Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Ocaliva 5 mg filmtabletta Sárga, 8 mm-es kerek tabletta, egyik oldalán "INT", a másik oldalán "5" mélynyomásos jellel ellátva. Ocaliva 10 mg filmtabletta Sárga, 8 mm × 7 mm-es háromszögletű tabletta, egyik oldalán "INT", a másik oldalán "10" mélynyomásos jellel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Ocaliva 5 mg filmtabletta 5 mg obetikólsavat tartalmaz filmtablettánként. Ocaliva 10 mg filmtabletta 10 mg obetikólsavat tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Mikrokristályos cellulóz (E 460) A típusú karboximetil-keményítő-nátrium Magnézium-sztearát Tablettabevonat Részben hidrolizált poli(vinil-alkohol) (E 1203) Titán-dioxid (E 171) Makrogol (3350) (E 1521) Talkum (E 553b) Sárga vas-oxid (E 172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Ocaliva a primer biliaris cholangitis (PBC) kezelésére javallott urzodezoxikólsavval (UDCA) kombinálva olyan felnőtteknél, akik nem adnak megfelelő terápiás választ az UDCA-ra, illetve monoterápiában olyan felnőtteknél, akik nem tolerálják az UDCA-t. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az obetikólsav-kezelés megkezdése előtt ismerni kell a beteg májfunkciós státuszát. A kezelés megkezdése előtt meg kell állapítani, hogy a betegnek van-e dekompenzált cirrhosisa (beleértve a Child-Pugh B vagy C stádiumot), vagy korábban fellépett-e nála dekompenzációs esemény, mivel az obetikólsav alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az obetikólsav kezdő dózisa 5 mg naponta egyszer az első 6 hónapban. Az első 6 hónap eltelte után azoknál a betegeknél, akiknél nem következett be megfelelő csökkenés az alkalikus foszfatáz (ALP) és/vagy az összbilirubin szintjében, és akik tolerálják az obetikólsavat, a dózist emelni kell legfeljebb naponta egyszeri 10 mg-ra. Az obetikólsavval kezelt betegeknél az egyidejűleg alkalmazott UDCA dózisát nem kell módosítani. Kezelés és dózismódosítás súlyos viszketés esetén A kezelési stratégiák közé tartozik a kezelés kiegészítése epesavkötő gyantákkal vagy antihisztaminokkal. Azoknál a betegeknél, akiknél viszketés miatti súlyos intolerabilitás észlelhető, meg kell fontolni az alábbiak közül egyet vagy többet: • Az obetikólsav dózisa csökkenthető az alábbiak szerint: ? másnaponta 5 mg, a napi egyszeri 5 mg-os dózissal szemben intoleráns betegeknél ? naponta egyszer 5 mg, a napi egyszeri 10 mg-os dózissal szemben intoleráns betegeknél • Az obetikólsav adagolása átmenetileg felfüggeszthető legfeljebb 2 hétre, majd az adagolás újrakezdhető csökkentett dózissal. • A tolerálhatóságtól függően a dózis tovább emelhető napi egyszeri 10 mg-ig, az optimális terápiás válasz elérése érdekében. Az obetikólsav-kezelés leállítása mérlegelhető azoknál a betegeknél, akik továbbra is perzisztáló, tolerálhatatlan viszketés tapasztalnak. Epesavkötő gyanták Az epesavkötő gyantákat szedő betegeknél az obetikólsavat legalább 4 és 6 óra közötti időtartammal az epesavkötő gyanta bevétele előtt, vagy 4 és 6 óra közötti időtartammal annak bevétele után, illetve a lehető legnagyobb időközönként kell alkalmazni (lásd 4.5 pont). Kimaradt dózis Ha egy dózis kimarad, azt ki kell hagyni, és a következő dózist a szokásos adagolási rendnek megfelelően kell bevenni. Nem szabad két dózist bevenni a kimaradt dózis pótlására. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Az obetikólsav alkalmazása ellenjavallt dekompenzált cirrhosisban szenvedő (pl. Child-Pugh B vagy C stádiumú) vagy korábban dekompenzációs eseményen átesett betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont). Idősek (? 65 éves életkor) Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az időskorú betegekre vonatkozóan. Időskorú betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az obetikólsavnak gyermekek és serdülők esetén a PBC kezelésének javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A tabletta táplálékkal vagy anélkül is bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • Dekompenzált cirrhosisban szenvedő (pl. Child-Pugh B vagy C stádiumú) vagy korábban dekompenzációs eseményen átesett betegek (lásd 4.4 pont). • Teljes epeút-elzáródással élő betegek. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hepaticus nemkívánatos események Esetenként halálos kimenetelű vagy májtranszplantációval végződő májelégtelenségről számoltak be vagy kompenzált, vagy dekompenzált cirrhosisban szenvedő PBC-s betegek obetikólsav-kezelése során egyaránt. A dekompenzált cirrhosisos betegeknél ezeknek az eseteknek a némelyike akkor következett be, amikor az adott betegpopuláció számára javasoltnál nagyobb dózissal kezelték őket; azonban hepaticus dekompenzációról és májelégtelenségről beszámoltak dekompenzált cirrhosisos betegeknél akkor is, amikor a javasolt dózist kapták. Obetikólsavat szedő betegeknél a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) és a glutamát- oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) szintjének emelkedését figyelték meg. Hepaticus dekompenzáció okozta klinikai jeleket és tüneteket is megfigyeltek. Ezek az események már a kezelés első hónapjában jelentkeztek. Májjal kapcsolatos nemkívánatos eseményeket főként a napi egyszeri 10 mg-os, legnagyobb javasolt dózisnál magasabb dózisok adásakor figyeltek meg (lásd 4.9 pont). Minden betegnél laboratóriumi és klinikai értékelésekkel, rutinszerűen monitorozni kell a PBC - beleértve a májjal kapcsolatos mellékhatások - esetleges progresszióját annak érdekében, hogy meg lehessen állapítani, szükség van-e az obetikólsav-kezelés leállítására. Szorosan kell monitorozni a hepaticus dekompenzáció fokozott kockázatának kitett betegeket, beleértve azokat, akiknél a bilirubinszint emelkedett, portalis hypertoniára utaló jelek állnak fenn (pl. ascites, gastrooesophagealis varixok, perzisztáló thrombocytopenia), kísérő májbetegség (pl. autoimmun hepatitis, alkoholos májbetegség) és/vagy súlyos egyidejű betegség van jelen, annak érdekében, hogy meg lehessen állapítani, szükség van-e az obetikólsav-kezelés leállítására. Az obetikólsav-kezelést végleg le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél hepaticus dekompenzáció jelenléte bizonyítható laboratóriumi vizsgálatokkal vagy klinikailag (pl. ascites, sárgaság, varixvérzés, hepaticus encephalopathia), beleértve a betegség progresszióját Child-Pugh B vagy C stádiumba (lásd 4.3 pont). Az obetikólsav-kezelést félbe kell szakítani súlyos egyidejű betegség jelentkezése esetén, valamint azoknál a betegeknél, akiknél klinikailag jelentős hepaticus mellékhatások lépnek fel, továbbá monitorozni kell a betegek májfunkcióját. A mellékhatások megszűnése után, és ha nincsenek hepaticus dekompenzációra utaló laboratóriumi vagy klinikai bizonyítékok, mérlegelni kell az obetikólsav-kezelés újraindításának esetleges kockázatait és előnyeit. Súlyos viszketés Súlyos viszketés jelentettek az obetikólsav 10 mg kezelési csoportban lévő betegek 23%-ánál, az obetikólsav titrálási csoportban lévő betegek 19%-ánál és a placebo kezelési csoportban lévő betegek 7%-ánál. A súlyos viszketés jelentkezéséig eltelt idő mediánértéke sorrendben 11, 158 és 75 nap volt az obetikólsav 10 mg, obetikólsav titrálási, illetve placebo kezelési csoportokban. A kezelési stratégiák közé tartozik a kezelés kiegészítése epesavkötő gyantákkal vagy antihisztaminokkal, a dózis csökkentése, az adagolási gyakoriság csökkentése és/vagy az adagolás átmeneti felfüggesztése (lásd 4.2 és 4.8 pont). Segédanyagok Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Ocaliva nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az obetikólsav egészséges önkénteseknél alkalmazott legnagyobb egyszeri dózisa 500 mg volt. 250 mg ismételt dózisokat adtak 12, egymást követő napig, és a vizsgálati alanyok némelyikénél viszketés és a máj transzamináz-szintjeinek visszafordítható emelkedését figyelték meg. A klinikai vizsgálatokban azok a PBC-s betegek, akik naponta egyszer kaptak 25 mg obetikólsavat (a legmagasabb javasolt dózis 2,5-szeresét) vagy naponta egyszer 50 mg dózist (a legmagasabb javasolt dózis 5-szörösét), azt tapasztalták, hogy a májjal kapcsolatos mellékhatásoknak (pl. ascites, primer biliaris cholangitis fellobbanása, újonnan kialakult sárgaság), valamint a transzamináz- és bilirubinszint emelkedésének (akár a normálérték felső határának [ULN] 3-szorosát is meghaladóan) az előfordulási gyakorisága a dózistól függően emelkedett. Túladagolás esetén a betegeket gondosan obszerválni kell, és esettől függően szupportív kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatása az obetikólsavra Epesavkötő gyanták Az epesavkötő gyanták - például a kolesztiramin, a kolesztipol és a koleszevelám - kötődnek az epesavkötő gyantákhoz, és csökkentik azok felszívódását, ezáltal mérsékelhetik az obetikólsav hatásosságát. Epesavkötő gyanták egyidejű alkalmazásakor az obetikólsavat legalább 4 és 6 óra közötti időtartammal az epesavkötő gyanta bevétele előtt vagy 4 és 6 óra közötti időtartammal annak bevétele után, illetve a lehető legnagyobb időközönként kell bevenni (lásd 4.5 pont). Az obetikólsav hatása más gyógyszerekre Warfarin Warfarin és obetikólsav együttes adását követően csökken a nemzetközi normalizált arány (International Normalised Ratio, INR). Obetikólsav és warfarin együttes adásakor a kitűzött INR célérték fenntartása érdekében az INR értékét folyamatosan ellenőrizni, a warfarin dózisát pedig szükség esetén csökkenteni kell. Kölcsönhatás szűk terápiás indexű CYP1A2-szubsztrátokkal Az obetikólsav hatására növekedhet az egyidejűleg alkalmazott, CYP1A2-szubsztrátnak minősülő gyógyszerek expozíciója. Javasolt a szűk terápiás indexű CYP1A2-szubsztrátok (pl. teofillin és tinazidin) terápiás monitorozása. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatás a viszketés (63%) és a kimerültség (22%) volt. A kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás a viszketés volt. Az esetek többségében a viszketés a kezelés első hónapjában jelentkezett, és a gyógyszer adagolásának folytatása mellett általában egy idő múlva megszűnt. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerint tartalmazza azoknak a mellékhatásoknak a felsorolását, amelyeket az obetikólsav-kezeléssel összefüggésben jelentettek. Gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat. A mellékhatások gyakorisága PBC-s betegeknél Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert Endokrin betegségek és tünetek Kóros pajzsmirigy funkció Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívdobogásérzés Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Oropharyngealis fájdalom Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Abdominalis fájdalom és diszkomfort Obstipatio Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májelégtelenség, emelkedett bilirubin- vérszint, sárgaság, cirrhosis hepatis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Viszketés Ekcéma, kiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kimerültség Peripheriás oedema, pyrexia Kiválasztott mellékhatások leírása A kezelés megszakítása A kezelés megszakításához vezető mellékhatások a betegek 1%-ánál fordultak elő az obetikólsav titrálási csoportban (viszketés), illetve a betegek 11%-ánál az obetikólsav 10 mg kezelési csoportban (viszketés és kimerültség). Viszketés A betegek körülbelül 60%-ának a kórelőzményében szerepelt viszketés a III. fázisú vizsgálatba történő bevonáskor. A kezeléssel összefüggő viszketés általában a kezelés elkezdését követő egy hónapon belül kialakult. Az obetikólsav 10 mg kezelési csoportban a kezelést napi egyszeri 10 mg dózissal elkezdő betegekhez képest az obetikólsav titrálási csoportban lévőknél a viszketés előfordulási gyakorisága kisebb volt (70%, illetve 56%), és a kezelés viszketés miatti megszakításának aránya is alacsonyabb volt (10%, illetve 1%). A beavatkozásra (dózismódosítás, kezelés megszakítása, antihisztaminok vagy epesavkötő gyanták alkalmazása) szoruló betegek aránya 41% volt az obetikólsav 10 mg csoportban, 34% az obetikólsav titrálási csoportban, illetve 19% a placebocsoportban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: epe- és májterápia, epesavak és származékaik, ATC-kód: A05AA04 Hatásmechanizmus Az obetikólsav egy, a májban és a bélben nagy mennyiségben expresszálódó nukleáris receptor, a farnezoid X receptor (FXR) szelektív, potens agonistája. A feltételezések szerint az FXR kulcsszerepet játszik az epesav, valamint a gyulladásos, fibrotikus és metabolikus útvonalak szabályozásában. Az aktiválódott FXR csökkenti a hepatocytákban az epesavak intracellularis koncentrációját azáltal, hogy elnyomja a koleszterinből történő de novo szintézist, és növeli az epesavaknak a hepatocytákból kifelé irányuló transzportját. Ezek a mechanizmusok korlátozzák a keringő epesavállomány teljes nagyságát, miközben elősegítik a choleresist, ezáltal csökkentve az epesavak hepaticus expozícióját. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy 12 hónapig tartó, III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú vizsgálatban (POISE) az obetikólsav biztonságosságát és hatásosságát értékelték 216, olyan PBC-s betegnél, aki legalább 12 hónapig (legalább 3 hónapig stabil dózisban) szedett UDCA-t, vagy aki nem tolerálta az UDCA-t, és nem kapott UDCA-t legalább 3 hónapig. A betegeket akkor választották be a vizsgálatba, ha az alkalikus foszfatáz (ALP) szintje a normálérték felső határának (ULN) legalább 1,67-szorosa volt, és/vagy ha az összbilirubin szintje az ULN érték 1-szeresénél magasabb, de a 2-szeresénél alacsonyabb volt. A betegeket randomizálták (1:1:1 arányban) napi egyszeri placebo kezelésre, obetikólsav 10 mg kezelésre vagy obetikólsav titrálási kezelésre (a 6. hónapban az 5 mg emelése 10 mg-ra, a terápiás válasz/tolerálhatóság függvényében). A betegek többsége (93%-a) UDCA-val kombinált kezelést kapott, és egy kis részük (7%), amely nem tolerálta az UDCA-t, monoterápiában alkalmazott placebót, obetikólsavat (10 mg) vagy obetikólsav titrálási dózist (5 mg- ról 10 mg-ra) kapott. Az ALP és az összbilirubin szintjét kategorikus változókként értékelték az elsődleges összetett végpontban, valamint folyamatos változókként az idő függvényében. A vizsgált populáció túlnyomórészt nő (91%) és fehér bőrű (94%) volt. Az átlagéletkor 56 év volt, a betegek többsége 65 év alatti. A kiindulási átlagos ALP-értékek 316 E/l és 327 E/l közötti tartományban mozogtak. A kiindulási átlagos összbilirubin-értékek 10 µmol/l és 12 µmol/l közötti tartományban voltak az összes kezelési csoportot figyelembe véve, a betegek 92%-ánál a normál tartományon belül. Az obetikólsav 10 mg vagy obetikólsav titrálási dózisos (5 mg-ról 10 mg-ra) kezelés azoknak a betegeknek a számának a placebóhoz viszonyított, klinikailag és statisztikailag jelentős emelkedését (p < 0,0001) eredményezte, akik valamennyi vizsgálati időpontban elérték az elsődleges összetett végpontot (lásd 2. táblázat). A terápiás válasz már 2 hét eltelte után jelentkezett, és dózisfüggő volt (obetikólsav 5 mg-os dózis 10 mg-os dózissal összehasonlítva a 6. hónapban, p = 0,0358). 2. táblázat. Az elsődleges összetett végpontota a 6. hónapban és a 12. hónapban UDCA-val vagy UDCA nélkülb elért PBC-s betegek százalékos aránya Obetikólsav 10 mgc (N = 73) Obetikólsav titrálásc (N = 70) Placebo (N = 73) 6. hónap Kezelésre reagálók, n (%) Megfelelő 95%-os CI 37 (51) 39%, 62% 24 (34) 23%, 45% 5 (7) 1%, 13% p-értékd < 0,0001 < 0,0001 N.a. 12. hónap Válaszadók, n (%) Megfelelő 95%-os CI 35 (48) 36%, 60% 32 (46) 34%, 58% 7 (10) 4%, 19% p-értékd < 0,0001 < 0,0001 N.a. Elsődleges végpont komponenseie ALP-szint alacsonyabb az ULN 1,67-szorosánál, n (%) 40 (55) 33 (47) 12 (16) Legalább 15%-os csökkenés az ALP-ben, n (%) 57 (78) 54 (77) 21 (29) Összbilirubin szintje legfeljebb az ULN 1-szeresef, n (%) 60 (82) 62 (89) 57 (78) a A terápiás választ adó vizsgálati alanyok százalékos aránya; a terápiás válasz meghatározása: az ALP szintje alacsonyabb az ULN 1,67-szorosánál, az összbilirubin szintje a normál tartományon belül van, és az ALP szintje legalább 15%-kal csökkent. A hiányzó értékeket a terápiás válasz hiányának minősítették. A 95%-os konfidenciaintervallumokat (CI-ket) a Fisher-féle egzakt próbával számították ki. b A vizsgálatban 16 olyan beteg volt (7%), aki nem tolerálta azt, ezért nem kapott egyidejűleg UDCA-t: 6 beteg (8%) az obetikólsav 10 mg kezelési csoportban, 5 beteg (7%) az obetikólsav titrálási dózisos csoportban és 5 beteg (7%) a placebo kezelési csoportban. c A betegeket randomizálták (1:1:1 arányban) vagy napi egyszeri obetikólsav 10 mg kezelésre a vizsgálat 12 hónapos teljes időtartamára, vagy obetikólsav titrálási dózisos kezelésre (5 mg naponta egyszer az első 6 hónapra, az utolsó 6 hónapra napi egyszeri 10 mg dózisra emelés lehetőségével, ha a beteg tolerálta az obetikólsavat, de az ALP-szintje az ULN legalább 1,67-szorosa volt és/vagy az összbilirubinszintje meghaladta az ULN értéket, illetve az ALP-szintje kevesebb mint 150%-kal csökkent), vagy placebo kezelésre. d Obetikólsav titrálási dózis és obetikólsav 10 mg placebóval összehasonlítva. A p-értékeket a Cochran-Mantel- Haenszel-féle általános asszociációs teszttel számították ki, amelyet a következők szerint stratifikáltak: UDCA- val szembeni intolerancia, valamint a kezelés előtti ALP-szint magasabb, mint az ULN érték 3-szorosa és/vagy az ASAT-szint magasabb, mint az ULN érték 2-szerese és/vagy összbilirubinszint magasabb, mint az ULN érték. e A terápiás válaszok arányát a megfigyelt esetek elemzése (azaz [n = megfigyelt válaszadó]/[N = kezelni tervezett (Intention to Treat, ITT) populáció]) alapján számították ki; a 12. hónapban értékkel rendelkező betegek aránya 86%, 91% és 96% az obetikólsav 10 mg, obetikólsav titrálási, illetve placebo kezelési csoport esetében. fAz átlagos kiindulási összbilirubinszint 0,65 mg/dl volt, és a normál tartományon belül maradt (azaz nem haladta meg az ULN értéket) a vizsgálatba bevont betegek 92%-ánál. Az ALP-szint átlagos csökkenése Az ALP-szint átlagos csökkenését már a 2. héten megfigyelték, és az a 12. hónapig megmaradt azoknál a betegeknél, akik ugyanazt a dózist kapták 12 hónapon keresztül. Az obetikólsav titrálási csoportban azoknak a betegeknek a többségénél, akiknél a dózist napi egyszeri 5 mg-ról napi egyszeri 10 mg-ra emelték, az ALP-szint további csökkenését figyelték meg a 12. hónapban. A gamma-glutamil-transzferáz (GGT) szintjének átlagos csökkenése A GGT-szint átlagos (95%-os CI) csökkenése 178 (137, 219) E/l volt az obetikólsav 10 mg kezelési csoportban, 138 (102, 174) E/l az obetikólsav titrálási csoportban, illetve 8 (-32, 48) E/l a placebo kezelési csoportban. Monoterápia Ötvenegy olyan PBC-s betegnél, akiknek a kiindulási ALP-szintje az ULN érték legalább 1,67-szorosa és/vagy összbilirubinszintje az ULN érték felett volt, értékelték az obetikólsav-monoterápiára adott biokémiai választ a 12 hónapig tartó, III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebocsoportos vizsgálatból (POISE), valamint egy 3 hónapig tartó randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatból származó adatok összesített elemzése keretében (24 beteg 10 mg obetikólsavat kapott naponta egyszer, 27 beteg placebót). A 3. hónapban 9, obetikólsavval kezelt beteg (38%) adott választ az összetett végpontra 1, placebóval kezelt beteggel (4%) szemben. Az ALP-szint az obetikólsavval kezelt betegeknél átlagosan (95%-os CI) 246 (165, 327) E/l-rel csökkent, a placebóval kezelt betegeknél pedig 17 (-7, 42) E/l-rel nőtt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az Ocaliva vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a PBC-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Ezt a gyógyszert "feltételes jóváhagyással" engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az obetikólsav felszívódása során a csúcs plazmakoncentráció (Cmax) elérésének medián ideje (tmax) körülbelül 2 óra. Az étkezés közbeni alkalmazás nem változatja meg az obetikólsav felszívódásának mértékét. Eloszlás Az obetikólsav és konjugátumainak humán plazmafehérjékhez történő kötődése magasabb, mint 99%. Az obetikólsav eloszlási térfogata 618 l. A gliko- és tauro-obetikólsav eloszlási térfogatait még nem állapították meg. Biotranszformáció Az obetikólsav glicinnel és taurinnal konjugálódik a májban, és az epébe választódik ki. Az obetikólsavnak ez a glicin és taurin konjugátumai a vékonybélben szívódnak fel, és bekerülnek az enterohepatikus körforgásba. A konjugátumokat a csípőbélben és a vastagbélben a bél mikrobiótái dekonjugálhatják, aminek következtében azok átalakulhatnak obetikólsavvá, és újra felszívódhatnak, vagy kiürülhetnek a fő eliminációs útvonalat képező székleten keresztül. Az obetikólsav naponta történő alkalmazása után a glicin és taurin konjugátumok felhalmozódtak, és az anyavegyületével megegyező in vitro farmakológiai hatásokat fejtettek ki. Az obetikólsav glicin és taurin konjugátumainak metabolit/anyavegyület aránya 13,8, illetve 12,3 volt a naponta történő alkalmazást követően. Az obetikólsavnak egy harmadik metabolitja, 3-glükuronid is képződik, de annak farmakológiai aktivitása minimálisnak minősül. Elimináció Az izotóppal jelölt obetikólsav alkalmazása után annak több mint 87%-a ürül ki a széklettel. Kevesebb mint 3%-a távozik a vizelettel. Dózis/idő-arányosság 14 napon keresztül történő, naponta egyszer 5, 10 és 25 mg többszöri dózisos adagolás után az obetikólsav szisztémás expozíciója dózisarányosan növekedett. A gliko- és tauro-obetikólsav, valamint a totál obetikólsav expozíciója a dózisarányosnál nagyobb mértékben emelkedik. Különleges betegcsoportok Idősek Időskorú (? 65 éves) betegek vonatkozásában kevés farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A legfeljebb 65 éves betegek adatai alapján végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az életkor várhatóan nem befolyásolja jelentősen az obetikólsav kiürülését a keringésből. Gyermekek és serdülők Az obetikólsavval nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat 18 évesnél fiatalabb betegeknél. Nemi hovatartozás Populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján a nem nem befolyásolja az obetikólsav farmakokinetikáját. Rassz Populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján a faji származás várhatóan nem befolyásolja az obetikólsav farmakokinetikáját. Vesekárosodás Egy célzott, egydózisos, 25 mg obetikólsavat alkalmazó farmakokinetikai vizsgálatban az obetikólsavnak és konjugátumainak a plazmaexpozíciója körülbelül 1,4-1,6-szeresére emelkedett enyhe (étrendmódosítás vesebetegségben [Modification of Diet in Renal Disease, MDRD] eGFR ? 60 és < 90 ml/perc/1,73 m2), közepesen súlyos (MDRD eGFR ? 30 és < 60 ml/perc/1,73 m2) és súlyos (MDRD eGFR ? 15 és < 30 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ép veseműködésű vizsgálati alanyoknál mért értékekhez képest. Ez a csekély mértékű emelkedés nem minősül klinikailag számottevőnek. Májkárosodás Az obetikólsav a májban és a belekben metabolizálódik. Az obetikólsavnak, aktív konjugátumainak és az endogén epesavaknak a szisztémás expozíciója közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh B, illetve C stádium) nagyobb, mint az egészséges kontroll vizsgálati alanyoknál (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Az enyhe májkárosodás (Child-Pugh A stádium) által az obetikólsav farmakokinetikájára kifejtett hatás elhanyagolható volt, ezért dózismódosításra nincs szükség az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A, B, illetve C stádium) szenvedő betegeknél a totál obetikólsav, azaz az obetikólsav és két aktív konjugátuma összesített átlag AUC-értéke 1,13-szorosára, 4-szeresére, illetve 17-szeresére emelkedett a normál májfunkciós egyéneknél mérthez képest 10 mg obetikólsav egyszeri dózisának alkalmazását követően. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, valamint a termékenységre, a reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Pivotális, ismételt adagolásos toxicitási vizsgálatokban az obetikólsavnak a nem észlelt kedvezőtlen hatás szintjét (NOAEL) meghaladó dózisban történő orális alkalmazása elsősorban a hepatobiliáris rendszert érő hatásokat eredményezett. Ezek közé tartozott a máj tömegének növekedése, a vérkémiai értékek (GPT, GOT, LDH, ALP, GGT és/vagy bilirubin) változása, valamint a makroszkópos/mikroszkópos elváltozások. Valamennyi változás reverzibilisnek bizonyult az adagolás megszakítása után, és embernél ezek a változások összhangban vannak a dóziscsökkentő toxicitással, illetve előre jelzik azt (NOAEL szint mellett a szisztémás expozíció akár 24-szer is magasabb volt annál, mint amit a javasolt legnagyobb humán dózisnál mértek). Patkányokon végzett pre- és posztnatális toxicitási vizsgálatokban az obetikólsav tauro-konjugátumát kimutatták olyan kölykökben, amelyeket obetikólsavval kezelt anyaállatok szoptattak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Polipropilén gyermekbiztonsági kupakkal és alumíniumfólia indukciós zárólappal ellátott, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályok. Kiszerelések: 30 vagy 100 filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ADVANZ PHARMA Limited Suite 17, Northwood House, Northwood Avenue, Santry, Dublin 9 Írország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az obetikólsav terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az Ocaliva alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy az obetikólsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek és a kívánt farmakológiai hatások alapján az obetikólsav várhatóan nem befolyásolja a szoptatást vagy az anyatejjel táplált gyermek növekedését, fejlődését (lásd 5.3 pont). Az Ocaliva alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Humán termékenységgel kapcsolatos adatok nem állnak rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt hatásokat a termékenység vagy reprodukció tekintetében (lásd 5.3 pont). | 
