felhalmozódásához vezet az alkalmazás első 7 napja alatt (akkumulációs tényező: 5-6,7). Orális alkalmazást követően a fel nem szívódott pentozán-poliszulfát-nátrium elsősorban változatlan formában a széklettel ürül. A pentozán-poliszulfát-nátrium beadott adagjának nagyjából 6%-a, deszulfációt és depolimerizációt követően, a vizelettel ürült. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és hosszú távú karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A pentozán-poliszulfát-nátrium reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási hatását nem vizsgálták. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PP garanciazáras gyermekbiztonsági zárral ellátott HDPE tartály, amely 90 kapszulát tartalmaz. PP garanciazáras gyermekbiztonsági zárral ellátott HDPE tartály, amely 100 kapszulát tartalmaz. PVC/Aclar-alumínium buborékcsomagolás, amely 90 (9 × 10) kapszulát tartalmaz Tartály: 90 kapszula vagy 300 (3 tartály × 100) kapszula csomagonként. Buborékcsomagolás: 90 kapszula csomagonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. 6.4 Különleges tárolási előírások Tartály: A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva. A tartály első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. Buborékcsomagolás: Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Tartály: 3 év. Az első felbontás után 45 napon belül fel kell használni. Buborékcsomagolás: 21 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA bene-Arzneimittel GmbH Herterichstrasse 1-3 D-81479 München tel: ++49 (0) 89 / 7 49 87-0 fax: ++49 (0) 89 / 7 49 87-142 e-mail: contact@bene-arzneimittel.de 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/17/1189/001 EU/1/17/1189/002 EU/1/17/1189/003 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. június 02. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. január 11 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A pentozán-poliszulfát-nátrium terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A reproduktív toxicitás tekintetében nem végeztek állatkísérleteket. Az elmiron alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a pentozán-poliszulfát-nátrium vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért a pentozán-poliszulfát-nátrium alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. Termékenység A termékenység tekintetében nincs információ a pentozán-poliszulfát-nátrium esetleges hatására vonatkozóan. | 
