Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. CABOMETYX 20 mg filmtabletta A tabletta sárga, kerek, bemetszés nélküli, egyik oldalán "XL", másik oldalán "20" jelöléssel. CABOMETYX 40 mg filmtabletta A tabletta sárga, háromszög alakú, bemetszés nélküli, egyik oldalán "XL", másik oldalán "40" jelöléssel. CABOMETYX 60 mg filmtabletta A tabletta sárga, ovális, bemetszés nélküli, egyik oldalán "XL", másik oldalán "60" jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL CABOMETYX 20 mg filmtabletta 20 mg kabozantinibbel egyenértékű kabozantinib (S)-malátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 15,54 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. CABOMETYX 40 mg filmtabletta 40 mg kabozantinibbel egyenértékű kabozantinib (S)-malátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 31,07 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. CABOMETYX 60 mg filmtabletta 60 mg kabozantinibbel egyenértékű kabozantinib (S)-malátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 46,61 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta tartalma mikrokristályos cellulóz vízmentes laktóz hidroxipropil-cellulóz kroszkarmellóz-nátrium vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Filmbevonat hipromellóz 2910 titán-dioxid (E171) triacetin sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Vesesejtes carcinoma (renal cell carcinoma, RCC) A CABOMETYX előrehaladott vesesejtes carcinoma kezelésére javallott monoterápiában az alábbi esetekben: - még nem kezelt, közepes vagy nagy kockázatú betegségben szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelése (lásd 5.1 pont) - korábbi vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott terápiában részesült betegek kezelése (lásd 5.1 pont) A CABOMETYX nivolumabbal kombinációban adva előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedőfelnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott (lásd 5.1 pont). Hepatocellularis carcinoma (HCC) A CABOMETYX monoterápiában a hepatocellularis carcinoma (HCC) kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiket korábban már szorafenibbel kezeltek. Differenciált pajzsmirigy carcinoma (DTC) A CABOMETYX monoterápiaként javallott lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, differenciált pajzsmirigy-carcinómában (DTC) radioaktív jód-kezelés (RAI) iránt refrakter vagy arra nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére, akiknél a korábbi szisztémás terápia alatt vagy után progresszió lépett fel. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A CABOMETYX-szel történő kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában járatos orvosnak kell elkezdenie. Adagolás A CABOMETYX tabletták és a kabozantinib kapszulák nem bioegyenértékűek, és nem alkalmazhatók egymás helyett (lásd 5.2 pont). A CABOMETYX monoterápiában alkalmazva A CABOMETYX javasolt adagja RCC-ben, HCC-ben és DTC-ben naponta egyszer 60 mg. A kezelésnek addig kell folytatódnia, amíg annak a beteg számára a továbbiakban már nincs klinikai előnye, vagy amíg nem lép fel elfogadhatatlan toxicitás. A CABOMETYX nivolumabbal kombinációban adva előrehaladott RCC elsővonalbeli kezelésére A CABOMETYX javasolt adagja naponta egyszer 40 mg, kombinálva kéthetente 240 mg vagy 4 hetente 480 mg intravénásan adott nivolumabbal. A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás felléptéig kell folytatni. A nivolumabot a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás felléptéig, vagy - a betegség progressziója nélküli betegeknél - legfeljebb 24 hónapig kell folytatni (lásd a nivolumab adagolását az alkalmazási előírásában). A kezelés módosítása A gyógyszer okozta gyanított mellékhatások kezelése megkövetelheti a terápia ideiglenes megszakítását és/vagy az adag csökkentését (lásd 1. táblázat). Ha az adag csökkentésére van szükség monoterápiában, javasolt azt előbb naponta egyszer 40 mg-ra, majd naponta egyszer 20 mg-ra csökkenteni. Ha a CABOMETYX-et nivolumabbal kombinálva adják, javasolt a dózist naponta egyszer 20 mg-ra, majd minden második nap 20 mg-ra csökkenteni (a nivolumab-kezelés javasolt módosítását lásd a nivolumab alkalmazási előírásában). Az adagolás megszakítása javasolt a CTCAE szerinti 3-as vagy magasabb fokozatú toxicitás, illetve a tolerálhatatlan, 2-es fokozatú toxicitás esetén. Az adag csökkentése javasolt olyan eseményeknél, amelyek, ha tartósak, súlyossá vagy tolerálhatatlanná válhatnak. Ha a beteg kihagy egy adagot, a kihagyott adagot nem szabad bevennie, ha kevesebb, mint 12 óra van hátra a következő adagig. 1. táblázat: A CABOMETYX adagjának javasolt módosításai mellékhatások esetén Mellékhatás és súlyosság A kezelés módosítása 1-es vagy 2-es fokozatú, tolerálható és könnyen kezelhető mellékhatások Rendszerint nem szükséges az adag módosítása. Javallat szerinti kiegészítő szupportív kezelés alkalmazandó. 2-es fokozatú, nem tolerálható és az adag csökkentésével vagy támogató kezeléssel nem kezelhető mellékhatások A kezelés megszakítása, amíg a mellékhatás ?1-es fokozatúvá nem enyhül. A javallat szerinti támogató kezelés alkalmazása. Mérlegelendő a kezelés csökkentett adaggal történő újrakezdése. 3-as fokozatú mellékhatások (a klinikailag nem releváns laboratóriumi eltérések kivételével) A kezelés megszakítása, amíg a mellékhatás ?1-es fokozatúvá nem enyhül. A javallat szerinti támogató kezelés alkalmazása. A kezelés újrakezdése csökkentett adaggal. 4-es fokozatú mellékhatások (a klinikailag nem releváns laboratóriumi eltérések kivételével) A kezelés megszakítása. Megfelelő orvosi ellátást kell biztosítani. Ha a mellékhatás ?1-es fokozatúvá enyhül, a kezelés újrakezdése csökkentett adaggal. Ha a mellékhatás nem enyhül, véglegesen abba kell hagyni a kezelést. A májenzimek emelkedése RCC-ben szenvedő, CABOMETYX és nivolumab kombinációval kezelt betegeknél A GPT- vagy a GOT-szint > 3-szorosa, de ?10-szerese az ULNnek, és egyidejűleg az összbilirubinszint nem éri el az ULN ? 2-szeresét A CABOMETYX és nivolumab kombinációs kezelés megszakítandó, amíg ezek a mellékhatások ?1 fokozatúra nem mérséklődnek. Kortikoszteroid terápia megfontolható, ha immunmediált reakció gyanúja merül fel (lásd a nivolumab alkalmazási előírását). Megfontolható a kezelés újrakezdése a normalizálódás után az egyik gyógyszerrel vagy szekvenciálisan mindkét gyógyszerrel. A nivolumab-kezelés újrakezdésekor lásd a nivolumab alkalmazási előírását. A GPT- vagy a GOT-szint > 10-szerese az ULN-nek, vagy > 3-szorosa az ULN-nek, és egyidejűleg az összbilirubinszint ? 2-szerese az ULN-nek A CABOMETYX és nivolumab kombinációs kezelést végleg abba kell hagyni. Kortikoszteroid-terápia megfontolható, ha immunmediált reakció gyanúja merül fel (lásd a nivolumab alkalmazási előírását). Megjegyzés: A toxicitási súlyossági fokozatok a National Cancer Institute mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumai (NCI-CTCAE) 4.0-es verziója (v4) szerint kerülnek megadásra. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek Azokat az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket, amelyek a CYP3A4 erős inhibitorai, kellő körültekintéssel kell alkalmazni, ugyanakkor el kell kerülni azoknak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a krónikus alkalmazását, amelyek a CYP3A4 erős induktorai (lásd 4.4 és 4.5 pont). Egy olyan alternatív, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer kiválasztását kell mérlegelni, amelynek nincs, vagy csak minimális a CYP3A4-indukciós vagy -inhibíciós potenciálja. Különleges betegcsoportok Idősek A kabozantinib időseknél (?65 év) történő alkalmazása során specifikus adagmódosításra nincs szükség. Rassz Az etnikai hovatartozás alapján nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A kabozantinibet enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. A kabozantinib alkalmazása nem javasolt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mert biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem igazolták. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél adagmódosítás nem szükséges. Mivel közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B stádium) betegekre vonatkozóan csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok, ezért adagolási javaslat nem adható. Ezeknél a betegeknél ajánlott az általános biztonságosság szoros monitorozása (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh C stádium) betegekre vonatkozóan nincs klinikai tapasztalat, ezért a kabozantinib alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Szívelégtelenség Korlátozott mennyiségű adat áll csak rendelkezésre a szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében. Nincs specifikus adagolási javaslat. Gyermekek és serdülők A kabozantinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, az 5.1 és az 5.2 pontokban található, de az adagolásra vonatkozóan nem lehet javaslatot tenni. Az alkalmazás módja A CABOMETYX szájon át alkalmazandó. A tablettákat egészben kell lenyelni, és nem szabad összetörni. A betegeknek azt az utasítást kell adni, hogy nem ehetnek semmit a CABOMETYX bevételét megelőző legalább 2 órában és a bevételét követő legalább 1 órában. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A legtöbb mellékhatás a kezelés korai szakaszában következik be, ezért az orvosnak gondosan figyelnie kell a beteget a kezelés első nyolc hetében, hogy eldönthesse, indokolt-e az adag módosítása. A rendszerint korán kialakuló mellékhatások a következők: hypocalcaemia, hypokalaemia, thrombocytopenia, hypertensio, tenyér-talp (palmo-plantaris) erythrodysaesthesia szindróma (PPES), proteinuria, valamint gastrointestinalis események (hasi fájdalom, nyálkahártya-gyulladás, székrekedés, hasmenés, hányás). A feltételezett mellékhatások kezelése a kabozantinib terápia-átmeneti megszakítását vagy dózisának csökkentését teheti szükségessé (lásd 4.2 pont): Vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott terápiát követően kabozantinibbel kezelt vesesejtes karcinómában szenvedő betegek 59,8%-ánál mellékhatás előfordulása miatti adagcsökkentésre, 70%-uknál pedig a kezelés megszakítására került sor a kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálat (METEOR) során. A dózis kétszeri csökkentésére volt szükség a betegek 19,3%ánál. Az adag első csökkentéséig 55 nap, míg az adagolás első megszakításáig eltelt medián időtartam 38 nap volt. Korábbi kezelésben nem részesült vesesejtes karcinómában szenvedő betegek 46%-ánál volt szükség a kabozantinib adagjának csökkentésére, 73%-uknál pedig a kabozantinib-kezelés megszakítására a CABOSUN klinikai vizsgálatban. A kabozantinibet nivolumabbal kombinációban elsővonalbeli kezelésként adva előrehaladott vesesejtes karcinómában a betegek 54,1%-ánál mellékhatás előfordulása miatti adagcsökkentésre, 73,4%-uknál pedig a kezelés megszakítására került sor a klinikai vizsgálat (CA2099ER) során. A dózis kétszeri csökkentésére volt szükség a betegek 9,4%-ánál. Az adag első csökkentéséig eltelt medián időtartam 106 nap, míg az adagolás első megszakításáig eltelt medián időtartam 68 nap volt. Az előzetes szisztémás terápiát követően kabozantinibbel kezelt hepatocellularis carcinomában szenvedő betegek 62%-ánál dóziscsökkentés, és 84%-ánál kezelés-megszakítás történt a klinikai vizsgálat (CELESTIAL) során. Két dóziscsökkentésre volt szükség a betegek 33%-ánál. Az első dóziscsökkentésig eltelt medián idő 38 nap, míg az első kezelés-megszakításig eltelt medián idő 28 nap volt. Szorosabb megfigyelés javasolt az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Differenciált pajzsmirigy-carcinomában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban (COSMIC311) a kabozantinibbel kezelt betegek 67%-ánál fordult elő dóziscsökkentés, és 71%-nál az adagolás megszakítása. A betegek 33%-ánál két adagcsökkentésre volt szükség. Az első adagcsökkentésig eltelt medián időtartam 57 nap, míg az első adagolás megszakításáig eltelt medián időtartam 38,5 nap volt. Hepatotoxicitás A kabozantinib-kezelésben részesülő betegeknél gyakran megfigyelték a májfunkciós tesztek eltéréseit (a glutamát-piruvát-transzamináz- [GPT/ALAT], a glutamát-oxálacetát-transzamináz- [GOT/ASAT] és a bilirubinszint emelkedése). Javasolt a májfunkciós tesztek (GPT-, GOT- és bilirubinszint-mérés) elvégzése a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt, és a paraméterek szoros monitorozása a kezelés alatt. A vizsgált májfunkciós tesztek eredményének a kabozantinib-kezeléssel összefüggésbe hozható rosszabbodása esetén (azaz ahol más ok nem nyilvánvaló), a dózisokat az 1. táblázatban foglalt ajánlások szerint kell módosítani (lásd 4.2 pont). A kabozantinibet nivolumabbal kombinációban alkalmazva, előrehaladott RCC-ben szenvedő betegeknél a kabozantinib-monoterápiához képest gyakoribb 3. és 4. fokozatú GPT- és GOT-szintemelkedésekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A májenzimszinteket monitorozni kell a kezelés megkezdése előtt és időszakosan a kezelés során. A szakmai irányelveket mindkét gyógyszerre vonatkozóan be kell tartani (lásd a 4.2 pontot és lásd a nivolumab alkalmazási előírását). Eltűnőepeút-szindróma ritka eseteiről számoltak be. Minden eset olyan betegeknél fordult elő, akik immunellenőrzőpont-gátlót kaptak, akár a kabozantinib-kezelés előtt, akár azzal egyidejűleg. A kabozantinib elsősorban a májon keresztül eliminálódik. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az általános biztonságosság fokozottabb ellenőrzése ajánlott (lásd még 4.2 és 5.2 pont). A közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) szenvedő betegeknél a kabozantinib-kezelés kapcsán viszonylag magasabb arányban fordult elő hepaticus encephalopathia. A kabozantinib alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) nem ajánlott (lásd 4.2 pont). Hepaticus encephalopathia A HCC-vizsgálatban (CELESTIAL) gyakrabban jelentettek hepaticus encephalopathiát a kabozantinib-karon, mint a placebokaron. A kabozantinib-kezeléssel összefüggésben hasmenés, hányás, étvágycsökkenés és elektrolit-rendellenességek voltak megfigyelhetők. Azoknál a HCC-ben szenvedő betegeknél, akiknek a májműködése csökkent, ezek a nem hepaticus hatások kiváltó tényezőként szerepelhetnek a hepaticus encephalopathia kialakulásában. A betegeknél monitorozni kell a hepaticus encephalopathia okozta panaszokat és tüneteket. Perforatiók és fistulák A kabozantinib mellett súlyos, néha halálos GI perforatiókat és fistulákat észleltek. Azokat a betegeket, akiknél gyulladásos bélbetegséget (pl. Crohn-betegség, colitis ulcerosa, peritonitis, diverticulitis vagy appendicitis), a tápcsatorna tumoros beszűrődését, vagy a gastrointestinalis traktust érintő korábbi műtétből származó komplikációkat (különösen akkor, ha ahhoz elhúzódó vagy nem maradéktalan gyógyulás is társul) figyeltek meg, a kabozantinib-kezelés elkezdése előtt körültekintően ki kell vizsgálni, később pedig gondosan monitorozni kell őket a perforációkra és fistulákra utaló tünetek - beleértve a tályogokat és a szepszist is - kialakulása tekintetében. A kezelés közben tartósan fennálló vagy kiújuló hasmenés az analis fistula kockázati tényezője lehet. A kabozantinib alkalmazását meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél a gastrointestinalis rendszert érintő perforáció, illetve megfelelően nem kezelhető fistula észlelhető. Gastrointestinalis (GI) zavarok Hasmenés, hányinger / hányás, étvágycsökkenés és stomatitis / szájüregi fájdalom voltak a leggyakrabban jelentett GI mellékhatások (lásd 4.8 pont). Gyors orvosi beavatkozás szükséges, beleértve az antiemetikumokkal, hasmenés elleni gyógyszerekkel vagy antacidokkal végzett szupportív kezelést, a dehydratio, az elektrolitegyensúly-zavar és a fogyás megelőzése érdekében. Tartós vagy visszatérő, jelentős GI mellékhatások esetén meg kell fontolni a kabozantinib-kezelés megszakítását vagy az adag csökkentését, illetve a kabozantinib-kezelés végleges leállítását (lásd 1. táblázat). Thromboemboliás események Kabozantinib-kezelés mellett vénás thromboemboliás eseményeket, köztük tüdőembóliát, és néha halálos kimenetelű artériás thromboemboliát figyeltek meg. A kabozantinibet körültekintően kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik ilyen események kockázatának vannak kitéve, vagy akik kórelőzményében ilyen esemény szerepel. A HCC klinikai vizsgálatban (CELESTIAL) vena portaethrombosis kialakulását figyelték meg a kabozantinibbel összefüggésben, beleértve egy halálos eseményt is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban vena portae-invázió alakult ki, nagyobb volt a vénás thrombosis kialakulásának kockázata. A kabozantinib alkalmazását meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél akut myocardialis infarctus vagy bármely más, klinikailag jelentős thromboemboliás komplikáció alakul ki. Vérzés A kabozantinibbel összefüggésben súlyos, néha halálos kimenetelű vérzést is megfigyeltek. A kabozantinib-terápia megkezdését megelőzően gondosan ki kell vizsgálni azokat a betegeket, akik kórelőzményében súlyos vérzés szerepelt a kezelés megkezdése előtt. Nem szabad kabozantinibet adni olyan betegeknek, akiknek súlyos vérzése van, vagy fennáll annak veszélye. A HCC klinikai vizsgálatban (CELESTIAL) halálos kimenetelű haemorrhagiás események magasabb incidenciával jelentkeztek a kabozantinib, mint a placebo mellett. Az előrehaladott HCC-ben szenvedő betegeknél a súlyos vérzésre hajlamosító kockázati tényezők közé tartozhat a főbb erekben jelenlévő tumorinvázió, valamint egyidejű májcirrhosis fennállása, amely oesophagusvarixok, portalis hypertensio és thrombocytopenia kialakulásához vezethet. A CELESTIAL klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél egyidejűleg antikoagulációs kezelést vagy thrombocyta-gátló szereket alkalmaztak. Azokat, akiknél kezeletlen vagy nem megfelelően kezelt, vérző vagy nagy vérzési kockázattal rendelkező varixok fordultak elő, szintén kizárták ebből a vizsgálatból. Az előrehaladott RCC-ben kabozantinib és a nivolumab kombinációjával végzett elsővonalbeli kezelésre irányuló vizsgálatból (CA2099ER) kizárták azokat a betegeket, akik terápiás dózisban antikoagulánsokat kaptak. Aneurysma és arteria-dissectio A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aeurysmák és/vagy arteria-dissectiók kialakulását segítheti elő. A kabozantinib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint hypertensio vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma. Thrombocytopenia A HCC vizsgálatban (CELESTIAL) és a DTC vizsgálatban (COSMIC-311) thrombocytopenia és csökkent vérlemezkeszám előfordulását jelentették. A vérlemezke-számot monitorozni kell a kabozantinib-kezelés alatt, és az adagot a thrombocytopenia súlyosságának megfelelően módosítani kell (lásd az 1. táblázatot). Sebszövődmények A kabozantinib mellett sebbel kapcsolatos komplikációkat is megfigyeltek. Ha lehet, a kabozantinibkezelést abba kell hagyni a tervezett műtét (beleértve a fogászati műtéteket vagy az invazív fogászati beavatkozásokat is) előtt legalább 28 nappal. A műtétet követően a kabozantinib-kezelés folytatására irányuló döntésnek az adekvát sebgyógyulás klinikai megítélésén kell alapulnia. A kabozantinib alkalmazását meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél orvosi beavatkozást igénylő sebgyógyulási komplikációk lépnek fel. Hypertensio A kabozantinibbel kapcsolatban hypertensiót figyeltek meg, beleértve a hypertensiv crisist is. A kabozantinib-kezelés megkezdése előtt megfelelően be kell állítani a vérnyomást. A kabozantinibkezelés megkezdését követően a vérnyomás korán elkezdett, rendszeres monitorozása szükséges, és szükség szerint a beteget megfelelő antihipertenzív terápiával kell kezelni. Az antihipertenzív gyógyszerek alkalmazása ellenére továbbra is fennálló hypertensio esetén a kabozantinib-kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg a vérnyomás nem normalizálódik, ezt követően a kabozantinib-kezelést csökkentett adaggal folytatni lehet. A kabozantinib-kezelést le kell állítani, ha a hypertensio az antihipertenzív kezelés és a kabozantinib adagjának csökkentése ellenére is súlyos és tartós. Hypertensiv crisis esetén a kabozantinib-kezelést le kell állítani. Osteonecrosis A kabozantinibbel kapcsolatban állkapocs-osteonecrosis eseteit is megfgyelték (osteonecrosis of the jaw, ONJ). A kabozantinib-kezelés megkezdése előtt, valamint a kabozantinib-kezelés alatt időszakonként szájüregi vizsgálatot kell végezni. A betegeket tájékoztatni kell a helyes szájhigiénés gyakorlatról. A kabozantinib-kezelést, ha lehetséges, legalább 28 nappal a tervezett fogműtét vagy invazív fogászati beavatkozás előtt fel kell függeszteni. Körültekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akik ONJ-re hajlamosító gyógyszereket, pl. biszfoszfonátokat kapnak. A kabozantinibkezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél ONJ alakul ki. Tenyér-talp erythrodysaesthesia szindróma Tenyér-talp erithrodysaesthesia szindrómát (PPES) is megfigyeltek a kabozantinibbel kapcsolatban. Ha a PPES súlyos, a kabozantinib-kezelés megszakítását fontolóra kell venni. A kabozantinib-kezelést alacsonyabb adaggal újra kell kezdeni, ha a PPES 1-es fokozatúra mérséklődött. Proteinuria A kabozantinib mellett proteinuriát is megfigyeltek. A vizelet fehérjetartalmát rendszeresen mérni kell a kabozantinib-kezelés során. A kabozantinib alkalmazását meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél nephrosis szindróma alakul ki. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma A kabozantinib-kezelés mellett posterior reverzibilis encephalopathia szindrómát (PRES) is megfigyeltek. Gondolni kell erre a szindrómára azoknál a betegeknél, akiknél erre utaló tünetek, köztük görcsrohamok, fejfájás, látászavar, zavartság vagy megváltozott szellemi működés alakul ki. A kabozantinib-kezelést meg kell szakítani a PRES-ben szenvedő betegeknél. A QT-szakasz megnyúlása A kabozantinibet óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében a QTszakasz megnyúlása szerepel, az olyan betegeknél, akik antiarrhythmiás szereket szednek, vagy az olyan betegeknél, akiknél előzetesen releváns szívbetegség, bradycardia vagy elektrolitzavarok álltak fenn. Kabozantinib alkalmazása esetén megfontolandó az EKG és az elektrolitok (szérum-kalcium-, kálium- és -magnézium-szint) időszakos ellenőrzésével történő monitorozás. Pajzsmirigy-diszfunkció A kezelés megkezdése előtt a pajzsmirigy működésének laboratóriumi ellenőrzése minden beteg esetében ajánlott. A már kialakult hypothyreosisban vagy hyperthyreosisban szenvedő betegeket az elfogadott orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni a kabozantinib-terápia megkezdése előtt. A kabozantinib-kezelés során minden beteget szorosan figyelemmel kell kísérni a pajzsmirigydiszfunkció jeleire és tüneteire vonatkozóan. A pajzsmirigy működését periodikusan monitorozni kell a kabozantinib-kezelés alatt. Azokat a betegeket, akiknél pajzsmirigy-diszfunkció alakul ki, az elfogadott orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Biokémiai laboratóriumi vizsgálati rendellenességek A kabozantinib az elektrolitzavarok (beleértve a hypo- és hyperkalaemiát, hypomagnesaemiát, hypocalcaemiát, hyponatremiát is) magasabb előfordulási gyakoriságával járt. A pajzsmirigycarcinomában szenvedő betegeknél a kabozantinib alkalmazása során gyakrabban és/vagy nagyobb súlyossággal (beleértve a 3. és 4. fokozatú) figyeltek meg hypocalcaemiát, mint más daganatos betegeknél. A kabozantinib-kezelés alatt javasolt a biokémiai paraméterek monitorozása, és szükség esetén a standard klinikai gyakorlat szerinti pótló terápia alkalmazása. A HCC-ben szenvedő betegeknél fellépő hepaticus encephalopathiás esetek az elektrolitzavarok kialakulásának tulajdoníthatóak. Tartós vagy visszatérő jelentősebb rendellenességek esetén meg kell fontolni a kezelés megszakítását vagy az adag csökkentését, vagy a kabozantinib-kezelés végleges leállítását (lásd 1. táblázat). CYP3A4-induktorok és -inhibitorok A kabozantinib egy CYP3A4-szubsztrát. A kabozantinibnek az erős CYP3A4-inhibitor ketokonazollal egy időben történő alkalmazása a kabozantinib plazmaexpozíciójának emelkedését eredményezte. Óvatosságra van szükség a kabozantinib olyan hatóanyagokkal együtt történő alkalmazásakor, amelyek erős CYP3A4-inhibitorok. A kabozantinibnek az erős CYP3A4-induktor rifampicinnel egy időben történő alkalmazása a kabozantinib plazmaexpozíciójának csökkenését eredményezte. Ezért kerülendő a kabozantinibbel együtt olyan hatóanyagoknak a tartós alkalmazása, amelyek erős CYP3A4-induktorok (lásd 4.2 és 4.5 pont). P-glikoprotein-szubsztrátok A kabozantinib inhibitora (IC50 = 7,0 µM), de nem szubsztrátja volt a P-glikoprotein (P-gp) transzport aktivitásának egy, az MDCK-MDR1 sejteket alkalmazó kétirányú vizsgálati rendszerben. Ezért előfordulhat, hogy esetleg a kabozantinib növeli az együtt alkalmazott P-gp-szubsztrátok plazmakoncentrációját. Amíg kabozantinibet kapnak, a betegeket figyelmeztetni kell a P-gp-szubsztrát (pl. fexofenadin, aliszkirén, ambriszentán, dabigatrán-etexilát, digoxin, kolchicin, maravirok, pozakonazol, ranolazin, szaxagliptin, szitagliptin, talinolol, tolvaptán) szedésével kapcsolatban (lásd 4.5 pont). MRP2-inhibitorok Az MRP2-inhibitorok alkalmazása a kabozantinib plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezheti. Ezért az MRP2-inhibitorokkal (pl. ciklosporin, efavirenz, emtricitabin) történő egyidejű alkalmazás során óvatosan kell eljárni (lásd 4.5 pont). Segédanyagok Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készitmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "natriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A kabozantinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kabozantinib alkalmazásának kísérő tünetei az olyan mellékhatások, mint a fáradtság és a gyengeség. Ezért gépjárművezetéskor vagy a gépek kezelésekor elővigyázatosság szükséges. 4.9 Túladagolás A kabozantinib túladagolásnak nincs specifikus kezelése, a túladagolás lehetséges tüneteit nem állapították meg. Túladagolás gyanúja esetén a kabozantinib szedését abba kell hagyni, és szupportív kezelést kell kezdeni. Az esetleg változó trendek értékeléséhez legalább hetente vagy a klinikailag megfelelőnek ítélt gyakorisággal monitorozni kell a metabolizmussal kapcsolatos klinikai laboratóriumi paramétereket. A túladagoláshoz társuló mellékhatásokat tünetileg kell kezelni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb gyógyszerkészítmények hatása a kabozantinibre CYP3A4-inhibitorok és -induktorok Az erős CYP3A4-inhibitor ketokonazol (napi 400 mg 27 napon át) egészséges önkénteseknek történő adása (29%-kal) csökkentette a kabozantinib-clearance-t, és 38%-kal növelte az egyszeri kabozantinibdózis plazmaexpozícióját (AUC). Ezért az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, grépfrútlé) kabozantinibbel történő együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges. Az erős CYP3A4-induktor rifampicin (napi 600 mg 31 napon át) egészséges önkénteseknek történő adása (4,3-szeresére) növelte a kabozantinib-clearance-t, és 77%-kal csökkentette az egyszeri kabozantinib-dózis plazmaexpozícióját (AUC). Ezért az erős CYP3A4-induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy az orbáncfüvet [Hypericum perforatum] tartalmazó gyógynövénykészítmények) kabozantinibbel együtt történő, tartós alkalmazása kerülendő. A gyomor pH-ját módosító hatóanyagok A protonpumpagátló (PPI) ezomeprazol (napi 40 mg, 6 napon át) és egyszeri 100 mg-os adag kabozantinib egészséges önkénteseknél történő együttes alkalmazása semmilyen jelentős hatást nem gyakorolt a kabozantinib plazmaexpozíciójára (AUC). Nem javallott semmilyen adagmódosítás, ha a gyomor pH-ját módosító hatóanyagokat (azaz PPI-k, H2-receptor-antagonisták, valamint antacidok) kabozantinibbel együtt alkalmazzák. MRP2-inhibitorok Az in vitro adatok azt mutatják, hogy a kabozantinib az MRP2 szubsztrátja. Ezért az MRP2inhibitorok alkalmazása a kabozantinib plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezheti. Epesavkötő hatóanyagok Az epesavkötő hatóanyagok, pl. a kolesztiramin és koleszevelám kölcsönhatásba léphetnek a kabozantinibbel, és hatással lehetnek a felszívódásra (vagy a reabszorpcióra), ami potenciálisan csökkent expozíciót eredményez (lásd 5.2 pont). Ezeknek a lehetséges kölcsönhatásoknak a klinikai jelentősége nem ismert. A kabozantinib hatása egyéb gyógyszerekre A kabozantinibnek a fogamzásgátló szteroidok farmakokinetikájára gyakorolt hatását még nem vizsgálták. Mivel a változatlan fogamzásgátló hatás nem garantálható, más fogamzásgátló módszer, pl. mechanikus (barrier) módszer javasolt. A kabozantinib hatását a warfarin farmakokinetikájára nem vizsgálták. Lehetséges a warfarinnal való kölcsönhatása. Ilyen kombináció esetén az INR-értékeket monitorozni kell. P-glikoprotein-szubsztrátok A kabozantinib inhibitora (IC50 = 7,0 µM), de nem szubsztrátja volt a P-gp transzport aktivitásának egy, az MDCK-MDR1 sejteket alkalmazó kétirányú vizsgálati rendszerben. Ezért előfordulhat, hogy a kabozantinib növeli az együtt alkalmazott P-gp-szubsztrátok plazmakoncentrációját. Amíg kabozantinibet kapnak, a betegeketbetegeket figyelmeztetni kell a P-gp-szubsztrát (pl. fexofenadin, aliszkirén, ambriszentán, dabigatrán-etexilát, digoxin, kolchicin, maravirok, pozakonazol, ranolazin, szaxagliptin, szitagliptin, talinolol, tolvaptán) szedésével kapcsolatban. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Kabozantinib-monoterápia A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb (?1% incidenciájú) súlyos mellékhatások az RCC-populációban az alábbiak voltak: pneumonia, hasi fájdalom, diarrhoea, hányinger, hypertensio, embolia, hyponatraemia, tüdőembolia, hányás, dehydratio, fáradtság, asthenia, étvágycsökkenés, mélyvénás thrombosis, szédülés, hypomagnesemia és tenyér-talp erythrodysaesthesia szindróma (PPES). Az RCC-populációban a bármilyen fokozatú leggyakoribb (a betegek legalább 25%-ánál tapasztalt) mellékhatások körébe a következők tartoztak: hasmenés, fáradtság, hányinger, étvágycsökkenés, PPES, hypertensio, testtömegcsökkenés, hányás, dysgeusia, székrekedés és emelkedett GPT/ALATszint. Hypertensio előfordulásáról gyakrabban számoltak be a kezelésben korábban nem részesült RCC-betegek körében (67%), mint a korábbi vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)célzott terápiát követően (37%). A leggyakoribb (?1% incidenciájú) súlyos mellékhatások a HCC-populációban az alábbiak voltak: hepaticus encephalopathia, asthenia, fáradtság, PPES, diarrhoea, hyponatraemia, hányás, hasi fájdalom és thrombocytopenia. A HCC populációban a bármilyen fokozatú leggyakoribb (a betegek legalább 25%-ánál tapasztalt) mellékhatások körébe a következők tartoztak: hasmenés, étvágycsökkenés, PPES, fáradtság, hányinger, hypertensio és hányás. A leggyakoribb (?1% incidenciájú) súlyos mellékhatások a DTC-populációban a hasmenés, a pleuralis effusio, a pneumonia, a tüdőembólia, a hypertensio, az anaemia, a mélyvénás thrombosis, a hypocalcaemia, az állkapocs-osteonecrosis, a fájdalom, a tenyér-talp erythrodysaesthesia szindróma (PPES), a hányás és a vesekárosodás voltak. A DTC-populációban a leggyakoribb bármilyen súlyosságú mellékhatás (amelyeket a betegek legalább 25%-a tapasztalt) a következők voltak: hasmenés, PPES, hypertensio, fáradtság, étvágycsökkenés, hányinger, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, emelkedett glutamátoxálacetát-transzamináz-szint és hypocalcaemia. A mellékhatások táblázatos felsorolása A kabozantinib monoterápiával kezelt, RCC-ben, HCC-ben és DTC-ben szenvedő betegeknél (n=1128) vagy a kabozantinib forgalomba hozatalát követően jelentett összesített mellékhatásokat a 2. táblázat tartalmazza. A mellékhatásokat a MedDRA szervrendszer- és gyakorisági kategóriáinak megfelelően soroljuk fel. A gyakoriságok az összes súlyossági fokozaton alapulnak, és meghatározásuk a következő: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek felsorolásra. 2. táblázat: A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba kerülés után kabozantinibmonoterápiával kezelt betegeknél jelentett mellékhatások Fertőző betegségek és parazita-fertőzések Gyakori abscessus, pneumonia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori anaemia, thrombocytopenia Gyakori neutropenia, lymphopenia Endokrin betegségek és tünetek Nagyon gyakori hypothyreosis* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori étvágycsökkenés, hypomagnesaemia, hypokalaemia, hypoalbuminaemia Gyakori dehydratio, hypophosphataemia, hyponatraemia, hypocalcaemia, hyperkalaemia, hyperbilirubinemia, hyperglykaemia, hypoglykaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori dysgeusia, fejfájás, szédülés Gyakori perifériás neuropathiaa Nem gyakori convulsio, cerebrovascularis esemény, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori akut myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori hypertensio, haemorrhagiab* Gyakori vénás thrombosisc Nem gyakori hypertensiv crisis, artériás thrombosis, artériás embolia Nem ismert aneurysma és arteria dissectio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori dysphonia, dyspnoe, köhögés Gyakori tüdőembolia Nem gyakori pneumothorax Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés*, hányinger, hányás, stomatitis, székrekedés, hasi fájdalom, dyspepsia Gyakori gastrointestinalis perforatio*, pancreatitis, fistula*, gastroesophagealis refluxbetegség, aranyeres csomók, szájüregi fájdalom, szájszárazság, dysphagia Nem gyakori glossodynia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori hepaticus encephalopathia* Nem gyakori cholestaticus hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori tenyér-talp erythrodysaesthesia szindróma (PPES), kiütés Gyakori pruritus, alopecia, száraz bőr, dermatitis acneiformis, hajszínváltozás, hyperkeratosis, erythema Nem ismert cutan vasculitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori végtagfájdalom Gyakori izomgörcsök, arthralgia Nem gyakori állkapocs-osteonecrosis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori proteinuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori fáradtság, nyálkahártya-gyulladás, asthenia, perifériás oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményeid Nagyon gyakori testtömegcsökkenés, a szérum GPT- és GOT-szintjének emelkedése Gyakori a vér alkalikusfoszfatáz-szintjének (ALP) emelkedése, emelkedett GGTszint, emelkedett vér-kreatininszint, emelkedett amilázszint, emelkedett lipázszint, emelkedett koleszterinszint a vérben, emelkedett trigliceridszint a vérben Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori sebszövődményeke * A további jellemzéshez lásd a 4.8 pontot a kiválasztott mellékhatásokról. a beleértve a polyneuropathiát; a perifériás neuropathia főként szenzoros. b Beleértve az orrvérzést is, mint leggyakrabban jelentett mellékhatást. c Minden vénás thrombosis, beleértve a mélyvénás thrombosist is d A jelentett mellékhatások alapján. e.Gyengült gyógyhajlam, szövődmények az injekció beadási helyén és seb dehiscentia Kabozantinib nivolumabbal való kombinációja előrehaladott RCC elsővonalbeli kezelésére A biztonságossági profil összefoglalása Ha a kabozantinibet nivolumabbal kombinációban alkalmazzák, a kezelés megkezdése előtt el kell olvasni a nivolumab alkalmazási előírását. A nivolumab-monoterápia biztonságossági profiljával kapcsolatos további információ a nivolumab alkalmazási előírásában található. Napi egyszer 40 mg kabozantinib és kéthetente 240 mg nivolumab kombinációjával kezelt, RCC-ben szenvedő betegek (n = 320) adatait tekintetbe véve, minimum 16 hónapos követéssel, a leggyakoribb (?1% incidenciájú) súlyos mellékhatások az alábbiak voltak: hasmenés, pneumonitis, tüdőembolia, pneumonia, hyponatremia, pyrexia, mellékvese-elégtelenség, hányás, dehydratio. A leggyakoribb mellékhatások (?25%) a hasmenés, a fáradtság, a tenyér-talp erythrodysaesthesia szindróma, a stomatitis, a mozgásszervi fájdalom, a hypertensio, a bőrkiütés, a hypothyreosis, az étvágycsökkenés, a hányinger, a hasi fájdalom voltak. A mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt (1. vagy 2. fokozatú). A mellékhatások táblázatos felsorolása A kabozatinib és nivolumab kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során azonosított mellékhatásokat a 3. táblázat a MedDRA szervrendszer- és gyakorisági kategóriáinak megfelelően sorolja fel. A gyakoriságok az összes súlyossági fokozaton alapulnak, és meghatározásuk a következő: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek felsorolásra. 3. táblázat: A kabozantinib és nivolumab kombibnációval kapcsolatos mellékhatások Fertőző betegségek és parazita-fertőzések Nagyon gyakori felső légúti fertőzések Gyakori pneumonia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori eosinophilia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori túlérzékenység (belértve az anaphylaxiás reakciót is) Nem gyakori infúzióval összefüggő túlérzékenységi reakció Endokrin betegségek és tünetek Nagyon gyakori hypothyreosis, hyperthyreosis Gyakori mellékvese elégtelenség Nem gyakori hypophysitis, thyroiditis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori csökkent étvágy Gyakori dehydratio Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori dysgeusia, szédülés, fejfájás Gyakori perifériás neuropathia Nem gyakori autoimmun encephalitis, Guillain-Barré szindróma, myastheniás szindróma A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori tinnitus Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori szemszárazság, homályos látás Nem gyakori uveitis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori pitvar fibrillatio, tachycardia Nem gyakori myocarditis Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori hypertensio Gyakori thrombosisa Nem gyakori artériás embolia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori dysphonia, dyspnoe, köhögés Gyakori pneumonitis, tüdőembolia, epistaxis, pleuralis effusio Nem gyakori pneumothorax Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés, hányás, hányinger, székrekedés, stomatitis, hasi fájdalom, dyspepsia Gyakori colitis, gastritis, szájüregi fájdalom, szájszárazság, aranyeres csomók Nem gyakori pancreatitis, vékonybél-perforatiob, glossodynia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori hepatitis Nem ismert eltűnőepeút-szindrómac A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori tenyér-talp erythrodysaesthesia szindróma (PPES), kiütésd, pruritus Gyakori alopecia, száraz bőr, erythema, hajszínváltozás Nem gyakori psoriasis, urticaria Nem ismert cutan vasculitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori csont- és izomrendszeri fájdalome, arthralgia, izomspazmus Gyakori arthritis Nem gyakori myopathia, állkapocs-osteonecrosis, fistula Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon gyakori proteinuria Gyakori veseelégtelenség, akut vesekárosodás Nem gyakori nephritis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori fáradtság, pyrexia, oedema Gyakori fájdalom, mellkasi fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményeif Nagyon gyakori emelkedett GPT-szint, emelkedett GOT-szint, hypophosphataemia, hypocalcaemia, hypomagnesaemia, hyponatraemia, hyperglykaemia, lymphopaenia, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint (ALP), emelkedett lipázszint, emelkedett amilázszint, thrombocytopaenia, emelkedett kreatininszint, anaemia, leucopoenia, hyperkalaemia, neutropenia, hypercalcaemia, hypoglykaemia, hypokalaemia, emelkedett összbilirubinszint, hypermagnesaemia, hypernatraemia, testtömegcsökkenés Gyakori emelkedett koleszterinszint a vérben, hypertriglyceridaemia A 3. táblázatban bemutatott mellékhatások gyakorisága nem feltétlenül tulajdonítható egyedül a kabozantinibnek, mivel az alapbetegség vagy a kombinációban alkalmazott nivolumab is hozzájárulhat. a A thrombosis gyűjtőkifejezés, amely magában foglalja a portalis vénák thrombosisát, a pulmonalis vénák thrombosisát, a tüdő thrombosisát, az aorta thrombosisát, az artériás thrombosist, a mélyvénás thrombosist, a kismedencei vénás thrombosist, a vena cava thrombosist, a vénás thrombosist, a végtagok vénás thrombosisát. b Halálos kimenetelű esetekről számoltak be. c Előzetes vagy egyidejű immunellenőrzőpont-gátló-expozíció esetén. d A bőrkiütés gyűjtőkifejezés, amely magában foglalja a dermatitist, az acneiform dermatitist, a bullosus dermatitist, az exfoliativ bőrkiütést, az erythemás bőrkiütést, a folliculáris bőrkiütést, a macularis bőrkiütést, a maculo-papularis bőrkiütést, a papularis bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést és a gyógyszer okozta kiütést. e A mozgásszervi fájdalom gyűjtőkifejezés, amely magában foglalja a hátfájást, a csontfájdalmat, a mozgásszervi mellkasi fájdalmat, a mozgásszervi diszkomfortérzést, a myalgiát, a nyaki fájdalmat, a végtagfájdalmat, a gerinc fájdalmát. f A laboratóriumi eltérések gyakorisága azon betegek arányát tükrözi, akiknél a laboratóriumi paraméterek a kiindulási értékhez képest rosszabbodtak, kivéve a testtömegcsökkenést, a vérkoleszterinszint emelkedését és a hypertriglyceridaemiát. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az alább felsorolt reakciókra vonatkozó adatok olyan betegektől származnak, akik pivotális vizsgálatokban naponta egyszer per os 60 mg CABOMETYX-et kaptak monoterápiában, RCC-ben szenvednek és korábban vagy VEGF-célzott terápiában részesültek vagy még nem kaptak kezelést, illetve HCC-ben szenvednek és korábban szisztémás terápiában részesültek, illetve DTC-ben szenvedő, radioaktív jód-kezelés (RAI) iránt refrakter vagy arra nem alkalmas betegektől, akiknél a korábbi szisztémás terápia alatt vagy után progresszió lépett fel, illetve olyan betegektől, akik naponta egyszer per os 40 mg CABOMETYX-et kaptak nivolumabbal kombinálva, elsővonalbeli kezelésként előrehaladott RCC-ben (lásd 5.1 pont). Gastrointestinalis (GI) perforáció (lásd 4.4 pont) A korábbi vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott terápiában részesült RCCbetegek bevonásával végzett vizsgálatban (METEOR) a kabozantinibbel kezelt RCC-betegek 0,9%ánál (3/311 főnél) számoltak be gastrointestinalis perforatióról. Az események 2-es vagy 3-as fokozatúak voltak. A kialakulásig eltelt idő mediánja 10,0 hét volt. A még nem kezelt RCC-betegek körében végzett vizsgálat (CABOSUN) során a kabozantinibkezelésben részesült betegek 2,6%-ánál (2/78) számoltak be gastrointestinalis perforatióról. Az események 4-es és 5-ös fokozatúak voltak. A HCC-vizsgálatban (CELESTIAL) GI perforatiót a kabozantinib-kezelésben részesült betegek 0,9%ánál jelentettek (4/467 fő). Minden esemény 3. vagy 4. fokozatú volt. A perforatio kialakulásáig eltelt medián idő 5,9 hét volt. A DTC-vizsgálatban (COSMIC-311) a kabozantinibbel kezelt egyik betegnél (0,6%) 4. fokozatú GIperforációt jelentettek, ami 14 hetes kezelés után fordult elő. Nivolumabbal kombinációban, előrehaladott RCC-ben elsővonalbeli kezelésként alkalmazva (CA2099ER) a kezelt betegek között a GI perforációk előfordulási gyakorisága 1,3% (4/320 ) volt. Egy esemény 3., kettő 4. fokozatú és egy 5. fokozatú (halálos kimenetelű) volt. A kabozantinib klinikai programja során előfordultak halálos kimenetelű perforatiók. Hepaticus encephalopathia (lásd 4.4 pont) A HCC-vizsgálatban (CELESTIAL) a kabozantinib-kezelésben részesülő betegek 5,6%-ánál (26/467 fő) jelentettek hepaticus encephalopathiát (hepaticus encephalopathia, encephalopathia, hyperammonaemiás encephalopathia); 3-4. fokozatú esemény az esetek 2,8%-ában fordult elő és egy 5. fokozatú esemény volt (0,2%). A kialakulásig eltelt idő mediánja 5,9 hét volt. Az RCC klinikai vizsgálatokban (METEOR, CABOSUN és CA2099ER) és a DTC vizsgálatban (COSMIC-311) hepaticus encephalopathia eseteket nem jelentettek. Diarrhoea (lásd 4.4 pont) A korábbi VEGF-célzott terápiában részesült RCC-betegek bevonásával végzett vizsgálatban (METEOR) kabozantinibbel kezelt RCC-betegek 74%-ánál jelentettek hasmenést (245/331 fő); ez az események 11%-ában 3-4. fokozatú volt. A diarrhoea kialakulásáig eltelt medián időtartam 4,9 hét volt. A korábban kezeletlen RCC-betegekkel végzett vizsgálatban (CABOSUN) a hasmenés a kabozantinib-kezelésben részesülő betegek 73%-ánál jelentkezett (57/78 fő), ez az események 10%ában volt 3-4. fokozatú. A HCC-vizsgálatban (CELESTIAL) hasmenésről számoltak be a kabozantinib-kezelésben részesülő betegek 54%-ánál (251/467 fő); ez az események 9,9%-ában 3-4. fokozatú volt. A kialakulásig eltelt idő mediánja 4,1 hét volt. A hasmenés az adag módosításához vezetett 84/467 beteg esetében (18%), a kezelés megszakításához 69/467 betegnél (15%) és végleges abbahagyásához 5/467 betegnél (1%). A DTC-vizsgálatban (COSMIC-311) a kabozantinibbel kezelt betegek 62%-ánál jelentettek hasmenést (105/170); amely 7,6%-a 3-4. fokozatú volt. A hasmenés az adag csökkentéséhez vezetett 24/170 beteg esetén (14%) és a kezelés megszakításához 36/170 betegnél (21%). Elsővonalbeli kezelésként nivolumabbal kombinációban alkalmazva előrehaladott RCC-ben (CA2099ER) a kezelt betegek 64,7%-ánál jelentettek hasmenést (207/320 fő); ez az 8,4%-nál (27/320 fő) jelentettek 3-4. fokozatú hasmenést. A mellékhatások kialakulásáig eltelt medián időtartam 12,9 hét volt. A hasmenés a kezelés elhalasztásához vagy az adag csökkentéséhez vezetett a betegek 26,3%-ánál (84/320 fő), és a kezelés végleges abbahagyásához a betegek 2,2%-ánál (7/320 fő). Fistulák (lásd 4.4 pont) A korábbi vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott terápiában részesült RCCbetegek bevonásával végzett vizsgálatban (METEOR) a kabozantinibbel kezelt betegek 1,2%-ánál (4/331 főnél) számoltak be fistuláról, beleértve az analis fistulát is, a kabozantinibbel kezelt betegek 0,6%-ánál (2/331 fő). Egy esemény 3-as, a többi 2-es fokozatú volt. A kialakulásig eltelt idő mediánja 30,3 hét volt. A még nem kezelt betegek körében végzett RCC-vizsgálat során nem számoltak be fistula előfordulásáról. A HCC-vizsgálatban (CELESTIAL) a HCC-betegek 1,5%-ánál (7/467 fő) jelentettek fistulát. A kialakulásig eltelt idő mediánja 14 hét volt. A DTC-vizsgálatban (COSMIC-311) a kabozantinibbel kezelt betegek 1,8%-ánál (3/170) jelentettek fistulát (két analis és egy pharyngealis fistulát). Elsővonalbeli kezelésként nivolumabbal kombinációban alkalmazva előrehaladott RCC-ben (CA2099ER) a kezelt betegek 0,9%-ánál (3/320 főnél) számoltak be fistuláról, és súlyosságukat tekintve 1-es fokozatúak voltak. A kabozantinib klinikai programja során előfordultak halálos kimenetelű fistulák. Vérzés (lásd 4.4 pont) A korábbi vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott terápiában részesült RCCbetegek bevonásával végzett vizsgálatban (METEOR) a kabozantinibbel kezelt RCC-betegeknél 2,1% (7/331 fő) volt a súlyos (legalább 3-as fokozatú) vérzéses események előfordulási gyakorisága. A kialakulásig eltelt idő mediánja 20,9 hét volt. A még nem kezelt betegek körében végzett RCC-vizsgálat (CABOSUN) során a kabozantinibkezelésben részesült betegek körében a súlyos (legalább 3-as fokozatú) vérzéses események előfordulási gyakorisága 5,1% (4/78) volt. A HCC-vizsgálatban (CELESTIAL) a súlyos (legalább 3-as fokozatú) haemorrhagiás események előfordulási gyakorisága 7,3% (34/467 fő) volt a kabozantinib-kezelésben részesülő betegeknél. A kialakulásig eltelt idő mediánja 9,1 hét volt. Elsővonalbeli kezelésként nivolumabbal kombinációban alkalmazva előrehaladott RCC-ben (CA2099ER) a legalább 3-as fokozatú haemorrhagiás események előfordulási gyakorisága a kezelt betegeknél 1,9% (6/320 fő) volt. A DTC-vizsgálatban (COSMIC-311) a súlyos vérzéses események (? 3-as fokozat) incidenciája 2,4% volt a kabozantinibbel kezelt betegeknél (4/170). A kialakulásig eltelt medián idő 80,5 nap volt. A kabozantinib klinikai programja során előfordultak halálos kimenetelű vérzések. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) (lásd 4.4 pont) A METEOR, a CABOSUN, a CA2099ER és a CELESTIAL vizsgálatokban nem számoltak be PRESesetekről, azonban PRES előfordulását jelentették egy betegnél a DTC vizsgálatban (COSMIC-311) és ritkán más klinikai vizsgálatokban (4872 betegből 2 esetben; 0,04%). A májenzimszintek emelkedése RCC-ben szenvedő, kabozantinib és nivolumab kombinációval kezelt betegeknél Egy klinikai vizsgálatban a korábban nem kezelt, kabozantinib és nivolumab kombinációt kapó RCCben szenvedő betegeknél nagyobb gyakorisággal fordult elő 3-as és 4-es fokozatú GPT-szintemelkedés (10,1%) és GOT-szint-emelkedés (8.2%), mint az előrehaladott RCC-ben szenvedő, kabozantinib-monoterápiában részesülő betegeknél (a GPT-szint a betegek 3,6%-ánál, a GOT-szint a betegek 3,3%-ánál volt emelkedett a METEOR vizsgálatban). A 2-es fokozatúnál súlyosabb GPT- vagy GOT-szint-emelkedés kialakulásig eltelt idő mediánja 10,1 hét volt (tartomány: 2-106,6 hét, n=85). A 2-es fokozatú vagy súlyosabb GPT- vagy GOT-szint-emelkedés 91%-ban 0-1-es fokozatúra enyhült, és az addig eltelt idő mediánja 2,29 hét volt (tartomány: 0,4-108,1 hét). Megfigyelték, hogy a 45 beteg közül, akiknél ?2-es fokozatú GPT- vagy GOT-szint-emelkedést észleltek, és akiknél újraindították a kabozantinib- (n = 10) vagy a nivolumab-kezelést monoterápiában (n = 10), vagy a kettő kombinációjával (n = 25), a GPT- vagy GOT-szint ?2-es fokozatú emelkedése újra fellépett 4 kabozantinibet kapó betegnél, 3 nivolumabbal kezeltnél és 8 kabozantinib és nivolumab kombinációt kapó betegnél. Hypothyreosis A korábbi VEGF-célzott terápiában részesült RCC-betegek bevonásával végzett vizsgálatban (METEOR) a hypothyreosis előfordulási gyakorisága 21% (68/331 fő) volt. A korábban nem kezelt betegek körében végzett RCC-vizsgálatban (CABOSUN) a hypothyreosis előfordulási gyakorisága 23% (18/78 fő) volt a kabozantinibbel kezelt RCC-ben szenvedő betegeknél. A HCC vizsgálatban (CELESTIAL) a kabozantinibbel kezelt betegeknél a hypothyreosis előfordulási gyakorisága 8,1% (38/467 fő) volt, a 3. fokozatú eseményeké pedig 0,4% (2/467). A DTC-vizsgálatban (COSMIC-311) a hypothyreosis incidenciája 2,4% volt (4/170), mindegyik eset 1-2 fokozatú volt, és egyik sem igényelte a kezelés módosítását. Elsővonalbeli kezelésként nivolumabbal kombinációban alkalmazva előrehaladott RCC-ben (CA2099ER) a hypothyreosis a kezelt betegek 35,6%-ánál (114/320 fő) fordult elő. Gyermekek és serdülők (lásd 5.1 pont) Az ADVL1211 jelű, korlátozott kabozantinib dózis-eszkalációs vizsgálatban a visszatérő vagy refrakter szolid tumorokban, köztük központi idegrendszeri daganatokban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél a következő eseményeket észlelték - a biztonságossági populációba (N=39) tartozó minden dóziscsoport minden vizsgálati alanyát figyelembe véve - a felnőttekhez viszonyítva nagyobb gyakorisággal: emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) szint (nagyon gyakori, 76,9%), emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) szint (nagyon gyakori, 71,8%), csökkent lymphocytaszám (nagyon gyakori, 48,7%), csökkent neutrophilszám (nagyon gyakori, 35,9%) és emelkedett lipázszint (nagyon gyakori, 33,3%). Ezen preferált kifejezések (PT) megnövekedett gyakorisága e mellékhatások bármely fokozatára, valamint a 3-as és 4-es fokozatúakra is vonatkozik. A jelentett mellékhatások kvalitatívan összhangban vannak a kabozantinib felnőtt populációban megfigyelt biztonságossági profiljával. Az alanyok kis száma azonban kizárja a tendenciák és gyakoriságok konkluzív értékelését, valamint a kabozantinib ismert biztonságossági profiljával való további összehasonlítást. A kabozantinibbal gyermekek, serdülők és fiatal felnőttek bevonásával végzett ADVL1622 vizsgálatban a biztonságossági profil a kabozantinibbel kezelt gyermekek, serdülők és fiatal felnőttek esetében hasonló volt a kabozantinibbel kezelt felnőtteknél megfigyelthez a következő szolidtumortípus szerinti rétegek mindegyikében: Ewing-sarcoma, rhabdomyosarcoma, nem rhabdomyosarcoma típusú lágyrész-sarcoma (NRSTS), osteosarcoma, Wilms-tumor és más ritka szolid tumorok (nem statisztikai kohorsz). Physis kiszélesedést figyeltek meg nyitott növekedési zónával rendelkező gyermekeknél kabozantinibkezelést követően. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: tumorellenes hatóanyag, proteinkináz-inhibitor, ATC kód: L01EX07 Hatásmechanizmus A kabozantinib egy kismolekula, amely a tumornövekedésben és érképződésben, a patológiás csont remodelingben, gyógyszer rezisztenciában és a daganatos betegség metasztázisos progressziójában érintett számos receptor tirozin-kinázt (RTK-k) gátol. A kabozantinib gátló aktivitását számos kináz ellenében értékelték és a MET (hepatocyta növekedési faktor-receptorfehérje), valamint a VEGF (vascularis endothelialis növekedési faktor) receptorok inhibitoraként azonosították. Ezenkívül a kabozantinib más tirozin-kinázokat is gátol, beleértve a GAS6-receptort (AXL), a RET-et, a ROS1-et, a TYRO3-at, a MER-t, az őssejtfaktor-receptort (KIT), a TRKB-t, az Fms-szerű tirozin-kináz-3-at (FLT3) és a TIE-2-t. Farmakodinámiás hatások A kabozantinib dózisfüggő tumornövekedés-gátlást, tumorregressziót és/vagy a metasztázisok kialakulásának gátlását mutatta számos preklinikai tumormodellben. Cardialis elektrofiziológia Fridericia-egyenlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) 10 - 15 ms-nak megfelelő megnyúlását észlelték a kiindulási értékhez képest a naponta egyszer 140 mg kabozatinib-kezelés megkezdése utáni 29. napon (de ilyen az 1. napon nem volt) egy medullaris pajzsmirigyrákban szenvedő betegekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatban. Ehhez a hatáshoz nem társult semmilyen változás a cardialis hullámforma morfológiájában, illetve új szívritmusok alakjában. Sem az ebben a vizsgálatban kabozatinibbel kezelt résztvevők, sem az RCC- és HCC-vizsgálatokban kabozatinibbel kezelt résztvevők körében nem alakult ki igazoltan 500 ms feletti QTcF-érték egy betegnél sem (utóbbiak esetében 60 mg adagolása mellett). Klinikai hatásosság és biztonságosság Vesesejtes carcinoma Korábban vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott terápiával kezelt vesesejtes carcinomás betegekkel végzett randomizált klinikai vizsgálat (METEOR) A korábbi vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott terápia után alkalmazott CABOMETYX biztonságosságát és hatásosságát randomizált, nyílt elrendezésű, több központban végzett III. fázisú (METEOR) vizsgálatban értékelték. Azokat az előrehaladott, világossejtes komponensű RCC-ben szenvedő betegeket, akik korábban legalább 1 VEGF-receptor-tirozinkinázinhibitort (VEGFR TKI) kaptak (N = 658), vagy a kabozantinibet (N = 330) vagy everolimuszt (N = 328) kapó csoportba randomizálták (1 : 1 arányban). Nem volt kizáró ok, ha a betegek már kaptak korábbi kezeléseket, beleértve a citokineket és a VEGF elleni antitesteket, a programozott sejthalál-1 (PD-1) receptort vagy ligandumait. A kezelt agyi áttétekkel rendelkező betegek részvétele is megengedett voltvolt. A progressziómentes túlélés (PFS) értékelését a kezelések mibenlétét nem ismerő, független radiológiai ellenőrző bizottság (blinded Independent Radiology Committee, IRC) végezte, az elsődleges elemzést pedig az első 375 randomizált betegnél végezték el. A másodlagos hatásossági végpontok az objektív terápiás válaszarány (ORR) és a teljes túlélés (OS) voltak. A daganatok értékelésére az első 12 hónap során 8 hetenként, utána 12 hetenként került sor. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők hasonlóak voltak a kabozantinib és az everolimusz vizsgálati karon. A betegek többsége (75%) férfi volt, medián életkoruk 62 év volt. Hetvenegy százalék (71%) csak egyetlen korábbi VEGF-receptor tirozinkináz-inhibitort kapott, a betegek 41%-a szunitinibet kapott a VEGF-receptor tirozinkináz-inhibitor előtti egyetlen kezelésként. A Memorial Sloan Kettering Cancer Center prognosztikai kockázati besorolás kritériumai szerint a betegek 46%ának voltak kedvező (0 kockázati tényező), 42%-ának közepes (1 kockázati tényező), 13%-ának pedig rossz (2 vagy 3 kockázati tényező) kilátásai. A betegek 54%-ánál volt jelen 3 vagy több szervet érintő metasztatikus betegség, beleértve a tüdőt (63%), a nyirokcsomókat (62%), a májat (29%) és a csontot (22%). A kezelés időtartamának mediánja 7,6 hónap volt (tartomány: 0,3-20,5) a kabozantinibet kapó betegeknél, és 4,4 hónap (tartomány: 0,21-18,9) az everolimusszal kezelt betegeknél. A progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását tapasztalták a kabozantinib esetén, az everolimuszhoz képest (1. ábra és 4. táblázat). A teljes túlélés (OS) tervezett, időközi elemzését a progressziómentes túlélés elemzésének időpontjában végezték. Ez nem érte el a statisztikai szignifikancia interim határértékét (202 esemény, relatív hazárd (HR) = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). A teljes túlélés ezt követő, nem tervezett időközi elemzésében statisztikailag szignifikáns javulást sikerült kimutatni a kabozantinib-csoportba randomizált betegek esetében, az everolimuszhoz képest (320 esemény, 21,4 hónap medián 16,5 hónap ellenében; HR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; 2. ábra). Az OS vonatkozásában hasonló eredmények voltak megfigyelhetők egy (leíró jellegű) utánkövetési analízissel 430 eseményt értékelve. A progressziómentes túlélés és a teljes túlélés feltáró elemzései a beválasztás szerinti (ITT) populációban egyaránt következetesen a kabozantinib számára kedvező eredményeket mutattak az everolimusz ellenében, különféle szempontok szerinti alcsoportokban: életkor (<65 év vs. ?65 év), nem, MSKCC kockázati csoport (kedvező, közepes, rossz kilátások), ECOG-státusz (0 vs. 1), a diagnózistól a randomizálásig eltelt idő (<1 év vs. ?1 év), a daganat MET-státusza (magas vs. alacsony vs. nem ismert), csont-metastasisok (megléte vs. hiánya), visceralis metastasisok (megléte vs. hiánya), visceralis és csont-metastasisok (megléte vs. hiánya), korábbi VEGF-receptor tirozinkináz-inhibitorok száma (1 vs. ?2), az első VEGF-receptor tirozinkináz-inhibitorral végzett kezelés időtartama (?6 hónap vs. >6 hónap). Az objektív terápiás válaszarány vonatkozó eredményeket az 5. táblázat foglalja össze. 1. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbéje független radiológiai ellenőrzőbizottság szerint, korábbi vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott terápiával kezelt, vesesejtes carcinomában szenvedő betegek körében (az első 375 randomizált beteg) (METEOR) CABOMETYX CABOMETYX EverolimuszEverolimus 187 188 152 99 92 46 68 29 20 10 6 2 2 0 4. táblázat: Progressziómentes túlélés eredményei független radiológiai ellenőrzőbizottság szerint, korábbi vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott terápiával kezelt, vesesejtes carcinomában szenvedő betegek körében (METEOR) A progressziómentes túlélés elsődleges elemzési populációja Beválasztás szerinti populáció Végpont CABOMETYX Everolimusz CABOMETYX Everolimusz N = 187 N = 188 N = 330 N = 328 Medián progressziómentes túlélés (95%-os CI), hónap 7,4 (5,6, 9,1) 3,8 (3,7; 5,4) 7,4 (6,6; 9,1) 3,9 (3,7; 5,1) HR (95%-os CI), p-érték1 0,58 (0,45; 0,74), p <0,0001 0,51 (0,41; 0,62), p <0,0001 1 rétegezett lograng-próba 2. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-görbéje, korábbi vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott terápiával kezelt, vesesejtes carcinomában szenvedő betegek körében (METEOR) száma: CABOMETYX 330 5. táblázat: Az ORR-eredmények összefoglalása független radiológiai bizottsági (IRC) felülvizsgálata és a vizsgálatot végző felülvizsgálata alapján, korábbi vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott terápiával kezelt, vesesejtes carcinomában szenvedő betegek körében Objektív terápiás válaszarány elsődleges elemzése a beválasztás s | 
